Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин (
На правах рукописи
ТИШОВА
Юлия Александровна
РОЛЬ КОРРЕКЦИИ ГИПОГОНАДИЗМА В ЛЕЧЕНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У МУЖЧИН
(14.00.03-эндокринология)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва – 2009 г.
Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении
Эндокринологический научный центр
(директор – академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук
Иван Иванович Дедов)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Калинченко Светлана Юрьевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Марова Евгения Ивановна,
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
доктор медицинских наук, профессор Гурьева Ирина Владимировна,
Кафедра эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
Ведущая организация:
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва
Защита состоится «30» сентября 2009 г. в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.126.01 в ФГУ Эндокринологический научный центр по адресу: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный центр
Автореферат разослан « 27 » июля 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Е.А. Трошина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Метаболический синдром (МС) - патологический симптомокомплекс, включающий различные метаболические и гормональные нарушения. Согласно критериям IDF (International Diabetes Federation, 2005), диагноз МС выставляется при наличии центрального ожирения (которое определяется как окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин) и как минимум двух из ниже перечисленных факторов:
- повышение уровня триглицеридов 150 мг/дл (1,7 ммоль/л), или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии
- снижение уровня ЛПВП < 40 мг/дл (1, 03 ммоль/л) (мужчины), < 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) (женщины) или нормальный уровень ЛПВП при приеме соответствующей терапии
- артериальная гипертензия (АД 130/85 мм рт ст или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами).
- повышение уровня глюкозы плазмы 100 мг/дл (5,6 ммоль/л), или наличие ранее диагностированного сахарного диабета
МС является широко распространенной патологией (по данным разных авторов – от 15 до 30 % в популяции) (Lakka et al., 2002; Malik et al., 2004; Ninomiya et al., 2004), причем число пациентов с МС постоянно увеличивается. В последнее время обращают на себя внимание данные о широкой распространенности МС в мужской популяции (по различным данным - от 15% до 30% мужчин старше 40 лет) (Hu et al., 2004; Isomaa B. Et al., 2001). При этом многими исследователями обнаружена не только высокая распространенность гипогонадизма у мужчин с ожирением (до 100% при окружности талии более 102 см) (Svartberg, 2004) и МС, но связь между уровнем общего тестостерона в плазме, проявлениями МС, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2 типа (Marin, Arver. 1998; DECODE study, Hu et al., 2004; Svartberg et al., 2004). Получены данные как о взаимосвязи между избыточной массой тела и низким уровнем тестостерона (Armellini et al., 2000; Dobs et al., 2001), так и о связи между инсулинорезистентностью и снижением содержания тестостерона у мужчин с ожирением (Marin, Arver 1998; Tsai et al., 2000). В исследовании TELECOM (Simon et al. 1997) при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения. В ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона является риском развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа (Stellato et al. 2000). Кроме того, получены данные о наличии обратной зависимости между уровнем андрогенов крови и риском развития атеросклероза у мужчин (Тhe Rotterdam study, Hak et al., 2002).
Таким образом, учитывая высокую распространенность МС у мужчин, его клиническую значимость, а также данные о стойком сочетании МС с гипогонадизмом (Laaksonen et al., 2003), являются актуальными исследования, направленные на разработку новых подходов к лечению МС. Принимая во внимание влияние дефицита тестостерона на развитие и прогрессирование симптомов МС, представляется актуальным изучение влияния заместительной терапии препаратами тестостерона на биохимические и антропометрические параметры МС у мужчин с гипогонадизмом.
Цель исследования
Изучить влияние терапии гипогонадизма препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) на антропометрические и биохимические показатели МС у мужчин с гипогонадизмом, включая маркеры воспаления, а также на общее самочувствие, половую функцию и выраженность депрессивного состояния у пациентов с МС и гипогонадизмом.
Задачи исследования
- Изучить влияние терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) на антропометрические показатели МС у мужчин с гипогонадизмом, а также оценить эффективность терапии тестостероном в отношении устранения ключевого компонента МС – абдоминального ожирения.
- Изучить влияние терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) на биохимические показатели МС у мужчин с гипогонадизмом, а также оценить эффективность терапии тестостероном в отношении устранения таких компонентов метаболического синдрома, как гипертриглицеридемия, гипергликемия и снижение уровня ЛПВП.
- Изучить влияние терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) на маркеры воспаления у мужчин с МС и гипогонадизмом.
- Изучить влияние терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) на симптоматику андрогенного дефицита, половую функцию и выраженность депрессивного состояния у мужчин с МС и гипогонадизмом.
- Оценить безопасность терапии пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) МС у мужчин с гипогонадизмом в отношении влияния на показатели гемоцитограммы.
- Оценить безопасность терапии пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) МС у мужчин с гипогонадизмом в отношении влияния на состояние предстательной железы
Научная новизна
Впервые как в России, так и в мире проведено рандомизированное, плацебо-контролируемое двойное слепое исследование в параллельных группах, в котором изучено влияние терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) на биохимические и антропометрические показатели МС у мужчин с гипогонадизмом, а также на маркеры воспаления. Впервые разработан комплексный подход к лечению МС у мужчин с гипогонадизмом.
Практическая значимость
Разработка нового подхода к терапии МС у мужчин с гипогонадизмом позволит с большей эффективностью проводить лечение данной категории пациентов и уменьшить риск развития обусловленных МС заболеваний. Результаты данного исследования позволят разработать новые стандарты лечения МС и гипогонадизма, повышающие эффективность лечения МС.
Апробация работы
Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции в ФГУ Эндокринологический научный центр. Представленные в работе результаты доложены на Пятом Всероссийском Конгрессе Эндокринологов (30 октября – 2 ноября 2006 года, Москва, РФ), Всероссийской Научной Конференции Молодых Эндокринологов (22 мая 2007 года, ФГУ ЭНЦ, Москва, РФ), Первом Европейском Конгрессе Aging Male (14-16 июня 2007 года, Варшава, Польша), 10 Европейском Эндокринологическом Конгрессе (3-7 мая 2008 года, Берлин, Германия), IV Всероссийском Диабетологическом Конгрессе (19-22 мая 2008 года, Москва, РФ), 90 Ежегодном Конгрессе Американского Общества Эндокринологов (15-18 июня 2008 года, Сан-Франциско, США), IV Всероссийском Конгрессе «Мужское здоровье» (12-14 ноября 2008 года, Москва, РФ), 11 Европейском Эндокринологическом Конгрессе (24-20 апреля 2009 года, Стамбул, Турция), 91 Ежегодном Конгрессе Американского Общества Эндокринологов (9-14 июня 2009 года, Вашингтон, США).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 8 – в международной и 4 – в центральной печати.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 9 отечественных и 111 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 35 графическими рисунками, 2 схемами, 1 диаграммой и 13 таблицами.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения андрологии и урологии ФГУ Эндокринологического научного центра, а также используются в лекционном курсе и семинарских занятиях курсантов кафедры эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. Сеченова.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Набор пациентов в исследование производился последовательно, с октября 2005 по сентябрь 2008 года в процессе амбулаторного приема в отделении андрологии и урологии ФГУ ЭНЦ. Из более 1000 пациентов, первично обратившихся в отделение в течение указанного периода, не имели состояний, расцениваемых, как критерии исключения и соответствовали критериям включения (возраст 35-70 лет, наличие метаболического синдрома и гипогонадизма) около 200 пациентов. 184 пациента согласились на участие в исследовании и подписали форму информированного согласия. Общая характеристика выборки пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
После подписания информированного согласия, пациенты последовательно включались в исследование с присвоением соответствующего рандомизационного номера. Рандомизация производилась при планировании исследования компанией ЗАО «Байер Шеринг». При проведении рандомизации использовался метод компьютерной генерации случайных чисел.
Все пациенты, включенные в исследование, получали внутримышечные инъекции препарата исследования, которым являлся либо тестостерона ундеканоат 1000 мг в 4 мл масляного раствора, либо Плацебо 4 мл масляного раствора. Продолжительность терапии составляла 30 недель (всего 3 инъекции препарата - в начале исследования, через 6 и 18 недель). Сопутствующая терапия не подвергалась изменению. Все пациенты получали устные и письменные рекомендации по изменению пищевого поведения и усилению физической активности.
Таблица 1. Общая характеристика пациентов (n=184), включенных в исследование (данные представлены в виде медианы и границы интерквартильного отрезка [25%;75%])
| Показатель | Значение | Норма | Примечания |
| Возраст | 52 [45;58] | ||
| Вес, кг | 107,6 [95,5;126] | ||
| ОТ, см | 116 [107,5;125] | < 94 | Согласно рекомендациям IDF (2005) |
| ОБ, см | 115 [110;125] | ||
| ИМТ, кг/м2 | 34,41 [30,22;39,8] | До 25 | |
| ОТ/ОБ до | 1 [0,96;1,04] | <1 | |
| Т общий, нмоль/л | 7,7 [5,6;9,9] | 12-33 | Согласно рекомендациям ISSAM (2008) |
| FT, пмоль/л | 147,6 [107,6;187,8] | > 255 | Согласно рекомендациям ISSAM (2008) |
| СССГ, нмоль/л | 33,4 [24,6;44,1] | 12,9-61,7 | |
| Лептин, нг/мл | 20,75 [11,7;40,4] | 0,5-15 | |
| ИРИ, мкЕд/мл | 17,55 [10,6;27,3] | 2,3-26,4 | |
| Эстрадиол, пмоль/л | 96 [77;128] | 20-240 | |
| ПСА общий, нг/мл | 0,7 [0,4;1,1] | 0-4 | |
| ЛГ, Ед/л | 3,3 [2,3;5,4] | 2,5-11 | |
| Холестерин, ммоль/л | 5,5 [4,8;6,5] | 3,3-5,2 | |
| ЛПВП, ммоль/л | 1 [0,9;1,28] | 1,03 -2,6 | > 1,03 ммоль/л для исключения МС согласно критериям IDF (2005) |
| ЛПНП, ммоль/л | 3,6 [2,9;4,5] | 0-3,7 | |
| Триглицериды, ммоль/л | 2,1 [1,4;2,9] | 0,1-1,7 | < 1,7 ммоль/л для исключения МС согласно критериям IDF (2005) |
| Глюкоза, ммоль/л | 5,9 [5,2;6,7] | 4-6,1 | < 5,6 ммоль/л для исключения МС согласно критериям IDF (2005) |
| Гемоглобин, г/л | 155 [147;162] | 130-160 | |
| Эритроциты, *1012/л | 5,14 [4,9;5,5] | 4-5,1 | |
| Гематокрит,% | 46 [43,8;48,3] | 42-48 | |
| AMS, баллы | 43 [33;52] | < 26 | |
| IIEF-5, баллы | 14 [6;19] | > 21 | |
| BDI, баллы | 10 [7;17] | <9 | |
| ИЛ-1-, пг/мл | 1,49 [0,9;2,68] | 0 | |
| ИЛ-6, пг/мл | 1,08 [0,48 ;1,92] | 1,4-14,1 | |
| ИЛ-10, пг/мл | 4,89 [4,4;5,6] | 0 | |
| ФНО-, пг/мл | 4,69 [1,84;6,88] | 0 | |
| СРБ, мг/л | 2,57 [1,29;4,84] | <5 | |
| Объем предстательной железы, мл | 30 [23;38] | < 25 |
Рисунок 1. Структура причин гипогонадизма у пациентов с МС, включенных в исследование
При анализе причин гипогонадизма у пациентов, включенных в исследование были получены следующие данные: большинство пациентов (95%) имели нормо- или гипогонадотропный вторичный гипогонадизм, развившийся на фоне абдоминального ожирения. Девять пациентов (5%) имели другие причины гипогонадизма: у трех пациентов отмечался первичный гипергонадотропный гипогонадизм (2 – в исходе орхиэктомии, 1 – синдром Кляйнфельтера), у шести – вторичный гипогонадотропный гипогонадизм (3 – в исходе трансназальной транссфеноидальной аденомэктомии, 3 – идиопатический гипогонадотпропый гипогонадизм). Структура гипогонадизма у пациентов, включенных в исследование, представлена на рисунке 1.
В процессе исследования 14 пациентов (7,6 %) были исключены (Схема 1), из них 8 пациентов были исключены по так называемым «немедицинским причинам». Из 14 исключенных пациентов 6 получали Небидо, 8 – Плацебо.
Схема 1. Распределение пациентов в процессе исследования
Таким образом, завершили исследование 170 пациентов. После вскрытия рандомизационных конвертов пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от получаемого препарата (Небидо (105 пациентов) или Плацебо (65 пациентов)), после чего данные были подвергнуты статистической обработке.
Обследование пациентов проводилось до начала терапии и спустя 30 недель терапии и включало в себя анализ жалоб пациентов, данных анамнеза и клинического осмотра. Физикальное обследование включало общий осмотр с измерением роста, веса, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), АД, определением индекса массы тела.
Для выявления и оценки степени выраженности и тяжести клинических проявлений андрогенного дефицита использовался международный опросник AMS (Aging Male Symptoms) (Heinemann LAJ,1999). Для выявления и оценки наличия и степени выраженности нарушений половой функции использовался опросник МИЭФ-5 (Международный Индекс Эректильной Функции). Для оценки тяжести депрессивного синдрома использовался опросник депрессии Бека.
Забор крови проводился из локтевой вены утром натощак на фоне свободного питьевого режима в пробирки типа «вакутейнер». Общий клинический анализ крови выполнялся на автоматическом гематологическом анализаторе HmX (Beckmann Coulter) методом проточной цитометрии. При проведении биохимического анализа забор крови проводился в пробирки «вакутейнер» с инертным гелем. Кровь центрифугировалась при +4 оС на скорости 3000 оборотов в мин в течение 15 минут. Проводилось определение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, глюкозы на биохимическом анализаторе Hitachi 912, с использованием стандартных наборов фирмы Rochе (Швейцария). Определение уровня общего тестостерона, СССГ, ЛГ, лептина, ИРИ, эстрадиола производилось на автоматическом иммунохимическом анализаторе Vitros 3600 (Ortho-Clinical Diagnostics (a Johnson & Johnson company), США) методом усиленной хемилюминесценции. Уровень общего ПСА определялся на автоматическом иммунохемилюминисцентном анализаторе АRCHITET i2000sr (ABBOTT). Уровень свободного Т определялся расчетным методом по формуле Вермюлена, доступным в виде онлайн-калькулятора: http://issam.ch/freetesto.htm
При определении маркеров воспаления забор крови проводился также как и для биохимического анализа крови, но после центрифугирования сыворотка замораживалась и хранилась при -20оС до проведения анализа. Концентрация интерлейкинов и фактора некроза опухолей альфа (TNF- ) (единицы измерения – пг/мл) определялась методом иммуноферментного анализа (ELISA) на анализаторе VICTOR (Bender MedSystems). Уровень СРБ определялся на анализаторе COBAS (Roche) высокочувствительным (HS-CRP) методом иммунотурбидиметрического анализа. Производители использованных в исследовании диагностических наборов предоставляют следующие референсные значения: в норме у здоровых людей ИЛ-1-, ИЛ-10, ФНО- не должны определяться, уровень ИЛ-6 может колебаться в пределах 1,4-14,1 пг/л, уровень С-реактивного белка не должен превышать 5 мг/л.
Состояние предстательной железы оценивалось посредством трансректального ультразвукового исследования в серошкальном режиме с определением обычных параметров по стандартному протоколу, включающему оценку состояния мочевого пузыря, объема остаточной мочи; размеров, объема, формы, контуров, эхоструктуры ПЖ, объема гиперплазированной ткани переходных или периуретральных зон, при подозрении на наличие опухоли – оценку регионарных лимфатических узлов.
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение двух связанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием теста согласованных пар Уилкоксона. Сравнение двух несвязанных между собой групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Результаты исследований, обработанные статистически и представленные в виде таблиц, графиков и диаграмм, дают возможность судить о динамике медианы параметра, достоверности и интерквартильном отрезке, а так же о связи с изменениями других исследуемых параметров.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
170 пациентов, завершивших исследование, после вскрытия рандомизационных конвертов были разделены на 2 группы. В группу, получавшую тестостерона ундеканоат (Небидо, Байер-Шеринг) вошли 105 пациентов (далее – группа 1 (Небидо)), в группу, получавшую плацебо – 65 пациентов (далее – группа 2 (Плацебо)).
Таблица 2. Сравнительная характеристика и оценка достоверности различий между группами и изменений в группах 1 и 2 до и после лечения. Представлены медианы и границы интерквартильного отрезка [25%;75%]. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05
| Показатель | Группа 1 (Небидо) (n= 105) | Группа 2 (Плацебо) (n= 65) | Р = | Норма |
| Возраст, годы | 52 [45;58] | 53 [46;58] | 0,72 | |
| Оценка антропометрических показателей | ||||
| Вес, кг, до лечения | 110 [98;127] | 107 [95;126] | 0,59 | |
| Вес, кг, через 30 недель терапии | 109 [94;119] | 106 [94;125] | 0,85 | |
| p | <0,001 | 0,64 | ||
| ИМТ, кг/м2, до лечения | 34,6 [31,09;40,61] | 34,41 [30,1;38,63] | 0,46 | До 25 |
| ИМТ, кг/м2, через 30 недель терапии | 33,41 [29,98;38,2] | 33,7 [30,19;37,22] | 0,78 | |
| p | <0,001 | 0,67 | ||
| ОТ, см, до лечения | 118 [108;125] | 115 [108;124] | 0,51 | До 94* |
| ОТ, см, через 30 недель терапии | 112 [103;120] | 113 [108;124] | 0,19 | |
| p | <0,001 | 0,03 | ||
| ОБ, см, до лечения | 115 [110;126] | 115 [109;123] | 0,39 | |
| ОБ, см, через 30 недель терапии | 113 [107;122] | 116 [109;120] | 0,49 | |
| p | <0,001 | 0,94 | ||
| ОТ/ОБ, до лечения | 0,99 [0,96;1,04] | 1 [0,96;1,03] | 0,77 | <1 |
| ОТ/ОБ, через 30 недель терапии | 0,97 [0,94;1] | 1 [0,96;1,03] | 0,02 | |
| p | <0,001 | 0,09 | ||
| Оценка гормонального статуса | ||||
| Т общий, нмоль/л, до лечения | 7,4 [5,1;9,7] | 8 [6,3;10] | 0,15 | 12-35** |
| Тобщий, нмоль/л, через 30 недель терапии | 12,8 [10,5;17,7] | 7,7 [6,4;11,1] | <0,001 | |
| p | <0,001 | 0,67 | ||
| FT, пмоль/л, до лечения | 147,9 [104,3;180,9] | 147,5 [113,6;197,9] | 0,54 | > 255** |
| FT, пмоль/л, через 30 недель терапии | 269,2 [211,4;366,2] | 147 [119;214] | <0,001 | |
| <0,001 | 0,14 | |||
| СССГ, нмоль/л, до лечения | 32,3 [23,7;42] | 35,4 [27,5;47,7] | 0,1 | 12,9-61,7 |
| СССГ, нмоль/л, через 30 недель терапии | 30,7 [22,8;39] | 32,1 [26;40,4] | 0,2 | |
| p | 0,02 | 0,02 | ||
| Лептин, нг/мл, до лечения | 25,6 [11,7;50] | 20,5 [13;33] | 0,3 | 0,5 - 15 |
| Лептин, нг/мл, через 30 недель терапии | 14,05 [7,8;27,9] | 18,2 [10,2;28] | 0,18 | |
| p | <0,001 | 0,01 | ||
| ИРИ, мкЕд/мл, до лечения | 17,6 [10,1;28,8] | 18,1 [12,1;26,4] | 0,93 | 2,3-26,4 |
| ИРИ, мкЕд/мл, через 30 недель терапии | 15,2 [9,2;23,2] | 18,6 [11,2;26,4] | 0,2 | |
| p | 0,03 | 0,87 | ||
| Эстрадиол, пмоль/л, до лечения | 98 [76,6;133] | 98 [78;123] | 0,94 | 20-240 |
| Эстрадиол через 30 недель терапии | 103 [74;150] | 98 [78;116] | 0,36 | |
| p | 0,14 | 0,28 | ||
| ЛГ, Ед/л, до лечения | 3,8 [2,4;5,5] | 3,1 [2,2;5,3] | 0,12 | 2,5-11 |
| ЛГ, Ед/л, через 30 недель терапии | 0,2 [0,1;2] | 3,5 [2,3;4,5] | <0,001 | |
| p | <0,001 | 0,57 | ||
| Оценка липидного спектра крови | ||||
| Холестерин, ммоль/л, до лечения | 5,4 [4,8;6,4] | 5,52 [4,7;6,5] | 0,96 | 3,3-5,2 |
| Холестерин, ммоль/л, через 30 недель терапии | 5,2 [4,6;6] | 5,6 [4,5;6,2] | 0,48 | |
| p | 0,01 | 0,89 | ||
| ЛПВП, ммоль/л, до лечения | 1,05 [0,9;1,33] | 1 [0,9;1,23] | 0,33 | 1,03 -2,6* |
| ЛПВП, ммоль/л, через 30 недель терапии | 1,17 [0,97;1,4] | 1,01 [0,9;1,22] | 0,02 | |
| p | 0,06 | 0,93 | ||
| ЛПНП, ммоль/л, до лечения | 3,67 [3;4,5] | 3,5 [3;4,4] | 0,56 | 0-3,7 |
| ЛПНП, ммоль/л, через 30 недель терапии | 3,29 [2,72;4,05] | 3,5 [2,6;4,07] | 0,74 | |
| p | <0,001 | 0,1 | ||
| Триглицериды, ммоль/л, до лечения | 2 [1,3;2,8] | 2,2 [1,8;2,9] | 0,06 | 0,1-1,7* |
| Триглицериды, ммоль/л, через 30 недель терапии | 1,6 [1,2;2,3] | 2 [1,5;2,6] | 0,01 | |
| p | 0,001 | 0,46 | ||
| Оценка гликемии натощак | ||||
| Глюкоза, ммоль/л, до лечения | 5,8 [5,2;6,9] | 6,1 [5,5;6,75] | 0,18 | 4-5,6* |
| Глюкоза, ммоль/л, через 30 недель терапии | 5,6 [5;6,7] | 6,1 [5,6;6,5] | 0,03 | |
| p | 0,03 | 0,7 | ||
| Оценка гемоцитграммы | ||||
| Гемоглобин, г/л, до лечения | 155 [145;160] | 155 [149;164] | 0,58 | 130-160 |
| Гемоглобин, г/л, через 30 недель терапии | 160 [152;171] | 154 [148;160] | <0,001 | |
| p | <0,001 | 0,19 | ||
| Эритроциты, *1012/л, до лечения | 5,16 [4,85;5,48] | 5,1 [4,9;5,59] | 0,66 | 4-5,1 |
| Эритроциты, *1012/л, через 30 недель терапии | 5,37 [5,02;5,7] | 5,2 [4,85;5,5] | 0,01 | |
| p | <0,001 | 0,7 | ||
| Гематокрит,%, до лечения | 46,1 [43,8;48,4] | 45,6 [43,65;48,65] | 0,63 | 42-48 |
| Гематокрит,%, через 30 недель терапии | 48 [45,2;49,9] | 45 [42,9;47,15] | <0,001 | |
| p | <0,001 | 0,15 | ||
| Результаты анкетирования | ||||
| AMS, баллы, до лечения | 44 [36;52] | 42 [32;50] | 0,45 | До 26 |
| AMS, баллы, через 30 недель терапии | 30 [24;38] | 37 [28;47] | 0,004 | |
| p | <0,001 | <0,001 | ||
| IIEF-5, баллы, до лечения | 14 [5;20] | 15 [10;19] | 0,41 | 21 и более |
| IIEF-5, баллы, через 30 недель терапии | 18 [12;23] | 15 [8;21] | 0,05 | |
| p | <0,001 | 0,15 | ||
| BDI, баллы, до лечения | 10 [6;17] | 11 [7;16] | 0,83 | Менее 9 |
| BDI, баллы, через 30 недель терапии | 7 [4;11] | 9 [5;15] | 0,09 | |
| p | <0,001 | 0,07 | ||
| Оценка маркеров воспаления | ||||
| ИЛ-1-, пг/мл, до лечения | 1,3 [0,89;2,6] | 1,95 [0,91;2,91] | 0,41 | 0 |
| ИЛ-1-, пг/мл, через 30 недель терапии | 1,39 [0,77;2,25] | 2,3 [1,14;3,79] | 0,002 | |
| p | 0,01 | 0,05 | ||
| ИЛ-6, пг/мл, до лечения | 1,08 [0,35 ;1,86] | 0,99 [0,59;1,74] | 0,81 | 1,4-14,1 |
| ИЛ-6, пг/мл, через 30 недель терапии | 1,1 [0,55 ;1,6] | 0,77 [0,39;1,26] | 0,16 | |
| p | 0,44 | 0,01 | ||
| ИЛ-10, пг/мл, до лечения | 4,75 [4,38;5,53] | 4,94 [4,5;5,98] | 0,19 | 0 |
| ИЛ-10, пг/мл, через 30 недель терапии | 4,75 [4,44;5,56] | 5,04 [4,46;5,65] | 0,38 | |
| p | 0,11 | 0,55 | ||
| ФНО-, пг/мл, до лечения | 4,47 [1,84;6,69] | 4,96 [2,38;8,42] | 0,34 | 0 |
| ФНО-, пг/мл, через 30 недель терапии | 2,61 [0,98;5,02] | 4,1 [3,27;8,2] | 0,003 | |
| p | <0,001 | 0,4 | ||
| СРБ, мг/л, до лечения | 2,74 [1,4;4,73] | 1,95 [1,13;5,5] | 0,63 | <5 |
| СРБ, мг/л, через 30 недель терапии | 1,57 [1,02;2,33] | 2,89 [1,54;7,86] | 0,002 | |
| p | <0,001 | 0,001 | ||
| Оценка состояния предстательной железы | ||||
| ПСА общий, нг/мл, до лечения | 0,7 [0,4;1,1] | 0,7 [0,4;1,2] | 0,83 | 0-4 |
| ПСА общий, нг/мл через 30 недель терапии | 0,7 [0,5;1,05] | 0,9 [0,4;1,6] | 0,24 | |
| p | 0,01 | <0,001 | ||
| Объем предстательной железы, мл, до | 27,5 [21,2;35,5] | 32 [25;39] | 0,33 | До 25 мл |
| Объем предстательной железы, мл, через 30 недель терапии | 27,7 [24;35,8] | 33 [29;40] | 0,05 | |
| р | 0,97 | 0,63 | ||
* - Критерии МС IDF (2005)
** - Критерии андрогенного дефицита ISSAM (2008)
Таким образом, пациенты обеих групп до лечения статистически достоверно не различались ни по одному из сравниваемых параметров (р > 0,05) (Таблица 2).
Таблица 3. Некоторые качественные характеристики исследуемых групп пациентов
| Группа 1 (Небидо) (n= 105) | Группа 2 (Плацебо) (n= 65) | |
| Количество пациентов с ОТ< 94 см, до лечения | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Количество пациентов с ОТ< 94, см, через 30 недель терапии | 7 (6,6%) | 2 (3%) |
| Количество пациентов с диагнозом «метаболический синдром» до лечения | 105 (100%) | 65 (100%) |
| Количество пациентов с диагнозом «метаболический синдром» через 30 недель терапии | 76 (72,4%) | 63 (97%) |
| Количество пациентов с нормальным уровнем лептина, до лечения | 27 (25,7%) | 14 (21,5%) |
| Количество пациентов с нормальным уровнем лептина, через 30 недель терапии | 45 (42,8%) | 19 (29,2%) |
| Количество пациентов с гиперинсулинемией, до лечения | 31 (100%) | 16 (100%) |
| Количество пациентов с гиперинсулинемией, через 30 недель терапии | 8 (25%) | 10 (62,5%) |
| Количество пациентов с нормальным уровнем ЛПВП, до лечения | 53 (50,4%) | 28 (43%) |
| Количество пациентов с нормальным уровнем ЛПВП через 30 недель терапии | 72 (68,6%) | 30 (46%) |
| Количество пациентов с нормальным уровнем триглицеридов, до лечения | 41 (39%) | 14 (21,5%) |
| Количество пациентов с нормальным уровнем триглицеридов, через 30 недель терапии | 54 (51%) | 21 (32,3%) |
| Количество пациентов с нормальным уровнем глюкозы, до лечения | 47 (44%) | 17 (26%) |
| Количество пациентов с нормальным уровнем глюкозы, через 30 недель терапии | 51 (48,6%) | 18 (27,7%) |
| Количество пациентов с повышенным гематокритом, до лечения | 10 (9,5%) | 6 (9,2%) |
| Количество пациентов с повышенным гематокритом, через 30 недель терапии > 50 | 24 (22,9%) | 7 (10,8%) |
| Количество пациентов с отсутствием клинических проявлений андрогенного дефицита по шкале AMS, до лечения | 9 (8,6%) | 5 (7,7%) |
| Количество пациентов с отсутствием клинических проявлений андрогенного дефицита по шкале AMS, через 30 недель терапии | 38 (36,2%) | 15 (23%) |
| Количество пациентов без ЭД согласно IIEF-5, до лечения | 20 (19%) | 9 (13,8%) |
| Количество пациентов без ЭД согласно IIEF-5, через 30 недель терапии | 34 (32,4%) | 14 (21,5%) |
| Количество пациентов без проявлений депрессии согласно шкале BDI, до лечения | 29 (27,6%) | 14 (21,5%) |
| Количество пациентов без проявлений депрессии согласно шкале BDI, через 30 недель терапии | 52 (49,5%) | 24 (36,9%) |
| Количество пациентов с нормальным уровнем СРБ,,до лечения | 51 (78%) | 19 (73%) |
| Количество пациентов с нормальным уровнем СРБ, через 30 недель терапии | 58 (89%) | 15 (57%) |
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на антропометрические показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом
В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено клинически незначительное, однако статистически достоверное снижение веса со 110 [98;127] до 109 [94;119] кг, в отличие от группы плацебо (группа 2), где статистически значимых различий выявлено не было. Вероятнее всего, клинически небольшая разница в показателях веса до и после лечения в группе 1 (Небидо) обусловлена анаболическим действием тестостерона – на фоне уменьшения массы жировой ткани возрастала мышечная масса. Статистическая достоверность изменений в группе 1 (Небидо), полученная при статистической обработке результатов, свидетельствует о том, что снижение веса происходило практически у каждого пациента, получавшего терапию тестостероном, в отличие от группы 2 (Плацебо), где существенных колебаний массы тела не отмечалось. Аналогичные результаты были получены при оценке изменения ИМТ. В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено клинически незначительное, однако статистически достоверное снижение ИМТ со 34,6 [31,09;40,61] до 33,41 [29,98;38,2] кг/м2 (р< 0,001), в отличие от группы 2 (Плацебо), где статистически значимых различий выявлено не было (Таблица 2).
В группе, получавшей тестостерон (группа 1) было отмечено клинически значимое и статистически достоверное снижение ОТ со 118 [108;125] до 112 [103;120] см. В группе, получавшей плацебо (группа 2), также было отмечено статистически достоверное, однако, клинически незначительное уменьшение ОТ – со 115 [108;124] до 113 [108;124] см. Незначительное снижение ОТ в группе 2 (Плацебо) в очередной раз подтверждает определенную эффективность мероприятий, посвященных рациональному питанию и физической активности в борьбе со снижением веса. Однако, более выраженное и статистически достоверное уменьшение ОТ в группе 1 (Небидо) свидетельствует в пользу того, что компенсация дефицита тестостерона исключительно важна в лечении ожирения у пациентов с гипогонадизмом. Тестостерон не только обладает мощной липолитической активностью, но и, устраняя другие симптомы гипогонадизма (сниженное настроение, слабость, апатию), способствует возрастанию мотивации к осуществлению мероприятий, направленных на снижение веса. Статистическая достоверность изменений в группе 1, полученная при статистической обработке результатов, свидетельствует о том, что уменьшение ОТ происходило практически у каждого пациента, получавшего терапию тестостероном.
Мы проанализировали количество пациентов, у которых окружность талии в процессе лечения достигла уровня < 94 см, то есть было устранено абдоминальное ожирение - ключевой компонент МС. В группе Небидо полная ликвидация абдоминального ожирения произошла у 7 (6,6%) пациентов, в группе Плацебо – у 2 (3%) пациентов.
Исключительно важной является оценка изменения соотношения ОТ/ОБ, как конечного показателя эффективности терапии. В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1), было отмечено клинически значимое и статистически достоверное снижение соотношения ОТ/ОБ со 0,99 [0,96;1,04] до 0,97 [0,94;1], в отличие от группы плацебо, где статистически значимых различий выявлено не было (Таблица 2).
Полученные результаты подтверждают эффективность терапии тестостероном у пациентов с МС и гипогонадизмом в отношении антропометрических показателей по сравнению с плацебо и имеют несомненную ценностью в аспекте поиска новых, патогенетических подходов к терапии МС у пациентов с гипогонадизмом, поскольку компенсация гипогонадизма сопровождается уменьшением выраженности ключевого компонента МС – абдоминального ожирения.
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на клинические симптомы дефицита тестостерона, половую функцию и выраженность депрессивного состояния у пациентов с МС и гипогонадизмом
При оценке общей выраженности клинических симптомов андрогенного дефицита положительные статистически значимые изменения были получены в обеих группах. Так, в группе, получавшей тестостерон (группа 1, Небидо) сумма баллов шкалы AMS снизилась с 44 [36;52] до 30 [24;38]. В группе, получавшей плацебо (группа 2), также было отмечено статистически достоверное снижение суммы баллов шкалы AMS - 42 [32;50] до 37 [28;47]. При этом полное исчезновение клинических симптомов андрогенного дефицита произошло у 38 (36,2%) пациентов в группе Небидо, в то время как в группе Плацебо – у 15 (23%). То, что статистически значимые изменения произошли в обеих группах, скорее всего, объясняется тем, что анкетирование всегда представляет собой субъективную оценку ситуации пациентом, где немаловажную роль играет отношение врача, количество уделенного пациенту времени, равно как и сам «факт» проводимого лечения (внутримышечные инъекции). Поэтому пациенты, получавшие плацебо, также отметили некоторое улучшение самочувствия. Однако, при том, что в обеих группах до лечения отмечались умеренные (средние) проявления андрогенного дефицита, после лечения в группе 1 (Небидо) изменения были однозначно более выраженными и количество баллов анкеты AMS спустя 30 недель лечения соответствовало в целом незначительным проявлениям андрогенного дефицита, в то время как во второй группе (Плацебо) все еще отмечались умеренные (средние) проявления андрогенного дефицита.
При оценке выраженности нарушений половой функции в группе 1 было отмечено клинически значимое статистически достоверное увеличение суммы баллов оценки шкалы МИЭФ-5 с 14 [5;20] (что соответствует умеренным проявлениям ЭД) до 18 [12;23], что соответствует легким проявлениям ЭД, при этом у значительной части пациентов отмечалось полное восстановление половой функции. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было. При этом в группе Небидо полное восстановление эректильной функции произошло у 34 (32,4%) пациентов (до лечения нарушения эрекции отсутствовали у 20 (19%) пациентов). Полученные результаты в очередной раз подтверждают важную роль нормализации тестостерона в лечении нарушений половой функции у больных с МС и гипогонадизмом. Нормализация половой функции у таких больных имеет важное значение в комплексном лечении МС, поскольку обусловливает улучшение качества жизни, и, как следствие – повышение мотивации к дальнейшему снижению веса и осуществлению направленных на это мероприятий.
При оценке выраженности степени депрессивных проявлений в группе 1 было отмечено клинически значимое статистически достоверное снижение суммы баллов оценки шкалы BDI с 10 [6;17] (что соответствует легким проявлениям депрессии) до 7 [4;11], что соответствует отсутствию депрессивных проявлений. При этом отсутствие депрессивных проявлений было отмечено у 52 (49,5%) пациентов после лечения Небидо (до лечения – у 29 (27,6%)). В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было. Полученные результаты вносят свой вклад в концепцию о том, что тестостерон является неким подобием «эндогенного антидепрессанта».
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на гормональные показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом
В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено значимое статистически достоверное повышение и нормализация уровня общего и свободного тестостерона. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было. В обеих группах было отмечено статистически достоверное, однако, клинически незначимое снижение уровня СССГ. Вышеописанные результаты подтверждают эффективность тестостерона ундеканоата в компенсации гипогонадизма, а также указывают на адекватность дозы проводимой андрогенотерапии. В группе, получавшей терапию тестостероном, было отмечено значимое статистически достоверное снижение уровня ЛГ. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было. Снижение уровня ЛГ в группе, получавшей терапию тестостероном, обусловлено подавлением гонадтропной функции гипофиза по механизму обратной связи.
В группе, получавшей тестостерон (группа 1, Небидо) было отмечено значимое статистически достоверное снижение и в большинстве случаев (у 45 (42,8%) пациентов) нормализация уровня лептина - с 25,6 [11,7;50] до 14,05 [7,8;27,9] нг/мл (норма 0,5-15). В группе, получавшей плацебо (группа 2), также было отмечено статистически достоверное снижение уровня лептина – с 20,5 [13;33] до 18,2 [10,2;28] нг/мл, однако изменения расценены как клинически незначимые (Таблица 2). Снижение уровня лептина согласуется с гипотезой о том, что лептин, являясь гормоном жировой ткани, повышен у больных ожирением и уменьшение выраженности ожирения приводит к снижению уровня лептина. Дополнительно в пользу данной гипотезы свидетельствуют данные корреляционного анализа, проведенного в обеих группах. Статистически достоверные положительные корреляции между основными антропометрическими показателями и содержанием лептина были получены в обеих группах. Возможно, контроль уровня лептина обладает диагностической и прогностической ценностью в оценке эффективности лечения ожирения.
В группе, получавшей тестостерон (группа 1) было отмечено статистически достоверное снижение уровня инсулина - с 17,6 [10,1;28,8] до 15,2 [9,2;23,2] мкЕд/мл (норма 2,3-26,4), однако данные изменения можно расценить как клинически незначимые. В группе, получавшей плацебо (группа 2), не было отмечено статистически достоверных изменений данного показателя. Отсутствие клинически выраженных изменений в уровне инсулина, было обусловлено, вероятнее всего, спецификой выборки пациентов. Поскольку при определении критериев включения были использованы критерии IDF (2005), согласно которым для установления диагноза МС наличие инсулинорезистентности или гиперинсулинемии не является необходимым, то большинство пациентов, включенных в исследование, имели нормальные показатели уровня инсулина (Таблица 1). Следовательно, ожидать каких-либо существенных изменений в уровне инсулина в данном случае было бы нецелесообразно.
Тем не менее, изучение влияния коррекции гипогонадизма у пациентов с МС на состояние гиперинсулинемии представляет большой интерес. С этой целью нами были отобраны пациенты, у которых на момент включения в исследование уровень инсулина (ИРИ) превышал норму. Отобранные пациенты (n=47) были разделены на 2 группы в зависимости от получаемого препарата: 31 пациент получал Небидо и 16 пациентов – плацебо. Результаты статистической обработки представлены в таблице 4.
Таблица 4. Изменение уровня инсулина у пациентов с гиперинсулинемией
| Группа 1 (Небидо) (n= 31) | Группа 2 (Плацебо) (n= 16) | Р = | Норма | |
| ИРИ, мкЕд/мл, до лечения | 43,6 [33,6;56,8] | 31,6 [28,5;44,1] | 0,07 | 2,3-26,4 |
| ИРИ, мкЕд/мл, через 30 недель терапии | 20,2 [13,5;27,9] | 29,8 [23,3;35,3] | 0,02 | |
| p | <0,001 | 0,21 |
В группе 1 наблюдалось клинически и статистически значимое снижение уровня инсулина (у большинства (75%) пациентов – до нормальных значений). В группе 2 статистически значимых изменений отмечено не было.
Немаловажен тот факт, что, в отличие от лептина, корреляций между изменением основных антропометрических показателей и снижением уровня инсулина выявлено не было. Таким образом, коррекция гипогонадизма у пациентов с гиперинсулинемией способствует ее уменьшению.
Несомненно, что жировая ткань является одним из патогенетических факторов формирования и поддержания как инсулинорезистетности, так и состояния гиперинсулинемии, однако, отсутствие корреляции уровня инсулина с количеством жировой ткани подтверждает также и гипотезу о том, что тестостерон необходим как фактор, обуславливающий чувствительность клеток к инсулину. Подробные механизмы данного взаимодействия к настоящему времени до конца не выяснены. Наиболее распространенная гипотеза говорит о том, что тестостерон является неким подобием «медиатора», стимулирующим выработку ИФР-1 и необходимым, наряду с ИФР-1, для проникновения инсулина в клетку (Sheffield-Moore, 2004; Arnold, 1996; Jacquemin, 2004).
Статистически значимых колебаний уровня эстрадиола в обеих группах получено не былою Отсутствие значимых колебаний уровня эстрадиола, вопреки существующему мнению о подавлении продукции эстрадиола тестостероном, может быть связано как с повышенной ароматизацией тестостерона в эстрадиол в жировой ткани (все пациенты, включенные в исследование, страдали ожирением), так и несовершенством существующих на сегодняшний день диагностических лабораторных систем и их неспособностью к достоверному определению уровня эстрадиола у мужчин в связи с недостаточной их чувствительностью и возможными перекрестными реакциями с предшественниками эстрогенов.
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на биохимические показатели крови (липиды и уровень гликемии натощак) у пациентов с МС и гипогонадизмом.
В группе 1 (Небидо) было отмечено статистически достоверное, однако, клинически маловыраженное снижение уровня холестерина. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было (Таблица 2). В группе 1 (Небидо) было отмечено значимое статистически достоверное снижение уровня триглицеридов вплоть до нормализации данного показателя у большинства пациентов (54 пациента (51%)). В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было. При исследовании уровня ЛПВП статистически значимых изменений в обеих группах до и после лечения отмечено не было. Однако, медианы этого показателя распределились таким образом, что в группе 1 (Небидо), в отличие от группы 2 (Плацебо) отмечалась тенденция к повышению уровня ЛПВП – с 1,05 [0,9;1,33] до 1,17 [0,97;1,4], в результате чего обе группы пациентов статистически различались между собой по уровню ЛПВП после лечения (р=0,02) (Таблица 2). Количество пациентов в группе Небидо, у которых к окончанию исследованию отмечалась нормализация уровня ЛПВП составило 72 (68,6%) пациента по сравнению с 53 (50,4%) до лечения. В группе 1 (Небидо) было отмечено статистически достоверное снижение уровня ЛПНП вплоть до нормализации данного показателя у большинства пациентов. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было. Таким образом, в группе 1 (Небидо) в целом были отмечены положительные изменения в уровне липидов, в отличие от группы 2 (Плацебо).
Несомненно, повышение уровня холестерина и атерогенных липопротеидов, определяющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности при МС является следствием главного компонента МС – абдоминального ожирения. Полученные результаты в очередной раз подтверждают необходимость коррекции гипогонадизма в лечении МС у мужчин, поскольку при нормализации уровня тестостерона происходит более выраженное клинически уменьшение абдоминального ожирения, что, в свою очередь, отражается на улучшении липидного состава крови.
При исследовании гликемии натощак в группе 1 (Небидо) было отмечено статистически достоверное, однако, клинически маловыраженное снижение уровня глюкозы. Тем не менее, если до лечения у большей части пациентов данный показатель находился за пределами нормы, то после лечения значительная часть пациентов (51 (48,6%)) достигла нормализации уровня гликемии натощак, причем при оценке данного параметра использовались более строгие нормативные критерии МС IDF (2005), согласно которым, повышение уровня глюкозы натощак > 5,6 ммоль/л в венозной плазме является критерием МС. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений отмечено не было (Таблица 2).
При анализе количества пациентов в обеих группах, не соответствовавших критериям диагноза «метаболический синдром» спустя 30 недель терапии было показано, что в группе Небидо диагноз МС был снят у 29 (27,6%) пациентов, в группе Плацебо – у 2 (3%) пациентов.
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на маркеры воспаления у пациентов с МС и гипогонадизмом.
Определение маркеров воспаления было произведено у 81 пациента (65 пациентов в группе 1 и 26 пациентов в группе 2).
Сам факт обнаружения таких маркеров воспаления, как ИЛ-1-, ИЛ-10 и ФНО- в крови обследованных пациентов представляет собой интересный результат, поскольку при использовании специальных высокочувствительных диагностических наборов в норме у здоровых людей данные маркеры не определяются (см. Материалы и методы). При проведении исследования маркеров воспаления до лечения практически у каждого из обследуемых пациентов определялись маркеров воспаления в различных концентрациях (Таблица 1), что подтверждает тот факт, что МС тесно связан с процессом хронического воспаления.
При исследовании концентрации ИЛ-1- было отмечено статистически значимое, однако клинически не выраженное изменение данного показателя в группе 1. В группе 2 отмечалась тенденция к увеличению уровня ИЛ-1-, однако, данные изменения не были статистически достоверными (Таблица 2). При исследовании концентрации ИЛ-6 было отмечено статистически достоверное, однако, клинически незначимое снижение данного показателя в группе 2 (Плацебо). В группе 1 (Небидо) статистически достоверных изменений выявлено не было.
Статистически достоверных различий в уровне ИЛ-10 в обеих группах получено не было.
Вероятно, для того, чтобы оценить изменение концентрации таких маркеров воспаления, как ИЛ-1-, ИЛ-6 и ИЛ-10, необходим более длительный срок терапии и наблюдения. Кроме того, считается, что различные воспалительные маркеры обладают различной скоростью «реагирования», как на развитие воспалительного процесса, так и на его устранение. Интерлейкины, в отличие от описанных ниже ФНО- и СРБ, более медленно реагируют повышением концентрации на развитие процесса воспаления, и, по-видимому, также медленно приходят в норму при его устранении.
При исследовании изменения концентрации ФНО- в группе 1 (Небидо) было выявлено значимое статистически достоверное снижение уровня ФНО- – с 4,47 [1,84;6,69] до 2,61 [0,98;5,02] пг/мл, в группе 2 (Плацебо) - статистически достоверных изменений выявлено не было Роль ФНО- как одного из составляющих воспалительного компонента МС подробно описана в главе I (обзор литературы). Снижение концентрации уровня ФНО- в группе, получавшей терапию тестостероном и отсутствие таковых изменений в группе плацебо указывает на необходимость коррекции гипогонадизма в лечении МС у мужчин.
Интересные результаты были получены при анализе изменений уровня СРБ. В группе 1 (Небидо) было отмечено значимое статистическое достоверное снижение уровня данного высокочувствительного провоспалительного маркера, в то время как в группе 2 (Плацебо) – аналогичное его повышение (Таблица 2). И если процентное соотношение пациентов с нормальным уровнем СРБ до лечения было практически одинаковым в обеих группах (78% и 73%), то спустя 30 недель это количество составило в группе Небидо 89%, а в группе Плацебо – 57%. СРБ является наиболее чувствительным маркером хронического системного воспаления. Полученные результаты подтверждают не только тесную взаимосвязь гипогонадизма, МС и процесса воспаления, но и необходимость применения новых патогенетических подходов к лечению МС у пациентов с гипогонадизмом, поскольку отсутствие коррекции гипогонадизма ведет к усугублению процесса воспаления, а, следовательно, к развитию наиболее неблагоприятных последствий МС – сердечно-сосудистых осложнений.
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на показатели гемоцитограммы у пациентов с МС и гипогонадизмом.
В группе, получавшей терапию тестостероном (группа 1, Небидо), было отмечено значимое статистически достоверное повышение уровней эритроцитов, гемоглобина и гематокрита, в 13,4% случаев – выше верхних пределов нормальных значений. В группе 2 (Плацебо) статистически значимых изменений получено не было (Таблица 2).
Известно, что терапия тестостероном сопровождается стимуляцией красного кровяного ростка. Данный эффект реализуется через стимуляцию синтеза эритропоэтина в почках, а также посредством воздействия на чувствительные к андрогенам рецепторы к эритропоэтину в красном ростке костного мозга (Калинченко С.Ю., 2008).
Считается, что в тех случаях, когда терапия тестостероном проводится по показаниям и в физиологических дозах, повышение производных красного кровяного ростка в целом происходит в пределах нормальных значений. Однако полученные нами результаты указывают на достаточно частое повышение этих показателей на величины, выходящие за пределы нормы, что, по нашему мнению, относится к недостаткам данной формы препарата тестостерона. Вероятнее всего, повышение показателей красной крови связано с гиперстимуляцией эритропоэза во время вызываемых в первые недели после введения препарата «пиков» концентрации. В связи с этим, при применении тестостерона ундеканоата необходим систематический контроль параметров красной крови с целью своевременной коррекции интервала между инъекциями.
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на состояние предстательной железы у пациентов с МС и гипогонадизмом.
В группе 1 (Небидо) было получено статистически достоверное, однако, клинически невыраженное изменение уровня ПСА общего, в то время как в группе 2 (Плацебо) было отмечено значимое статистически достоверное повышение уровня ПСА общего в среднем на 0,2 нг/мл за 30-недельный период наблюдения Повышение уровня ПСА в группе плацебо не отличается от аналогичного повышения, происходящего в среднем в течение данного периода времени в популяции мужчин старшего возраста. Отсутствие же роста ПСА в группе Небидо представляет собой интересный результат и вносит свой вклад в производящийся на сегодняшний день пересмотр концепции о влиянии тестостерона на предстательную железу (Isbarn, 2009; Morgentaler, 2009; Dobs, 2008).
При оценке размеров предстательной железы с помощью ТРУЗИ статистически достоверных изменений в обеих группах пациентов получено не было.
ВЫВОДЫ
- Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) оказывает положительное влияние на антропометрические показатели у мужчин c метаболическим синдромом и гипогонадизмом и является эффективной, приводя к уменьшению окружность талии, соотношения ОТ/ОБ и выраженности основного компонента метаболического синдрома - абдоминального ожирения, а также к устранению метаболического синдрома в 27,6% случаев.
- Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) оказывает положительное влияние на биохимические показатели у мужчин c метаболическим синдромом и гипогонадизмом (уровень холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, уровень гликемии натощак), вплоть до нормализации уровня триглицеридов в 12% и ЛПВП – в 18,2% случаев. Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) у мужчин с метаболическим синдромом, гипогонадизмом и гиперинсулинемией оказывает положительный эффект, заключающийся в снижении уровня инсулина вплоть до его нормализации в 75% случаев.
- Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) у мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом снижает уровень провоспалительных маркеров (СРБ, ФНО-) в крови, в то время как отсутствие коррекции гипогонадизма сопровождается повышением уровня СРБ.
- Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) у мужчин с метаболическим синдромом эффективна в отношении уменьшения клинических симптомов андрогенного дефицита вплоть до их полного устранения в 27,2% случаев, а также в отношении улучшения половой функции вплоть до ее полного восстановления в 13,4% случаев и уменьшения симптомов депрессии вплоть до их полного исчезновения в 21,9% случаев.
- Терапия пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) у большинства пациентов оказывает влияние на гематологические показатели в виде повышения количества эритроцитов, уровня гемоглобина и гематокрита, в 13,4% случаев – выше верхних пределов нормальных значений.
- Терапия пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) безопасна в отношении предстательной железы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Определение уровня общего тестостерона рекомендуется производить всем мужчинам с метаболическим синдромом.
- У мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом необходима коррекция гипогонадизма препаратами тестостерона, поскольку такая терапия оказывает положительный эффект в отношении всех компонентов метаболического синдрома
- При лечении пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) необходим контроль уровня эритроцитов, гемоглобина и гематокрита для коррекции интервала между инъекциями препарата.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А. Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин // Ожирение и метаболизм, № 5, 2006.
- Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А НЕБИДО®: Новые возможности в лечении возрастного гипогонадизма и метаболического синдрома у мужчин. // Ожирение и метаболизм, № 5, 2006.
- Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А Влияние коррекции гипогонадизма на состояние углеводного обмена у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. // Русский Медицинский Журнал, том 14, № 13, 2006.
- Уряднова М.Н., Тишова Ю.А., Ворслов Л.О., Калинченко С.Ю. Ультразвуковой мониторинг в оценке эффективности и безопасности андрогенотерапии у пациентов с андрогенным дефицитом и метаболическим синдромом. // Ожирение и метаболизм, № 3 (16) 2008, стр. 37-41.
- Y.A.Tishova, G.Z.Mskhalaya, F.Saad, S. Y.Kalinchenko. Effect of testosterone treatment on inflammatory markers in men with late-onset hypogonadism (LOH) and metabolic syndrome (MS) // Abstracts of the 5th Biennial World Congress of Men’s Health and Genger, Austria, Vienna, September 21-23, 2007.
- S.Y. Kalinchenko, Y.A. Tishova, R.V. Rozhivanov, G.J. Mskhalaya. Leptin and its negative influence on testosterone secretion in obese men with late onset hypogonadism. Presented at XVIII World Congress of the WAS, 1st World Congress for Sexual Health. April 15–19, 2007. Sydney, Australia. Abstract book 2007, OP1-12.
- Tishova Y., Mskhalaya G., Saad F., Kalinchenko S. May testosterone therapy be the key to metabolic syndrome (MS) treatment in men? Presented at 10th European Congress of Endocrinology 2008, Berlin, Germany. Endocrine Abstracts (2008), vol.16, P208.
- Y.A.Tishova, G.Z.Mskhalaya, F.Saad, S.Y.Kalinchenko. Effect of testosterone treatment on cardiovascular risk factors and variables of the metabolic syndrome (MS) in hypogonadal men.//The Aging Male, 2008;11(1):1-41.
- Marina Uryadnova, Svetlana Kalinchenko, Yuliya Tishova, George Mskhalaya, Leonid Vorslov, Farid Saad. Is testosterone therapy safe for cardiovascular system? The impact of cardiac ultrasound monitoring. Presented at 11th European Congress of Endocrinology 2009, Istanbul, Turkey. Endocrine Abstracts (2009), vol.20, P407.
- Svetlana Kalinchenko, Farid Saad, George Mskhalaya, Yuliya Tishova. Can testosterone therapy be included into diabetes treatment in men with metabolic syndrome (ms) and hypogonadism? Presented at 11th European Congress of Endocrinology 2009, Istanbul, Turkey. Endocrine Abstracts (2009), vol.20, P432.
- SY Kalinchenko, YA Tishova, GZ Mskhalaya,F Saad. Can testosterone therapy improve glycaemic control in men with metabolic syndrome (MS) diabetes mellitus type 2 (DMT2) and hypogonadism? Presented at The Endocrine Society Annual Meeting, Washington, June 9-14, 2009. ENDO Abstracts 2009, P1-450.
- YA Tishova, GZ Mskhalaya, LO Vorslov, F Saad, SY Kalinchenko. Is testosterone therapy safe for the cardiovascular system? The impact of cardiac ultrasound monitoring. Presented at The Endocrine Society Annual Meeting, Washington, June 9-14, 2009. ENDO Abstracts 2009, P3-317.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AMS – Aging Male Symptoms
BDI – Beck Depression Inventory
HbA1c - гликированный гемоглобин
IDF - International Diabetes Federation
IIEF – International Index of Erectile Function
ISSAM – International Society of Studying Aging Male
АГ – артериальная гипертония
АД - артериальное давление
АКТГ-РФ – Адренокортикотропный рилизинг-фактор
ВАД – возрастной андрогенный дефицит
ВМА-1 - внутриклеточная молекула адгезии-1
ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИЛ - интерлейкин
ИМТ – индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ИРИ – иммунореактивный инсулин
КТ – компьютерная томография
ЛГ – лютеинизирующий гормон
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
МИЭФ – международный индекс эректильной функции
МРТ – магнитно-резонансная томография
МС – метаболический синдром
ОБ – окружность бедра
ОТ – окружность талии
ПАИ-1 - ингибитор активатора плазминогена 1
ПТТГ – пероральный тест толерантности к глюкозе
СРБ – С-реактивный белок
СД – сахарный диабет
СКМА-1 – сосудистая клеточная молекула адгезии-1
СССГ – секс стероид связывающий глобулин
Т - тестостерон
ТГ – триглицериды
ТРУЗИ – трансректальное ультразвуковое исследование
ТТГ - тиреотропный гормон
ФНО- – фактор некроза опухолей альфа
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
ХС - холестерин
Э2 - эстрадиол
ЭД – эректильная дисфункция
ЭКГ - электрокардиография
