Современные подходы к лечению детей с распространенными стадиями лимфомы ходжкина
УДК. 616-006.442-053.2:616-08
На правах рукописи
БЕЛЯЕВА
Елена Сергеевна
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ДЕТЕЙ С РАСПРОСТРАНЕННЫМИ СТАДИЯМИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
14.00.14 – онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» и НИИ детской онкологии и гематологии Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н. Блохина РАМН
Научный руководитель:
Заведующий кафедрой детской онкологии ГОУ ДПО «РМАПО Росгорздрава», чл. корр. РАМН, профессор Поляков В.Г.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор А.И. Карачунский
доктор медицинских наук Г.С.Тумян
Ведущая организация:
Гематологический научный центр РАМН
Защита состоится «_4» _декабря_ 2009г. в _10_час. на заседании
Специализированного Совета (Д.001.17.02) при Российском
Онкологическом Научном Центре им.Н.Н.Блохина РАМН
(115478, Москва, Каширское шоссе, 24).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Онкологического Научного Центра им.Н.Н.Блохина РАМН
(115478, Москва, Каширское шоссе, 24).
Автореферат разослан «_23»__октября_2009г.
Ученый секретарь диссертационного Совета,
Доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Барсуков
Актуальность темы
Лимфома Ходжкина занимает 3 место среди опухолей детского возраста. Заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) составляет по России 2,3 случая на 100000 детского населения в год.
Лимфома Ходжкина у детей является одним из наиболее успешно поддающихся лечению онкологических заболеваний. Стандартная химиотерапия, основывающаяся на схемах МОРР (мехлоретамин, винкристин, прокарбазин, преднизолон), СОРР (циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон), ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) и т.п., в комбинации с лучевой терапией, приводит к стойкой безрецидивной выживаемости примерно в 80% случаев распространенной лимфомы Ходжкина.
Проблемы лечения детей с лимфомой Ходжкина не теряют своей актуальности в наши дни, оставаясь одними из самых важных в детской онкологии.
Последние десятилетия доля пациентов с отсутствием полного эффекта или развитием раннего рецидива заболевания практически не меняется. Попытки интенсификации лечения путем повышения доз лучевой терапии привели к увеличению процента развития вторых опухолей, а также – инвалидизации, связанной с отсроченными лучевыми и химиотерапевтическими осложнениями, при отсутствии значимого прогресса показателей выживаемости.
С 1990 года The German Hodgkin’s Lymphoma Study Group проводит исследования по оценке эффективности и токсичности нового режима химиотерапии ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, прокарбазин, преднизолон) в стандартных и эскалированных дозах у взрослых пациентов.
В 1999 году The Children’s Cancer Group (США) начали проведение исследовательского протокола, основанного на интенсифицированной схеме ВЕАСОРР (escBEACOPP), у детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. Полученные предварительные результаты показали более высокую эффективность по сравнению с классическими схемами химиотерапии и стандартной схемой ВЕАСОРР при отсутствии усиления токсичности. Кроме того, использование данного режима химиотерапии позволяет исключить лучевую терапию для девочек с ранним ответом на лечение и снизить дозу прокарбазина для мальчиков.
Все вышеизложенное определило актуальность предпринятого исследования по оценке эффективности режима escBEACOPP для индукции ремиссии у детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина.
Цель работы
Повысить эффективность лечения детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина путем интенсификации химиотерапии.
Задачи работы
1. Оценить непосредственную эффективность химиотерапии (ХТ) по схеме escBEACOPP у детей с распространенными стадиями ЛХ.
2. Определить характер и степень токсичности схемы химиотерапии escBEACOPP.
3. Проанализировать результаты терапии детей с распространенными стадиями ЛХ в группе исторического контроля.
4. Сравнить результаты лечения детей с распространенной ЛХ по программе, основанной на escBEACOPP, с группой исторического контроля.
Научная новизна
В результате проведенного исследования впервые в отечественной практике:
1. Доказана возможность проведения интенсивного режима химиотерапии escBEACOPP у детей с распространенными стадиями ЛХ без значимого повышения токсичности лечения;
2. Проведен сравнительный анализ эффективности химиотерапии escBEACOPP и предыдущих режимов лечения у детей с распространенными стадиями ЛХ, доказавший явное преимущество интенсификации химиотерапии как при оценке непосредственного эффекта, так и показателей выживаемости;
3. Показана возможность снижения СОД и полного отказа от лучевой нагрузки на области первичного поражения у определенной категории пациентов с распространенными стадиями ЛХ, а также – уменьшения суммарной дозы прокарбазина (натулана), что снижает вероятность развития отдаленных осложнений.
Научно-практическая значимость
На основании проведенного исследования даны рекомендации по лечению больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. Использование данных рекомендаций позволит повысить показатели выживаемости и качество жизни у данной категории пациентов. Результаты работы могут быть использованы в практической деятельности специализированных онкопедиатрических отделений.
Реализация результатов исследования
Предполагается, что результаты данной работы будут способствовать повышению показателей выживаемости больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. Внедрение предложенного протокола терапии, основанного на применении схемы escBEACOPP на этапе индукции ремиссии, в онкопедиатрическую практику, приведет к улучшению как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения. Данный протокол внедрен в практику работы НИИ ДОГ У РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и в учебный процесс на кафедре детской онкологии РМАПО.
Апробация диссертации
Диссертация апробирована 23 июня 2009 года на совместной научной конференции кафедры детской онкологии, кафедры онкологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава»; отделения химиотерапии гемобластозов, отделения реанимации и интенсивной терапии №1, отделения реанимации и интенсивной терапии №2, хирургического отделения опухолей №2 (торакоабдоминальной локализации), хирургического отделения №1 (опухолей головы и шеи), хирургического отделения №3 (опухолей опорнодвигательного аппарата), отделения лучевой диагностики, радиологического отделения, поликлинического отделения, лаборатории экспресс-диагностики НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН; клинико-диагностической лаборатории централизованного клинико-лабораторного отдела, отделения химиотерапии гемобластозов, отделения радиоизотопных методов исследования, патологоанатомического отделения отдела патологоанатомической анатомии опухолей человека НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендация и списка литературы. Объем работы составляет 150 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 38 рисунками. Указатель литературы содержит ссылки на 86 источников (74 из них – зарубежных авторов).
Содержание диссертационного исследования
Общая характеристика детей с распространенной лимфомой Ходжкина и методов исследования
В настоящей работе проведен анализ клинических и диагностических данных, а так же результатов лечения 89 детей с распространенными стадиями ЛХ. Лечение проводилось в отделении химиотерапии гемобластозов (руководитель – д.м.н. А.В.Попа) отдела химиотерапии (руководитель – д.м.н., профессор Г.Л.Менткевич) НИИ ДОГ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (директор – академик РАМН, профессор М.Д.Алиев) в период с июля 1998 по июнь 2008 гг. Результаты лечения оценивались на 31 декабря 2008г.
Критерии определения «распространенная стадия» были следующие:
- стадия II с наличием массивной опухоли (конгломерат ЛУ средостения, превышающий 1/3 диаметра грудной клетки на уровне средостения и/или конгломерат лимфатических узлов другой локализации, более 10 см в любом измерении);
- стадия III;
- стадия IV.
Возраст детей колебался от 3 лет 8 мес. до 16 лет со средним показателем 11 лет 9 мес. и преобладанием пациентов пубертатного возраста (табл.1).
Таблица 1
Распределение детей с ЛХ в зависимости от пола и возраста
| Параметры | Группа исторического контроля (1998-2003г) | Группа escBEACOPP (2003-2008г) | ||||
| М | Ж | Всего | М | Ж | Всего | |
| Всего | 27 (55,1%) | 22 (44,9%) | 49 (100%) | 20 (50%) | 20 (50%) | 40 (100%) |
| Возраст 0-7 7,1-12 >12 | 4 (14,8%) | 0 | 4 (8,2%) | 2 (10%) | 1 (5%) | 3 (7,5%) |
| 15 (55,6%) | 2 (9,1%) | 17 (34,7%) | 5 (25%) | 7 (35%) | 12 (30%) | |
| 8 (29,6%) | 20 (71,4%) | 28 (57,1%) | 13 (65%) | 12 (60%) | 25 (62,5%) | |
Всем больным ЛХ было проведено комплексное обследование, которое состояло из сбора анамнеза, объективного клинического и лабораторного исследования: гематологического, цитологического, рентгенологического, ультразвукового, гистологического, радиоизотопного и биохимического. В ряде случаев выполнялись иммуноморфологическое и РКТ исследования.
Цитологическое исследование пунктата пораженного лимфатического узла проведено у 61 (68,5%) пациента и выявило изменения, характерные для ЛХ, у 32 (52,5%) детей. Исследование проводилось сотрудниками группы детской гемоцитологии клинико-диагностической лаборатории централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН под руководством д.м.н. И.И. Матвеевой.
Гистологическое исследование биопсийного материала было проведено всем пациентам в отделе патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, руководитель – проф. Н.Н.Петровичев.
Иммуноморфологическое исследование биоптата опухоли проводилось двумя методами и было выполнено у 29 (32,6%) детей:
1. Иммунофенотипирование на замороженных срезах с использованием панели моноклональных антител в лаборатории иммунологии гемопоэза РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, руководитель – проф. Н.Н.Тупицын.
2. Иммуногистохимическое исследование в лаборатории иммуногистохимии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, руководитель – д.м.н. А.М.Ковригина.
В результате морфоиммунологического исследования операционного материала, в соответствии с Европейско-американской классификацией лимфоидных опухолей ВОЗ 2008 г., преобладающим гистологическим вариантом ЛХ у детей с распространенными стадиями в нашем исследовании оказался нодулярный склероз (76,4%) (табл.2).
Для оценки распространения процесса на момент начала специального лечения важную роль играли лучевые (рентнография, УЗИ, РКТ) и радиоизотопные (лимфатической системы с цитратом галлия-67 и костной системы с 99м-Тс-технефором) методы исследования.
Таблица 2
Распределение детей по гистологическим вариантам ЛХ
| Гистологический вариант | Всего | Группа исторического контроля (1998-2003г) | Группа escBEACOPP (2003-2008г) | |||
| Количество больных | Количество больных | |||||
| n | % | n | % | n | % | |
| Нодулярное лимфоидное преобладание | 3 | 3,4% | 2 | 4,1% | 1 | 2,5% |
| Нодулярный склероз | 68 | 76,4% | 33 | 67,3% | 35 | 87,5% |
| Лимфоидное истощение | 4 | 4,5% | 4 | 8,2% | 0 | 0% |
| Смешанно-клеточный | 12 | 13,5% | 9 | 18,4% | 3 | 7,5% |
| Неуточненный | 2 | 2,2% | 1 | 2,0% | 1 | 2,5% |
| Итого | 89 | 100% | 49 | 100% | 40 | 100% |
Рентгенологическое исследование грудной клетки и ультразвуковая томография всех зон периферических лимфатических узлов, средостения, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза было проведено всем детям до начала химиотерапии. РКТ грудной клетки проведена 46 (51,7%) детям, 4 пациентам с поражением ниже диафрагмы проводилась РКТ брюшной полости с контрастированием. Наиболее часто встречалось увеличение размеров средостения, в основном за счет паратрахеальных, трахеобронхиальных и бронхопульмональных групп лимфатических узлов, выявлено у 83 (91%) пациентов. При исследовании брюшной полости чаще всего имелось поражение селезенки у 38 (42,7%) детей и лимфатических узлов ее ворот – у 26 (29,2%).
Исследования проводились в отделении лучевых методов диагностики НИИ ДОГ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, руководитель – д.м.н. проф. Н.А.Кошечкина.
РИД для изучения распространенности процесса и при динамическом наблюдении проводилась в лаборатории радиоизотопной диагностики НИИ КО РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, руководитель – д.м.н. С.В.Ширяев.
РИД лимфатической системы с цитратом галлия-67, до начала специального лечения, выполнено 64 (71,9%) пациентам. Исследование оказалось негативным у 3 детей и расценено как ложно-негативное. РИД костной системы с 99м-Тс-технефоров выполнено 69 (74,2%) пациентам. У 14 (16%) были выявлены очаги повышенного накопления радиофармпрепарата, дополнительно подтвержденные рентгенографическим обследованием костной системы.
На основании результатов комплексного обследования была уточнена распространенность процесса (табл.3).
Таблица 3
Распространенность опухолевого поражения при ЛХ
| Параметры | Группа истор. контроля (1998-2003г) | Группа escBEACOPP (2003-2008г) |
| Поражение ЛУ средостения | 45 (91,8%) | 35 (90%) |
| Поражение надключичных ЛУ | 43 (87,8%) | 34 (85%) |
| Поражение шейных ЛУ | 42 (85,7%) | 33 (82,5%) |
| Поражение подмышечных ЛУ | 15 (30,6%) | 9 (22,5%) |
| Поражение подключичных ЛУ | 14 (28,6%) | 10 (25%) |
| Поражение забрюшинных ЛУ | 17 (34,7%) | 12 (30%) |
| Поражение селезенки | 19 (38,8%) | 19 (47,5%) |
| Поражение легочной ткани | 16 (32,7%) | 13 (32,5%) |
| Поражение тимуса | 11 (22,4%) | 11 (27,5%) |
| Поражение плевры | 5 (10,2%) | 6 (15%) |
| Наличие плеврита | 1 (2%) | 3 (7,5%) |
| Поражение костей | 9 (18,4%) | 4 (10%) |
Основную группу составили дети с первичным поражением органов средостения (40,4%) и наличием симптомов интоксикации (70%).
Стадирование ЛХ проведено на основе классификации, принятой на конференции, проходившей в городе Энн Арбор (Carbone et al., 1971), и на протяжении десятилетий признанную всеми гематологами мира (рис.1).
Рис.1. Распределение по стадиям детей с ЛХ.
В результате проведенного обследования в 79,8% случаев были диагностированы III и IV стадии распространения опухоли.
Для достижения поставленной цели и решения задач исследования дети с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина были разделены на две группы, сопоставимые по составу и различающиеся по проведенной терапии:
1) Группа исторического контроля;
2) Исследовательская группа – группа BEACOPP.
В исследовательскую группу было включено 40 детей с распространенными стадиями ЛХ, которые получили лечение, основанное на применении химиотерапии по схеме escBEACOPP с 2003 года по июнь 2008 года. В группу исторического контроля вошли 49 детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина, получившие лечение в период с 1998 по 2003 годы. Терапия у детей данной группы проводилась по следующим схемам: COAPP*4 + COPP*2; ABVD*3 + COPP/COAPP*3; OEPA*2 + COPP*4; ABVD*2-4 + BEACOPP*2-4.
Лучевая терапия проводилась в детском радиологическом отделении на линейном ускорителе SL 75-5 с энергией фотонного пучка 6 МэВ фирмы Philips (руководитель – д.м.н., профессор И.В. Глеков). Облучение было проведено 43 (87,8%) пациентам группы исторического контроля в СОД 26-40 Гр и 23 (59%) пациентам группы escBEACOPP в СОД 20 Гр, в единичных случаях СОД увеличивалась до 30 Гр.
Применялись следующие критерии ответа на лечение:
Полный эффект (CR): купирование симптомов интоксикации и отсутствие клинических и радиографических признаков опухоли.
Частичный эффект-1 (PR1): купирование симптомов интоксикации, сокращение опухолевой массы на 70% и более, нормальное распределение Ga67, отсутствие очагов в легких, снижение уровня накопления Tc 99m в костях.
Частичный эффект-2 (PR2): купирование симптомов интоксикации, сокращение размеров опухоли во всех локализациях более чем на 50%.
Стабилизация болезни (SD): отсутствие критериев CR, PR или прогрессирования.
Прогрессирование болезни (PD): любой значимый рост опухоли или появление новых локализаций, подтвержденных морфологически.
Сравнение результатов лечения в исследуемой группе и группе исторического контроля проводилось по следующим параметрам:
- Количество и сроки достижения полных ремиссий;
- Количество и сроки развития рецидивов;
- Безрецидивная выживаемость (БРВ) – от момента достижения полного эффекта до момента возникновения рецидива;
- Бессобытийная выживаемость (БСВ) – от начала лечения до момента прекращения ремиссии не зависимо от приведшей к нему причины;
- Общая выживаемость (ОВ) – от начала лечения до смерти больного;
- Частота и степень токсических осложнений;
- Частота и степень инфекционных осложнений;
- Причины летальности.
Статистическая обработка данных
Оценка параметрических данных проводилась посредством сравнения средних величин с использованием коэффициента Стьюдента. Разница считалась достоверной при p<0,05. Непараметрические данные сравнивались при помощи построения таблиц сопряженности по критерию 2 Пирсона. Разница в группах считалась достоверной при p<0,05. Оценка выживаемости проводилась при помощи построения кривых по методу Kaplan-Meier. В данном исследовании проводилась оценка безрецидивной выживаемости (БРВ), бессобытийной выживаемости (БСВ) и общей выживаемости (ОВ). Сравнение кривых выживаемости проводилось по методу log-rank. Разница между кривыми считалась достоверной при p<0,05.
Характеристика детей с распространенной лимфомой Ходжкина и результаты терапии в группе исторического контроля.
В группу исторического контроля были включены 49 детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина.
По полу пациенты распределились равномерно, однако, большинство мальчиков (55,6%) были препубертатного возраста, а девочек (71,4%) – пубертатного.
Ведущим гистологическим вариантом был нодулярный склероз (67,3%).
У основной группы пациентов течение заболевания сопровождалось симптомами опухолевой интоксикации (61,2%).
В результате комплексного лучевого обследования наиболее частыми локализациями ЛХ были лимфатические узлы средостения (32,7%) и области шеи (42,9%).
Генерализованные стадии (III-IV) заболевания были диагностированы в 81,6% случаев. Специфическое поражение легочной ткани отмечено в 24,5% случаев, а костей в 18,4%.
Большинство пациентов (77,6%) на первом этапе лечения получили химиотерапию в виде 6 курсов по схемам COPP и COAPP, в результате которой полный эффект был достигнут у половины наблюдаемых детей (53,1%), 5 (10,2%) детей оказались полностью резистентными к данной комбинации химиопрепаратов.
Дополнительная ХТ, при отсутствии полного эффекта, по различным схемам была проведена в 42,9% случаев.
В целом, полный эффект после химиотерапии был достигнут только в 67,3% случаев, что свидетельствует о невысокой эффективности терапии в случае распространенной лимфомы Ходжкина. Дальнейшая смена схемы лечения позволила добиться полного эффекта лишь у небольшой группы пациентов (12,3%).
Проведение лучевой терапии с консолидирующей (СОД 26 Грей) или лечебной (СОД 40 Грей) целью усилило эффект химиотерапии. Облучение было проведено 47 (96%) детям. Полная ремиссия после окончания программы лечения была диагностирована в 96% случаев.
В дальнейшем у 15 (30,6%) пациентов отмечено развитие рецидива ЛХ, преимущественно в первые 2 года динамического наблюдения.
В итоге, к моменту оценки эффективности данной программы лечения 10 (20,4%) пациентов умерли, 9 – на фоне прогрессирования ЛХ, один ребенок умер вследствие развития второго опухолевого заболевания (глиома мозга), остальные находятся в состоянии первой или повторной полной ремиссии. У 6 детей диагностировались повторные рецидивы.
Анализ выживаемости в зависимости от основных критериев отбора исследуемой и контрольной групп показал выраженное прогностическое значение наличия или отсутствия большой массы опухоли на момент начала специального лечения. Влияние на прогноз стадии заболевания и симптомов опухолевой интоксикации в нашем исследовании оказалось статистически недостоверным, несмотря на различие в показателях БРВ, БСВ и ОВ.
Была выявлена обратная зависимость выживаемости от стадии ЛХ, что, вероятно, можно объяснить дефектами первичной диагностики и недостаточностью проведенной терапией в группе исторического контроля. Более низкие показатели выживаемости у детей со II стадией, скорее всего, связаны с неблагоприятным влиянием большой массы опухоли, по наличию которой они и были включены в исследование (рис.2).
В целом, для всей группы исторического контроля 10-летняя БРВ составила 64,9% ± 6,9%; БСВ – 62,6% ± 7%; ОВ – 76,5% ± 6,7%. Показатели 5-летней выживаемости были несколько выше: БРВ – 67,3% ± 6,7%; БСВ – 71,4% ± 6,5%; ОВ – 89,8% ± 4,3% (рис.3).
Рис. 2. БРВ у детей группы исторического контроля в зависимости от стадии заболевания.
Рис. 3. БРВ детей с распространенной ЛХ в группе исторического контроля.
Оценивая в целом результаты лечения детей с распространенной ЛХ, в группе исторического контроля, можно с уверенностью констатировать, что данная категория пациентов требовала изменений лечебных подходов в виде интенсификации химиотерапии уже на этапе индукции ремиссии.
Характеристика детей с распространенной лимфомой Ходжкина и результаты терапии в группе escBEACOPP.
В исследование вошли 40 детей с распространенными стадиями ЛХ, получившие лечение по протоколу, основанному на схеме escBEACOPP, в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН с июля 2003 г. по июль 2008 г.
Возраст детей колебался от 3 до 15 лет. Средний возраст составил 12 лет. Соотношение по полу – 1:1. Как и в группе исторического контроля преобладали дети пубертатного возраста.
Основным гистологическим вариантом лимфомы Ходжкина был нодулярный склероз (87,5%).
Симптомы интоксикации сопровождали заболевание у подавляющего (82,5%) большинства пациентов.
Наиболее частыми первичными локализациями ЛХ были лимфатические узлы средостения (50%) и области шеи (25%).
Основная группа детей (77,5%) при поступлении в клинику имела III-IV стадии заболевания, причем у трети (32,5%) больных диагностировано поражение легочной ткани, в 10% случаев – костей.
Все дети на первом этапе лечения получили 4 курса химиотерапии по схеме escBEACOPP, в результате чего в 40% случаев был достигнут полный (CR) эффект, а в 42,5% – сокращение опухолевой массы превысило 70% от ее первоначального объема (PR1). У одного ребенка эффект был оценен как стабилизация процесса (SD), и он был исключен из дальнейшей оценки выживаемости. В 15% случаев наблюдалось медленное сокращение опухоли (PR2), и больным была продолжена интенсивная химиотерапия в дополнительных 4 курсов escBEACOPP.
Пациенты с хорошим ответом продолжили лечение в зависимости от половой принадлежности: девочки – 4 курса химиотерапии по схеме COPP/ABV, мальчики – 2 курса по схеме ABVD с последующим облучением очагов первично выявленного поражения. Лучевая терапия на области первичного поражения была проведена всем мальчикам и 3 девочкам с медленным ответом на химиотерапию. Таким образом, лучевой этап лечения был проведен 23 (59%) пациентам с распространенной ЛХ.
По окончании химиотерапевтического этапа лечения полный эффект был достигнут у 35 (89,7%) из 39 оставшихся пациентов, у 4 (10,3%) – был отмечен PR1 эффект (табл.4).
Таблица 4
Распределение детей исследовательской группы в зависимости от полноты и времени достижения полного эффекта
| Эффект | После 4 курсов escBEACOPP | После всей ХТ | После ЛТ | Итого |
| CR | 16 (40%) | 19 (47,5%) | 4 (10 %) | 39 (97,5%) |
| PR1 | 17 (42,5%) | 4 (10 %) | 0 | 0 |
| PR2 | 6 (15%) | 0 | 0 | 0 |
| PD | 0 | 0 | 0 | 0 |
| SD | 1 (2,5%) | 0 | 0 | 0 |
| Итого | 40 (100%) | 23 (57,5%) | 4 (10%) | 39 (97,5%) |
В результате химиолучевой терапии полный эффект был достигнут у всех детей, продолживших лечение по изучаемой программе.
Токсические осложнения сопровождали лечение у всех пациентов изучаемой группы, были представлены в основном снижением показателей периферической крови (100%), реже – гастроинтенстинальными проявлениями (45%), однако были легко преодолимы и явились причиной удлинения интервала между курсами химиотерапии только в 5% случаев. Отмечен один летальный исход в состоянии полной ремиссии от инфекционного осложнения.
В целом, в изучаемой группе детей с распространенными стадиями ЛХ показатели 5-летней выживаемости составили: БРВ – 94,5% ± 3,8%; БСВ – 92,3% ± 4,3%; ОВ – 94,7% ± 3,6%. (рис. 4). В дальнейшем, у одного ребенка был диагностирован ранний рецидив ЛХ.
В итоге, к моменту оценки эффективности программы лечения детей с распространенными стадиями ЛХ, основанной на химиотерапии по схеме escBEACOPP, живы в состоянии полной ремиссии 38 (95%) пациентов. Один ребенок умер от инфекционных осложнений на этапе лучевой терапии без признаков ЛХ, второй пациент, исключенный из исследования после этапа индукции, умер на этапе дальнейшего специального лечения, не достигнув ремиссии.
Рис.4. 5-летняя БРВ детей с распространенной ЛХ в группе escBEACOPP.
В целом, анализ показателей выживаемости пациентов изучаемой группы показал высокую эффективность предложенной программы лечения, сопоставимую с данными оригинального исследования группы CCG, и значительно превосходящую результаты лечения этой крайне неблагоприятной в прогностическом отношении категории детей по программам, использующим стандартные схемы химиотерапии.
Сравнительная характеристика группы исторического контроля и исследовательской группы и результатов терапии.
Подавляющее большинство пациентов в обеих группах составляли дети подросткового возраста с III и IV стадиями ЛХ. Наиболее частым гистологическим вариантом был нодулярный склероз. Основными локализациями опухолевого поражения были ЛУ средостения и шейно-надключичных областей. Так же у большинства детей присутствовали симптомы интоксикации (рис.5).
Рис.5. Симптомы интоксикации у детей с распространенными стадиями ЛХ.
Исследовательская группа первично была более полно обследована, в отличие от группы исторического контроля. Внедрение в обязательный план обследования РКТ позволило у 13 (32,5%) пациентов escBEACOPP выявить поражение, не выявленное при УЗИ и РГ. В большинстве случаев выявлялось поражение легочной ткани, что приводило к увеличению стадии заболевания и более адекватной терапии для данного больного. При обследовании в динамике РКТ играет большую роль в точной оценке эффекта, проводимого лечения и ранней диагностике рецидивов. В связи с этим, мы рекомендуем включать РКТ как обязательный метод исследования.
При анализе клинических данных, гистологических вариантов, наличия общих симптомов и распространенности поражения видно, что группы сопоставимы по всем показателям.
Достижение полного эффекта – необходимое условие на пути к излечению, независимо от применяемой программы. В результате ХТ у детей группы escBEACOPP полный эффект был достигнут в 87,5% случаев, а в группе исторического контроля – в 59,2% случаев. Время достижения CR также было меньше в группе escBEACOPP (4,4±3 мес и 6,4±3,9 мес соответственно) (р < 0,0001).
В группе исторического контроля было зафиксировано 15 (30,7%) рецидивов, из них 10 (20,4%) ранних и 5 (10,3%) поздних. Всем детям с рецидивами ЛХ проводилось противорецидивное лечение. У четверых детей с ранними рецидивами повторная ремиссия не была достигнута, и они умерли от прогрессирования заболевания. У 5 (10,2%) – было зафиксировано непрерывно рецидивирующее течение.
В исследовательской группе был диагностирован один ранний рецидив ЛХ. После проведения противорецидивной терапии с аутологичной трансплантацией костного мозга у девочки сохраняется повторная ремиссия. Один ребенок выбыл из протокола после 4 курсов ХТ, в связи со стабилизацией заболевания. Один пациент умер от сепсиса во время проведения лучевой терапии в полной ремиссии.
При анализе токсичности наибольшее внимание заслуживала гематологическая токсичность 3-4 степени, которая чаще наблюдалась в группе escBEACOPP. Однако за счет применения колониестимулирующих факторов нейтропения была легко преодолима и удлинения интервалов между курсами ХТ не происходило. В обеих группах одинаково часто встречалась гепатотоксичность и, несколько чаще, гастроинтестинальная в группе escBEACOPP. Другие виды токсичности встречались редко.
При анализе 5-летней БРВ были получены достоверные различия между группами пациентов, получавших различную терапию.
5-летняя БРВ в группе исторического контроля составила 67,3% ± 6,7%, тогда как в исследовательской группе (группа escBEACOPP) – 94,5% ± 3,8% (р=0,009), при средней продолжительности наблюдения 87,3 ± 7,2 мес и 57,2 ± 2 мес соответственно (рис.6).
5-летняя БСВ в группе исторического контроля была 67,3% ± 6,7%, в исследовательской группе – 93,2% ± 4,3% (р=0,032). Средняя продолжительность наблюдения – 92,9 ± 7,3 мес и 59,8 ± 2,4 мес соответственно (рис.7).
Рис.6. 5-летняя БРВ детей с распространенной ЛХ в зависимости от программы лечения.
Рис.7. 5-летняя БСВ детей с распространенной ЛХ в зависимости от программы лечения.
5-летняя ОВ в группе исторического контроля составила 89,8% ± 4,3%, в исследовательской группе – 94,7% ± 3,6% (р=0,663). Средняя продолжительность наблюдения для детей группы сравнения была 113,8 ± 4,9 мес, а детей исследовательской группы – 61,4 ± 1,9 мес (рис.8).
Рис.8. 5-летняя ОВ детей с распространенной ЛХ в зависимости от программы лечения.
Ретроспективный анализ прогностического значения ряда клинических и лабораторных факторов, характеризующих опухолевый процесс у пациентов с распространенной ЛХ до начала специфического лечения, показал, что интенсификация ХТ нивелирует роль подавляющего большинства негативных факторов, имеющих прогностическую ценность при проведении менее интенсивной программы.
Эффект на лечение явился основным прогностическим фактором у детей с распространенными стадиями ЛХ. Анализ показателей выживаемости в группе исторического контроля в зависимости от времени наступления полного эффекта показал, что 25 (51%) больных, у которых CR был достигнут к 6,4 мес от начала терапии, имели более высокие показатели 5-БРВ, чем те, которые вышли в полную ремиссию в более поздние сроки – 76% ± 8,5% и 58,3% ± 10,1% соответственно (р = 0,1). При сравнении БРВ в группах пациентов, у которых CR был достигнут к 4,4 мес (11 больных) и в более поздние сроки (38 больных) получено высокодостоверное различие: 90,9% ± 8,7% и 60,5% ± 7,9% соответственно (р = 0,05) (рис.9; 10).
Рис.9. БРВ больных ЛХ группы исторического контроля сравнения в зависимости от времени наступления полного эффекта до 6,4 мес или более 6,41 мес.
Рис.10. БРВ больных ЛХ группы исторического контроля сравнения в зависимости от времени наступления полного эффекта до 4,4 мес или более 4,41 мес.
Сравнение программ лечения показало, что пациенты группы исторического контроля получили в среднем большее количество курсов ХТ и, соответственно, проведение программы оказалось более продолжительным по времени (табл.5).
Таблица 5
Длительность лечения больных с распространенной ЛХ
| Группа исторического контроля (1998-2003г) | Исследовательская группа (escBEACOPP) (2003-2008г) | р | |
| Количество курсов ХТ | 6-11 | 6-8 | |
| Средняя длительность лечения | От 5 до 14 мес 8,1±2,5 мес | От 4,01 до 8,5 мес 6,3±1,4 мес | Р<0,0001 |
Таким образом, сравнительный анализ результатов лечения детей с распространенными стадиями ЛХ по двум программам лечения, отличавшимися интенсивностью химиотерапии, доказал преимущество интенсификации лечения.
Основной целью любой противоопухолевой терапии, независимо от применяемой программы, является достижение полного эффекта. В нашем исследовании интенсивная ХТ в группе escBEACOPP позволила увеличить почти в 2 раза процент достижения полных эффектов и ускорить наступление ремиссии. В группе escBEACOPP дети достигали полного эффекта на 2 месяца раньше, чем дети из группы исторического контроля. Данный факт подтверждает прямопропорциональная зависимость скорости достижения ремиссии и показателей выживаемости, т.е. интенсификация ХТ улучшает прогноз детей с распространенными стадиями ЛХ.
Сравнительный анализ характера и тяжести токсических осложнений при проведении двух изучаемых программ терапии показал более высокую частоту и тяжесть гематологической токсичности в группе escBEACOPP, однако ее влияние на общие результаты лечения не отмечено, т.к. данное осложнение корригировалось за счет адекватной сопроводительной терапии. Негематологическая токсичность была незначительной и сопоставимой в обеих группах.
Таким образом, интенсификация ХТ позволила у большинства детей в более ранние сроки достичь полного ответа на лечение, приводя к снижению частоты ранних рецидивов и смертности от прогрессирования ЛХ.
В целом, изучаемая программа оказалась значительно более эффективной при лечении детей неблагоприятной прогностической группы по основным показателям выживаемости.
Применение escBEACOPP у детей с II стадией при наличии массивной опухоли (опухоль средостения, превышающая 1/3 диаметра грудной клетки на уровне средостения и/или конгломерат лимфатических узлов, более 10 см в любом измерении), III и IV стадиями позволило нам достичь таких же результатов выживаемости, как и у больных с локализованными стадиями ЛХ при стандартной терапии.
Меньшая продолжительность терапии по программе, основанной на escBEACOPP (6,3 мес ± 1,4 мес в среднем), по сравнению с группой исторического контроля (8,1 мес ± 2,5 мес в среднем) также является преимуществом как психологическим, так и экономическим.
Снижение суммарной дозы прокарбазина и исключение лучевой терапии у девочек с СR позволяет ожидать уменьшение количества отсроченных осложнений, таких как опухоли молочных желез у девочек, и сохранение репродуктивной функции у мальчиков.
Полученные нами показатели выживаемости оказались сопоставимы с данными ведущих исследований по изучению интенсивных режимов ХТ в группе неблагоприятного прогноза больных с ЛХ, таких как Stanford V, GHLSG, Economopoulos T. at al. и Деминой Е.А.. Разработчики программы терапии распространенной ЛХ у детей (CCG) сообщают о ОВ = 98%, а БСВ = 95%, что корригирует с полученными нами данными.
Все вышеизложенное доказывает преимущество интенсификации химиотерапии у детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина и позволяет рекомендовать режим escBEACOPP как стандарт терапии данной категории пациентов.
ВЫВОДЫ
1. При проведении ХТ по схеме BEACOPP-эскалированный у детей с распространенной лимфомой Ходжкина количество полных эффектов составило 87,5% против 53,1% в группе исторического контроля (p = 0,002).
- Количество рецидивов в группе escBEACOPP было достоверно ниже (2,5%), чем в группе исторического контроля (30,6%) (p < 0,001).
- Токсичность при применении BEACOPP-эскалированный была приемлема и не затрудняла проведение программного лечения. У всех детей отмечалась лейкоцитопения III-IV степени, анемия I-III степени, тромбоцитопения I-II степени. В 37,5% случаев наблюдалась печеночная и/или гастроинтестинальная токсичность I-II степени. Фебрильная нейтропения диагностирована в 70% случаев, и в 20% – было отмечено присоединение грибковой инфекции.
- Время достижения полного эффекта, имевшее прогностическое значение в группе исторического контроля (у пациентов достигших полной ремиссии до 4 мес 5-БРВ была 90,9% ± 8,7%, а после 4 мес – 60,5% ± 7,9%, p = 0,05), потеряло свое значение в группе escBEACOPP.
- При анализе результатов терапии в группе исторического контроля 5-БРВ была 67,3% ± 6,7%; 5-БСВ – 67,3% ± 6,7%; 5-ОВ – 89,8% ± 4,3%. Было отмечено 30,6% рецидивов, из них 67% – в течение первых 2 лет.
- 5-БРВ и 5-БСВ была достоверно выше при проведении терапии по схеме BEACOPP-эскалированный и составили 94,5% ± 3,8%; 92,3% ± 4,3% соответственно, чем в группе исторического контроля (р = 0,006 для БРВ; р = 0,032 для БСВ). Статистически достоверных различий в 5-ОВ в изучаемых группах не выявлено: 94,7% ± 3,6% и 89,8% ± 4,3% соответственно (р = 0,6).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Диагностика лимфомы Ходжкина у детей должна быть комплексной и включать морфоиммунологическое исследование опухолевой ткани и лучевые методы. Обязательно, помимо стандартных лучевых методик (рентгенологические, УЗИ), рекомендуется проводить РКТ грудной клетки для уточнения состояния легочной ткани, более точного стадирования и оценки эффекта терапии в дальнейшем.
- Распространенные стадии (III-IV, II с наличием большой опухолевой массы) ЛХ у детей требуют назначения лечения, основанного на интенсивных схемах ХТ. Схемой выбора для индуктивной ХТ мы рекомендуем escBEACOPP, включающую в себя следующие препараты: блеомицин, этопозид, адриамицин, циклофосфан, онковин, прокарбазин, преднизолон.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Лечение детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина по протоколу, основанному на схеме BEACOPP: предварительные результаты / Морозова О.В., Беляева Е.С., Попа А.В., Менткевич Г.Л. // Детская онкология. – 2005. – № 4 – С. 52-56.
- Интенсифицированная схема BEACOPP в лечении детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: предварительные результаты / Беляева Е.С., Морозова О.В., Слугин А.И., Попа А.В., Менткевич Г.Л. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2006. – Т.5 – № 4 – С. 6.
- Интенсифицированная схема BEACOPP в лечении детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. Предварительные результаты / Беляева Е.С., Морозова О.В., Попа А.В. // XIII Российский национальный конгресс “Человек и лекарство»: Тезисы докладов. – М., 2006. – С. 167.
- Escalated chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma patients / Belyaeva E. // Pediatriс Blood & Cancer. at the 39th Congress of the International Society of Paediatric Oncology: Abstract book. – Mumbai, India, 2007. – abs.No PD.060. – S.472.
- Higt-Dose chemotherapy in relapsed Hodgkin’s lymphoma patient / Belyaeva E.; Dolgopolov I.; Morozova O,; Pimenov R.; Popa A.; Subbotina N.; Mentkevich G. // Hematopoietic Stem Cells Transplantation: Abstract book. – Saint-Peterburg, September 21-22, 2007. – P. 7-8.
- Higt-Dose chemotherapy in relapsed Hodgkin’s lymphoma patients / Belyaeva E.; Dolgopolov I.; Boyarshinov V.; Pimenov R.; Popa A.; Morozova O.; Mentkevich G. // Bone marrow transplantation: Abstract book. – Florence, Italy. March 30 – April 2, 2008. – Vol. 41. – Sup. 1. – P. S440.
- Предварительные результаты лечения детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина по протоколу ЛХ-2007, основанному на интенсифицированной схеме BEACOPP / Е.С. Беляева, О.В. Морозова // – 4 съезд детских онкологов России с международным участием. Настоящее и будущее детской онкологии: Материалы съезда. – М., 3-5 июня 2008 г. – С. 57.
- Высокодозная химиотерапия в лечении рецидивов лимфомы Ходжкина у детей / В.К. Бояршинов, И.С. Долгополов, Р.И. Пименов, О.В. Морозова, Е.С. Беляева, А.В. Попа, Г.Л. Менткевич // – 4 съезд детских онкологов России с международным участием. Настоящее и будущее детской онкологии: Материалы съезда. – М., 3-5 июня 2008 г. – С. 61-62.
- Chemotherapy and ABMT in relapsed HL patients / Belyaeva E., Morozova O., Boyrshinov V., Slugin A., Popa A., Mentkevich G. // – 40th Congress of the International Society of Paediatric Oncology: Abstract book. – Berlin, Germany, October 2-6, 2008. – abs.No D092. – P. 135.
- Современные подходы к лечению детей с распространенными стадиями лимфомы ходжкина (обзор литературы)/ Е.С. Беляева // – Детская онкология. – 2009. – № 3. – С. 3-10.
- Современные подходы к диагностике и терапии лимфоидных опухолей у детей / Л.А. Махонова, С.А. Маякова, А.В Попа, Н.Н. Тупицин, О.В. Морозова, М.Г. Божьева, А.И. Слугин, Т.Т. Валиев, И.Е. Гаврилова, Б.В. Курдюков, И.Н. Серебрякова, Е.С. Беляева, Г.Л. Менткевич // – Педиатрия – 2009. – Т. 87 – № 4 – С. 15-19.
