Опухоли слюнных желез у детей (клиника, диагностика, лечение)
На правах рукописи
Болотин Михаил Викторович
ОПУХОЛИ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ У ДЕТЕЙ
(КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)
14.00.14 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2008
Работа выполнена в НИИ детской онкологии и гематологии ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина Российской Академии Медицинских Наук
Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН
Поляков В.Г.
Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор Матякин Е.Г.
доктор медицинских наук, профессор Петерсон C.Б.
Ведущее учреждение: ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им П.А.Герцена Росмедтехнологий.
Защита диссертации состоится «26 » июня 2008 года на заседании дисертационного совета (Д.001.17.00) ГУ Российского Онкологического Научного Центра РАМН (115478 Каширское шоссе, 24).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.
Автореферат разослан 2008 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Ю. В. Шишкин.
Актуальность темы
В последние годы во всем мире смертность детей от злокачественных новообразований вышла на второе место, уступая лишь смертности от несчастных случаев. Это обстоятельство способствовало бурному развитию педиатрической онкологии. Как в отечественной, так и зарубежной литературе в последние годы появилось множество работ посвященных онкологическим заболеваниям у детей. Однако явно недостаточное внимание уделяется редким злокачественным заболеваниям у детей, к числу которых относятся новообразования слюнных желез.
Опухоли слюнных желез у детей составляют по данным различных авторов 3-5% всех новообразований головы и шеи и представлены преимущественно доброкачественными образованиями (плеоморфная аденома).
Большинство злокачественных опухолей слюнных желез проявляет резистентность к лучевой терапии и химиотерапии, в связи с чем основной метод их лечения – оперативный. При неоперабельных новообразованиях проводится лучевая терапия, а так же попытки системной полихимиотерапии. Однако результаты подобного лечения нельзя назвать удовлетворительными.
В связи с редкостью данной патологии практически вся научная информация о новообразованиях слюнных желез у детей основана на единичных наблюдениях или сводных данных. Публикации по этой проблеме у детей, в основном, носят описательную направленность и характеризуются малым числом наблюдений и изучаются в общей группе с взрослыми.
Сложности диагностики опухолей слюнных желез у детей, малое количество работ, посвященных этой проблеме, отсутствие единого алгоритма обследования и неопределенность в стратегии лечения этих больных послужили мотивацией для проведения исследования и сформулировали перед нами следующие цели и задачи.
Цель исследования
Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения детей с опухолями слюнных желез путем оптимизации диагностического и лечебного процесса.
Задачи исследования:
- Уточнить морфологическую структуру и особенности опухолей слюнных желез у детей.
- Уточнить клинико-диагностические особенности доброкачественных и злокачественных опухолей слюнных желез у детей.
- Оценить информативность различных методов диагностики опухолей слюнных желез у детей и разработать оптимальный алгоритм диагностических исследований при подозрении на опухоль слюнной железы у детей и рецидиве заболевания.
- Оценить влияние уровня экспрессии Ki-67 и p53 на течение и прогноз заболевания у детей с опухолями слюнных желез
- Уточнить особенности хирургического лечения при доброкачественных и злокачественных опухолях слюнных желез у детей
- Оценить непосредственные и отдалённые результаты лечения при опухолях слюнных желез у детей.
Научная новизна
Впервые на большом клиническом материале проведено детальное изучение клинических симптомов, а также результатов комплексного обследования детей с опухолями слюнных желез, дана сравнительная характеристика больных с доброкачественными и злокачественными опухолями.
Проанализирована информативность различных методов обследования в диагностике первичных и рецидивных опухолей слюнных желез, а так же дифференциальной диагностике морфологических вариантов опухолей. Разработан оптимальный алгоритм диагностических исследований при подозрении на первичную опухоль слюнной железы. Определено влияние уровня экспрессии p53 и Ki67 на течение и прогноз заболевания. Разработана оптимальная тактика лечения больных в зависимости от морфологического варианта опухоли, степени распространенности опухолевого процесса и уровня экспрессии p53 и Ki67. Проанализированы отдаленные результаты лечения данной категории больных.
Практическая ценность
Результаты, полученные при выполнении работы с внедрением разработанного алгоритма диагностики и определением ведущих методов лечения, позволяют существенно увеличить количество выявляемых больных с ранними стадиями злокачественных опухолей слюнных желез для начала своевременного лечения в специализированных детских онкологических учреждениях повышая, таким образом, эффективность терапии и улучшая показатели выживаемости.
Предполагаемые результаты и формы внедрения в медицину и практику здравоохранения
Предполагается, что результаты данной работы помогут увеличить долю больных с опухолями слюнных желез, выявляемых на ранних стадиях развития заболевания и улучшить, соответственно, непосредственные и отдаленные результаты лечения детей, страдающих опухолями слюнных желез.
Результаты исследования внедрены в практику работы НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, и в учебный процесс на кафедре детской онкологии РМАПО.
Апробация результатов
Диссертация апробирована 19 декабря 2007 г на совместной научной конференции с участием отдела общей онкологии НИИ ДОГ (хирургические отделения № 1,2,3); отделения химиотерапии гемобластозов, отделения реанимации и интенсивной терапии №1, лаборатории гемоцитологии; отделения амбулаторной диагностики и лечения, рентгенодиагностического отделения; хирургического отделения № 11 (опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей), №4 (опухолей головы и шеи) НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, кафедры детской онкологии РМАПО.
Структура и объём диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, включает 21 таблицу, 38 рисунков и 3 графика. Указатель литературы содержит 161 работу, из них 19 отечественных и 142 - зарубежных авторов.
Содержание работы
Работа основана на анализе клинических и диагностических данных, а также результатов лечения 60 детей с опухолями слюнных желез в возрасте от 2-х до 15 лет, подвергшихся хирургическому вмешательству, получавших химиотерапевтическое, лучевое лечение и наблюдавшихся в НИИ детской онкологии и гематологии с 1979 по 2007 гг.
Диагноз у всех больных подтвержден морфологически.
Общая характеристика обследованных больных
Изучение клинико-диагностических данных 60 больных с опухолями слюнных желез позволило выявить ряд особенностей.
Опухоли слюнных желез чаще встречаются у детей старшей возрастной группы (7-15 лет) – 50 (92,6%) против 4 (7,4%) в возрасте от 0-6 лет. При этом следует отметить, что доброкачественные опухоли чаще встречаются у детей старше 7 лет (31 – 96,9%) с пиком заболеваемости – 12-15 лет (19 – 59,4%), а злокачественные в возрасте 7-11 лет (13 – 59,1%).
Таблица № 1
Распределение больных с новообразованием слюнных желез согласно возрасту и диагнозу (n=54)
| Диагноз | Возраст больных | |||
| 0-3 | 4-6 | 7-11 | 12-15 | |
| Доброкачественные опухоли (всего) | 1 (3,1%) | 12 (37,5%) | 19 (59,4%) | |
| Злокачественные опухоли (всего) | 1 (4,5%) | 2 (9,1%) | 13 (59,1%) | 6 (27,3%) |
| Всего | 2 (3,7%) | 2 (3,7%) | 25 (46,3%) | 25 (46,3%) |
Доброкачественные опухоли одинаково часто встречались как у девочек, так и у мальчиков (соотношение девочки/мальчики 1,1:1), в то время злокачественные опухоли в 2 раза чаще встречались у девочек (соотношение девочки/мальчики 2,1:1). При этом необходимо отметить, что наибольшая разнице в поле выявлена при мукоэпидермоидном раке (соотношение девочки/мальчики 3:1).
Таблица №2
Распределение больных по полу в зависимости от морфологического строения опухоли
| Гистологическая структура опухоли | Пол | Соотношение дев/мальчики | Всего | |
| Девочки | Мальчики | |||
| Доброкачественные опухоли | 17 (53,1%) | 15 (46,9%) | 1,1:1 | 32 (100%) |
| Злокачественные опухоли | 15 (69,2%) | 7(31,8%) | 2,1:1 | 22 (100%) |
| Всего | 32 (59,3%) | 22 (40,7%) | 1,4:1 | 54 (100%) |
Среди доброкачественных опухолей слюнных желез преобладающим морфологическим вариантом является плеоморфная аденома (87,5%). Злокачественные опухоли в основном представлены мукоэпидермоидным раком (72,8%), значительно реже встречается ацинозноклеточный рак (13,6%) и недифференцированная аденокарцинома (9,0%).
Таблица №3
Структура опухолей и неопухолевых процессов слюнных желез у детей, верифицированных с помощью морфологического исследования (n=60)
| Гистологическая структура опухоли | Количество больных |
| Доброкачественные процессы: | 32(53,4%) |
| Плеоморфная аденома | 28 (46,7%) |
| Липома | 1 (1,7%) |
| Опухоль Вартина | 1 (1,7%) |
| Миоэпителиома | 1 (1,7%) |
| Лимфгемангиома | 1 (1,7%) |
| Злокачественные опухоли: | 22 (36,7%) |
| Мукоэпидемоидный рак | 16 (26,7%) |
| Ацинозноклеточный рак | 3 (5,0%) |
| Одонтогенная опухоль | 1 (1,7 %) |
| Низкодифференцированная протоковая аденокарцинома | 2 (3,3%) |
| Неопухолевые процессы: | 6 (10,0%) |
| Хронический сиалоаденит | 3 (5,0%) |
| Гнойное воспаление | 1 (1,7%) |
| Киста | 1 (1,7%) |
| Туберкулез | 1 (1,7%) |
| Всего | 60 (100%) |
Наиболее часто, как при доброкачественных, так и при злокачественных процессах опухоль локализовалась в околоушной слюнной железе (40 больных-74,0%), у 11 (20,4%) больных имелось поражение подчелюстной железы, у 3 (5,6%) - новообразование развивалось из малых слюнных желез мягкого неба.
Таблица №4
Локализация поражения в зависимости от диагноза
| Гистологическая структура опухоли | Локализация | |||
| Околоушная слюнная железа | Подчелюстная слюнная железа | Малые слюнные железы | Всего | |
| Доброкачественные опухоли (всего) | 23 (71,9%) | 8 (25%) | 1 (3,1%) | 32 (100%) |
| Злокачественные опухоли (всего) | 17 (77,3%) | 3 (13,6%) | 2 (9,1%) | 22 (100%) |
| Всего | 40 (74,0%) | 11 (20,4%) | 3 (5,6%) | 54 (100%) |
Клиническая симптоматика
Анализ историй болезни 54 больных с диагнозом опухоли слюнных желез показал достаточно медленное, торпидное течение заболевания и скудность клинической симптоматики. От первых признаков заболевания до поступления больного в стационар проходит в среднем 19 месяцев при доброкачественных процессах и 13 месяцев при злокачественных опухолях. До поступления в НИИ ДОГ 21 (35%) больной получал неспецифическую терапию (антибактериальное лечение и физиотерапия). Отрицательная динамика в виде роста узла на фоне проводимого лечения отмечена у 3 (60%) больных с злокачественными процессами и у 11 (78,6%) больных с доброкачественными заболеваниями. У 2 (40%) больных со злокачественными опухолями и у 3 (22,0%) с доброкачественными процессами размеры узла не изменились. Поэтому стабилизацию процесса, а тем более отрицательную динамику на фоне проводимой противовоспалительной терапии необходимо рассматривать как признак, подозрительный на наличие опухолевого поражения (доброкачественного или злокачественного) слюнной железы. Клинически опухоль подчелюстной или околоушной слюнной железы проявляется как объемное образование плотно-эластической консистенции, не спаянное с окружающими мягкими тканями, безболезненное при пальпации. Кожа над образованием не изменена. Подобные проявления мы наблюдали у 16 (64%) из 25 больных с первичными доброкачественными опухолевыми процессами и у 7(77,8%) из 9 больных с первичными злокачественными новообразованиями.
Таблица №5
Влияние неспецифической противовоспалительной терапии на динамику узла в слюнной железе
| Эффекты терапии | Злокачественные опухоли | Доброкачественны опухоли | Неопухолевые процессы | Всего |
| Положительная динамика | - | - | 1 (50%) | 1 (100%) |
| Отсутствие динамики | 2 (40%) | 3 (22,4%) | 1 (50%) | 6 (100%) |
| Отрицательная динамика | 3 (60%) | 11 (78,6%) | 14 (100%) | |
| Всего | 5 (100%) | 14 (100%) | 2 (100%) | 21 (100%) |
Специфические клинические симптомы, свойственные только злокачественным опухолям слюнных желез у детей не выявлены.
Диагностика
Своевременная диагностика опухолей слюнных желез сложна в связи с редкостью данной патологии в детском возрасте, низкой онкологической настороженностью онкологов-педиатров и детских хирургов, большим число неопухолевой патологии, клиническая картина которой схожа с опухолевым поражением слюнных желез. При обследовании больных мы придерживались определенной последовательности в использовании тех или иных диагностических методов, условно разделив их на 3 группы:
- Скрининговые методы диагностики (направлены на диагностику опухолевого поражения)
- Уточняющие методы диагностики (для уточнения топики поражения, оценки соотношения опухолевого поражения с окружающими структурами)
- Инвазивные методы (для уточнения морфологической структуры опухоли)
Таблица №6
Данные о диагностических методах и частоте их применения у 60 больных
| Методы диагностики | Количество больных | |
| Скрининговые методы диагностики | Ультразвуковая томография (УЗВТ) | 29 (48,3%)* |
| Термография | 8 (13,3%) | |
| Радиоизтопное исследование | 11 (18,3%) | |
| Уточняющие виды диагностики | Рентгеновская и магнитно-резонансная томография (РКТ и МРТ) | 5 (6,7%) |
| Инвазивные методы диагностики | Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) | 40 (66,7%)** |
*Следует отметить, что из 29 больных, которым была выполнена ультразвуковая томография, 27 (93,1 %) находились на обследовании и лечении в НИИ ДОГ после 1990 года. Это объясняется активным внедрением ультразвуковой томографии в клиническую практику в нашей стране в конце 80-х, начале 90-х годов.
**ТАБ была выполнена лишь 40 больным, так как 9 больных поступила к нам в клинику с рецидивом заболевания после неадекватных операций по м/ж с уже известным морфологическим диагнозом, а 11 больных пункция опухоли была выполнена по м/ж.
Оценка информативности УЗВТ и ТАБ проводилась по следующим показателям:
- чувствительность = ИП/(ИП+ЛО)Х100%,
- специфичность = ИО/(ИО+ЛП)Х100%,
прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) = ИП/(ИП+ЛП)Х100% где ИП – истинноположительные данные, ИО – истинно отрицательные данные, ЛП – ложноположительные данные, ЛО – ложноотрицательные данные.
Ультразвуковая томография является чувствительным методом диагностики опухолей слюнных желез даже при малом размере и непальпируемости образования, позволяет достаточно четко определить его локализацию (находится опухоль в толще железы или поражает один из полюсов, есть ли выход образования за пределы капсулы железы). Чувствительность УЗВТ в диагностике опухолей слюнных желез у детей составляет 100%, прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) – 84,2%. Однако, несмотря на утверждения ряда авторов о том, что злокачественные опухоли слюнных желез имеют достаточно определенные эхографические признаки, они не являются строго специфическими. Доброкачественные и неопухолевые поражения слюнных желез очень часто имеют картину, типичную для злокачественных новообразований и наоборот.
Эхоструктура образования в слюнной железе не может быть использована для разграничения гистологических вариантов опухоли. Большинство опухолей имеют изоэхоэхогенную или неоднородную по сравнению с тканью железы структуру (21 больной – 72,4%). Однако некоторые объемные поражения создают довольно типичную сонографическую картину. Так, например, плеоморфная аденома, по нашим данным, в 70% случаев определяется в виде изоэхогенного очага округлой или овальной формы с четкими контурами.
Таблица №7
Эхографическая картина структуры первичных опухолей слюнных желез у детей
| Диагноз | Всего | Гипоэхогенные | Неоднородная | Изоэхогенные |
| Доброкачественные опухоли (всего) Плеоморфная аденома | 16 (100%) 10 (100%) | 2 (12,5%) 1 (10%) | 5 (31,3%) 2 (20%) | 9 (56,2%) 7 (70%) |
| Злокачественные опухоли (всего) Мукоэпидермоидный рак | 9 (100%) 5 (100%) | 4 (44,4%) 3 (60%) | 5 (53,6%) 2 (40%) | |
| Неопухолевая патология (всего) | 4 (100%) | 2 (50%) | 2 (50%) | |
| Всего | 29 (100%) | 8 (27,6%) | 12 (41,4%) | 9 (31%) |
Несмотря на утверждения ряда авторов о том, что сонографическим критерием злокачественного образования является отсутствие четко определяемых границ, анализ наших данных не позволяет утверждать, что отсутствие четких ровных контуров образования является несомненным критерием злокачественности опухоли. Так, четкие, ровные контуры опухолевого узла мы наблюдали у 12 (75%) больных с доброкачественными новообразованиями, у 6 (66,6%) больных со злокачественными опухолями и 3-х больных (75%) с неопухолевой патологией.
Таблица №8
Эхографическая картина первичных опухолей слюнных желез у детей
| Контуры узла | Диагноз | |||
| Доброкачественные опухоли | Злокачественные опухоли | Неопухолевая патология | Всего | |
| Четкие ровные контуры | 12 (75%) | 6 (66,6%) | 3 (75%) | 21 (72,7%) |
| Нечеткие, неровные контуры | 4 (25%) | 3 (33,3%) | 1 (25%) | 8 (27,3%) |
Рентгеновская компьютерная или магнитно-резонансная томография не имеет существенных преимуществ по сравнению с обычным ультразвуковым исследованием и должна выполняться в следующих случаях:
- Первичная опухоль огромных размеров, когда необходимо уточнить связь образования с окружающими структурами – кости черепа, глотка, магистральные сосуды, мягкие ткани, что невозможно при обычном ультразвуковом исследовании.
- Поражение глоточного отростка околоушной слюнной железы.
- Рецидиве заболевания.
Особую информативность имеет рентгеновская компьютерная и магнитнорезонансная томография с болюсным усилением, которая позволяет четко проследить взаимоотношение опухоли с окружающими структурами и магистральными сосудами, а так же на ранних стадиях диагностировать рецидив заболевания по накоплению контраста в рецидивной опухоли. В ряде случаев эти исследования позволяют предположить доброкачественную или злокачественную природу новообразования.
Необходимо отметить сложность интерпретации полученных данных. Тем не менее, проведенный анализ показал, что для злокачественной опухоли характерно наличие неровных, нечетких контуров опухолевого узла, периневральной инвазии. Для доброкачественной опухоли, напротив характерно наличие гладких, ровных контуров, однако они могут встречаться и при злокачественных, особенно высокодифференцированных, опухолях.
При проведении радиоизотопного исследования были получены следующие результаты: среди 11 больных с различными опухолевыми образованиями радиофармпрепарат одинаково часто накапливался как при доброкачественных, так и при злокачественных процессах в слюнной железе (возможно это связано с тем, что большинство злокачественных опухолей слюнных желез является высокодифференцированными). Низкая специфичность метода не позволяет его рекомендовать в целях дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных процессов слюнных желез.
Таблица № 9
Оценка результатов сканирования с 99mTc
| Гистологический диагноз | Повышение накопления РФП | Понижение накопления РФП | Отсутствует накопление |
| Доброкачественные опухоли (всего) (№=5) | 4 (80%) | 1 (20%) | |
| Злокачественные опухоли (всего) (№=6) | 5 (83,3%) | 1 (16,7%) |
Однако радиоизотопное исследование может оказаться весьма полезным методом обследования во время динамического наблюдения за больным и позволяет диагностировать рецидив заболевания на ранней стадии по повышенному накоплению РФП, когда еще отсутствуют четкие эхографические признаки.
Самым информативным методом предоперационной морфологической диагностики является цитологическое исследование пунктата узла слюнной железы, выполненное 40 больным с подозрением на новообразование слюнной железы, которое позволило поставить правильный морфологический диагноз у 25 (89,3%) больных с доброкачественными опухолевыми процессами и у 4 (57,1%) больных с злокачественными новообразованиями.
Таблица №10
Информативность ТАБ в диагностике первичных доброкачественных и злокачественных опухолей.
| Гистологический диагноз | Всего больных | Число совпадений цитологического и гистологического диагноза абс. число/% | Информативность метода |
| Доброкачественные опухоли | 28 | 25 (89,3%) | 89,3 |
| Злокачественные опухоли | 7 | 4 (57,1%) | 57,1 |
Чувствительность ТАБ в диагностике первичных доброкачественных опухолей слюнных желез составляет – 89,3%, специфичность – 66,7%, ПЦПР – 96,2%. Чувствительность ТАБ в диагностике первичных злокачественных опухолей слюнных желез составляет – 57,1%, специфичность – 89,3%, ПЦПР – 100%.
Результаты анализа клинических проявлений и данных объективных методов обследования заболевания у детей с доброкачественными и злокачественными опухолями слюнных желез позволили выявить ряд дифференциально-диагностических различий.
- Доброкачественные опухоли чаще встречаются у детей старше 7 лет (31 – 96,9%) с пиком заболеваемости – 12-15 лет (19 – 59,4%) Мальчики и девочки заболевают с одинаковой частотой (соотношение девочки/мальчики 1,1:1).
- Злокачественные опухоли чаще встречаются в возрасте 7-11 лет (13 – 59,1%). При этом девочки болеют в 2 раза чаще мальчиков (соотношение девочки/мальчики 2,1:1).
- Средняя продолжительность анамнеза составляет 19 месяцев для доброкачественных опухолевых процессов и 13 месяцев для злокачественных новообразований.
- Преимущественной локализацией опухолевого поражения, как при доброкачественных, так и при злокачественных процессах является околоушная слюнная железа –23 (71,9%) и 17 (77,3%) соответственно.
- Клинически, как доброкачественная, так и злокачественная опухоль слюнной железы проявляется как объемное образование плотно-эластической консистенции, в большинстве случаев неспаянное с окружающими мягкими тканями, умеренно подвижное, безболезненное при пальпации - 16 (64%) и 7 (77,8%) больных соответственно.
- Наиболее информативным методом предоперационной морфологической диагностики является тонкоигольная аспирационная биопсия опухоли с последующим цитологическим исследованием, которая позволяет поставить правильный диагноз у 89,3% больных с доброкачественными опухолями и у 57,1% больных со злокачественными опухолями.
Иммуногистохимическая диагностика.
В последние годы появляется все большее количество работ, посвященных как имуногистохимической (ИГХ) диагностике образований слюнных желез, так и выявлению маркеров, определяющих течение и прогноз заболевания. Нами было проведено имуногистохимическое удаленного материала 23 больных, оперированных в стенах нашей клиники за период с 1991 по 2007 год.
После проведения ИГХ - исследования мы получили следующие результаты. Для всех опухолей слюнных желез (как доброкачественных, так и злокачественных) характерна экспрессия пан-цитокератинов. Для плеоморфной аденомы характерно сочетание экспрессии пан-цитокератинов с альфа-гладкомышечным актином, S-100 протеином и GFAP. Положительная ШИК-реакция слизи является специфичным маркером мукоэпидермоидного рака. Экспрессия цитокератина 7 характерна для ацинозноклеточного рака, цитокератина 8 для протоковой аденокарциономы.
Таблица №11
| Диагноз Маркеры / | Плеоморфная аденома | мукоэпидермоидный рак | ацинозноклеточный рак | протоковая аденокарцинома |
| виментин | +++ (n 10) | |||
| пан-цитокератин | +++ (n 10) | ++ (n 9) | +++ (n 2) | +++ (n 2) |
| альфа-гладкомышечный актин | +++ (n 10) | |||
| S-100 | +++ (n 10) | |||
| GFAP | ++ (n 10) | |||
| ШИК-реакция слизи | - | + (n 9) | ||
| цитокератин 7 | - | ++ (n 2) | ||
| цитокератин 8 | - | ++ (n 2) | ||
| Всего | 10 | 9 | 2 | 2 |
Так же мы определили прогностическое влияние уровня экспрессии Ki-67 и p53 на течение и прогноз заболевания у детей с опухолями слюнных желез. Для выполнения поставленной задачи на первом этапе нами была определена экспрессия вышеуказанных белков во всех 23 исследованных препаратах. Далее полученные уровни экспрессии были сопоставлены с особенностями клинического течения опухолей и получены следующие результаты.
Все доброкачественные опухоли имели низкий уровень экспрессии Ki-67 (менее 2% во всех исследованных образцах) и отсутствие экспрессии p53. Все злокачественные опухоли имели более высокие уровни Ki-67 (более 6%), при этом злокачественные опухоли с уровнем экспрессии Ki-67 выше 8-10% и экспрессией р53 имели более агрессивное течение в виде метастазирования в регионарные л/у, легкие и развития раннего рецидива заболевания.
Полученные результаты позволяют высказаться о том, что высокие уровни экспрессии Ki-67 (более 10%) и наличие экспрессии р53 у больных со злокачественными опухолями слюнных желез коррелируют с более агрессивным течение заболевания, и худшим прогнозом. Кроме того, данный маркер, на наш взгляд, может в определенной степени служить подтверждение правильного гистологического диагноза. Так экспрессия Ki-67 (более 2%) при гистологическом диагнозе плеоморфная аденома должна заставить усомниться в верности морфологического диагноза и, дополнить диагностику проведением имуногистохимического исследования.
Лечение
В настоящее время достигнуты определенные успехи в лечении злокачественных опухолей детского возраста. Это связано с улучшением диагностики новообразований, появлением новых лекарственных препаратов, возросшими возможностями техники оперативного лечения.
Большинство злокачественных опухолей слюнных желез проявляет резистентность к лучевой терапии и к химиотерапии, в связи, с чем основной метод их лечения – оперативный. Оперативные вмешательства были выполнены 42(70%) больным. Выбор объема оперативного вмешательства определяется морфологической формой опухоли (доброкачественный или злокачественный процесс), локализацией и распространенностью опухоли (поверхностные и глубокие отделы, вовлечение окружающих структур).
Таблица №12 Структура больных, оперированных в НИИ ДОГ.
| Характер образования | Кол-во больных | |
| Первичные злокачественные опухоли | 9 | 21,4% |
| Рецидивные злокачественные опухоли | 5 | 11,9% |
| Первичные доброкачественные опухоли | 26 | 61,9% |
| Всего | 42* | 100% |
* 2 больных (4,8%) были оперированы по поводу неопухолевых процессов.
По поводу первичных доброкачественных опухолей околоушной слюнной железы оперативные вмешательства были выполнены 19 больным. Наиболее частыми оперативными вмешательствами были субтотальная резекция 11 (57,9%)) и энуклеация опухоли 7 (36,8%). Необходимо отметить, что операции в объеме энуклеации опухоли в 5 случаях выполнены по поводу плеоморфной аденомы небольших размеров поверхностной локализации (у всех больных размеры новообразования были до 3-х см.). При опухолях больших размеров операции выполнялись в объеме субтотальной резекции железы. Одной больной с рецидивом была выполнена паротидэктомия. Залогом успешного оперативного вмешательства при плеоморфной аденоме является удаление новообразования в пределах здоровых тканей без повреждения капсулы и выхода содержимого опухоли. Так же необходимо максимально бережное и щадящее отношение к ветвям лицевого нерва.
Таблица №13 Данные о характере выполненных операций по поводу различных опухолей околоушной слюнной железы.
| Характер оперативного вмешательства | Доброкачественные опухоли | Злокачественные опухоли |
| Энуклеация опухоли | 7 (36,8%) | - |
| Субтотальная резекция железы | 11 (57,9%) | 3 (30%) |
| Паротидэктомия | 1 (5,3%) | 7 (70%) |
| Всего | 19 (100%) | 10 (100%) |
Как видно из таблицы №13, наиболее частым оперативным вмешательством по поводу злокачественных опухолей околоушной слюнной железы была паротидэктомия. При незначительных размерах новообразований (до 3 см), расположенных в поверхностных отделах железы мы считаем возможным выполнение субтотальной резекции. Следует отметить, из 7 паротидэктомий, выполненных по поводу злокачественных опухолей, 4 больных были оперированы по поводу рецидива заболевания после неадекватных операций по месту жительства.
Таблица №14
Данные о характере выполненных операций по поводу различных опухолей и неопухолевых процессов подчелюстной слюнной железы.
| Характер оперативного вмешательства | Доброкачественные опухоли и неопухолевые процессы | Злокачественные опухоли |
| Субтотальная резекция железы | 1 | |
| Удаление подчелюстной слюнной железы | 7 | 2 |
Как видно из таблицы №14 при доброкачественных опухолях подчелюстной слюнной железы, как правило, оперативные вмешательства выполняются в объеме удаления железы. Это объясняется с одной стороны достаточно большими размерами образования (у всех больных размеры опухоли колебались в пределах 3-4 см) и локализацией опухоли в толще железы, а с другой стороны относительно небольшими размерами самой подчелюстной железы у детей.
Одному больному с хроническим сиалоаденитом (диагноз поставлен при плановом гистологическом исследовании после операции) выполнена субтотальная резекция железы.
При опухолях малых слюнных желез, диагностированных у двух больных (одонтогенная опухоль и плеоморфная аденома в области твердого неба), оперативные вмешательства выполнялись в объеме иссечения опухоли при помощи электроножа отступив на 1 см от края образования.
Среди 14 больных, оперированных в нашей клинике по поводу первичных или рецидивных злокачественных опухолей слюнных желез, лишь у 2-х (14,3%) пациентов с мукоэпидермоидным раком подчелюстной слюнной железы мы наблюдали метастатическое поражение лимфатических узлов. В одном случае это был подчелюстной лимфатический узел, в другом – верхнеяремный. В связи с этим мы не считаем оправданным выполнение всем детям с доказанным злокачественным процессом в слюнной железе профилактической шейной лимфодиссекции. При наличии, по данным ультразвукового исследования, лимфатических узлов, подозрительных на метастатические, необходима их ТАБ и при подтверждении метастатического поражения – фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи на стороне поражения.
Сведения о проведенной лучевой терапии
Лучевая терапия проведена 9 больным: 6 больных были с мукоэпидермоидным раком, у 2-х диагностирован ацинозно-клеточный рак, у одного – низкодифференцированная карцинома. Восемь из девяти больных получали лучевую терапию в послеоперационном периоде на ложе опухоли (околоушно–жевательная или подчелюстная) в суммарной очаговой дозе 45,6 Гр. Пять больных из этой группы были с рецидивом заболевания после неадекватных операций по месту жительства. У остальных 3-х операций были проведены в объеме субтотальной резекции, что не исключало наличие микроскопических остатков опухоли в проекции ветвей лицевого нерва. Показанием к проведению лучевой терапии на наш взгляд является:
- Неоперабельность злокачественного новообразования без выраженных косметических или функциональных дефектов с целью сокращения размеров опухоли и достижения операбельности.
- Прорастание опухолью окружающих тканей (основание черепа, мягкие ткани лица)
- Разрыв капсулы опухоли во время операции
- Наличие опухолевых клеток по краю резекции
- Неоперабельный рецидив.
Результаты лечения детей с опухолями слюнных желез
1. Результаты лечения детей с доброкачественными опухолями слюнных желез.
Таблица № 15
Результаты лечения больных с доброкачественными опухолями слюнных желез
| Диагноз | Живы без признаков рецидива заболевания | Рецидив заболевания |
| Плеоморфная аденома (n=28) | 23 (82,1%) | 5 (17,9%) |
| Лимфгемангиома | 1 | |
| Опухоль Вартина | 1 | |
| Миоэпителиома | 1 | |
| Липома | 1 | |
| Всего | 27 (84,3%) | 5 (15,6%) |
Среди 28 больных с плеоморфной аденомой, включенных в наше исследование рецидив заболевания диагностирован у 5 (17,9%).
Все эти больные были оперированы в объеме энуклеации опухоли. Сроки развития рецидива – 5, 8, 11, 11 и 13 лет после окончания лечения. Надо сказать о том, что все эти пациенты были оперированы в период до середины 80-х годов, когда считалось адекватным проведение данного объема оперативного вмешательства при плеоморфной аденоме.
Все остальные больные, оперированные в объеме субтотальной резекции железы, паротидэктомии и удаления подчелюстной слюнной железы живы без признаков опухолевого процесса в сроки от 3 до 5 лет после окончания лечения.
График №1
Безрецидивная выживаемость пациентов
с плеоморфной аденомой слюнных желез (n=28) 70,9+11,6%,
средний срок наблюдения 22,5 + 1,75 лет
Данные результаты позволяют утверждать, что при доброкачественных опухолях слюнной железы показанием к оперативному вмешательству в объеме субтотальной резекции железы является:
- Расположение опухоли в одном из полюсов железы
- Небольшие размеры образования (до 3-х см), расположенные в поверхностной доле.
Операции в объеме паротидэктомии выполняются при:
- Больших размерах опухоли (более 3 см).
- Рецидиве заболевания.
Операции в объеме энуклеации опухоли не допустимы.
2. Результаты лечения детей со злокачественными опухолями слюнных желез.
Среди 16 больных с мукоэпидермоидным раком слюнной железы рецидив заболевания диагностирован у 2-х детей, оперированных в объеме субтотальной резекции железы. Сроки развития рецидива 1 и 2 года. У одного больного с неоперабельным повторным рецидивом мукоэпидермоидного рака правой подчелюстной слюнной железы и метастатическим поражением яремных лимфузлов и получавшим ЛТ по радикальной программе была предпринята попытка полихимиотерапии на фоне которой отмечена отрицательная динамика и ребенок выписан на симптоматическое лечение
Таблица № 16
Результаты лечения больных со злокачественными опухолями слюнных желез
| Диагноз | Живы без признаков рецидива заболевания | Рецидив заболевания | Прогрессия на лечении |
| Мукоэпидермоидный рак (n=16) | 13 (81,3%) | 2 (12,5%) | 1 (6,2%) |
| Ацинозноклеточный рак (n=3) | 3 | ||
| Одонтогенная опухоль (n=1) | 1 | ||
| Низкодифференцированная карцинома (n=2) | 2 | ||
| Всего (n=22) | 19 (86,4%) | 2 (9,1%) | 1 (4,5%) |
График №2
Безрецидивная выживаемость пациентов
со злокачественными опухолями (n=22) 81,8±0,8%
со средним сроком наблюдения 26,3 ± 2,56 лет
График №3
Безрецидивная выживаемость пациентов
c мукоэпидермоидным раком (n=13) 82,4±0,9%
со средним сроком наблюдения 23,2 ± 2,52лет
Таким образом, по нашему мнению, при злокачественных опухолях слюнных желез операции в объеме субтотальной резекции железы выполняются:
- При расположении опухоли в одном из полюсов железы
- Расположении образования небольших размеров (до 3- х см) в поверхностной доле слюнной железы.
Операции в объеме паротидэктомии выполняются при:
- Расположении опухоли в толще железы.
- Больших размерах опухоли (более 3- х см).
- Рецидиве заболевания.
Операции в объеме энуклеации злокачественных опухолях слюнных желез не допустимы.
ВЫВОДЫ
- Среди доброкачественных опухолей слюнных желез у детей преобладающим морфологическим вариантом является плеоморфная аденома (87,5%). Злокачественные опухоли в основном представлены мукоэпидермоидным раком (72,8%), значительно реже встречается ацинозноклеточный рак (13,6%) и недифференцированная аденокарцинома (9,0%).
- Доброкачественные опухоли чаще встречаются у детей старше 7 лет (31 – 96,9%) с пиком заболеваемости – 12-15 лет (19 – 59,4%) и одинаково часто как у девочек, так и у мальчиков (соотн. дев/мал 1,1:1), а злокачественные в возрасте 7-11 лет (13 – 59,1%), при этом выявлено несомненное преобладание лиц женского пола (соотн. дев/мал 2,1:1). Для мукоэпидермоидного рака соотн. дев/мал составляет 3:1. Специфических клинических признаков, кроме скорости роста, свойственных доброкачественным или злокачественным опухолям слюнных желез у детей не выявлено.
- УЗВТ является наиболее информативным скрининговым методом в диагностике опухолевого поражения слюнных желез (чувствительность – 100%, ПЦПР – 84,2%). ТАБ является наиболее информативным методом предоперационной морфологической диагностики. Чувствительность ТАБ в диагностике первичных доброкачественных опухолей слюнных желез составляет – 89,3%, специфичность – 66,7%, ПЦПР – 96,2%. Чувствительность ТАБ в диагностике первичных злокачественных опухолей слюнных желез составляет – 57,1%, специфичность – 89,3%, ПЦПР – 100%. Для диагностики опухолевого поражения слюнной железы достаточным является проведение стандартной УЗВТ и цитологического исследования пунктата из узла для определения морфологической структуры.
- Нами доказано, что необходимо проведение иммуногистохимического исследования с определением уровней экспрессии Ki-67 и p53 у больных со злокачественными опухолями слюнных желез, т.к. высокие уровни экспрессии этих маркеров коррелируют с более агрессивным течением заболевания и худшим прогнозом и могут служить для дифференциальной диагностики некоторых доброкачественных и злокачественных опухолей.
- Среди 28 больных с плеоморфной аденомой, включенных в наше исследование рецидив заболевания диагностирован у 5 больных (17,9%), оперированных в объеме энуклеации опухоли. Все остальные больные живы без признаков заболевания в сроки от 2-х до 5 лет. Среди 16 больных с мукоэпидермоидным раком слюнной железы рецидив заболевания диагностирован у 2-х детей, у одного ребенка отмечена прогрессия заболевания на фоне лечения.
- Адекватным объемом операции при злокачественных опухолях слюнных желез с локализацией узла небольших размеров в одном из полюсов железы является субтотальная резекция железы. При расположении опухоли в толще железы больших размерах новообразования или рецидиве необходимо выполнять паротидэктомию. При доброкачественных опухолях оптимальным объемом вмешательства является субтотальная резекция жеезы. Операции в объеме энуклеации опухоли при доброкачественных, а тем более при злокачественных опухолях не допустимы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Диагностика опухолей слюнных желез у детей должна включать выяснение анамнеза, клинический осмотр, УЗВТ пораженной области, и ТАБ с последующим цитологическим исследованием для установления морфологической структуры опухоли.
- При подозрении на рецидив заболевания обязательным является проведение радиоизотопного исследования, компьютерной или магниторезонансной томографии желательно с контрастированием для уточнения топики поражения.
- Определение уровней экспрессии Ki-67 и р53 является важным фактором в прогнозировании агрессивности течения злокачественных опухолей слюнных желез, а так же дифференциально-диагностическим критерием доброкачественных и злокачественных опухолей слюнных желез.
- Основной метод лечения опухолей слюнных желез у детей - хирургический. Характер оперативного вмешательства определяется морфологической структурой и распространенностью опухолевого процесса.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Болотин М.В., Поляков В.Г., Шишков Р.В, Ермилова В.Д., Матвеева И.И. Два случая ацинозно-клеточного рака околоушной слюнной железы у детей. // Теоретический и научно-практический журнал доказательной медицины «Детская онкология». – 2004. – № 1. – С. 45-47.
2 Болотин М.В., Поляков В.Г., Шишков Р.В. Современная концепция в диагностике и лечении опухолей слюнных желез у детей. // Материалы IV cъезда онкологов и радиологов СНГ (материалы съезда), Баку. – 2006. – С. 272.
3 Болотин М.В., Поляков В.Г., Шишков Р.В. Современные подходы к диагностике и лечению опухолей слюнных желез у детей. // Тезисы докладов ХIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» c 16-20 апреля, Москва. – 2007. – С. 606.
4. Болотин М.В., Поляков В.Г., Шишков Р.В. Treatment of salivary glands tumors at children. Тезисы 3-й европейской конференции по опухолям головы и шеи, 8-10 мая 2008, Загреб, Хорватия. С. 75
