Современные подходы к диагностике и лечению больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага
На правах рукописи
Зинченко Сергей Викторович
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ БЕЗ ВЫЯВЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА
14.01.12 - онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Рустем Шамильевич Хасанов
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Дмитрий Владимирович Комов
доктор медицинских наук, профессор
Валентин Сергеевич Мазурин
доктор медицинских наук, профессор
Сергей Владимирович Одинцов
Ведущая организация:
ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава».
Защита состоится «…» ________________ 2011 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д.001.017.01 при ГУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН» (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН» (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24).
Автореферат разослан «……»…………………. 2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Проблема диагностики и лечения больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага (МЗОБПО), на долю которых приходятся 0,5-15% больных с впервые зарегистрированным диагнозом злокачественного новообразования (ЗНО) (Комаров И.Г., Комов Д.В., 2002; Peng H.W., Zeng Z.Y., Guo Z.M., 2003; Greco F.A., Erland J.B., Morrissey L.H. et al., 2000; Varadhachary G.R., Abbruzzese J.L., Lenzi R., 2004; Rodary C., Pezet-Langevin V., Garcia-Acosta S. et al., 2004), является весьма актуальной и не решенной на сегодняшний день. Несмотря на то, что показатели заболеваемости данной категории пациентов превышают таковые при раке нижней губы, мочевого пузыря, пищевода, меланоме кожи, опухолях костей и мягких тканей, отношение к ним в различных онкологических учреждениях остается неоднозначным (Комаров И.Г., Комов Д.В, 2002). Отсутствие общепринятой классификации, сложности диагностики и, тем более, лечения пациентов с МЗОБПО, а также, в основном, неудовлетворительные результаты специальной терапии, вызывают у большинства онкологов пессимизм в отношении данной группы больных (Hogan B.A., Thornton F.J., Brannigan M. et al., 2002; Song S.Y., Kim W.S., Lee H.R., 2002; Assersohn L. Norman A.R., Cunningham D., 2003; Pouessel D., Culine S., Becht C. et al., 2003). До сих пор нет единого подхода к определению понятия «метастазы без выявленного первичного очага». Отсутствуют четкие временные и диагностические критерии, позволяющие говорить о неопределенной локализации первичной опухоли (Комаров И.Г., Комов Д.В., 2002). Из сказанного выше следует, что практически отсутствует возможность сравнения чувствительности и точности диагностических мероприятий, эффективности лечения больных с метастазами без выявленного первичного очага в различных специализированных медицинских учреждениях.
Внедрение в клиническую практику компьютерной и магнитно-резонансной томографии, позитронной эмиссионной томографии, методов иммунодиагностики значительно улучшили показатели обнаружения первичной опухоли, но окончательно проблема остается не решенной. Недостаточно изученными остаются методы иммуноморфологической диагностики (ИММ), их точность, а также показания к применению.
Не менее актуальными являются вопросы лечения больных МЗОБПО. Не разработаны оптимальные методы воздействия в зависимости от локализации и распространенности метастатического поражения, нет оценки эффективности существующих способов лечения. До конца не разработаны алгоритмы оптимальной химиотерапии для пациентов с метастатическим поражением без выявленного первичного очага в зависимости от морфологической принадлежности опухоли (Bugat R., Bataillard A., Lesimple T. et al., 2002; Giard R.W., 2002; Haas I., Hoffmann T.K., Engers R., Ganzer U., 2002; Henry F., Pierard-Franchimont C., Arrese J.E. et al., 2002). Отсутствуют достоверные критерии и факторы прогнозирования, на основании которых может быть решен вопрос о необходимости и эффективности специального лечения.
Большое количество работ, посвященных ретроспективному анализу выявления первичного очага на основании клинических данных и секционного материала, показывающие приблизительно одинаковое определение органной локализации (Kaufmann O., Fietze E., Mengs J., Dietel M., 2001; Tong C.C., Luk M.Y., Chow S.M. et al., 2002; Iganej S., Kagan R., Anderson P.et al., 2002), до сих пор не привели к созданию математической модели, которая с высокой долей вероятности определила бы локализацию первичной опухоли и необходимость проведения специального лечения.
Не менее важным остается вопрос об экономической эффективности диагностики (Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2004) и лечения больных с метастазами без выявленного первичного очага. Известно, что затраты на обследование и возможное дальнейшее лечение этих пациентов в условиях ограниченного финансирования здравоохранения остаются одними из самых высоких, однако, их назначение и выполнение зачастую является необоснованным или даже ненужным (Hillen H.F., 2000).
Весь этот широкий круг проблем не может не интересовать онкологов и исследователей смежных специальностей.
Цель работы: улучшение диагностики и лечения пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага.
Задачи исследования:
- Провести анализ выживаемости больных с метастазами без первичного очага в зависимости от локализации, морфологической структуры метастазов и проводимого лечения.
- Доказать эффективность терапевтического воздействия у больных с метастазами без первичного очага с учетом предполагаемой локализации первичной опухоли.
- Оценить точность цитологических, гистологических и иммуноморфологических (иммуноцитохимического и иммуногистохимического) методов исследования для выявления первичного очага при метастатическом поражении.
- Выявить факторные признаки, связанные с локализацией первичного очага, и создать математическую модель для выявления первичного опухоли при наличии метастазов.
- Разработать диагностический алгоритм выявления первичного очага в зависимости от локализации и морфологической структуры метастазов.
- Экономически обосновать эффективность математического моделирования в идентификации первичного очага у больных с метастазами.
Научная новизна. Впервые изучена выживаемость пациентов с метастазами без выявленного первичного очага в зависимости от локализации и морфологической структуры метастазов.
Изучена точность цитологических, гистологических и иммуногистохимических исследований при морфологической верификации метастазов. Их роль и значение в определении вероятной локализации первичного очага.
Впервые на основании математической модели с точностью в 88,9% определена предполагаемая локализации первичной опухоли. Что привело к снижению материальных затрат на диагностику и конкретизации назначения специального лечения у пациентов с метастазами из неизвестного первичного очага.
Доказана эффективность специального лечения у больных с МЗОБПО с учетом предполагаемой первичной опухоли. Медиана выживаемости при лечении с учетом органной принадлежности метастазов 21,0±4,6 мес. значительно превышает этот показатель у пациентов, которым проводилась специальная терапия без учета первичной опухоли - 8,0±0,7 мес.
Практическая значимость. Результаты исследования в большинстве случаев дают возможность комплексной идентификации первичного очага при метастатическом поражении, что позволяет избежать необоснованного назначения дорогостоящих исследований.
Внедрение в практику математической модели выявления первичного очага позволяет конкретизировать показания к проведению специальной терапии с учетом характеристик первичной опухоли.
Целенаправленное специальное лечение у пациентов с МЗОБПО с учетом вероятной локализации первичной опухоли позволило достигнуть лучших показателей выживаемости.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в практической работе ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан».
Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии (Казань, 2006), Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи» (Барнаул, 2006), IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 5-летию Краснодарского краевого Центра грудной хирургии. «Новые технологии в кардиоторакальной и онкохирургии» (Краснодар, 2007), Межрегиональной конференции с международным участием (Екатеринбург, 2007), XII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2008), V съезде онкологов СНГ (Ташкент, 2008), VI Всероссийской научно-практиче-ской конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы РФ» (Казань, 2009), III конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи» (Адлер, 2009), IX Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Нижний Новгород, 2010); Ш съезде онкологов Молдовы (Кишинев, 2010), VI съезде онкологов и радиологов СНГ (Душанбе, 2010); межкафедральном совещании кафедр онкологии и хирургии, лучевой диагностики, эндоскопии, эндоскопической и общей хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и сотрудников Республиканского клинического онкологического диспансера МЗ РТ (Казань, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 научных работ, в том числе 15 статей, в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК МО и Н РФ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста, состоит из введения обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 356 источников (97 отечественных и 259 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 145 таблицами и 7 рисунками.
Положения, выносимые на защиту:
1. Специальное лечение у больных с МЗОБПО позволяет получить лучшие показатели выживаемости (16,0±0,9 мес.) в сравнении с симптоматической терапией (5,0±0,4 мес.), и должно быть проведено во всех случаях при удовлетворительных функциональных показателях общего здоровья пациентов.
2. Цитологическая верификация морфологии метастазов в самостоятельном варианте может быть выполнена только при плоскоклеточном раке, во всех остальных случаях должно быть выполнено гистологическое исследование метастазов.
3. Иммуноморфологические методы позволяют конкретизировать морфологическую структуру метастазов в 72,1% случаев, а у 33,1% пациентов точно определить локализацию первичного очага.
4. Предложенная математическая модель - достаточно простой и эффективный способ идентификации наиболее вероятного первичного очага, позволяющий сократить материальные затраты на амбулаторную диагностику пациентов с МЗОБПО на 29%.
5. Показатели выживаемости пациентов, которым проводилось лечение с учетом первичной опухоли (медиана 21,0±4,6 мес.), значительно превышают аналогичные показатели у пациентов, которым проводилась неспецифическая терапия (медиана 8,0±0,7 мес.).
Материалы и методы исследования
Характеристика клинических наблюдений
В период с января 1996 по декабрь 2008 года в Республиканском клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Татарстан наблюдались 811 человек с диагнозом «метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага». Изучаемая выборка включала 565 пациентов. Из них 320 (56,6%) мужчины и 245 (43,4%) женщин. Пациенты находились в возрасте от 17 до 82 лет, средний возраст составил 55,61±4,07 мес. Оценка функционального состояния пациентов проводилась с использованием рекомендаций ЕСОG-ВОЗ. При этом 159 (28,2%) пациентов не имели жалоб при поступлении, 276 (48,8%) больных имели жалобы при общем удовлетворительном состоянии, 112 (19,8%) пациентов имели значительные ограничения трудоспособности, а 18 (3,2%) человек находились в тяжелом состоянии.
Для сравнения эффективности предлагаемой математической модели в рамках настоящей научной работы с января 2009 г. по февраль 2010 была сформирована опытная группа пациентов с МЗОБПО, которым на амбулаторном этапе был проведен анализ локализации вероятного первичного очага. Всего пациентов было 38, мужчин было 22 (57,9%), женщин 16 (42,1%), средний возраст пациентов составил 55,0±2,3 года. Возрастно-половой состав, распространенность метастатического поражения, функциональное состояние больных опытной и контрольной групп были сопоставимы.
Общепринятой классификации метастазов опухолей без первичного очага не существует, что затрудняет статистические расчеты. Для удобства изложения разработан вариант стратификации метастазов без выявленного первичного очага, схожий с предложенной классификацией И.Г. Комарова (2007) (таблица 1).
Пациентов 1А группы было 187 (33,1%), 1Б – 45 (8,0%), 2А – 64 (11,3%), 2Б – 97 (17,2%), 2В – 172 (30,4%).
Методы исследования больных
С целью верификации диагноза и уточнения распространенности процесса, наряду с клиническим обследованием пациентов (опрос, осмотр, пальпация, аускультация), всем больным производили полипозиционное рентгенологическое исследование легких на рентгеновских аппаратах: NEO-DIAGNOMAX (Венгрия), CHIRALUX 2 (Чехия), DIAGNOST 56 (Philips, Голландия). Для проведения эндоскопических исследований применяли: гастроскопы: Olympus GIF XQ-20, GIF-V70, GF-UM160, GIF-Q10 (Япония); колоноскопы: Olympus CF-V70, CF-EL, CF-Q160ZL, CF 40L (Япония); дуоденоскоп Olympus JF type 1t30 (Япония); бронхоскопы: Olympus BF-P40;ENF-T3, Pentax FB 15H (Япония); ларингоскоп Olympus ENF-T3 (Япония).
Для визуализации возможных метастазов и первичной опухоли проводили ультразвуковое исследование органов брюшной и грудной полостей и забрюшинного пространства, мягких тканей с использованием аппаратов «LOGIC-9», «LOGIC-500» (GE, США), «LOGICBOOK» (GE, США), «SSD-500», «SSD-900» (Aloka, Япония), «MYSONO» (Madyson, Корея), EUB-405 (Hitachi, Япония) с пункционным каналом для проведения инвазивных процедур.
Таблица 1
Стратификация метастазов злокачественных опухолей
без выявленного первичного очага
| I группа – локализованное поражение | II группа -распространенное поражение |
| А. Поражение лимфатических узлов | А. Поражение лимфатических узлов |
| Одна группа, либо две смежные | Две и более групп лимфоузлов, внутриполостные лимфоузлы (забрюшинные или средостенные) |
| Б. Поражение органов и тканей: | Б. Поражение органов и тканей: |
| - одно легкое | - оба легких |
| - одна доля печени | - обе доли печени |
| - один гемиторакс | -обе плевральные или брюшная полость |
| - локальное поражение костей и мягких тканей, смежных позвонков | - множественное поражение костей и мягких тканей |
| -единичные метастазы в головной мозг | - множественные метастазы в головной мозг |
| В. Сочетанное поражение органов, тканей и лимфоузлов (в т.ч. сочетанное поражение забрюшинных и средостенных лимфоузлов) |
Для более точной визуализации метастатического поражения применяли компьютерную и магнитно-резонансную томографию с использованием аппаратов фирмы General Electric Medical Systems (США).
Цитологическое исследование проводилось путем светооптической микроскопии с окраской по Романовскому. Гистологическое исследование проводили стандартной микроскопией парафиновых срезов с окраской гаматоксилин-эозином в модификации Майера (большинство случаев), при мягкотканых опухолях - по Ван Гизону, лимфатические узлы - по Браше, раки - по Крейбергу. При проведении иммуноморфологического анализа использовали следующие антитела: антитела к цитокератинам плоских эпителиев, цитокератинам 7, 20, 19, 8; антитела к TTF-1 (тиреоидный фактор транскрипции), к ТГ (антитела к тиреоглобулину), виментину, PSAP (простатспецифическому антигену), PLAP, СD 30, АФП (а-фетопротеину), ХГЧ (хорионическому гонадотропину человека), КТ (кальцитонину), антитела к рецепторам эстрогена и прогестерона, HER 2 neu, антитела к АГМЖ (антигену молочной железы), белку р 63, синаптофизину, ХРГ (хромогранину), белку S100, мелан А (позже мелан-коктейль), антитела к НМВ 45, десмину, NSE (нейронспецифической енолазе), КГФБ (кислому глиальному фибриллярному белку), СD 57, СD 99, ЭМА (эпителиальному мембранному антигену). Фирмы производители «Dako» (Дания), «Bio Genics» (США), «Novocastrо» (Великобритания).
При оценке информативности иммуноморфологических методов была введена следующая градация:
- органоспецифичность – ИММ подтверждение органа-источника первичной опухоли, подтвержденного последующим обнаружением первичной опухоли, либо подтверждение метастазов молочной, щитовидной и предстательной желез, а также метастазов меланомы.
- тканеспецифичность – тканевая спецификация аденокарцином, раков, неэпителиальных опухолей, а также нейроэндокринных раков без указания локализации первичного чага.
- индифферентное (неопределенное) – невозможность идентифицировать тканевую спецификацию метастаза, либо ответ, не прибавляющий информации к неопределенному гистологическому заключению.
- ложное – когда иммуногистохимическое заключение противоречило характеристикам выявленного первичного очага.
Категории 1 и 2 расценивались как подтверждающие, 3 и 4 – как не принесшие дополнительной информации.
Лечение больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага
Химиотерапия у пациентов с метастазами рака без выявленного первичного очага назначалась по схеме ЕР (этопозид+цисплатин), этопозид по 120 мг/м2 в 1, 3 и 5 дни, цисплатин 80 мг/м2 в 1-ый день. Курсы 1 раз в 4 недели – 4-6 курсов. Полихимиотерапия при выявлении первичного очага, либо при предположении такового с высокой степенью вероятности, назначалась по стандартным методикам с учетом локализации опухоли, возраста, функционального состояния и сопутствующей патологии. Анализ различий в эффективности различных схем лечения не проводился из-за малого числа больных, а также по причине того, что эти схемы часто чередовали друг друга, что не могло дать чистоту эксперимента. Лучевая терапия проводилась методом классического фракционирования со встречных полей (разовая очаговая доза 2 Гр). Суммарная очаговая доза на метастазы составляла 36-60 Гр. Профилактическое облучение орофарингеальной зоны при метастазах плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи не проводилось. Комбинация химиолучевой терапии осуществлялась последовательно или одновременно. Характер и объем оперативного вмешательства зависели от распространенности опухолевого процесса, а также от функционального состояния больных. Сами методики проведенных операций были стандартными.
Статистическая обработка. Оценка различий между сопоставляемыми методами лечения по избранным критериям осуществлялась традиционными статистическими методами – критерию t Стьюдента. Расчет выживаемости и других статистических критериев оценки эффективности лечения вычисляли методом построения таблиц дожития (Березкин Д.П., 1983; Волков С.М., 1985; Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985; Волков С.М., Арионов А.И., Ахметов М.Ш. и др., 2001). Объектом исследования при статистическом наблюдении явилась совокупность мужчин и женщин, больных метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага, проживающих на территории Республики Татарстан. Единица наблюдения – случай заболевания метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Обработка накопленного статистического материала в формате «Access 7.0» файла проведена путем выборки в режиме «фильтрация» заданного критерия: пола, возраста, локализации опухоли, дате установления диагноза, стадии опухолевого процесса и гистологической характеристики. После группировки и классификации учетных признаков (результативный, факторный) данные были сведены в таблицы, позволившие установить взаимосвязь между двумя и более переменными с использованием алгоритма таблиц сопряженности (Вахитов Ш.М., 1990). Связь слабая при значении от 0 до 0,3; средняя - от 0,3 до 0,7; сильная - 0,7 до 1, полная - больше 1. При положительных значениях R – связь прямая, при отрицательных - обратная. Для определения достоверности различных показателей и разницы между ними использовался критерий Фишера (различия считались достоверными при р<0,05). Использованные в работе статистические методы подбирались в соответствии с поставленными задачами.
Результаты собственных наблюдений и их обсуждение
Выборка включала 565 пациентов с МЗОБПО, жителей Республики Татарстан. Из них 320 (56,6%) мужчины и 245 (43,4%) женщин. Пациенты находились в возрасте от 17 до 82 лет, средний возраст составил 55,61±4,07 лет.
Результаты лечения больных с локальным поражением лимфатических узлов (группа 1А)
В данную группу вошли пациенты с локализованным поражением лимфатических узлов одного периферического коллектора. Оценка количества и размеров пораженных лимфатических узлов не проводилась. Всего пациентов было 187, из них 127 (67,9%) мужчин и 60 (32,1%) женщины. Пациенты находились в возрасте от 34 до 79 лет, средний возраст составил 58,42±0,77 года. У 141 (75,4%) были поражены лимфоузлы шеи, у 36 (19,3%) подмышечные лимфоузлы, у 10 (5,3%) пациентов отмечено локальное поражение паховых лимфоузлов.
Метастатическое поражение лимфатических узлов шеи
Данная подгруппа больных по количественному составу (141 пациент) является наиболее многочисленной. Средний возраст пациентов составил 58,34±0,67 лет, абсолютно преобладали мужчины, их было 119 (84,3%), женщин 22 (15,7%).
У всех пациентов (141 человек) диагноз был верифицирован посредством тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с последующим цитологическим исследованием биоптата. Гистологическому исследованию метастазов были подвергнуты биоптаты 110 пациентов. При этом отмечена значительная конверсия цитологического диагноза.
Точность цитологического метода при идентификации морфологической принадлежности метастазов в лимфатические узлы шеи составила 51,8%. Исключение составляет плоскоклеточный рак, при котором цитологическое и гистологическое заключения совпали в 97,4% случаев (у 37 из 38 пациентов). Морфологическая картина метастазов в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага выглядит следующим образом: плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки - 73 (51,8%) пациента, рак без детализации - 27 (19,1%), аденокарцинома без детализации - 14 (9,9%), низкодифференцированный рак - 9 (6,4%), саркома без детализации - 6 (4,3%), меланома - 5 (3,5%), рак щитовидной железы - 4 (2,9%), недифференцированный рак - 2 (1,4%), плазмоцитома - 1 (0,7%) пациент.
Первичный очаг у данной категории больных был выявлен у 54 (38,3%) пациентов на сроках от 2 до 48 месяцев. При этом на основании иммуногистохимического анализа верифицировано 3 случая меланомы, 1 - плазмоцитома, 1 - остеосаркома, 3 - нейрогенные саркомы и 2 - недифференцированные саркомы. При гистологическом исследовании метастазов диагностировано 2 случая меланомы. Учитывая особенности ряда опухолей (меланомы, склонной к самопроизвольной регрессии, плазмоцитомы – системного заболевания и остеосаркомы), мы эмпирически отнесли этих пациентов категории с выявленным первичным очагом. Случаи иммуногистохимической идентификации нейрогенных и низкодифференцированных сарком не были отнесены в эту группу. Таким образом, суммируя данные иммунодиагностики, первичный очаг удалось идентифицировать в 61 (42,6%) случае. Локализация первичного очага: легкое – 17 (28%) случаев, носоглотка - 9 (14,8%), ротоглотка и гортаноглотка по 8 (по 13,1%) случаев, меланома - 5 (8,2%), щитовидная железа - 4 (6,6%), ободочная кишка - 3 (4,9%), большие слюнные железы - 2 (3,3%) случая, пищевод, яичник, плазмоцитома, почка, остеосаркома по 1 случаю (по 1,6%). Скрытые раки орофарингельной зоны (суммарно 41,0%) лидируют по количеству выявленных первичных очагов.
В процессе исследования, принимая во внимание особенности лимфогенного метастазирования той или иной известной локализации опухоли, решено было провести анализ зависимости локализации метастатического поражения лимфоузлов шеи и последующего выявления первичной опухоли. С высокой степенью достоверности удалось установить, что при локализации метастазов плоскоклеточного рака только в 4-5 зонах шеи первичный очаг находится в легком, напротив, при локализации метастазов преимущественно во 2-3 зонах первичный очаг локализуется в носо-рото-гортаноглотке.
Подавляющее большинство пациентов (91,5%) с МЗОБПО в лимфатические узлы шеи получило специальное лечение, при этом у 44,7% лечение носило комплексный характер. Медиана выживаемости больных с изолированным поражением лимфоузлов шеи вне зависимости от морфологии и проводимого лечения составила 21,0±3,3 мес. Выживаемость пациентов с метастазами в лимфоузлы шеи в зависимости от морфологической принадлежности метастазов: плоскоклеточный рак - 36,0±4,8 мес., рак без детализации - 14,0±4,5 мес., низкодифференцированный рак - 10,0±1,5 мес., аденокарцинома без детализации - 7,0±5,6 мес. Наибольшая выживаемость (медиана) наблюдалась у пациентов с метастазами плоскоклеточного рака, которым проводилась химиолучевая и комплексная терапия 83,0±35,2 мес. и 37,0±10,2 мес. соответственно.
Метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов
В данную подгруппу вошли пациенты в возрасте от 38 до 70 лет, средний возраст пациентов составил 55,0±2,18 лет, мужчин было 5 (13,9%), подавляющее большинство пациентов данной категории были женщины - 31 (86,1%). Морфология метастазов у женщин: рак молочной железы 15 (48,4%), рак без детализации 8 (25,8%), аденокарцинома 2 (6,4%), меланома 6 (19,4%). У мужчин: меланома и рак без детализации по 2 случая, саркома диагностирована у одного пациента.
Первичный очаг был выявлен у 19 (52,8%) пациентов (18 женщин и 1 мужчина) на сроках от 2 до 40 месяцев. По результатам иммунодиагностики наличие первичной опухоли в молочной железе было доказано у семи пациенток и у 4 метастазы криптогенной меланомы. Учитывая абсолютную специфичность иммуногистохимии в отношении рака молочной железы и меланомы, логично отнести криптогенные меланому и рак молочной железы к потенциально выявленным. При этих условиях первичная опухоль предположена в молочной железе у 21 пациентки, меланома у 6 пациенток, почка в двух случаях. Таким образом, при наличии у женщины метастаза рака в подмышечные лимфоузлы можно с 72,6% долей вероятности говорить о раке молочной железы.
В результате морфологической идентификации метастазов сформировались две группы. Это пациенты с МЗОБПО меланомы (8 пациентов) и рака молочной железы (21 пациент). Всем 8 пациентам с метастазами меланомы была выполнена подмышечная лимфаденэктомия 2-3-й степени радикальности, у 5 из них хирургическое лечение было дополнено иммунотерапией. Медиана выживаемости составила 51,0±8,3 мес. Пациенткам с раком молочной железы в зависимости от гормонального статуса опухоли, возраста, критерия N (регионарные метастазы) проведена соответствующая комплексная терапия 124,0±4,0 мес.
Метастатическое поражение паховых лимфоузлов
В данную подгруппу вошли пациенты в возрасте от 50 до 74 лет, средний возраст пациентов составил 61,23±2,38 года, мужчин было 3 (30%), женщин - 7 (70%) человек. Следует отметить, что по причине малого количества пациентов в подгруппе достоверность выводов нужно интерпретировать с осторожностью. У 6 пациентов диагностирована меланома, у 2 - плоскоклеточный рак, у 2 – метастаз низкодифференцированного рака.
Первичный очаг у данной подгруппы больных МЗОБПО не был выявлен ни в одном случае. Всем пациентам (10 человек) выполнено хирургическое лечение в объеме пахово-бедренной лимфаденэктомии. У 2 пациентов из 6 с метастазами меланомы операция была дополнена иммунотерапией, у обоих пациентов с плоскоклеточным раком проведена послеоперационная ДЛТ. У одного больного из двух с низкодифференцированным раком проведена адъювантная химиолучевая терапия.
Средняя продолжительность жизни в данной подгруппе составила 28,9±4,1 мес. (95% ДИ 20,8-37,0), медиана 24,0 мес., трехлетняя выживаемость 80,0±19,8%.
Учитывая малые размеры групп, можно предположить, что наиболее благоприятным в отношении выживаемости являются пациенты с метастазами плоскоклеточного рака в паховые лимфоузлы при условии комбинированного лечения. Выживаемость пациентов с метастазами меланомы выше у тех больных, которые получали адъювантную иммунотерапию. Данные предположения требуют подтверждения на большем клиническом материале.
Результаты лечения больных с локальным поражением органов и тканей (группа 1Б)
В данную группу вошли пациенты с локализованными органными поражениями. Всего пациентов было 61, из них 21 (34,4%) мужчин и 40 (65,6%) женщин. Пациенты находились в возрасте от 23 до 83 лет. Средний возраст составил 57,52±8,46 лет. По характеру пораженного органа и ткани пациенты распределились следующим образом: поражение костей (в том числе позвонков) - 32 (52,4%) случая, плевра (поражение одного гемиторакса) - 20 (32,8%) случаев, легкое - 4 (6,6%) случая, головной мозг 3 (4,9%) случая, поражение брюшной стенки и маточная трубы по одному случаю (3,3%). Таким образом, статистически значимыми в данной подгруппе пациентов с МЗОБПО были больные с локальным поражением костей и плевры. Состояние пациентов оценивалось по шкале ЕCOG-ВОЗ: 10 пациентов не имели жалоб – 0 баллов; 36 (75,4%) пациентов имели жалобы, но состояние их оценивалось как удовлетворительное – 1 балл. У 15 (24,6%) состояние оценивалось в 2 балла (1 – с метастазом в головной мозг, 11 – в кости, 3 – в плевру).
Более детального обсуждения требуют пациенты с метастазами в кости (32 человека). Верифицировать диагноз морфологически удалось лишь у 4 пациентов с поражением позвоночника. Цитологически идентифицирован метастаз аденокарциномы – 2 случая, метастаз папиллярной аденокарциномы – 1 случай и в одном случае диагностирован метастаз рака без детализации. Первичный очаг идентифицирован в 3 случаях: у 2 пациентов первичным очагом оказалась почка, у одного рак поджелудочной железы. Два случая цитологической верификации совпали с обнаружением в последующем первичного очага в почке (метастаз рака без детализации и метастаз аденокарциномы). Таким образом, из 21 пациента с поражением позвоночника лишь у 5 можно утверждать наличие злокачественного процесса в костях согласно определению МЗОБПО. Остальным 16 пациентам диагноз был выставлен коллегиально на основании клинической и рентгенологической картины. При этом 12 пациентов с предполагаемым метастатическим поражением позвоночника были женщины в возрасте от 42 до 83 лет с явлениями раннего климакса и выраженным дисгормональным остеопорозом, что, на наш взгляд и симулировало метастатическое поражение костей позвоночника. Эти пациенты были исключены из расчетов выживаемости.
Морфологическая картина солитарных метастазов в ребра: у 2 пациентов (28,6%) отмечались метастазы плоскоклеточного рака, у остальных (5 пациентов – 71,4%) метастаз аденокарциномы. Проведенное иммуногистохмическое исследование (3 случая) указало лишь на тканеспецифичность. При этом первичный очаг у пациентов с изолированными метастазами в ребра за период наблюдения не проявился. Пяти пациентам была выполнена резекция грудной стенки, у 4 из них с последующей лучевой терапией. Двое пациентов были направлены на симптоматическую терапию, средняя продолжительность жизни их составила 3,0±2,1 мес. Все пациенты, получившие специальное лечение выбыли из-под наблюдения (4 пациента умерло, 1 на сроке 110 мес. выбыл из-под наблюдения – по данным ЗАГС умер от другого заболевания). Средняя продолжительность жизни, вычисленная методом Каплан-Мейера, составила 14,4±2,8 мес. (95% ДИ 8,8-20,0). У 3 пациентов с локальным метастатическим поражением костей таза (подвздошная кость) и у одного с метастазом в правую бедренную кость была диагностирована аденокарцинома, проведение ИГХ никакой информации к гистологическому заключению не добавило. Первичный очаг не был выявлен.
Пациентам с поражением костей таза была проведена лучевая терапия с частичным эффектом. Больному с метастазом в правое бедро была выполнена экзартикуляция правой нижней конечности.
Первичный очаг при жизни не реализовался, средняя продолжительность жизни пациентов с МЗОБПО в подвздошную кость составила 8,0±3,8 мес., пациент с поражением бедра прожил 18 мес.
При метастатическом поражении плевры злокачественный процесс справа отмечен у 14 пациентов, у 6 – слева. Морфология метастазов в плевру: аденокарцинома без детализации - 17 (85%) случаев, плоскоклеточный рак - 2 (10%) случая, рак без детализации 1 (5,0%) случай. Первичный очаг выявлен у 6 пациентов (30%). У 4 пациентов (66,6%) первичная опухоль была в легком, в молочной железе и яичнике по одному случаю (по 16,7%). Таким образом, с определенной долей вероятности можно говорить о локализации первичного очага в легком при метастатическом поражении плевры. 8 пациентов после видеоторакоскопии (ВТС) и биопсии опухоли (двум при этом выполнен плевродез) выписаны на симптоматическую терапию. 12 пациентов после ВТС и плевродеза получили системную полихимиотерапию, вмешательства на первичном очаге по причине диссеминации не проводились.
Средняя продолжительность жизни пациентов с метастазами в плевру, получавших симптоматическую терапию составила 8,3±1,7 мес., у пациентов, получавших специальное лечение, - 12,8±2,3 мес., различия статистически достоверны (р=0,001). Исходя из изложенного, можно заключить, что активная тактика в отношении пациентов с МЗОБПО в плевру абсолютна оправдана.
Медиана выживаемости пациентов в группе 1Б (45 человек) без учета пациенток с поражением позвонков (16 пациентов), морфологической верификации которых не было, составила 13,0±3,1 мес. (95% ДИ 6,9-19,1 мес.).
Результаты лечения больных с распространенным поражением лимфатических узлов (группа 2А)
В данную группу вошли пациенты с распространенным поражением лимфоузлов двух и более наружных лимфатических коллекторов, либо пациенты с поражением висцеральных лимфатических узлов. Всего пациентов было 64, из них 39 (60,9%) мужчин и 25 (39,1%) женщин. Пациенты находились в возрасте от 26 до 72 лет, средний возраст составил 50,8±3,2 года. Статистически значимыми локализациями метастатического поражения были следующие группы лимфоузлов: шеи и подмышечные – 12 (18,7%) пациентов, средостенные – 10 (15,6%), лимфоузлы средостения и шеи – 20 (31,2%), забрюшинные лимфоузлы - 16 (25%) пациентов.
По морфологической принадлежности метастазов пациенты распределились следующим образом: аденокарцинома у 20 (31,1%) больных, рак без детализации у 16 (25%), недифференцированный рак у 6 (9,4%), нейроэндокринная опухоль (НЭО) у 6 (9,4%) пациентов. Меланома, дисгерминома, рак молочной железы по 3 (4,7%) случая. Плоскоклеточный рак, медуллярный рак щитовидной железы, низкодифференцированная саркома по 2 (по 3,1%) случая. Рак яичника у одной пациентки (1,6%).
Первичный очаг реализовался у 28 (43,7%) пациентов. Еще у 5 пациентов был доказан по результатам морфологического исследования, но за время исследования себя не проявил, суммарная доказанность первичного очага, таким образом, отмечена в 33 случаях (51,6%). Более половины из проявившихся первичных очагов локализовались в легком (54,5%), на втором месте локализация первичной опухоли в молочной железе (12,1%).
При анализе пациентов с МЗОБПО в забрюшинные лимфоузлы (18 человек, включая 2 пациентов с синхронным поражением забрюшинных, шейных и подмышечных лимфатических узлов) выявлены следующие закономерности. Первичный очаг был выявлен у 6 (33,3%) пациентов. Во всех случаях первичный очаг локализовался в брюшной полости. У 1 пациента находился в желудке, у 3 мужчин первичным очагом оказалось яичко (включая пациентов с синхронным поражением лимфоузлов шеи и подмышечных лимфоузлов). У 2 пациенток первичный очаг располагался в яичнике. Исходя из выше изложенного, следует заключить, что при метастатическом поражении забрюшинных лимфоузлов первичный очаг следует искать в брюшной полости, а у мужчин в возрасте до 45 лет при подобном метастатическом поражении в первую очередь следует исключить дисгерминому. В отдельности оценить эффективность различных способов лечения у данной категории больных не представляется возможным из-за малого количества наблюдений, поэтому оценить выживаемость можно с высокой степенью достоверности среди пациентов с симптоматической терапией и получивших специальное лечение. Средняя продолжительность жизни пациентов, получавших специализированное лечение, составила 32,8±3,5 мес., при симптоматической терапии - 16,1±2,1 мес.
При анализе пациентов с МЗОБПО в лимфоузлы средостения (31 человек, включая 21 пациента с синхронным поражением шейных и подмышечных лимфатических узлов) первичный очаг выявлен и морфологически доказан у 17 больных (58,4%). При этом следует добавить, что на основании морфологических методов исследования было доказано существование первичного очага в легком без обнаружения такового еще у 3 пациентов (2 пациента с метастазами бронхиолоальвеолярного рака легкого и один пациент с мелкоклеточным раком). При локализации метастазов изолированно в лимфоузлах средостения или в сочетании с поражением шейных лимфоузлов первичный очаг следует искать в первую очередь в легком. Совокупная выживаемость пациентов с метастазами в лимфатические узлы средостения составила 21,9±2,2 мес. При этом продолжительность жизни пациентов, получавших специальное лечение составила 22,3±2,3 мес. (95% ДИ 17,7-26,8 мес.), пациенты с симптоматической терапией в среднем прожили 12,8±0,2 (12,5-13,2) мес. Наиболее эффективным методом лечения является химиолучевая терапии (средняя продолжительность жизни 24,0±2,6 мес.) (р=0,001).
У пациентов с сочетанным поражением подмышечных и шейных лимфоузлов первичный очаг выявлен у 4 пациентов (33,3%, включая один случай доказанный при помощи ИГХ). Во всех случаях (33,3%) первичный очаг локализовался в молочной железе. Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших специальное лечение, составила 8,9±0,8 мес.
Во всех 2 случаях двухстороннего поражения подмышечных лимфоузлов диагностирована меланома, которая проявилась через 1 мес. от начала лечения как очаг самопроизвольной редукции. При сочетанном поражении паховых и подмышечных лимфоузлов (1 пациент) также диагностирована меланома на основании ИГХ. Первичный очаг клинически себя не проявил. Всем пациентам была выполнена лимфодиссекция соответствующих пораженных лимфатических коллекторов с последующей иммунотерапией. Пациенты умерли от прогрессирования заболевания на сроках 16, 16 и 23 мес. Средняя продолжительность жизни составила 20,7±1,7 мес.
Результаты лечения больных с распространенным поражением органов и тканей (группа 2Б)
К данной категории были отнесены пациенты с распространенным органным поражением, а также поражением брюшины. Всего пациентов было 97, из них 39 (40,2%) мужчин и 58 (59,8%) женщин. Пациенты находились в возрасте от 28 до 79 лет, средний возраст - 58,3±2,8 года. По общему состоянию (ЕСОG-ВОЗ) пациенты распределились следующим образом: 0 баллов – 19 пациентов, 1 балл – 45 больных, 2 балла – 24 пациента, 3 балла – 8 больных и 4 балла – один больной.
Множественные поражения костей встречались у 33 пациентов (34%), множественные метастатические поражения легких у 30 (30,9%), печени у 21 пациента (21,7%), поражение брюшины у 9 (9,3%) больных, двухсторонне поражение плевры у 3 (3,1%) больных, множественные метастазы в головной мозг у одной пациентки.
По морфологической принадлежности доминировали метастазы аденокарциномы 39 случая (45,3%), метастазы рака без детализации – 27 (31,3%), метастазы плоскоклеточного рака – 6 (7%). На остальные морфологические подтипы метастазов приходилось 16,4%. Первичный очаг выявлен у 21 (21,8%) пациента. Еще у двух пациентов локализация метастаза была доказана по результатам морфологических методов (23,7%). Локализация выявленных первичных очагов была следующей: легкое – 6 (26,1%) случаев, яичник – 4 (17,4%), молочная железа, желудок, почка по 3 (по 13,1%) случая, предстательная железа, ободочная кишка, печень, плазмоцитома по одному (4,3%) случаю.
Наибольшая подгруппа категории 2Б – распространенное метастатическое поражение костей (33 пациента). Подавляющее большинство пациентов имели множественное поражение костей, сочетающееся с поражением костей позвоночника (24 пациента, из них двое имели только множественное поражение позвоночника). 4 пациента наряду с множественным поражением плоских костей имели поражение костного мозга. Остальные 5 пациентов имели множественные поражение костей без какой-либо систематизации.
Учитывая распространенность и локализацию метастатического поражения, функциональное состояние пациентов было исходно хуже в сравнении со всеми пациентами категории 2Б: 14 пациентов имели жалобы при обращении (1 балл), а более половины (19) - значительные ограничения трудоспособности (2 балла – 13 пациентов, 3 балла – 5 пациентов, 1 пациент был прикован к постели – 4 балла).
Первичные очаги реализовались на сроках от 3 до 14 мес. Выявленный первичный очаг совпал с органоспецифическими заключениями иммуногистохимии (ИГХ) (3 случая), в одном случае была диагностирована плазмоцитома, несмотря на ложное заключение ИГХ (метастаз рака без детализации). У двух пациентов с множественными поражениями костей выявлен высокий уровень ПСА, что косвенно позволило предположить рак предстательной железы. Таким образом, из 11 мужчин данной подгруппы рак предстательной железы был диагностирован у 3 (27,3%) пациентов, других локализаций первичной опухоли за период наблюдения выявлено не было. Из 22 пациенток первичный очаг выявлен в молочной железе (2 случая), в одном случае диагностирована плазмоцитома. Все пациенты данной подгруппы умерли до момента окончания исследования. Средняя продолжительность жизни пациентов, получавших специальное лечение составила 17,9±0,9 мес., что существенно отличается от пациентов с симптоматической терапией – 5,8±1,0 мес. (разница статистически достоверна р=0,00017)
Пациентов с множественными метастазами в легкие было 30. Большинство из них были в удовлетворительном состоянии (0 баллов-13 человек, 1 балл – 14 пациентов). Лишь 3 пациента имели низкие функциональные данные (2 балла – 2 человека, 3 балла – 1), что послужило препятствием в морфологической идентификации диагноза. Первичный очаг на сроках от 2 до 6 месяцев был выявлен в 8 случаях: у 6 пациентов это было легкое, у 2 - почка. Десяти пациентам проведена паллиативная химиотерапия по схеме ЕР, которая после обнаружения первичного очага была адаптирована к характеру выявленной опухоли. Следует отметить, что разницы в функциональном состоянии между пациентами с симптоматической терапией и тем, кому было проведено специальное лечение, не было. Средняя продолжительность жизни пациентов с паллиативной химиотерапией составила 11,7±0,9 мес. и была сравнима с таковой при симптоматической терапии - 16,3±3,0 мес. (р=0,08). Из чего следует, что при множественных метастазах в легкие назначение системной полихимиотерапии без учета морфологической и органной принадлежности метастазов не целесообразно.
Третью крупную подгруппу группы 2Б составили пациенты с метастазами в печень – 21 человек. Морфологически подтвердить метастазы удалось у всех пациентов. Первичный очаг был выявлен на сроках 1-3 месяца у 5 (23,8%) больных. В 2 случаях первичная опухоль локализовалась в желудке, и по одному случаю обнаружена в почке, ободочной кишке и собственно гепатоцеллюлярный рак печени с диссеминацией по паренхиме в одном случае. Средняя продолжительность жизни пациентов, получившие специализированное лечение, составила 8,3±0,3 мес., что лишь незначительно превышает аналогичные показатели у больных, получавших симптоматическую терапию, - 6,1±0,6 мес. Следует заключить, как и в случае множественных метастазов в легкие, что паллиативная химиотерапия, направленная на продление жизни пациентов должна быть проведена с некоторой оговоркой и только у больных, у которых предполагаемый морфологический тип опухоли потенциально чувствителен к специальной терапии.
При анализе пациентов с поражением брюшины (9 больных, 8 из них были женщины и один мужчина) диагноз был верифицирован у всех пациентов, метастаз имел характер аденокарциномы. У мужчины с метастазами низкодифференцированной аденокарциномы через 3 месяца диагностирован рак желудка. Из 8 пациенток на сроках 2-4 месяцев у 3 был выявлен первичный очаг в яичнике, еще у одной женщины на основании ИГХ доказан первичный очаг в яичнике, хотя после двухсторонней овариэктомии очаг обнаружить не удалось. У четырех пациенток на основании гистологического заключения и иммуногистохимиии, был предположен первичный очаг в яичнике. Но после экстирпации матки с придатками, выявить опухоль в яичниках не удалось. Резюмируя сказанное выше, можно заключить, что при обнаружении метастатического поражения брюшины у женщин, первичный очаг исходит из яичника в 99% случаев.
Результаты лечения больных с сочетанным поражением органов, тканей и лимфатических узлов (группа 2В)
Данная группа включала пациентов с распространенным поражением двух и более органов и/или в сочетании с поражением лимфатических узлов, мягких тканей. Всего пациентов было 172, из них 98 (57,0%) мужчин и 74 (43,0%) женщины. Пациенты находились в возрасте от 17 до 79 лет, средний возраст составил 52,62±2,39 года. По функциональному состоянию были отмечены следующие особенности: 0 баллов – 15 (8,7%) больных; 1 балл – 85 (49,4%) пациентов; 2 балла – 63 (36,6%)человек, 3 балла – 9 (5,2%).
Наиболее часто при распространенном метастатическом поражении группы 2В встречалось сочетанное поражение органов и лимфатических узлов и/или мягких тканей – 61,6%. Реже сочетанные изолированные органные метастатические поражения – 28,5%. Случаи распространенного поражения лимфатических узлов (9 пациентов) и в сочетании с поражением мягких тканей (8) были единичными.
Наиболее частое сочетанное поражение, с которым мы встретились на практике – легкие+печень – 22,5% (6,4% всех распространенных поражений группы 2В).
При сочетанном поражении «лимфоузлов+» незначительно чаще встречается поражение паховых лимфоузлов. Первичный очаг у пациентов группы 2В (172 человека) был выявлен у 45 пациентов (26,2%) на сроках от 1 до 22 месяцев. Суммарное количество выявления первичной опухоли (с учетом однозначного гистологического и иммуногистохимического заключения) среди пациентов группы 2В составила 37,2% (64 случая), при этом лидирует легкое – 20 (31,2%) случаев, на втором месте меланома – 12 (18,7%), на третьем – яичник – 6 (9,3%) случаев.
Большая часть пациентов данной группы получила специальное лечение (59,3%). Пациенты, получавшие специальное лечение без учета морфологической принадлежности метастазов, живут значительно дольше (12,1±1,9 мес.), получивших симптоматическую терапию (5,0±0,5 мес.).
Метастазы меланомы и нейроэндокринных опухолей без выявленного первичного очага
Согласуясь с результатами зарубежных исследований и на основании данных нашей работы, мы решили пациентов с метастазами меланомы и нейроэндокринных опухолей без выявленного первичного очага рассмотреть отдельно. Данный факт объясняется единством происхождения данных опухолей (Горбунова В.А. с соавт., 2007), а также спорностью вопроса о целесообразности поиска первичного очага при этих типах морфологии метастазов. Хотя клинически и прогностически эти два вида опухолей значительно отличаются.
Из 36 случаев диагностированных метастазов меланомы первичная опухоль была идентифицирована лишь у 5 пациентов. В 2 случаях отмечалась спонтанная регрессия опухоли (в одном случае полная), в 3 случаях меланома была беспигментной, что затрудняло визуализацию. Детальный осмотр кожных покровов был выполнен после хирургического вмешательства с проведенным иммуногистохимическим исследованием метастазов. Результаты лечения пациентов этой категории представлены в таблице 2.
Таблица 2
Выживаемость пациентов с метастазами меланомы
в зависимости от проводимого лечения
| Характер лечения | Количество больных | Средняя продолжительность жизни, в мес. (95%ДИ) | |
| абс. | % | ||
| Хирургическое | 12 | 33,3 | 27,7±5,1 (17,6-37,8) |
| Хирургическое и полихимио-терапия (иммунотерапия) | 19 | 53,0 | 32,8±5,8 (21,5-44,2) |
| Симптоматическое | 5 | 13,7 | 3,40±0,7 (2,1-4,7) |
| Всего | 36 | 100% | 27,0±3,8 (19,6-34,3) |
Только хирургическое лечение было выполнено у пациентов с регионарными метастазами в объеме подмышечной лимфодиссекции 2-3 уровней радикальности (у 2 пациентов двухсторонняя); шейной лимфодиссекции 1-5 уровней и пахово-бедранной лимфаденэктомии (операция Дюкена-Мельникова).
У 19 пациентов хирургическое лечение было дополнено иммунотерапией (3 млн. ЕД через день не менее 6 мес.). У пациентов, имевших органное распространение метастазов, была проведена монохимиотерапия дакарбазином 2-6 курсов. Расчет выживаемости данной категории пациентов в связи наличием выживших к моменту окончания исследования выполнен методом Каплан-Мейера.
У 22 пациентов имелись лимфогенные метастазы, При этом у 19 поражен один лимфатический коллектор, а у 3 – два (у 2 подмышечные лимфоузлы с обеих сторон, у 1 подмышечные и паховые лимфоузлы). На основании проведенного гистологического исследования все 22 пациента имели 3 и более метастазов, т.е. следуя классификации ТNМ-2002, стадировались как N2b и N3 (IIIC стадия). 14 пациентов имели отдаленные метастазы (9 – М1b, 5 – М1с – IV стадия). При этом выживаемость исследуемой группы пациентов была несколько выше аналогичных показателей при известной первичной опухоли.
Метастатическое поражение нейроэндокринными опухолями в нашем исследовании отмечено в 19 случаях. Медуллярный рак щитовидной железы, мелко- и крупноклеточные раки легкого не были включены в данную категорию (оценивались отдельно).
Наиболее часто метастазами НЭО поражались забрюшинные лимфоузлы (11); печень, лимфоузлы шеи и паховые (по 6), подмышечные лимфоузлы (5) и мягкие ткани (4). Результаты лечения пациентов этой категории представлены в таблице 3.
Таблица 3
Выживаемость пациентов с метастазами НЭО
в зависимости от проводимого лечения
| Характер лечения | Количество больных | Средняя продолжительность жизни, в мес. (95% ДИ) | |
| абс. | % | ||
| Хирургическое | 3 | 15,7 | 40,4±9,6 (21,6–59,2) |
| Дистанционная лучевая терапия | 2 | 10,5 | 7,3±0,9 (5,5–9,1) |
| Полихимиотерапия | 5 | 26,2 | 28,0 -- * |
| Химиолучевая терапия | 1 | 5,7 | 11,0 -- * |
| Хирургическое и полихимиотерапия | 3 | 15,7 | 47,1±8,5 (30,4–63,8) |
| Симптоматическое | 5 | 26,2 | 11,1±1,9 (7,4–14,7) |
| Всего | 19 | 100 | 36,0±4,4 (27,3–44,7) |
Ведущим методом лечения больных с НЭО является хирургический метод, позволяющий получить наилучшие показатели выживаемости. Проведение адъювантной химиоиммунотерапии позволяет закрепить результаты хирургического лечения. Полихимиотерапия в изолированном варианте и в сочетании с ДЛТ проводилась по схеме САР, из 3 пациентов с комбинированной терапией (хирургическое+ПХТ) у одного пациента проведена ПХТ по схеме САР, у 2 иммунотерапия рофероном по 3 млн. ЕД через день. Суммируя данные по выживаемости можно с высокой степенью вероятности заключить, что НЭО являются опухолями с высоким терапевтическим потенциалом и относительно благоприятным прогнозом.
Информативность морфологических и иммуногистохимических методов исследования у пациентов с МЗОБПО
Одной из основных целей настоящего исследования было проведение анализа точности существующих методов морфологической верификации метастазов без выявленного первичного очага.
В ходе проведенного исследования из 565 пациентов морфологически подтвердить диагноз удалось у 553 пациентов (у 12 пациентов не было морфологической верификации диагноза, при этом имели место данные о возможной первичной опухоли), при этом цитологическое подтверждение было у 482 пациентов, гистологическое у 380, иммуноморфологическое исследование метастазов было проведено у 272 пациентов.
Только цитологическая верификация диагноза выполнена в 173 случаях, у 30 пациентов было выполнено иммуноцитохимическое исследование биоптата.
В 18 случаях произошла конверсия цитологического диагноза под влиянием иммуноцитохимического исследования. В 12 случаях иммуноцитохимия не изменила цитологического диагноза.
Только гистологическая идентификация морфологии метастазов была выполнена в 71 случае, при этом иммуногистохимическое исследование было выполнено у 41 пациента из них. Конверсия гистологического диагноза на основании иммуногистохимического исследования произошла в 18 случаях.
В результате только гистологического исследования удалось предположить первичный очаг в 8 случаях, не прибегая к более сложным методам исследования.
Нами было проведено сравнение точности цитологического и гистологического методов исследования. Так у 309 пациентов цитологическое заключение сопровождалось последующим гистологическим исследованием. В 189 (61,1%) случаях отмечена конверсия цитологического диагноза. Следовательно, точность цитологического метода морфологической идентификации составила 38,9%. Наибольший процент совпадений (88,9%) цитологического и гистологического заключений отмечен при верификации плоскоклеточного рака.
Из 309 случаев дублирования цитологического и морфологического исследований иммуногистохимическое исследование было выполнено у 201 пациента. Из 201 случая иммуногистохимия изменила первоначальный гистологический диагноз у 33 больных.
Иммуногисто- и цитохимическое исследование выполнено у 272 пациентов. Информативность данного метода исследования представлена в таблице 4.
Таким образом, установить или предположить достоверно первичный очаг с применением ИММ удалось в 33,1% случаев. Установлена тканевая принадлежность метастазов в 39%. В 23,5% проведение данного вида исследований не имело достаточной диагностической ценности, а в 4,4% ИММ направил диагностический поиск по ложному пути. Следует отметить, что проведение иммуногистохимического анализа достоверно более информативно, чем иммуноцитохимический анализ.
Таблица 4
Информативность иммуноморфологических методов исследования
у пациентов с МЗОБПО
| Результат | Количество больных (абс./%) | Итого | |
| иммуноцитохимия | иммуногистохимия | ||
| Органоспецифичность | 7 (23,3%) | 83 (34,3%) | 90 (33,1%) |
| Тканеспецифичность | 11 (36,7%) | 95 (39,3%) | 106 (39,0%) |
| Индифферентный ответ | 10 (33,3%) | 54 (22,3%) | 64 (23,5%) |
| Ложный ответ | 2 (6,7%) | 10 (4,1%) | 12 (4,4%) |
| Всего | 30 (100%) | 242 (100%) | 272 |
Наиболее частыми морфологическими типами опухолей, встречающихся у пациентов с МЗОБПО, были: метастазы аденокарциномы - 29,6%, рака без детализации – 21,0%, плоскоклеточного рака – 16,7%, меланомы – 6,5%, низко- и недифференцированного рака – 5,1%, нейроэндокринных опухолей – 3,4%, метастазы саркомы – 2,0%. При этом медиана выживаемости составила 8,0±1,0 мес., 8,0±1,2 мес., 28,8±8,0 мес., 21,0±2,0 мес., 12,2±0,6 мес., 15,0±11,3 мес. и 3,0±3,3 мес. соответственно.
В нашем исследовании аутопсия для обнаружения первичного очага не проводилась. При жизни первичный очаг был выявлен у 181 пациентов (32,0%) на сроках от 1 до 78 месяцев (в среднем 6,11±0,67 мес.). Еще у 72 (12,7%) пациентов локализация первичного очага была предположена на основании цито- и гистологического заключения (18 случаев) и иммуноморфологического исследования (54 случая), но за период наблюдения клинически себя не проявившие. Суммарно первичный очаг идентифицирован у 253 пациентов (44,8%).
Наиболее частой локализацией выявленного первичного очага было легкое - 69 (27,3%) пациентов, меланома – 36 (14,2%), молочная железа – 32 (12,6%), орофарингеальная зона – 25 (9,9%), НЭО – 19 (7,5%), яичник – 15 (5,9%), почка – 12 (4,7%) и ободочная кишка – 10 (3,9%) случаев.
При идентификации вероятного первичного очага лечение проводилось по стандартам, принятым в терапии данного вида опухолей с известной локализацией первичной опухоли.
Естественно, нас интересовал вопрос о эффективности проведенного лечения у пациентов с выявленным первичным очагом, с предполагаемым первичным очагом и у больных, у которых определить и предположить локализацию первичной опухоли за период наблюдения так и не удалось. Доказано, что лучшие показатели выживаемости у пациентов, у которых первичный очаг был предположен, но не выявлен. Медиана составила 21,0±4,6 мес. При этом медиана выживаемости у пациентов, первичный очаг которых реализовался в процессе наблюдения, составила 16,0±0,9 мес., а у пациентов, у которых первичный очаг не реализовался и не был предположен 8,0±0,7 мес.
Для решения одной из основных задачи настоящего исследования, а именно, создания математической модели обнаружения предполагаемого первичного очага, мы изучили частоту метастатического поражения органов тканей и лимфатических узлов при проявившемся первичном очаге.
В результате проведенного детального разбора случаев с обнаружением первичного очага выявлен ряд закономерностей, которые для внедрения в клиническую практику необходимо доказать или опровергнуть математически. С этой целью был проведен анализ связей по алгоритму (2), оценивающий взаимосвязь качественных и количественных признаков. Критическим уровнем достоверности корреляционной связи, требующей учета, было принято значение р=0,05 (95% достоверности, вероятность ошибки 5%). Были составлены таблицы сопряженности факторных и результативных признаков. Следует отметить, что единственным результативным признаком в нашем исследовании был обнаруженный первичный очаг той или иной локализации. Статистической обработке были подвергнуты лишь случаи обнаружения первичного очага у четырех и более пациентов. Единичные случаи обнаружения первичного очага, исключающие возможность достоверного анализа, не были включены в расчеты. Факторные признаки, которые были связаны с локализацией первичного очага (результативный признак), были следующими: 1) локализация метастазов; 2) пол больных; 3) распространенность метастатического поражения (согласно предложенной стратификации); 4) возраст; 5) морфологическая структура метастазов (цитологическое и гистологическое заключение). При сочетанных и распространенных метастатических поражениях оценивалась каждая локализация в отдельности.
Для удобства расчетов в представленной математической модели мы приняли коэффициент детерминации R2. Этот коэффициент вычисляется путем возведения в квадрат коэффициента корреляции R (в нашем исследовании коэффициент Крамера). Эта величина обозначает долевой вклад изучаемого факторного признака в вариабельность результативного, выражается в %. Так, если КК=0,3, то R2=0,09 и, следовательно, данный факторный признак обуславливает 9% вариабельности результативного признака (Вахитов Ш.М., 1990). Результирующая математическая модель представлена в таблице 5.
Таблица 5
Система расчетов значимых факторных признаков
при выявленных первичных очагах
| Факторный признак | 2 | Коэффициент Крамера | R2, в % | % влияния |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |||
| Значимые факторные признаки при первичном очаге в легком | |||||||
| 1 | Локализация метастазов: | ||||||
| плевра | 7,225 | 0,093 | 0,9 | 42,4 | |||
| лимфоузлы шеи (4-6 зон) | 37,012 | 0,211 | 4,5 | ||||
| подмышечные лимфоузлы | -4,231 | 0,071 | 0,5 | ||||
| лимфоузлы средостения | 114,368 | 0,372 | 13,8 | ||||
| легкие | 7,732 | 0,097 | 0,9 | ||||
| 2 | нейроэндокринный рак | 53,104 | 0,302 | 9,1 | |||
| 3 | подозрение на бронхиоло-альвеолярный рак | 29,41 | 0,231 | 5,3 | |||
| 4 | плоскоклеточный рак | 3,834 | 0,081 | 0,7 | |||
| 5 | возраст до 50 лет | 5,019 | 0,093 | 0,9 | |||
| 6 | мужской пол | 13,108 | 0,150 | 2,3 | |||
| 7 | группа 2А | 20,63 | 0,188 | 3,5 | |||
| Значимые факторные признаки при опухолях яичка | |||||||
| 8 | Локализация метастазов: | ||||||
| забрюшинные лимфоузлы | 27,903 | 0,293 | 8,6 | 100 | |||
| лимфоузлы средостения | 5,293 | 0,128 | 1,6 | ||||
| 9 | подозрение на рак яичка | 271,317 | 0,915 | 83,7 | |||
| 10 | возраст до 40 | 11,54 | 0,19 | 3,6 | |||
| 11 | возраст до 50 | 4,007 | 0,111 | 1,2 | |||
| 12 | группа 2А | 5,069 | 0,125 | 1,6 | |||
| Значимые факторные признаки при первичном очаге в носо-рото-гортаноглотке | |||||||
| 13 | Локализация метастазов: | ||||||
| лимфоузлы шеи (1-3 зон) | 62,408 | 0,328 | 10,8 | 34,4 | |||
| 14 | плоскоклеточный рак | 57,509 | 0,315 | 9,9 | |||
| 15 | возраст 31-50 и 61 и более | 9,236 | 0,126 | 1,6 | |||
| 16 | мужской пол | 18,89 | 0,180 | 3,2 | |||
| 17 | группа 1А | 51,843 | 0,299 | 8,9 | |||
| Значимые факторные признаки при первичном очаге в щитовидной железе | |||||||
| 18 | Локализация метастазов: | ||||||
| лимфоузлы шеи (1-6 зон) | 7,045 | 0,11 | 1,2 | 86,1 | |||
| 19 | аденокарцинома (подозре-ние на рак щитовидной железы) | 487,276 | 0,916 | 83,9 | |||
| 20 | группы 1А и 2А | 5,803 | 0,10 | 1,0 | |||
| Значимые факторные признаки при первичном очаге в почке | |||||||
| 21 | Локализация метастазов: | ||||||
| легкие | 5,469 | 0,092 | 0,8 | 45,7 | |||
| кости | 4,656 | 0,089 | 0,8 | ||||
| мягкие ткани | 16,928 | 0,162 | 2,6 | ||||
| 22 | светлоклеточная опухоль | 240,628 | 0,644 | 41,5 | |||
| Значимые факторные признаки при оккультной меланоме | |||||||
| 23 | Локализация метастазов: | ||||||
| подмышечные лимфоузлы | 27,873 | 0,202 | 4,1 | 100 | |||
| тонкая кишка | 36,659 | 0,232 | 5,4 | ||||
| селезенка | 8,339 | 0,111 | 1,2 | ||||
| паховые лимфоузлы | 13,006 | 0,138 | 1,9 | ||||
| 24 | неэпителиальная опухоль (подозрение на меланому) | 563,922 | 0,985 | 97,0 | |||
| 25 | группа 1А | 6,484 | 0,106 | 1,1 | |||
| 26 | группа 2Б | 6,465 | 0,105 | 1,1 | |||
| Значимые факторные признаки при первичном очаге в толстой кишке | |||||||
| 27 | Локализация метастазов: | ||||||
| печень | 4,725 | 0,094 | 0,9 | 3,7 | |||
| 28 | аденокарцинома | 6,279 | 0,104 | 1,1 | |||
| 29 | возраст 60 и более лет | 5,705 | 0,099 | 1,0 | |||
| 30 | женский пол | 3,904 | 0,082 | 0,7 | |||
| Значимые факторные признаки при первичном очаге в желудке | |||||||
| 31 | Локализация метастазов: | ||||||
| печень | 7,313 | 0,112 | 1,3 | 14,6 | |||
| брюшина | 25,198 | 0,208 | 4,3 | ||||
| 32 | перстневидно-клеточный рак | 52,408 | 0,3 | 9,0 | |||
| Значимые факторные признаки при первичном очаге в молочной железе | |||||||
| 33 | Локализация метастазов: | ||||||
| подмышечные лимфоузлы | 110,621 | 0,626 | 39,2 | 100 | |||
| 34 | протоковая аденокарцинома | 152,168 | 0,769 | 59,1 | |||
| 35 | аденокарцинома | 4,567 | 0,133 | 1,8 | |||
| 36 | группа 1А | 33,860 | 0,363 | 13,2 | |||
| 37 | группа 2Б | 4,554 | 0,133 | 1,8 | |||
| 38 | группа 2В | 3,869 | 0,123 | 1,5 | |||
| Значимые факторные признаки при первичном очаге в яичнике | |||||||
| 39 | Локализация метастазов: | ||||||
| влагалище, параметральная клетчатка | 17,544 | 0,261 | 6,8 | 78,9 | |||
| брюшина | 34,948 | 0,369 | 13,6 | ||||
| 40 | папиллярная аденокарцинома | 150,511 | 0,765 | 58,5 | |||
| Значимые факторные признаки при первичном очаге в предстательной железе | |||||||
| 41 | Локализация метастазов: | ||||||
| кости | 12,232 | 0,194 | 3,8 | 89,9 | |||
| паховые лимфоузлы | 14,363 | 0,211 | 4,5 | ||||
| 42 | аденокарцинома | 247,177 | 0,873 | 76,2 | |||
| 43 | возраст до 50 лет | 4,636 | 0,12 | 1,4 | |||
| 44 | возраст 41-50 лет | 9,252 | 0,169 | 2,9 | |||
| 45 | группы 2Б+2В | 3,993 | 0,102 | 1,0 | |||
| Значимые факторные признаки при нейроэндокринных опухолях | |||||||
| 46 | Локализация метастазов: | ||||||
| подмышечные лимфоузлы | 5,671 | 0,081 | 0,7 | 60,2 | |||
| забрюшинные лимфоузлы | 42,505 | 0,222 | 4,9 | ||||
| печень | 5,857 | 0,082 | 0,7 | ||||
| паховые лимфоузлы | 40,942 | 0,218 | 4,8 | ||||
| мягкие ткани | 29,344 | 0,184 | 3,4 | ||||
| селезенка | 23,284 | 0,164 | 2,7 | ||||
| поджелудочная железа | 10,636 | 0,111 | 1,2 | ||||
| 47 | подозрение на эндокриноклеточный рак | 212,535 | 0,605 | 36,6 | |||
| 48 | возраст до 50 | 4,708 | 0,09 | 0,8 | |||
| 49 | группа 2В | 25,461 | 0,209 | 4,4 | |||
Обоснование и экономическая эффективность применения математической модели определения вероятного первичного очага
Для того чтобы оценить эффективность от применения математической модели при выявлении первичного очага у пациентов с МЗОБПО, мы провели расчет количества проведенных исследований (лучевых, эндоскопических, инвазивных и морфологических) у данной категории больных (таблица 6).
Таблица 6
Инвазивные методы диагностики у пациентов с МЗОБПО
контрольной группы (n=553)
| Название процедуры, операции | Количество выполненных манипуляций | |
| абс. | на 1 пациента | |
| Тонкоигольная аспирационная биопсия метастазов* | 482 (20**) | 0,872 |
| Биопсия лимфоузлов | 194 | 0,351 |
| Видеолапароскопия, биопсия метастазов | 15 | 0,027 |
| Видеоторакоскопия, биопсия метастазов | 49 | 0,089 |
| Открытая биопсия метастазов | 122 | 0,221 |
| Всего | 862*** | 1,559 |
| * - в том числе под контролем лучевых методов (УЗИ, рентген) ** - многофокусная биопсия предстательной железы (МФБП) *** - у ряда пациентов исследования дублировались | ||
При этом на одного пациента контрольной группы приходилось 5,11 лучевых исследований, 2,07 эндоскопических исследования, 2,66 консультаций смежных специалистов.
380 (65,4%) пациентов находились на стационарном обследовании и лечении. В связи с тем, что 311 больных из этого числа после окончания диагностического этапа продолжили стационарное лечение, достоверно рассчитать количество койко-дней, затраченных на верификацию диагноза, не представлялось возможным.
На основании расценок, установленных в октябре 2009 г. и существующих в настоящее время, нами был проведен расчет ориентировочной стоимости диагностики пациента с МЗОБПО без учета затрат на стационарное обследование в условиях РКОД, а также материальных затрат, понесенных до обращения в РКОД МЗ РТ. Материальные затраты на проведение диагностических процедур при обследовании одного пациента с МЗОБПО в РКОД МЗ РТ составили 9759 рублей.
Для сравнения эффективности предлагаемой математической модели в рамках настоящей научной работы с января 2009 г. по февраль 2010 была сформирована опытная группа пациентов с МЗОБПО, которым на амбулаторном этапе был проведен анализ локализации вероятного первичного очага. Всего пациентов было 38, мужчин было 22, женщин 16, средний возраст пациентов составил 55±2,3 года. Согласно предложенной нами классификации пациенты распределились следующим образом: 1А – 12 (31,6%) пациентов, 1Б – 4 (10,5%), 2А – 5 (13,1%), 2Б – 6 (15,8%), 2В – 11 (28,9%) пациентов.
После клинического и инструментального обследования пациентов была применена математическая модель для идентификации первичной опухоли. Согласно предложенной модели с учетом имеющихся факторных признаков с высокой степенью вероятности удалось предположить локализацию первичной опухоли у 32 (84,2%) пациентов. У 6 (15,8%) пациентов предположить вероятный первичный очаг по имеющимся таблицам сопряженности не представлялось возможным.
За период наблюдения первичный очаг реализовался у 18 (47,4%) пациентов, 12 (31,6%) пациентов находятся под наблюдением, 8 (21%) больных умерли на сроках 2-8 месяцев от прогрессирования заболевания без проявления первичной опухоли. У 16 (42,1%) пациентов выявленный первичный очаг совпал с предположенной ранее локализацией
Исходя из представленных данных, можно заключить, что предлагаемая математическая модель позволила с точностью в 88,9% предположить вероятную локализацию первичного очага (из числа пациентов, которым она была применена), подтвержденную его последующей идентификацией.
Применение этого способа в свою очередь позволило сократить количество диагностических манипуляций (таблица 7), а, следовательно, без ущерба для качества диагностики существенно сократить материальные и временные затраты.
Таблица 7
Сравнительная оценка среднего количества диагностических
процедур, приходящихся на одного пациента с МЗОБПО
контрольной и опытной групп
| Наименование диагностической процедуры | Среднее количество процедур | |
| контрольная группа (n=581) | опытная группа (n=38) | |
| Инвазивная диагностика | 1,56 | 1,53 |
| Лучевая диагностика | 5,11 | 3,32 |
| Эндоскопическая диагностика | 2,07 | 1,54 |
| Консультации смежных специалистов | 2,66 | 1,81 |
Анализируя представленные цифры, следует отметить, что количество инвазивных процедур с последующим морфологическим исследованием не увеличилось, при этом средний показатель применения лучевых методов диагностики уменьшился на 35%, эндоскопических методов – на 25,6%, консультаций смежных специалистов – на 32%.
Материальные затраты на обследование одного пациента после применения уточняющей диагностики математическим моделированием составили 6928 рублей.
Применение нового способа идентификации первичного очага позволило сократить материальные затраты на диагностику пациентов с МЗОБПО суммарно на 29%. Затраты на диагностические процедуры при обследовании больных с МЗОБПО с учетом предлагаемого способа сократились до 6928 рублей. При этом следует отметить, что идентификация вероятного первичного очага позволила направить специальное лечение согласно локализации опухоли-источника, а также позволило прогнозировать результаты лечения.
С учетом полученных данных нами разработан алгоритм диагностического поиска, суммирующий последовательность диагностических процедур у пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага (схема 1).
Схема 1. Диагностический алгоритм поиска первичного очага у пациентов с МЗОБПО.
Выводы
1. Совокупная медиана выживаемости больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага составила 12,0±0,6 мес. Наилучшие показатели отмечены у пациентов с локальным поражением лимфатических узлов (группы 1А), медиана выживаемости - 28,0±3,6 мес. У пациентов 1Б и 2А групп медиана выживаемости составила 13,0±3,1 мес. и 13,0±0,7 мес. соответственно. Медиана выживаемости пациентов 2Б и 2В групп 6,0±1,8 мес. и 8,0±1,0 мес. соответственно.
2. Медиана выживаемости у пациентов с МЗОБПО в зависимости от морфологического строения метастазов была следующей: аденокарцинома - 8,0±1,0 мес.; рак без детализации - 8,0±1,2 мес.; плоскоклеточный рак - 28,0±0,8 мес.; меланома - 21,0±2,0 мес.; нейроэндокринный рак - 15,0±1,3 мес.; низко- и недифференцированный рак - 12,0±0,6 мес.; саркома без детализации - 3,0±3,3 мес.
3. Статистически достоверным является факт эффективности терапевтического воздействия у больных МЗОБПО. Медиана выживаемости у получивших симптоматическую терапию составила 5,0±0,4 мес. Медиана выживаемости у пациентов, получивших комплексное, химиолучевое и хирургическое лечении составила 33,0±3,7 мес., 16,0±0,9 мес. и 19,0±2,0 мес. соответственно.
3. Эффективность терапевтического воздействия с учетом предполагаемой первичной опухоли значительно выше (медиана 21,0±4,6 мес.), чем специальное лечение без органной направленности (8,0±0,7 мес.).
4. Точность цитологического метода морфологической идентификации метастазов составила 38,9%. Наибольший процент совпадений цитологического и гистологического заключений отмечен при верификации метастазов плоскоклеточного рака (88,9%).
5. Органоспецифичность в идентификации первичного очага с применением иммуноморфологических методов составила 33,1%. тканеспецифичность - 39%. В 23,5% случаев проведение данного вида исследований не имело достаточной диагностической ценности, а в 4,4% направило диагностический поиск по ложному пути.
6. Выявленные на основании анализа связей по алгоритму факторные признаки (пол и возраст пациентов, распространенность и локализация метастатического поражения, морфология метастазов) позволили создать математическую модель прогнозирования локализации вероятного первичного очага. Точность разработанной модели при идентификации первичного очага составила 88,9%.
7. Алгоритм рекомендуемого диагностического поиска с учетом внедренной математической модели позволил сократить количество лучевых методов диагностики на 35%, эндоскопических методов – на 25,6%, консультаций смежных специалистов – на 32%.
8. Применение математического моделирования в идентификации первичного очага у больных с МЗОБПО позволил сократить материальные затраты на обследование пациентов на 29%.
Практические рекомендации
- Специальное лечение пациентам с МЗОБПО должно быть назначено во всех случаях при условии удовлетворительного функционального состояния.
- Терапия пациентов с МЗОБПО должна быть ориентирована на предполагаемый первичный очаг.
- Необходимо выполнять обязательное гистологическое исследование метастазов у больных с МЗОБПО. Исключение составляют пациенты с низкими функциональными возможностями, не предполагающими специального лечения, а также при цитологической картине плоскоклеточного рака.
- Использование математической модели идентификации вероятного первичного очага значительно упрощает и делает более экономичным поиск первичной опухоли.
- Эффективность полихимиотерапии у пациентов с множественными метастазами в печень или легкие без учета характеристик первичной опухоли сравнима с результатами симптоматического лечения.
- Проведение тотального облучения орофарингеальной зоны при метастазах плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи требует дальнейшего изучения, так как у 28% пациентов возможна локализация опухоли в легком и пищеводе.
- Отсутствие первичной опухоли при локальном поражении лимфоузлов метастазами меланомы не является неблагоприятным фактором, а лечение у этой группы больных следует проводить с учетом категории N.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
- Зинченко С.В. Метастазы злокачественных опухолей в органы грудной полости. Перспективы диагностики и лечения / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов // Практическая медицина. – 2007. - №2(21). – С. 20-22.
- Зинченко С.В. Метастазы злокачественных опухолей в печень без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов // Практическая медицина. – 2007. - №2(21). – С. 31-32.
- Рудык А.Н. Опыт лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Онкохирургия. – 2009. – Т.1. - №2. – С. 71-72.
- Рудык А.Н. К вопросу о лечении больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи из невыявленного первичного очага / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2009. – Т.20, №2. – С. 134-135.
- Зинченко С.В. Выживаемость больных с метастазами злокачественных опухолей в печень без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Ш. Хасанов // Академический журнал Западной Сибири. – 2007. - №2. – С. 22-24.
- Рудык А.Н. Тактика диагностики и лечения больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов // Академический журнал Западной Сибири. – 2007. - №2. – С. 51-52.
- Хасанов Р.Ш. Диагностика и лечение больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага / Р.Ш. Хасанов, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Онкология сегодня. Успехи и перспективы. Материалы Всероссийской научно-практ. конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии: Труды КОД МЗ РТ. - Казань, 2006. – Т.9. – С. 249-252.
- Рудык А.Н. Метастазы злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага / А.Н. Рудык, Р.Ш. Хасанов, С.В. Зинченко, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи: Материалы Российской научно-практ. конференции с международным участием. - Барнаул, 2006. – С. 332-333.
- Зинченко С.В. К вопросу о классификации метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Материалы V съезда онкологов СНГ. - Ташкент, 2008. – С. 132-133.
- Зинченко С.В. Метастазы злокачественных опухолей в органы грудной полости без выявленного первичного очага. Перспективы диагностики и лечения / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов // Новые технологии в кардиоторакальной и онкохирургии. Материалы Всероссийской научно-практ. конференции с международным участием, посвященной 5-летию Краснодарского краевого «Центра грудной хирургии» – Краснодар, 2007. – С. 25-29.
- Петров С.В. Диагностические возможности и ограничения иммуногистохимического анализа в клинической онкологии / С.В. Петров, Н.В. Балатенко, Г.З. Мухаметшина, Ф.М. Мазитова, А.А. Кузьмин, А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Т.С. Петрова, Л.Г. Карпенко, Р.Ш. Хасанов // Материалы XII Российского онкологического конгресса. – М., 2008. – С. 117-120.
- Чернышев В.А. Показания к повторным операциям при раке щитовидной железы / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Прил. №1. –С. 138.
- Чернышев В.А. Особенности и осложнения повторных операций у больных раком щитовидной железы / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Сибирский онкологический журнал. – 2006. - Прил. №1. – С. 137.
- Чернышев В.А. Центральная лимфодиссекция при раке щитовидной железы / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Материалы межрегиональной конференции с международным участием. – Екатеринбург, 2007. – С. 50.
- Чернышев В.А. Повторные операции у больных раком щитовидной железы при pN1a / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Материалы межрегиональной конференции с международным участием. – Екатеринбург, 2007. – С. 51.
- Зинченко С.В. Метастазы злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Ш. Хасанов // Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи. Материалы Российской научно-практ. конференции с международным участием. - Барнаул, 2007. – С. 322-323.
- Зинченко С.В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Диагностика и лечение / С.В. Зинченко // Пути повышения эффективности онкологической службы РФ: Материалы VI Всероссийской научно-практ. конференции. - Казань, 2009. – С. 32-33.
- Зинченко С.В. Лечение больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Ш. Хасанов // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2009. – Т.20, №3 (77). – С. 3-12.
- Зинченко С.В. О роли хирургического компонента в лечении мелкоклеточного рака легкого / С.В. Зинченко, В.П. Потанин // Каз. мед. журнал. – 2004. – Т.85, №1. – С. 46-49.
- Чернышев В.А. Центральная лимфодиссекция при первичном раке щитовидной железы / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Сибирский онкологический журнал. – 2008. - № 6(30). С. 25-29.
- Чернишов В.О. До питання про центральну лiмфодисекцiю за раку щитоподобно залози / В.О. Чернишов, Р.Г. Хамiдуллiн, С.В. Зiнченко, А.Н. Рудик // Клiнiчна ендокринологiя та ендокринна хiрургiя (Кив.). – 2007. - № 3(20). – С. 30-33. (ВАК Украины).
- Чернышев В.А. Центральная лимфодиссекция при рецидивном раке щитовидной железы / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Онкологический журнал (Минск). – 2008, – Т.2. - № 4(8). - С. 28-34 (ВАК Беларуси).
- Чернышев В.А. Комбинированные операции при раке щитовидной железы / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Материалы Первого Украинско-Российского симпозиума по эндокринной хирургии с международным участием: Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии. – Киев, 2006. – С. 40-41.
- Чернышев В.А. Повторные операции у больных раком щитовидной железы / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Материалы Первого Украинско-Российского симпозиума по эндокринной хирургии с международным участием: Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии. – Киев, 2006. – С. 42-43.
- Чернышев В.А. Причины повторных операций при раке щитовидной железы / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Материалы XV Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. – Рязань, 2006. – С. 351-355.
- Чернышев В.А. Рак щитовидной железы: комбинированные операции / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // IV съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы съезда. – Баку, 2006. – С. 102.
- Чернышев В.А. Центральная лимфодиссекция при первичном и рецидивном раке щитовидной железы / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Поволжский онкологический вестник. – 2010. - №1. – С. 30-35.
- Зинченко С.В. Морфологическая диагностика пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / С.В.Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Поволжский онкологический вестник. – 2010. - №1. – С. 42-47.
- Зинченко С.В. Результаты лечения больных с метастазами не плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, А.Н.Рудык, Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Поволжский онкологический вестник. – 2010. - №1. – С. 48-51.
- Рудык А.Н. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Сибирский онкологический журнал. – 2010. - № 1(37). – С. 64-67.
- Зинченко С.В. Хирургическое лечение больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага (обзор литературы) / С.В.Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Онкохирургия. – 2010. – Т.2. - №1. – С. 44-46.
- Зинченко С.В. Лечение больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага / С.В.Зинченко, Р.Ш. Хасанов // Российский биотерапевтический журнал. – 2010. – Т.9. - №2. – С. 44-45.
- Рудык А.Н. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов // Российский биотерапевтический журнал. – 2010. – Т.9. - № 2. – С. 45-46.
- Рудык А.Н. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Онкохирургия (М.). - 2010. – №1. – С. 135.
- Зинченко С.В. Диагностика и лечение больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, И.Р. Сафин // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. – 2010. – №1. – С. 84-86.
- Зинченко С.В. К вопросу классификации метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Каз. мед. журнал. – 2010. – Т.91, №2. – С. 246-248.
- Чернышев В.А. Центральная лимфодиссекция при раке щитовидной железы / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 2009. – Т. 168, №5. – С. 35-37.
- Зинченко С.В. Результаты лечение пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага (обзор литературы) / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Ф. Еникеев, Э.Р. Тикаев // Ремедиум Поволжье. – 2011. - №1. – С. 42-44.
- Зинченко С.В. Классификация метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, М.А. Бусыгин, А.Н. Рудык // Материалы Ш съезда онкологов Молдовы с международным участием. - Кишинев, 2010. – С. 223-224.
- Зинченко С.В. Математическое моделирование в поиске первичной опухоли у больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, М.А. Бусыгин, А.Н. Рудык // Материалы III съезда онкологов Молдовы с международным участием. - Кишинев, 2010. – С. 224-225.
- Зинченко С.В. Результаты лечения больных с метастазами без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык, Р.Ф. Еникеев, Э.Р. Тикаев, Е.А. Дуглав // Каз. мед. журнал. – 2011. – Т.96, №1. – С. 34-36.
- Зинченко С.В. Математическое моделирование в поиске первичной опухоли легкого у больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Ш.М. Вахитов, С.Е. Габитова, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев, А.Н. Рудык, М.А. Бусыгин. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2010. – Т.21, №3. – С. 31-35.
- Зинченко С.В. Результаты лечение пациентов с метастазами в лимфатические узлы шеи без первичного очага (обзор литературы) / С.В. Зинченко // Практическая медицина. – 2011. - №1(48). – С. 42-46.
- Зинченко С.В. Точность морфологических методов диагностики опухолей у пациентов с метастазами без выявленного первичного очага / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Ф. Еникеев, Э.Р. Тикаев // Ремедиум Поволжье. – 2011. - №1. – С. 12-16.
- Зинченко С.В. Лечение больных с метастазами низкодифференцированных рака и аденокарциномы без выявленного первичного очага (обзор литературы) / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Российский биотерапевтический журнал. – 2010. – Т.9. - №4. – С. 31-34.
