Современные подходы к диагностике и лечению рака молочной железы iiб стадии
На правах рукописи
Бекузарова
Наталья Владимировна
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ
РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ IIб СТАДИИ
14.00.14 – Онкология
14.00.19 – Лучевая диагностика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва, 2009 г.
Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и в НИИ клинической онкологии Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН.
Научные руководители:
член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. Поддубная И. В.
профессор, д.м.н. Нечушкин М.И.
Официальные оппоненты:
профессор, д.м.н. Титова В.А.
профессор, д.м.н. Комов Д.В.
Ведущая организация: Медицинский радиологический научный центр РАМН
Защита диссертации состоится «26» ноября 2009 года
в 10 часов на заседании специализированного совета Д.001.017.01 при
Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 24).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН.
Автореферат разослан « 9 » октября 2009г.
Ученый секретарь Диссертационного совета
д.м.н., профессор Шишкин Ю.В.
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы:
В течение многих лет рак молочной железы прочно занимает первое ранговое место среди онкологических заболеваний у женщин. Ежегодно в мире регистрируется 8 млн новых случаев РМЖ и более 5,2 млн смертей от него.
В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями рак молочной железы в России занимает 1-е место и составляет 19,8%. Заболеваемость раком молочной железы в станах СНГ по данным на 2008г составила 41,0 на 100 000 населения. В динамике стандартизированных показателей заболеваемости раком молочной железы в России прирост составил 1,8% за 5 лет.
Смертность от рака молочной железы в России в 2007г составила 17,2 на 100000 населения. В структуре онкологической смертности населения в России рак молочной железы занимает лидирующее место и составляет 17,1%. Рак молочной железы максимально влияет на сокращение средней продолжительности жизни женщин. Потери лет жизни женщин при раке молочной железы составляют 17-21 год (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008). В связи с неуклонным ростом заболеваемости ведется постоянный поиск эффективных методов диагностики и лечения рака молочной железы. Важнейшей частью комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы является хирургическое вмешательство, которое предполагает удаление не только первичной опухоли, но и лимфатических коллекторов первого уровня, как первого этапа регионарного лимфогенного метастазирования.
Согласно классическим представлениям парастернальные лимфатические узлы являются одним из важнейших барьеров на пути оттока лимфы из ткани молочной железы, особенно из ее медиальных и центральных отделов.
По мировым данным метастатическое поражение парастернального лимфатического коллектора при раке молочной железы наблюдается в 16,0– 55,0% случаев. Кроме того, в 6,0–15,0% случаев авторы наблюдают изолированное метастатическое поражение парастернальных лимфатических узлов. Поражение парастернальной зоны при интактных аксиллярных лимфоузлах и внутреннем расположении опухоли по литературным данным составляет 12,0–14,0%, а при наружной локализации 3,0–8,0%. При наличии метастазов в аксиллярных лимфоузлах и внутренней локализации опухоли поражение увеличивается до 44,0–65,0% по сравнению с 19,0–42,0% при наружном расположении опухоли в молочной железе.
Расширенные операции с резекцией парастернальных лимфатических узлов при раке молочной железы характеризовались большим травматизмом и значительно ухудшали качество жизни больных, поэтому они уступили место лучевой терапии на парастернальную зону, которая в качестве дополнения к радикальной мастэктомии, на определенном историческом этапе не уступала по эффективности расширенным операциям. Однако, и вопрос эффективности лучевой терапии парастернальной зоны также оказался спорным. Большинство проведенных рандомизированных исследований не показали улучшения общей выживаемости и при включении парастернальной зоны в объем облучаемых тканей. Снижение выживаемости при этом объяснялось побочным влиянием лучевой терапии на ткань легких и миокарда, которые неизбежно попадали в поле облучения и приводили к увеличению смертности от поздних кардиоваскулярных осложнений. Это послужило поводом для поиска более безопасных методик лучевого воздействия, таких, как облучение парастернальной зоны тангенциальными полями и внутритканевое облучение парастернальных узлов, которые в меньшей степени воздействовали на здоровые ткани. Общим недостатком всех методов лучевой терапии является факт его проведения при отсутствии предварительной морфологической идентификации состояния парастернальной зоны, что обусловливает неоправданное завышение показаний к ее проведению.
Для диагностики состояния лимфатического аппарата парастернальной зоны Handley W.S. и Thackrey A.S. еще в 1947 году предложили методику биопсии парастернальных лимфатических узлов, которая широко используется в отделении радиохирургии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1982года. Однако, данная методика имеет и недостатки. Она не позволяет точно определить состояние лимфатического аппарата парастернальной зоны, поскольку изучению подвергается лишь фрагмент ткани парастернальной клетчатки на уровне I межреберья.
Развитие эндоскопической техники способствовало появлению методики торакоскопической парастернальной лимфодиссекции. Данная методика позволяет с минимальным травматизмом провести удаление парастернальной клетчатки с лимфатическими узлами, адекватное таковой при расширенной мастэктомии. Таким образом, этот метод позволит повысить адекватность стадирования, обеспечить надлежащий хирургический радикализм при наличии метастазов в парастернальной зоне и тем самым оптимизировать дальнейшую тактику лечения.
Цель и задачи исследования
Цель исследования: Проведение сравнительной оценки радиохирургического метода с открытой биопсией парастернальных лимфатических узлов и торакоскопической лимфодиссекции с целью совершенствования диагностики и лечения рака молочной железы II б стадии.
Задачи исследования:
- Отработать технические приемы выполнения видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции при раке молочной железы IIб стадии.
- Изучить диагностические возможности видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции на хирургическом этапе лечения рака молочной железы IIб стадии.
- Определить показания к проведению видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции у больных раком молочной железы IIб стадии.
- Осуществить сравнительный анализ отдаленных результатов лечения при проведении внутритканевой лучевой терапии на парастернальную зону и торакоскопической парастернальной лимфодиссекции при раке молочной железы IIб стадии.
- Оценить отдаленные результаты лечения рака молочной железы IIб стадии при радикальной резекции молочной железы и радикальной мастэктомии в сочетании с внутритканевой лучевой терапией и видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекцией.
Научная новизна.
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции и открытой биопсии парастернальных лимфатических узлов в диагностике состояния лимфатического аппарата парастернальной зоны. Выявлены факторы риска метастазирования в парастернальные лимфатические узлы при раке молочной железы IIб стадии: центральная и медиальная локализации первичной опухоли, смешанный гистологический вариант опухоли, наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах в сочетании с увеличением размеров первичной опухоли, G2 и G3 степень злокачественности первичной опухоли. Четко определены показания к проведению видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции у больных раком молочной железы IIб стадии. Показана ценность метода видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции при планировании адьювантного лечения больных. Впервые проведен сравнительный анализ общей 5-летней выживаемости и безрецидивного течения рака молочной железы у больных при радикальных резекциях молочной железы и радикальных мастэктомиях в сочетании с методом видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции с последующей целенаправленной дистанционной лучевой терапией и методом открытой биопсии парастернальных лимфатических узлов с внутритканевой лучевой терапией.
Практическая значимость
Анализ клинического материала позволил определить оптимальные варианты лечебных мероприятий у больных раком молочной железы IIб стадии с учетом уточненной степени распространенности заболевания.
Проведенные исследования позволяют рекомендовать более щадящий и вместе с тем адекватный объем оперативного лечения, оптимальный режим лучевой терапии у больных с наличием метастатического поражения парастернальных лимфатических узлов при использовании открытой биопсии парастернальных лимфатических узлов или видеоторакоскопической лимфодиссекции. Определены показания и результативность использования внутритканевой лучевой терапии и видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции с последующей лучевой терапией на метастатически измененные лимфатические узлы в лечении больных раком молочной железы IIб стадии.
Итоги исследования могут быть положены в основу методики индивидуального прогнозирования терапии и определения адекватных методов лечения больных раком молочной железы IIб стадии. Анализ клинического материала дает возможность определить оптимальные варианты лечебных мероприятий у больных раком молочной железы II б стадии с учетом степени распространенности заболевания.
Определена целесообразность использования внутритканевой лучевой терапии и видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции в лечении больных раком молочной железы IIб стадии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены 26 декабря 2008г. на совместной научной конференции кафедры онкологии РМАПО, кафедры онкологии ММА им И.М. Сеченова, отделения радиохирургии, отдела радиационной онкологии; опухолей молочных желез, хирургического отделения диагностики опухолей №2, опухолей женской репродуктивной системы РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материала и методов, результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, охватывающего 157 источников отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 32 таблицы, 20 диаграмм и 2 рисунка.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Нами проведено исследование, в которое включено 433 больных раком молочной железы IIб стадии, находившихся на лечение в отделении радиохирургии Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН с 1982 по 2003 гг. Возраст пациенток колебался от 24 до 74 лет. Средний возраст составил 49,16 лет. Существенных возрастных различий в группах T2N1M0 и T3N0M0 не было.
Реже всего встречались пациентки в возрасте до 30 лет (1,6% при T2N1M0 и 3,8% при T3N0M0 стадии) и старше 70 лет (только 2,1% при T2N1M0). Превалировали больные в возрасте от 40 до 59 лет (69,3% при T2N1M0 стадии и 78,9% при T3N0M0, соответственно).
У всех пациенток исследовали опухолевую ткань молочной железы с лимфатическими узлами, подмышечной, подлопаточной, подключичной, и парастернальной клетчаткой.
Больных раком молочной железы IIб стадии распределили на 2 группы согласно Классификации злокачественных опухолей по системе TNM (6 издание, 2002 г):
I — T2N1M0 — 381 больная.
II — T3N0M0 — 52 больных.
Всем пациенткам было проведено радикальное хирургическое вмешательство в различном объеме: радикальная мастэктомия – 230 больных, радикальная резекция молочной железы – 203 больных. Неоадьювантная терапия не проводилась.
В качестве прогностического фактора при раке молочной железы IIб стадии большую роль играет локализация первичной опухоли. Характеризуя всю группу в целом, следует отметить, что у большинства пациенток I группы (Т2N1М0) опухоль располагалась во внутренних квадрантах (33,2%); опухоль локализовалась на границе верхних (22,9%) и в наружных (20,3%) квадрантов с равной частотой. Центральная локализация встречалась реже (19,0%), чем внутренняя (33,2%). Очень редко опухоль располагалась на границе нижних квадрантов молочной железы (4,7%). У пациенток II группы (Т3N0М0) опухоль также локализовалась преимущественно во внутренних квадрантах молочной железы (36,8%). Реже встречалась центральная (24,1%) и наружная локализация первичной опухоли (21,7%). Наименьшее количество опухолей локализовалось на границе верхних (13,4%) и нижних квадрантов молочной железы (8,7%). Таким образом, независимо от стадии заболевания, чаще всего опухоль обнаруживалась во внутренних квадрантах (33,7%), а реже всего на границе нижних квадрантов молочной железы (5,3%).
Различные гистологические варианты опухоли были представлены практически равным количеством в обеих клинических группах (Т2N1M0 и T3N0M0). Преимущественно встречался смешанный дольково-протоковый рак: при Т2N1M0 – 59,6%, а при Т3N0M0 – в 57,6% случаев. Инфильтративно-протоковый рак был зарегистрирован с одинаковой частотой при любом подварианте IIб стадии РМЖ: у 19,2% пациенток при T2N1M0 стадии и у 21,2% при T3N0M0 стадии. Еще реже встречался рак инфильтративно-дольковый – 10,0% и 15,4%, соответственно. Другие формы рака при T2N1M0 стадии составили 5,6%, а при T3N0M0 стадии –2,9%. Таким образом, в обеих группах при IIб стадии молочной железы смешанная форма рака встречалась гораздо чаще (59,4%), чем инфильтративно-дольковый (19,4%) и инфильтративно-протоковый рак (10,6%).
Важным прогностическим фактором является степень злокачественности опухоли. В нашем материале при раке молочной железы IIб стадии чаще всего встречалась G3 степень злокачественности (51,0%), а реже всего G1 степень злокачественности первичной опухоли (11,1%) (р<0,05): при Т2N1M0 стадии G1 степень злокачественности встречалась гораздо реже (10,4%), чем G2 (40,8%); чаще всего установлена G3 степень злокачественности первичной опухоли (48,8%). Гистологическое исследование первичной опухоли при Т3N0M0 стадии показало, что превалировала также G3 степень злокачественности (67,1%), а реже встречались G2 (18,2%) и G1 степень злокачественности опухоли (14,7%).
Тактика лечения. Первым этапом лечения у всех больных IIб стадии было выполнение радикальной операции: мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц (модификация по Мадену) – 53,2% (230 случаев) и органосохраняющая операция (радикальная резекция) 46,8% (203больных) больных. Следует подчеркнуть, что мастэктомия была выполнена всем больным при T3N0M0 стадии – 25,6 % (52 больных) и 74,4% (178 больных) при T2N1M0 стадии. Органосохраняющяя операция была выполнена лишь в группе 230 больных при T2N1M0 стадии.
Вторым этапом интраоперационно выполнялась: либо катетеризация внутренней грудной артерии для послеоперационной внутритканевой лучевой терапии в 46,7% (202) случаях, либо видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция, проведенная 53,3% (231) пациентке.
Гистологический материал для диагностики состояния парастернальных лимфатических узлов был получен интраоперационно у 397 больных двумя различными хирургическими методами: в 166 случаях (41,8%) проводилась открытая биопсия парастернальных лимфатических узлов в 1 межреберье, а в 231 случае (58,2%) была выполнена видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция.
Техника операций.
1. Открытая биопсия парастернальных лимфатических узлов и внутритканевая лучевая терапия проводилась следующим образом: после удаления препарата молочной железы тупым путем вдоль волокон расслаивали большую грудную мышцу в первом межреберье, электроножом пересекали I межреберные мышцы по краю грудины на стороне поражения, вскрывалась грудная фасция, покрывающая парастернальную клетчатку и обнажались внутренние грудные сосуды. Внутренняя грудная артерия выделялась в I межреберье. Окружающая сосуды клетчатка c лимфатическими узлами при помощи диссектора удалялась и направлялась на гистологическое исследование. На уровне нижнего края I ребра в периферический конец артерии вводился полихлорвиниловый катетер с запаянным концом на глубину 12–13 см. Катетер проводился под большой грудной мышцей на протяжении 5–6 см с выведением на кожу под тупым углом. Дефект межреберья укрывался большой грудной мышцей, которая ушивалась, производился тщательный гемостаз и рана ушивалась. При отработанной технике выделения и катетеризации внутренних грудных сосудов продолжительность операции увеличивается лишь на 10–15 минут. На следующий день после операции перед введением источников излучения проводился рентгенологический контроль положения катетера, и проводилось облучение на аппарате «Микроселектрон-HDR». Интрастат, введенный во внутреннюю грудную артерию, присоединялся к одному из каналов аппарата. Введение в катетер и извлечение из него источника 192Ir производилось автоматически с использованием системы «afterloading» аппарата «Микроселектрон-HDR». Доза облучения в ТД составляла 80 Гр по изоэффекту, при этом по краю планируемого облучаемого объема 20х100 мм СОД равнялась не менее 36 Гр по изоэффекту. При подобном планировании при наличии лимфатического узла размерами до 1 см вблизи стенки сосуда весь узел получал лечебную дозу облучения.
2. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция проводилась на втором этапе после радикальной резекции молочной железы, либо радикальной мастэктомии. В V межреберье по заднеподмышечной линии с помощью тупоконечного троакара вводили торакопорт для видеокамеры. Далее в III межреберье по переднеподмышечной линии и в V межреберье по переднеподмышечной линии аналогично вводили порты для инструментов. С помощью электрохирургического крючка производили рассечение париетальной плевры и fascia endothoracica с I по IV межреберье включительно. Линия разреза проходила параллельно внутренним грудным сосудам с обеих сторон, отступя от последних 1,0–1,5 см с захватом окружающей предплевральной клетчатки. Далее производилась сепаровка парастернального комплекса в каудальном направлении. В I и IV межреберье клипировали внутренние грудные сосуды и препарат отсекали. После извлечения торакопортов, дефекты в межреберных промежутках герметично ушивали отдельными швами. Плевральный дренаж выводили через контрапертуру в нижнем кожном лоскуте раны грудной стенки. Дренировали подмышечную область и ушивали послеоперационную рану наглухо. В палате плевральный дренаж подключали к системе активной аспирации сроком на одни сутки. В зависимости от воздействия на парастернальную область, продолжительность операции у больных с биопсией парастернальных лимфатических узлов и интраоперационной катетеризацией внутренних грудных сосудов увеличивалась на 10–15 минут, а при торакоскопической лимфодиссекции парастернальных лимфатических узлов время операции удлинялось на 35–40 минут. Однако, средняя продолжительность послеоперационного периода при радиохирургическом варианте и видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции была практически одинаковой и составила 12,3±2,2 дня в первой группе и 11,8±2,1 дня во второй группе. Сроки определялись, прежде всего, длительностью и объемом лимфорреи у пациенток, и соответствовали средней длительности послеоперационного периода больных раком молочной железы при других стадиях. Таким образом, проведение дополнительных манипуляций на парастернальном лимфатическом коллекторе не утяжеляло течение послеоперационного периода и не увеличивало его продолжительности.
На основании данных клинического обследования, типа выполненной операции и результатов гистологического анализа удаленных тканей больным были выполнены различные методы воздействия на парастернальную зону в послеоперационном периоде: дистанционная или внутритканевая лучевая терапия. Внутритканевая лучевая терапия выполнялась аппаратом «Микроселектрон-HDR» с различными радиоактивными источниками 60Со, 252Cf и 192Ir. Учитывая имеющиеся данные о сходных результатах лечения рака молочной железы методом внутритканевой лучевой терапией вне зависимости от типа используемого источника для облучения парастернальной зоны, разделение пациенток по этому признаку мы не проводили.
Дистанционное облучение ткани молочной железы проводилось в стандартном режиме по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 50 Гр с учетом изоэффективной дозы от концентрированого облучения и было выполнено всем 203 пациенткам, перенесшим радикальную резекцию молочной железы. Следует отметить, что в ретроспективной части работы внутритканевая лучевая терапия на парастернальную область проводилась всем 202 (82,2%) пациенткам, независимо от состояния парастернальных лимфатических узлов, то есть без морфологического подтверждения их метастатического поражения в качестве обязательной составляющей послеоперационного воздействия. После выполнения видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции дистанционная лучевая терапия осуществлялась при обязательном морфологическом подтверждении наличия метастазов в парастернальных лимфатических узлах.
Всем больным в послеоперационном периоде после завершения лучевой терапии назначалась системная лекарственная терапия (схемы и режимы проведения полихимиотерапии были общепринятыми на анализируемый исторический период времени).
Статистические расчеты производились с помощью программы Microsoft Exсel. Вычисления и сравнение достоверности различий средних величин проводилось с помощью пакета медицинских статистических программ, включая «STATISTICA 6». Расчеты выживаемости производились по методу Kaplan-Mayer. Для проверки достоверности различных значений признаков в группах использовали тесты «хи _ квадрат» (2) и точный критерий Фишера. Различия считались статистически достоверными при критерии Стьюдента р<0,05.
Исследование парастернальной клетчатки было проведено 397 больным раком молочной железы с клинически установленной IIб стадией.
Попытка проведения открытой биопсии была произведена изначально 173 пациенткам, но в 7 случаях выполнить биопсию внутренних грудных лимфатических узлов не удалось. Неудачи при выполнении биопсии были обусловлены: либо наличием у больной узкого межреберья, либо ретростернальным расположением лимфатических узлов.
Метастазы в парастернальные лимфатические узлы были выявлены в 62 случаях (15,6%). Нами осуществлен подробный анализ различных характеристик первичной опухоли при констатации метастатического поражения парастернальных лимфоузлов. Видеоторакоскопический метод, выполненный 231 больной, позволил выявить метастатическое поражение парастернальных лимфоузлов в 2 раза чаще, чем при выполнении открытой биопсии парастернальных лимфатических узлов 19,0% и 10,8%, соответственно.
При оценке частоты метастазирования в парастернальную зону в зависимости от локализации первичной опухоли выявлено статистически достоверное увеличение частоты метастазирования в парастернальную зону при локализации опухоли во внутренних (40,6%) и центральных квадрантах (24,2%), чем при наружной локализации опухоли (12,9%) (р<0,05). Наиболее редко метастатическое поражение обнаружено при расположении опухоли на границе нижних квадрантов (1,6%).
При рассмотрении зависимости частоты метастазирования в парастернальный лимфатический коллектор от гистологической структуры первичной опухоли установлено, что вероятность метастазирования статистически достоверно возрастает при смешанном раке молочной железы независимо от клинического варианта IIб стадии: при T2N1M0 и наличии опухоли смешанного строения метастатическое поражение парастернальной зоны составляет 65,0%, что в три раза превышает этот показатель при инфильтративно-протоковом раке (21,7%) и в шесть раз больше, чем при инфильтративно-дольковом раке (11,6%). Метастазирование в парастернальные лимфатические узлы при медуллярном раке встречается гораздо реже и составляет всего 1,7% (р<0,05). При стадии T3N0M0 все обнаруженные метастазы в парастернальные лимфатические узлы были лишь при инфильтративно-протоковом раке (2 больных).
Важным прогностическим фактором метастазирования в парастернальные лимфатические лимфатические узлы является степень злокачественности опухоли. В наших наблюдениях при метастатическом поражении парастернальных лимфатических узлов первичная опухоль имела G3 (48,5%) и G2 (45,2%) степень злокачественности, значительно реже опухоль имела степень злокачественности G1 (6,3%). Вероятность метастазирования в парастернальные лимфатические узлы возрастает прямо пропорционально степени злокачественности первичной опухоли молочной железы: чем выше степень злокачественности (G3), тем выше вероятность метастазирования (48,5%) и наоборот: вероятность метастазирования в парастернальные лимфатические узлы при G1 степени злокачественности наименьшая (6,3%) (р<0,05).
Одним из факторов, оказывающих влияние на частоту метастазирования в парастернальную зону, является состояние аксиллярных лимфатических узлов. Оказалось, что при наличии метастатического поражения аксиллярных лимфатических узлов (N1) у 353 больных поражение парастернальных лимфатических узлов встретилось в 16,9% (60 случаев). В противоположность этому, в группе 44-х больных, у которых аксиллярные узлы метастатически не были изменены (N0), поражение парастернальной зоны выявлено только в 4,5% (2 случая). Таким образом, с появлением метастазов в аксиллярной зоне отмечалось достоверное увеличение частоты поражения парастернальной зоны по сравнению с группой без метастатических изменений аксиллярных лимфатических узлов (р<0,05).
Следует особо обратить внимание на группу больных с отсутствием метастазов в подмышечный лимфатический коллектор при различной локализации опухоли в молочной железе, так как в данной ситуации больные традиционно не подвергаются лучевой и системной лекарственной терапии. Метастатическое поражение парастернальной зоны у данных больных встретилось у 2 больных (4,5%). Отсутствие информации о поражении парастернального лимфоколлектора у этой категории больных ведет к неправильному стадированию, ошибочной лечебной тактике и отрицательно сказывается на отдаленных результатах.
Для анализа влияния точных размеров опухоли на поражение парастернального лимфатического коллектора все больные были разделены на группы с определенным (конкретным) размером первичной опухоли. Было выявлено, что частота поражения парастернальных лимфатических узлов достоверно возрастает с увеличением размеров первичной опухоли: при размерах опухоли 4,1–5,0 см метастазы в парастернальные лимфатические узлы встречались в 2 раза чаще, чем при размерах первичной опухоли 3,1–4,0 см – 25,8%, и в 3 раза чаще, чем при ее размерах от 2,1 до 3,0 см – 16,1%.
На основании выявленных метастатических изменений в парастернальных лимфатических узлах мы имеем основание утверждать, что клиническая IIб стадия рака молочной железы в 62 случаях (15,6%) была установлена ошибочно. Поражение парастернальных лимфатических узлов при наличии метастазов в аксиллярные лимфатические узлы следует расценивать не как стадию IIб (T2-3N1-0M0), а как III стадию: на основании нашего материала в 17,0% случаях как IIIс (T2N3M0) при N1 и в 4,5% как IIIа стадию (T3N2M0) при показателе N0.
Таким образом, целенаправленное исследование состояния парастернального лимфатического коллектора позволяет выявить метастатическое поражение лимфатических узлов этой зоны и установить истинную стадию процесса. Результативность используемых с этой целью диагностических методик неодинакова: достоверно чаще поражение парастернальных лимфатических узлов устанавливается при видеоторкоскопической парастернальной лимфодиссекции, ибо в этом случае удаляются все парастернально расположенные лимфатические узлы с I по IV межреберье. При применении метода открытой биопсии парастернальных лимфатических узлов удалялись лимфатические узлы лишь из I межреберья. Выявленная нами зависимость частоты вовлечения парастернальных лимфатических узлов от локализации первичной опухоли, степени злокачественности опухоли и гистологического варианта, позволяет обосновать показания для исследования парастернальных лимфатических узлов при клинически установленной IIб стадии является:
- внутренняя и центральная локализация первичной опухоли молочной железы;
- G2 и G3 степень злокачественности первичной опухоли ( при наличии данных в предоперационном периоде).
- наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах при любом размере первичной опухоли;
- размеры первичной опухоли более 5 см (Т3) в сочетании с отсутствием метастатического поражения аксиллярных лимфатических узлов (N0).
Оценка отдаленных результатов лечения.
Все пациентки были прослежены в сроки от 6 до 210 месяцев. Медиана наблюдения – 79 мес.
Общая 5-летняя выживаемость при Т2N1M0 стадии (I группа), которым была выполнена открытая биопсия парастернальных лимфатических узлов и внутритканевая лучевая терапия (ВТЛТ), составила 78,2±3,8%, а при выполнении видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции (ВТПЛ) с последующей лучевой терапией при метастатическом изменении парастернальных лимфатических узлов (II группа), она равна 89,5±3,6%. Показатели безрецидивной выживаемости в I группе составили 71,0±4,1%, а во II группе равна – 79,9±3,9%. Четко прослеживаются достоверно более высокие показатели выживаемости больных, которым была удалена вся парастернальная цепочка лимфатических узлов при видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции (таблица 1).
Таблица 1
Выживаемость больных при T2N1M0 стадии
в зависимости от метода лечения
| Выживаемость | ВТЛТ | ВТПЛ |
| Общая 5-летняя | 78,2±3,8 | 89,2±3,5 |
| Безрецидивная 5-летняя | 71,0±4,1 | 79,9±3,9 |
(p<0,05)
Сравнение вида и объема воздействия на парастернальный лимфатический коллектор позволило нам установить, что выполнение видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции при стадии T3N0M0 также достоверно улучшило показатели общей 5-летней и безрецидивной выживаемости больных (91,3±5,9% и 79,4±6,4%) в сравнении с показателями выживаемости при выполнении внутритканевой лучевой терапии (81,0±6,5% и 70,0±6,8% соответственно) (таблица 2).
Таблица 2
Выживаемость больных T3N0M0 стадии в зависимости
от вида воздействия на парастернальные лимфатические узлы
| Выживаемость | ВТЛТ | ВТПЛ |
| Общая 5-летняя | 81,0±6,5% | 91,3 ±5,9% |
| Безрецидивная 5-летняя | 70,0±6,8% | 79,4±6,4% |
(р<0,05)
Отдаленные результаты при органосохранных оперативных вмешательствах также отчетливо зависели от вида воздействия на парастернальную зону. Общая 5-летняя и безрецидивная выживаемость при органосохранном лечении была достоверно выше в сочетании с выполненной видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекцией (86,7±4,0% и 77,8±4,1%), чем с внутритканевой лучевой терапией (69,6±6,8% и 32,4±13,9%) соответственно (таблица 3).
Таблица 3
Выживаемость больных T2N1M0 стадии РМЖ
при радикальной резекции молочной железы
| Выживаемость | Радикальная резекция молочной железы в сочетании с: | |
| ВТЛТ | ВТПЛ | |
| Общая 5-летняя | 69,6±6,8% | 86,7±4,0% |
| Безрецидивная 5-летняя | 32,4±13,9% | 77,8±4,1% |
(р<0,05).
Такая же тенденция наблюдается и при выполнении больным радикальной мастэктомии в сочетании с различными вариантами воздействия на парастернальную зону: так показатели общей 5-летней и безрецидивной выживаемости больных, которым проводилась видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция в сочетании с радикальной мастэктомией составили 94,9±4,0% и 67,4±4,1% что достоверно выше, чем у больных, которым была проведена внутритканевая лучевая терапия при том же объеме оперативного лечения (80,7±6,8% и 62,6±13,9%, соответственно) (таблица 4).
Таблица 4
Выживаемость больных T2N1M0 стадии при радикальной мастэктомии
| Выживаемость | Радикальная мастэктомия в сочетании с: | |
| ВТЛТ | ВТПЛ | |
| Общая 5-летняя | 80,7±6,8% | 94,9±4,0% |
| Безрецидивная 5-летняя | 62,6±13,9% | 67,4±4,1% |
(р<0,05)
Мы задались вопросом, оказывает ли влияние на судьбу больных вид воздействия на всю зону парастернального коллектора, т.е. равнозначно ли значение внутритканевой лучевой терапии и видеоторакоскопического удаления всех парастернальных лимфатических узлов. Для ответа на этот вопрос в зависимости от типа воздействия на парастернальную область все пациентки IIб стадии РМЖ были разделены на 2 группы: первая – которым была проведена внутритканевая лучевая терапия на парастернальную зону (202 пациентки); вторая – которым была выполнена видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция (231 женщина). Результаты отчетливо продемонстрировали преимущества выполнения парастернальной лимфодиссекции: в I группе общая 5-летняя выживаемость составила 78,9±3,7%, а во II – 89,5±3,6%. Показатели безрецидивной 5-летней выживаемости составили соответственно 74,3±4,2%, а во второй – 79,5±4,5%. (таблица 5).
Таблица 5
Выживаемость больных в зависимости
от воздействия на парастернальную область
| Выживаемость | Метод воздействия | |
| ВТЛТ (202 больных) | ВТПЛ (231 больная) | |
| Общая 5 летняя | 78,9±3,7% | 89,5±3,6 % |
| Безрецидивная 5-летняя | 74,3±4,2% | 79,5±4,5% |
(р<0,05)
Приведенные данные демонстрируют статистически значимую (р<0,05) лучшую выживаемость пациенток, перенесших торакоскопическую парастернальную лимфодиссекцию, по сравнению с пациентками, получившими внутритканевую лучевую терапию на эту зону независимо от стадии заболевания. Мы понимаем некоторую условность подобного анализа, т.к. при наличии MTS в парастернальные лимфатические узлы после видеотракоскопической лимфодиссекции осуществлялась дистанционная лучевая терапия. Но это не умаляет ценности полного удаления парастернальных лимфатических узлов, так как в сравниваемой группе также проведена лучевая терапия только в виде внутритканевого воздействия.
Учитывая объем хирургического вмешательства на молочной железе и дополнительно на лимфатические узлы парастернальной области, мы оценили результативность в возрастном аспекте. Нами были изучены отдаленные результаты в зависимости от возраста пациенток. У больных Т2N1M0, перенесших внутритканевую лучевую терапию, чей возраст составил 40–59 лет, показатели общей и безрецидивной выживаемости оказались выше (76,6% и 73,2%), чем у больных в возрасте до 39 лет (62,1% и 58,3%) и ниже, чем у больных в возрасте старше 60 лет. Наименьшая общая и безрецидивная выживаемость у самых молодых женщин – в возрасте до 30 лет: она значительно ниже (40,0% и 20,0%), чем у пациенток старшей возрастной группы (от 70 лет) (83,3% и 66,7%, соответственно). Схожие тенденции наблюдаются в группах больных Т2N1М0, перенесших видеоторакоскопическую парастернальную лимфодиссекцию и у пациенток со стадией Т3N0M0. Наши данные демонстрируют во всех группах худший прогноз у молодых женщин. Различия, тем не менее, не достоверны, что вероятно связано с малым числом женщин младше 40 и старше 70 лет.
Приведенные данные демонстрируют лучшую выживаемость пациенток, перенесших торакоскопическую парастернальную лимфодиссекцию, по сравнению с пациентками, получившими внутритканевую лучевую терапию на эту зону, независимо от стадии заболевания.
Доказав прогностическое значение удаления парастернальных лимфатических узлов, мы провели сравнение течения болезни при IIб стадии рака молочной железы у больных с доказанным метастатическим поражением парастеранального лимфатического коллектора.
Нами осуществлен анализ выживаемости пациенток с выявленными метастазами в парастернальные лимфатические узлы в зависимости от метода воздействия и установлено преимущество дистанционной лучевой терапии, проведенной после видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции: уровень общей 5-летней выживаемости в группе больных, которым была выполнена внутриткаевая лучевая терапия, составил - 49,8±5,8%, а при выполнении видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции с последующей лучевой терапией 68,2±6,0% (рисунок 1).
Рисунок 1. Общая выживаемость больных с метастазами в парастернальные лимфатические узлы
Следует подчеркнуть, что эти различия становятся очевидными к 5-ти годам наблюдения, в то время как на 3-х летний срок различия не обнаруживаются. Это означает, что преимущества парастернальной лимфодиссекции оказываются более стойкими, а их эффект более продолжителен.
Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости при выполнении больным внутритканевой лучевой терапии равен 35,3±6,3%, а при выполнении больным видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции этот показатель значительно выше, и составляет 58,6±6,3%. Различия в безрецидивной выживаемости начинают проявлятся уже ко второму году наблюдения, отчетливо демонстрируя большие терапевтические возможности использования видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции (рисунок 2).
Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость больных с метастазами в парастернальные лимфатические узлы.
Таким образом, при анализе показателей безрецидивного течения и общей 5-летней выживаемости оказалось, что наиболее предпочтительным являлся метод видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции. В исследованной группе больных выполнение органосохранных операций достоверно не ухудшало результаты 5-летней выживаемости. Из этого можно сделать вывод, что при комплексном подходе к диагностике и лечению рака молочной железы T2N1M0 стадии, радикальная мастэктомия не может считаться стандартным методом оперативного вмешательства, и, по возможности, необходимо отдавать предпочтение функционально и косметически более выгодному органосохранному варианту хирургического вмешательства – радикальной резекции молочной железы.
Выводы:
- Отработаны технические приемы выполнения и показания к видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции при раке молочной железы IIб стадии.
- Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция позволяет удалить всю парастернальную клетчатку для гистологического исследования. Диагностическая значимость видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции с целью выявления метастатически пораженных лимфатических узлов этой зоны выше, чем открытой биопсии парастернальных лимфатических узлов и составила 19,0% по сравнению с 10,8%.
- Определены показания к проведению видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции у больных раком молочной железы IIб стадии: внутренняя и центральная локализация первичной опухоли молочной железы; G2 и G3 степень злокачественности первичной опухоли; наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах при любом размере первичной опухоли; размеры первичной опухоли более 5 см (Т3) в сочетании с отсутствием метастатического поражения аксиллярных лимфатических узлов (N0).
- Полное удаление парастернальной клетчатки при видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции с последующей лучевой терапией на эту зону у больных с выявленными метастазами, достоверно улучшает общую (89,5±3,6%) и безрецидивную (79,5±4,5%) 5-летнюю выживаемость больных раком молочной железы II б стадии по сравнению с пациентами, получившими в плане комбинированного и комплексного лечения внутритканевую лучевую терапию на парастернальную зону (78,9±3,7% и 74,3±4,2%, соответственно).
- Общая 5-летняя выживаемость в группе больных Т2N1M0 стадии, которым была выполнена внутритканевая лучевая терапия в сочетании с радикальной резекцией молочной железы, составила 78,2±3,8%, а среди больных, которым выполнялась видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция, она составила 89,5±3,6% при том же объеме хирургического вмешательства. Показатели общей 5-летней и безрецидивной выживаемости при радикальной мастэктомии были ниже и составили 71,0±4,1% при выполнении внутритканевой лучевой терапии, а при выполнении видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции – 79,9±3,9%.
- В группе больных раком молочной железы Т3N0M0 стадии при сочетании видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции с органосохранной операцией на молочной железе показатели 5-летней общей (86,7±4,0%) и безрецидивной выживаемости (77,8±4,1%) были достоверно выше; в то время как при сочетании радикальной резекции молочной железы с дальнейшей внутритканевой лучевой терапией 5-летняя общая выживаемость равна 69,6±6,8% а безрецидивная- 32,4±13,9%. Такая же тенденция наблюдается и при выполнении больным радикальной мастэктомии в сочетании с различными вариантами воздействия на парастернальную зону: показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости больных, которым проводилась видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция в сочетании с радикальной мастэктомией составили 94,9±4,0% и 67,4±4,1%, что достоверно выше, чем у больных, которым была проведена внутритканевая лучевая терапия при том же объеме оперативного лечения (80,7±6,8% и 62,6±13,9%) соответственно.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
- Триголосов А.В., Нечушкин М.И., Уйманов В.А., Школьник Л.Д., Бекузарова Н.В., Зудин К.Н. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция в объективизации стадирования и лечении операбельного рака молочной железы. Современные технологии в клинической больнице//Научные труды юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию клинической больницы Центросоюза РФ. – М., 2002. – C. 45-48.
- Бекузарова Н.В., Нечушкин М.И., Поддубная И.В., Триголо-
сов А.В., Уйманов В.А. Роль видеоторакоскопической парастерналь-
ной лимфодиссекции в диагностике рака молочной железы.// Материалы первой научной-практической конференции по актуальным вопросам онкологии на ЖД транспорте. – М., 2003. – C. 5–6. - Бекузарова Н.В., Нечушкин М.И., Поддубная И.В. Новые возможности в диагностике рака молочной железы.// Материалы научной-практической конференции молодых ученных ММА им. И.М. Сеченова. – М., 2004. –
С. 76-77. - Нечушкин М.И., Бекузарова Н.В., Триголосов А.В., Уйманов В.А., Поддубная И.В. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция в диагностике рака молочной железы// Современная онкология. – Т. 5. – 2003. – № 3. С. 108-114
- Trigolosov A., Vishnevskaya Y. , Poddubnaya I., Nechushkin M., Bekuzaro-
va N.V. Breast cancer staging and treatment planning according to internal mammary lymph node morphology // European Journal of Cancer Supplement. – 2004. – Vol. 2, No. 3. – P. 93. - Молодикова Н.Р., Нечушкин М.И., Триголосов А.В., Уйманов В.А., Чер-
ных М.В., Бекузарова Н.В. Прогностические факторы развития местного рецидива после органосохраняющего лечения рака молочной железы.// Опухоли женской репродуктивной системы. – М., 2009. – №1-2. – C. 14–20.
