WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Неходжкинские лимфомы женской репродуктивной системы

На правах рукописи

Бабкина Анна Васильевна

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования МЗ и соцразвития и НИИ Клинической онкологии ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. И. В. Поддубная

Профессор, д.м.н. Б.О. Толокнов

Официальные оппоненты:

Профессор, д.м.н. В. В. Кузнецов

Профессор, д.м.н. В.И Борисов

Ведущая организация – ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «_20_» _февраля_ 2009 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.001.017.02 при ГУ Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ
Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН

Автореферат разослан «__20_» __января_ 2009 г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Барсуков

Общая характеристика работы

Актуальность темы

В настоящее время проблема неходжкинских лимфом (НХЛ) является одной из наиболее актуальных в клинической онкогематологии. Гетерогенность неходжкинских лимфом по биологичес­ким свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу обоснованно привлекает внимание. В последние годы характерной особенностью эпидемиологии НХЛ в западных странах и в России является неуклонный рост заболеваемости. На долю НХЛ приходится 4% регистрируемых в течение года опухолей у мужчин и 3% – у женщин, при этом НХЛ являются причиной около 3% случаев смерти от новообразований в Западных странах. Риск заболевания увеличивается с возрастом и достигает своего пика к 60-65 годам. Значительно увеличилось число случаев НХЛ в течение последних 20 лет, особенно в США, Европе, Австралии.

В России в 2006 году выявлено 6243 новых случая НХЛ. Заболеваемость НХЛ в 2006 году составила 2,5% от всей онкологической заболеваемости, а смертность - 2,2% от всей онкологической смертности.

В настоящее время этиология НХЛ окончательно не изучена. Существуют различные этиологические факторы, влияющие на заболеваемость.

Известно, что повышенный риск развития НХЛ в немалой степени связан с иммунодефицитом и хронической антигенной стимуляцией. Тем не менее, в большинстве случаев возникновение НХЛ не представляется возможным объяснить воздействием тех или иных известных этиологических факторов.

По данным мировой статистики наиболее часто выявляются НХЛ В-клеточного происхождения (более 80%), а среди них диффузная крупноклеточная и фолликулярная лимфомы. Другие варианты диагностируются значительно реже.

В большинстве случаев НХЛ дебютируют поражением периферических лимфатических узлов, но в последнее время значительно увеличилось количество экстранодальных лимфом, среди которых особое место занимают НХЛ женской репродуктивной системы (ЖРС). Клиника поражения органов репродуктивной системы лимфомами у большинства пациенток обусловлена локализацией опухолевых очагов и, как правило, не отличается от таковой при опухолях другого гистогенеза. При отсутствии вовлечения лимфатических узлов и клинической симптоматики наличие лимфомы зачастую и не подозревается.

В литературе большинство сообщений о НХЛ ЖРС представляет собой немногочисленные описания различных клинических проявлений той или иной локализации лимфом репродуктивной системы женщин, у которых диагноз не был установлен своевременно, поэтому лечение имеет эмпирическую основу. На сегодняшний день не существует единой обоснованной лечебной тактики НХЛ этой локализации.

При изучении НХЛ ЖРС возникает ряд вопросов о структуре и морфологических особенностях как первичных, так и вторичных поражений ЖРС.

Довольно часто трудно определить было ли развитие опухоли в том или ином органе первичным, или это явилось результатом метастатического распространения процесса из нодального очага. Например, у женщин при неходжкинских лимфомах, по данным разных авторов, в 25% бывают вовлечены яичники, однако в большинстве случаев это наблюдается при генерализованной форме заболевания, и трудно судить о том, являлись ли придатки первичным экстранодальным опухолевым очагом.

Частота первичного поражения органов ЖРС неодинакова. В целом, эта патология относится к раритетным: по литературным данным частота первичных лимфом шейки матки составляет 0,6%, а поражение тела матки является ещё более редким. В исследовании, проведённом Freeman J., было выявлено лишь три случая первичной НХЛ шейки матки среди 1467 пациенток с экстранодальными НХЛ. За последние 25 лет в литературе описано около 60 таких наблюдений. НХЛ влагалища также недостаточно изучены вследствие редкой частоты её встречаемости. В мире не существует целенаправленных исследований этой патологии, встречаются лишь описания отдельных случаев. Вовлечение репродуктивной системы возможно и на этапе диссеминации исходно не экстранодальных НХЛ (вторичное поражение).

Лимфома молочной железы, является ли она дебютом заболевания или манифестацией системного поражения, также остаётся редкой патологией. По данным литературы первичная лимфома молочной железы составляет 0,04% всех опухолей данной локализации, менее 1% всех неходжкинских лимфом и 1,7% экстранодальных лимфом. Вторичное поражение молочной железы при НХЛ ещё менее изучено, хотя частота встречаемости составляет около 17% среди всех метастатических опухолей этой локализации.

Основным условием для правильного и своевременного выявления первичных НХЛ органов репродуктивной системы у женщин является настороженность врача, использование широкого спектра диагностических методов (от простых неинвазивных до эксплоративной лапаротомии), что позволяет расширить возможности своевременной диагностики, определить вероятную распространённость процесса и выбрать адекватный метод лечебного воздействия. Своевременная верификация и дифференциальная диагностика НХЛ с другими новообразованиями основывается на данных биопсии опухолевой ткани с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием.

Нередко опухоль является интраоперационной находкой. Сложность дооперационной диагностики обусловила накопление определённого опыта использования хирургического лечения лимфом у женщин при НХЛ. Существует мнение отдельных исследователей о возможности излечения больных этим способом при локальных первичных НХЛ ЖРС. С другой стороны, в литературе отсутствуют сведения об эффективности и целесообразности использования данного метода лечения при НХЛ различных отделов репродуктивной системы. Несмотря на широкое использование химиотерапии при лимфомах ЖРС, также не существует достаточных данных о чувствительности опухолей, локализующихся в различных отделах репродуктивной системы, первичной и вторичной НХЛ к лекарственному воздействию.

Своевременная диагностика и адекватная терапия НХЛ репродуктивной системы женщин остаётся во многом сложной и недостаточно изученной проблемой онкогематологии и онкогинекологиии. В связи с этим детальный анализ клинических наблюдений НХЛ ЖРС позволит проанализировать особенности диагностики, лечения и оценить прогноз больных НХЛ ЖРС.

Цель исследования.

Цель исследования – изучение особенностей клинического течения, диагностики, прогноза и лечения первичных и вторичных неходжкинских лимфом репродуктивной системы у женщин.

Задачи исследования.

1. Изучение клинических особенностей первичного и вторичного поражения органов женской репродуктивной системы при НХЛ.

2. Определение морфоиммунологической структуры первичных и вторичных НХЛ женской репродуктивной системы.

3. Анализ закономерностей течения первичных и вторичных НХЛ репродуктивной системы у женщин.

  1. Изучение эффективности терапии первой линии первичных НХЛ органов женской репродуктивной системы
  2. Изучение отдалённых результатов терапии НХЛ репродуктивной системы у женщин.

Научная новизна.

Впервые в нашей стране изучены различные аспекты диагностики и течения неходжкинских лимфом органов репродуктивной системы у женщин. Подробно представлена клиническая характеристика и морфоиммунологическая структура НХЛ ЖРС, которые могут быть использованы для проведения дифференциальной диагностики с другими опухолями данной локализации. На основании исследования редкого материала продемонстрированы особенности течения, принципы терапии и определён прогноз НХЛ при первичном и вторичном поражении репродуктивной системы женщин.

Осуществление подробного анализа ошибок диагностики и лечебной тактики являются научной базой для обоснования адекватности терапии с учётом прогноза заболевания.

Практическая значимость работы.

Полученные данные позволили выработать единые принципы диагностики НХЛ ЖРС. Результат единого анализа с учётом морфоиммунологических особенностей и клинического течения первичных и вторичных НХЛ репродуктивной системы у женщин будет положен в основу прогнозирования течения и выработки лечебной тактики с учётом индивидуальных особенностей заболевания, способствуя повышению эффективности терапии.

Апробация работы

Диссертация апробирована 3 июля 2008 года на совместной научной конференции с участием хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения гинекологии, отделения химиотерапии гемобластозов, отделения ультразвуковой диагностики, амбулаторных методов лечения, хирургического отделения опухолей молочных желёз НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, кафедры онкологии и детской онкологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, кафедры онкологии Московской медицинской академии им. М.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объём и структура диссертации.

Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Диссертация содержит 8 таблиц, 21 диаграмму. Список литературы представлен 28 отечественными и 146 зарубежными публикациями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для решения задач исследования нами были проанализированы исходные характеристики и течение заболевания 40 больных НХЛ, наблюдавшихся в НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1989 по 2006 гг. Все опухолевые поражения органов репродуктивной системы у женщин были разделены на первичные – 21 пациентка (52,5%) и вторичные- 19 пациенток (47,5%). Первичной считалась лимфома, которая была представлена преимущественно опухолью в экстранодальном органе при условии его изолированного поражения с учётом появления других клинических проявлений болезни не ранее, чем через 6 месяцев с момента диагностики.

Вторичной считалась лимфома с поражением экстранодальных зон при выявлении диссеминации процесса. Во всех случаях имелись данные объективных исследований, подтверждавшие первичность локализованного экстранодального опухолевого очага. Возрастной диапазон варьировал от 17до 84 лет, при первичном поражении ЖРС средний возраст пациенток был 41 год, а при вторичном 46 лет.

Вариант лимфомы устанавливался в соответствии с классификацией ВОЗ – 2001 год на основании морфологического и в 17 случаях (42,5%) иммуногистохимического исследования опухолевой ткани. В исследование включены НХЛ ЖРС различных морфоиммунологических вариантов. Они также были разделены с учётом агрессивности течения, согласно принятому в настоящее время их условному делению. Стадия заболевания определялась согласно классификации, принятой в Ann-Arbor (1971 г.).

Клинико-морфологические особенности НХЛ ЖРС. Клиническая симптоматика поражения органов репродуктивной системы НХЛ у большинства больных обусловлена расположением опухолевых очагов и, как правило, не отличается от таковой при опухолях другого гистогенеза. При отсутствии вовлечения лимфатических узлов наличие лимфомы зачастую и не подозревается.



В нашем исследовании НХЛ репродуктивной системы у 2/3 пациенток были выявлены в перименопаузальном периоде – 24 человека: в равном соотношении при первичном (12 больных) и вторичном (12 больных) поражении. По 1 наблюдению при первичном и вторичном поражении НХЛ ЖРС выявлены во время беременности; в обоих случаях процесс локализовался в молочной железе. Обращает на себя внимание, что при первичном поражении процесс был уже двухсторонним в момент диагностики. Лимфома на фоне беременности была выявлена на сроках 24 и 26 недель беременности; обе пациентки отметили наличие опухолевых образований в железах, но диагноз был установлен в одном случае через 3 недели, в другом - через 4 недели с момента появления жалоб.

Наиболее часто НХЛ репродуктивной системы женщин локализовалась в молочной железе – 18 случаев (45%), затем в яичниках – 8 случаев (20%) и шейке матки – 6 случаев (15%). В теле матки и влагалище НХЛ выявлялись реже: поражение тела матки диагностировано у 5 больных (12,5%), во влагалище - у 3 (7,5%) пациенток (рис.№1).

Рисунок №1

Частота поражение органов репродуктивной системы у женщин при НХЛ

Локализация НХЛ была неодинаковой при различном виде вовлечения органов репродуктивной системы у женщин. Характеризуя спектр локализаций первичных НХЛ ЖРС, следует отметить преобладание поражения молочной железы – в 11 наблюдениях (52%). НХЛ шейки матки выявлены у 6 больных (29%), у 3 (14%) пациенток НХЛ диагностированы во влагалище – это локализация стала третьей по частоте, и у 1(5%) пациентки - в теле матки. Первичные лимфомы с поражением придатков не встретились.

При вторичном поражении наиболее часто отмечено вовлечение яичников - у 8 больных (42%), у 7 (37%) пациенток диагностировано вовлечение молочной железы. НХЛ тела матки выявлены у 4 (21%). Распространение лимфомы на влагалище и шейку матки не определялось ни у одной из пациенток.

При первичном варианте лимфом ЖРС 10 из 21 (47,6%) пациенток отметили наличие безболезненных опухолей в молочной железе. Выделений из соска не было ни у одной пациентки. Гиперемия кожи над опухолевым образованием и кожные симптомы отсутствовали у всех больных. При клиническом обследовании в ткани молочной железы пальпировались плотные безболезненные образования, причём во всех случаях >2,5см. У одной больной выявлено двухстороннее поражение (во время беременности).

НХЛ молочных желёз имеют особенности, отчётливо выявляемые при ультразвуковом исследовании (УЗИ). По данным УЗИ контуры опухолевых образований в большинстве наблюдений были чёткими, но неровными, размеры были большими и совпадали с клиническими данными. Опухоль имела гипоэхогенную структуру, дольчатое строение с тонкими гиперэхогенными перетяжками в 8 из 11 наблюдений. В большинстве наблюдений специфическое поражение молочной железы выражалось в виде единичного образования; только у одной пациентки в молочной железе выявлено три отдельных опухолевых узла; при расположении в толще ткани молочной железы, опухоль не прорастала окружающие ткани.

При доплерографии в 10 из 11 случаев выявлено усиление кровотока и обильная васкуляризация опухоли различных типов (либо диффузная, либо по периферии). Подобного рода ультразвуковые особенности, нехарактерные для рака, позволяют уже на раннем этапе обследования исключить рак и заподозрить другое опухолевое поражение молочной железы.

Дополнительное рентгенологическое исследование опухолевых образований молочных желёз также позволило выявить ряд особенностей, важных для уточняющей и дифференциальной диагностики: при маммографии во всех наблюдениях определялось объёмное образование преимущественно с чёткими контурами; следует отметить отсутствие наличия кальцинатов во всех случаях поражения молочной железы.

При локализации опухоли в шейке матки кровянистые выделения из половых путей с присоединением болей в животе беспокоили 4 из 6 больных. При гинекологическом бимануальном обследовании пациенток пальпировалась бочкообразная, гипертрофированная шейка матки в 4 случаях, в 2 наблюдениях – определялись плотные узловые образования от 3 до 6 см в диаметре, исходящие из влагалищной порции шейки матки. Во всех случаях отсутствовали эрозивно-язвенные варианты поражения эктоцервикса и экзофитный вариант роста опухоли, типичные для рака шейки матки.

При поражении влагалища из 3 случаев 1 пациентка жаловалась на затруднение акта дефекации и 2 - на появление дизурических расстройств. При гинекологическом осмотре обращал на себя внимание выраженный опухолевый инфильтративный отёк, распространяющийся на ректовагинальную перегородку и уретру. Во всех наблюдениях первичное вовлечение влагалища было диагностировано при увеличении регионарных лимфатических узлов- IIЕА стадия.

Большинство жалоб при вторичном вовлечении репродуктивной системы зависело от зоны расположения опухолевого очага. Клинические проявления были идентичными таковым при первичном поражении.

При вторичном поражении молочной железы данные УЗИ не отличались от особенностей при первичном поражении.

Поражение яичников во всех случаях было вторичным, асимптомным и носило двухсторонний характер. При бимануальном осмотре в области придатков определялись подвижные объёмные образования, чувствительные при пальпации. Во всех 8 случаях по данным УЗИ придатки были увеличены (максимально до 8 см в диаметре), характеризовались наличием чётких контуров, гиперэхогенной структурой. Необходимо отметить отсутствие пристеночных включений, типичных для рака яичников.

При НХЛ ЖРС встречаются различные морфоиммунологические варианты. При первичном поражении соотношение агрессивных лимфом к индолентным было равно 16/5, доминантой являлась ДВККЛ, установленная в 10 случаях (47,5%). Кроме того, выявлены следующие варианты агрессивных лимфом: лимфома Бёркитта в 3 случаях (14%), фолликулярная лимфома 3 цитологического типа в 2 случаях (10%), периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная в 1 (4,5%). Выявленные 5 (24%) случаев индолентных лимфом составили: В – клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа (3 случая – 14%) и фолликулярная лимфома 2 цитологического типа (2 случая - 10%) (табл.№1).

Таблица №1

Распределение больных по морфоиммунологическим вариантам.

Вариант лимфомы Поражение Количество
больных
первичное % вторичное % общее %
Общее число больных: 21 52,5 19 47,5 40 100
Индолентные лимфомы 5 23,9 2 10,6 7 17,5
Агрессивные лимфомы 16 76,1 17 89,4 33 82,5
В-клеточные лимфомы: 20 50 17 42,5 37 92,5
Фолликулярная лимфома 4 7,5 3 7,5 7 17,5
В-клеточная маргинальной зоны MALT-типа 3 7,5 3 7,5
Диффузная крупноклеточная В-клеточная 10 25 10 25 20 50
Лимфома Бёркитта 3 7,5 4 10 7 17,5
Т-клеточные лимфомы:
Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная 1 2,5 2 5 3 7,5

Соотношение агрессивных морфологических вариантов к индолентным было характерно и для вторичного поражения и составило 17/2 (89%/11%), что указывает на большую частоту агрессивных вариантов: диффузная В-крупноклеточная лимфома – 10 больных (53%), лимфома Бёркитта – 4 пациентки (21%) и периферическая Т-клеточная лимфома – 2 случая (11%). Индолентные лимфомы были представлены фолликулярными лимфомами 1 и 2 цитологического типа – 2 больные (10%); В – клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа при вторичном поражении не встретилась ни в одном наблюдении (табл. №1).

При первичном поражении у больных отсутствовали симптомы интоксикации. Общее состояние женщин по шкале ECOG в 81% (17) случаев соответствовало 0-1 баллам. Но при вторичном поражении общее состояние 10% женщин (2 случая) относилось к 3-4 баллам по ECOG, а 32% (6 больных) нуждались в пребывании в постели более 50% дневного времени.

Оценивая прогностические факторы в соответствии с Международным прогностическим индексом (МПИ), необходимо отметить, что 90% (19 случаев) женщин при первичном поражении были отнесены к группе низкого риска раннего прогрессирования заболевания. При распространённом процессе и вторичном вовлечении органов ЖРС 89%(18) больных имели более 3 неблагоприятных факторов риска и относились к группам с промежуточным /высоким или высоким риском. У большинства больных – 14 (74%) с вторичным вовлечением ЖРС системы отмечено повышение ЛДГ.

Опухолевый процесс на ранних стадиях заболевания был выявлен у всех (21) пациенток с первичными лимфомами репродуктивной системы: IЕА – у 13 (62%) и IIЕА – у 8 (38%) больных. Распространение на региональный лимфатический аппарат в 8 наблюдениях первичного вовлечения выявлено при локализации опухоли в молочной железе (4 больных), во влагалище у всех (3 больных), шейке матки (1 больная).

Вторичное поражение возникало при распространённом процессе, нередко с вовлечением нескольких экстранодальных зон, массивном поражении лимфатических узлов и наличием симптомов интоксикации, т.е. стадия заболевания во всех случаях была IV: IVА – в 68% случаев или IVВ – в 32%
случаев.

Анализируя клинические данные, следует отметить, что первичное поражение репродуктивной системы чаще наблюдается у женщин в перименопаузальном периоде, опухоль чаще локализуется в молочной железе и шейке матки, характеризуется локальным ростом, отсутствием симптомов интоксикации. Риск раннего прогрессирования - низкий, общее состояние по шкале ECOG - 1-2 балла.

Вторичное поражение протекает с вовлечением яичников, тела матки и молочной железы, возникает при диссеминации процесса нередко с вовлечением нескольких экстранодальных зон, массивном поражении лимфатических узлов и наличием симптомов интоксикации. Риск раннего прогрессирования высокий практически у всех – 89% наблюдений, повышение ЛДГ - у 80% больных. Состояние по шкале ECOG соответствует 3 баллам.

Ошибки диагностической и лечебной тактики. Следует подчеркнуть, что большинство случаев НХЛ ЖРС имели наружную локализацию. Однако, правильный диагноз не был установлен своевременно не только при первичном, но даже и при вторичном поражении. У всех больных при первичных НХЛ ЖРС правильный диагноз при обращении в РОНЦ им.
Н.Н. Блохина РАМН отсутствовал. Время от постановки основного диагноза до начала лечения у 14 (67%) из 21 пациенток с первичными НХЛ ЖРС составило 6,3 месяца, а при вторичном вовлечении – 4,5 месяца. При первичном обращении к врачу только в 18 случаях из 40 поставлен диагноз лимфомы, в остальных наблюдениях диагноз был ошибочным.

При первичных НХЛ ЖРС пациенткам не был установлен правильный диагноз в 15 наблюдениях из 21- 71%, а при вторичных НХЛ – более чем у трети больных (7 пациентов из 19 – 36,8%). Необходимо подчеркнуть, что на момент обращения к врачу в 11 случаях ошибочного диагноза процесс локализовался в молочной железе: 8 случаев – первичного поражения, 3 – вторичного вовлечения молочной железы (табл. № 2,3). Диагноз «рак» молочной железы установлен у 2 пациенток на последнем триместре беременности. Это, безусловно, затрудняло интерпретацию изменений в молочной железе; в обоих случаях у беременных пациенток диагностирована лимфома Бёркитта.

При вторичном вовлечении яичников в 2 случаях из 8 на поликлиническом этапе поставлен диагноз «рака яичников» (при этом у всех больных маркёр CA-125 не определялся).

Правильный диагноз при цитологическом исследовании опухолевых образований был установлен лишь в 20 случаях из 40 (50%). Совпадение цитологического и гистологического диагноза при первичном поражении было в 9 случаях из 21 (43%), при вторичном вовлечении - в 11 из 19 (58%) НХЛ ЖРС, т.е. при морфологическом исследовании НХЛ репродуктивной системы женщин возникают сложности в интерпретации патологических изменений независимо от вида поражения. Это может быть объяснено особенностями роста НХЛ в ЖРС. В частности, при НХЛ шейки матки проводимое цитологическое исследование не выявляет признаков поражения, так как патологические клетки локализуются в строме влагалищной порции шейки матки, и слизистая остаётся интактной. Рекомендуется выполнять эксцизионную или инцизионную биопсию шейки матки.

При НХЛ влагалища ошибки допущены во всех случаях заболевания – диагноз не установлен ни у одной пациентки, при НХЛ молочной железы ошибки диагностики допущены в 11 случаях (27,5%), при лимфоме шейки и тела матки в 6 (15%).

При локализации процесса в теле матки ошибки были в 3 из 5 наблюдений: в 2 случаях «диагностирована» миома матки, в 1 - «саркома матки». При первичных опухолевых изменениях в шейке матки диагноз также часто не установлен - в 3 из 6 случаев: у 2 больных поставлен диагноз «рак шейки матки» и в 1 - «саркома шейки матки». Ни в одном случае не была верифицирована первичная НХЛ влагалища, во всех наблюдениях был установлен диагноз «опухоли влагалища».

Таким образом, несмотря на доступность проведения адекватного обследования при появлении опухолевых образований в органах ЖРС, отсутствие информированности и настороженности врачей разных специальностей о возможности развития НХЛ в этих анатомических зонах обусловливает большой процент диагностических ошибок.

Анализируя ошибки диагностики и лечебной тактики при НХЛ ЖРС, мы сочли целесообразным остановиться ещё на одном аспекте. Ошибки диагностики явились причиной неадекватной лечебной тактики, в результате которой 19 женщинам (47,5%) выполнено неоправданное хирургическое вмешательство, а для 2/3 (65%) больных специфическая терапия была отсрочена, в среднем, на 5,4 месяца. Увеличение диагностического периода до полугода при первичном поражении ЖРС недопустимо и бесспорно отрицательно сказывается на результатах терапии лимфом.

Отсутствие использования всего диагностического арсенала обусловило неадекватную терапевтическую тактику у 8 из 11 больных при первичном поражении молочной железы (выполнены хирургические вмешательства от секторальной резекции до мастэктомии), у половины пациенток при НХЛ шейки матки - у 3 из 6 больных и при поражении тела матки, произведены экстирпация матки с/без придатков и надвлагалищная ампутация матки (табл.№2).

Констатация среднего периода до постановки диагноза, равного 4,5 месяца, при вторичном поражении указывает в первую очередь на отсутствие настороженности онкологов и онкогинекологов относительно возможного возврата болезни с поражением органов ЖРС. Неоправданные оперативные вмешательства, носящие радикальный характер для солидных опухолей, были выполнены 7 пациенткам при локализации НХЛ в молочной железе, матке и яичниках (табл.№3).

Таблица №2

Ошибки лечебной тактики при первичных НХЛ ЖРС

Таблица №3

Ошибки лечебной тактики при вторичных НХЛ ЖРС

Предположение о наличии солидных опухолей и выполнение хирургических вмешательств даже в объёме радикальных онкологических операций, хотя и способствует постановке правильного диагноза, но, к сожалению, не сказывается положительно на судьбе больных, т.к. обусловливает отсрочку начала специфической терапии и не снижает, по нашим данным, риск развития как генерализованных, так и локальных рецидивов, т.е. не оказывает позитивного влияния на течение болезни. Это означает, что при выявлении опухолевой патологии в органах ЖРС нужно на диагностическом этапе использовать все диагностические подходы с применением иммунофенотипирования для верификации опухолей различного гистогенеза. При ранее установленной НХЛ нельзя исключать возможность развития метахронной опухоли, но в первую очередь следует предположить распространение основного процесса на органы репродуктивной системы.

Анализ непосредственных результатов терапии первой линии НХЛ ЖРС. Согласно поставленным целям нашего исследования мы попытались проанализировать терапию I линии у больных НХЛ репродуктивной системы женщин.

Больным НХЛ ЖРС было проведено комбинированное и комплексное лечение, а также отдельные виды терапевтического воздействия; только одна пациентка при вторичном поражении из всех отказалась от лечения. При первичном поражении у 11 пациенток (52%) преимущественно использовалось комбинированное лечение. При вторичном поражении основным видом лечебного воздействия (12 больных - 63%) была лекарственная терапия.

Следует подчеркнуть, что по разным причинам необоснованно было выполнено хирургическое вмешательство 19 больным из 40 (47,5%), причём при первичном поражении в 12 случаях (57%), при вторичном поражении - у 7 больных (37%).

Хирургический этап представлен следующими видами оперативных вмешательств: в 11 случаях – радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц, радикальная резекция, секторальная резекция молочной железы, в 8 – надвлагалищная ампутация матки, резекция яичников. При этом, в 3 наблюдениях операция на молочной железе выполнена при вторичном вовлечении, т.е. уже при наличии у больной диагноза НХЛ. Хирургическое вмешательство в объёме радикальной мастэктомии с сохранением грудных мышц без последующей химиотерапии было выполнено только 1 пациентке (4,75%). Следует подчеркнуть, что отсутствие правильной диагностики обусловило выполнение неадекватного хирургического вмешательства при незначительной распространённости процесса (из 19 оперированных больных IEA стадия установлена у 7 больных, IIEA- у 5 и при наличии относительно благоприятного прогноза (присутствие не более 1-2 неблагоприятных факторов).

Принципиальные различия в терапевтическом подходе первичных и вторичных НХЛ были основанием для раздельного анализа в этих группах

При первичном поражении молочной железы адекватную терапию (химиотерапия антрациклинсодержащими схемами -5 курсов ± локальная лучевая терапия без включения хирургического этапа) получили всего 3 больных. Во всех случаях была достигнута полная ремиссия. Хирургический этап, как компонент комбинированной терапии, выполнен у 8 больных с различными вариантами НХЛ: в послеоперационном периоде проведена химиотерапия - 4-6 антрациклинсодержащих схем (преимущественно СНОР-21). Анализ доступного клинического материала позволяет констатировать наступление длительных полных ремиссий у 6 больных из 8 с включением оперативного лечения: медиана ПР составила 3,2 года ( разброс 2,1 - 4,8 лет). Лечение оказалось неэффективным в 2 случаях лимфомы Бёркитта, что явилось следствием неадекватной терапии (СНОР-21).

Рецидивы развились через 8 и 9 месяцев, у 2 из 9 эффективно леченых первичных НХЛ молочной железы с выполнением радикальных хирургических вмешательств. В обоих случаях они возникли при ДВККЛ и IIЕА стадии, характеризовались возникновением узлового образования (до 3-5 см в диаметре) по ходу послеоперационного рубца, сочетались с одномоментным вовлечением надключичных лимфатических узлов на стороне поражения. Это означает, что хирургическое лечение в объёме радикального оперативного вмешательства не предотвращает развитие ни местного рецидива, ни раннего прогрессирования агрессивных вариантов НХЛ.

Не менее часто начальный диагноз был ошибочным и при первичных лимфомах генитального тракта. При поражении тела матки (1 случай) и шейки матки (3 случая из 6) были выполнены оперативные вмешательства в различном объёме. В послеоперационном периоде 2 больным с первичным поражением шейки матки проведено по 5 курсов R-СНОР-21 ± лучевая терапия. При первичной НХЛ тела матки надвлагалищная ампутация тела матки не была дополнена никаким видом терапевтического воздействия – судьба этой пациентки неизвестна.

Анализируя течение болезни у 3 первичных НХЛ шейки матки, получивших адекватную химиотерапию после хирургического вмешательства, следует констатировать развитие рецидива в 1 наблюдении. Рецидив развился через 13 месяцев и характеризовался локальным возвратом болезни с наличием регионарного лимфогенного метастазирования.

Первичная НХЛ влагалища не была верифицирована ни в одном из 3 случаев. Истинное опухолевое поражение, не подтверждённое морфологически, было ошибочно расценено как «рак». Терапия осуществлялась по принципу лечения рака влагалища (в 1 случае проведена лучевая терапия, в 2 – химиотерапия препаратами платины). Эффект не зафиксирован ни у одной больной. Локальное прогрессирование у всех 3 пациенток обусловило необходимость выполнения повторной биопсии опухоли, при которой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН была верифицирована НХЛ. Использование адекватных стандартных схем химиотерапии CHOP-21 после установления диагноза выявило чувствительность опухолей у всех больных. После проведения 3 циклов отмечено отчётливое клиническое улучшение – частичная ремиссия. Эффект полноценно оценён быть не может вследствие отсутствия информации о больных, наблюдавшихся в 1986, 1987 и 1988 годах и продолживших лечение по месту жительства.

При вторичном вовлечении репродуктивной системы (19 больных) лечение проводилось в соответствии с морфоиммунологическим вариантом НХЛ. Преобладание агрессивных НХЛ (17 наблюдений из 19) объясняет использование преимущественно химиотерапии - в 11 случаях (58%). Из 19 пациенток с ранее установленным диагнозом НХЛ 7 больным был выполнен хирургический этап в комплексной диагностике и терапии вторичных НХЛ ЖРС. В случае вторичного поражения молочной железы в 3 наблюдениях из 7 было высказано предположение о возникновение метахронных опухолей с развитием второй неоплазии в молочной железе, т.к. клинически у больных выявлялись изолированные опухолевые образования размерами 2,5 - 4 см без вовлечения регионарных лимфатических узлов. В основе этой диагностической ошибки лежат сложности цитологической верификации. Учитывая малую информативность материала в результате тонкоигольной аспирационной биопсии для цитологического исследования, необходимость применения эксцизионной биопсии опухоли для гистологического изучения очевидна.

При локализации процесса в теле матки по поводу предполагаемой «миомы матки» на фоне генерализации процесса выполнены две экстирпации матки с придатками с последующей химиотерапией (режим R-СНОР-21). При поражении яичников ДВККЛ выполнены 2 эксплоративные лапаротомии, дополненные в послеоперационном периоде химиотерапией антрациклинсодержащими схемами.

При вторичном вовлечении НХЛ ЖРС эффективность терапии ниже: полная ремиссия была достигнута только у 3 (15,5%) пациенток (в 1 случае при поражении яичников и в 2 случаях при вовлечении молочной железы). У всех больных была ДВККЛ. Все они получили в первой линии лекарственной терапии 5 курсов по схеме R- СНОР-21. Длительность полных ремиссий составила 3,5, 4 и 6 месяцев, соответственно.

Рецидивы развились у всех 3 больных : в 1 случае – локальный и в 2 генерализованный. Локальный рецидив, также как и при первичном поражении, возник по ходу послеоперационного рубца в молочной железе. Возможность возникновения рецидива опухоли в области послеоперационного рубца, как при первичных, так и при вторичных НХЛ молочной железы подтверждает необоснованность использования хирургического подхода в лечении лимфом этой локализации.

Следует подчеркнуть бесспорное наличие чувствительности к химиотерапии вторичных лимфом ЖРС: при диссеминированном процессе при констатации частичной ремиссии в целом наиболее выраженным эффект был при локализации опухоли в молочной железе (3 случая), теле матки (2 случая) и яичниках (1 наблюдение) по сравнению с другими проявлениями болезни.

Во всех наблюдениях рецидивы заболевания характеризовались поражением периферических лимфатических узлов, локализацией новых очагов в печени, селезёнке, костном мозге, т.е. отмечалась дальнейшая генерализация (лимфогенная и гематогенная). Выявить закономерностей в клиническом течении вторичных НХЛ ЖРС не представляется возможным.

Следует отметить, что несмотря на сложность анализа лечения из-за отсутствия единых подходов в терапии данных опухолей, отмечается относительно высокая эффективность у больных при первичном поражении НХЛ ЖРС: проведение адекватного химиотерапевтического этапа обусловило возможность достижения ПР у 9 из 14 больных.

Нельзя не указать на чувствительность к химиотерапии НХЛ ЖРС и при вторичном поражении: при исходно генерализованном процессе именно эти локализации опухоли являются наиболее чувствительными к химиотерапии. Хирургическое вмешательство при НХЛ ЖРС следует считать неоправданным.

Отдалённые результаты НХЛ ЖРС мы изучили по показателям общей и безрецидивной выживаемости при первичным и вторичным поражениям. Мы понимаем условность этого сравнения, но считаем возможным его осуществление (рис.№2).

Рисунок №2

Общая выживаемость больных в зависимости от вида поражения

При медиане наблюдения 42 месяца пятилетняя ОВ при первичном поражении составила 84,6 %, а при вторичном вовлечении – лишь 37,1%. В течении 2-х лет общая выживаемость при первичном поражении остаётся 100%, снижаясь к 36 месяцам до 84,6%, в отличие от вторичного поражения, когда показатель ОВ снижается уже на первом году (49,5%). Представляется естественным констатировать, что отдалённые результаты лучше при первичном поражении и, таким образом, при начальных стадиях. Но нельзя забывать, что речь идёт об экстранодальном варианте лимфомы, с одной стороны, а различия в показателях ОВ весьма выразительны, с другой. При этом при обоих видах поражения превалирует наличие агрессивных вариантов (82%, в среднем).

Для проведения анализа выживаемости при первичном и вторичном поражении в зависимости от локализации мы объединили яичники, тело, шейку матки и влагалище в группу органов генитального тракта. Оказалось, что при первичном поражении наиболее высокие показатели пятилетней общей выживаемости были при НХЛ молочной железы (56,2%) по сравнению с 30,2% при вовлечении органов генитального тракта, с учётом того, что агрессивные морфологические варианты НХЛ встречаются с одинаковой частотой (72% и 80% соответственно) при любом виде поражения.

Несмотря на относительную условность, мы попытались оценить выживаемость в зависимости от локализации у больных с вторичным вовлечением ЖРС. Выявлено достоверное снижение пятилетней ОВ у женщин с поражением молочной железы – 30% по сравнению с 88,9% при НХЛ генитального тракта.

Среди агрессивных вариантов вторичных НХЛ молочной железы рецидивы были чаще, чем среди лимфом генитального тракта при том же гистологическом варианте. Рецидивы при вторичном поражении реализуются в первый год при НХЛ генитального тракта; при вторичном поражении молочной железы рецидивы возникают в первы12-24 месяца.

Мы также анализировали выживаемость больных первичными НХЛ в зависимости от выбора терапии I линии (рис.№3). Раритетность патологии объясняет длительность набора материала и большое разнообразие лечебных подходов, что создаёт объяснимые сложности в проведении анализа.

Рисунок №3

Общая выживаемость больных при первичном поражении
в зависимости от вида лечения.

Особый акцент сделан нами на изучении влияния хирургического подхода при НХЛ ЖРС, как метода нетрадиционного в терапии НХЛ в целом. Известно, что отдалённые результаты в значительной степени зависят от результатов первичной терапии. Мы задались вопросом, влияет ли хирургическое лечение позитивно на течение болезни при такой высокой частоте выполнения операционных вмешательств и правомочно ли считать их неоправданными при НХЛ ЖРС. В нашем исследовании 5-я ОВ больных с первичным вовлечением ЖРС при использовании хирургического лечения на первом этапе составила 60,3%, а при лекарственном – 79,5%. Различия показателей ОВ начинаются с первых 12 месяцев и увеличиваются к пятому году наблюдений.

Ещё более достоверно можно судить о роли хирургического метода у эффективно леченых больных. Анализ безрецидивной выживаемости убедительно демонстрирует, что хирургическое вмешательство как компонент комбинированной терапии не улучшает результаты при проведении химиотерапии. Показатели 5-летней БРВ у больных с первичными НХЛ ЖРС при выполнении хирургического вмешательства на первом этапе составили 54,6%, а при начале терапии с лекарственного этапа - 66,7%.

Полученные результаты позволяют говорить о том, что вид поражения, локализация опухоли и выбор метода терапии у больных НХЛ ЖРС отражается на показателях выживаемости. Так, терапия, включающая хирургическое вмешательство на первом этапе лечения у пациенток с первичными лимфомами женской репродуктивной системы отрицательно отражается на выживаемости этой группы больных, ибо не улучшает отдалённых результатов и не предотвращает развитие как локального, так и генерализованного рецидива.

Сделать окончательные выводы в терапии НХЛ ЖРС сложно, но адекватная лекарственная терапия в соответствии с морфоиммунологическим вариантом позволяют надеяться на возможность полной регрессии опухолевых проявлений в органах ЖРС. При первичном поражении ПР достигнуты при ДВККЛ у 9 из 11 первичных НХЛ молочной железы при применении схем СНОР ± R -21. Эффект был стойким (медиана длительности полной ремиссии -3,2 года). Менее чувствительны первичные НХЛ генитального тракта, для которых следует рекомендовать не только адекватную терапию, но и более интенсивную химиотерапию.

Необходимо подчеркнуть бесспорное наличие чувствительности к химиотерапии вторичных лимфом ЖРС: при диссеминированном процессе при констатации полной ремиссии, в целом, наиболее выраженным был эффект при локализации опухоли в молочной железе (3 случая), теле матки (2) и яичниках (1 наблюдение). Полученные данные должны учитываться при планировании оптимальных лекарственных подходов при НХЛ ЖРС.

При выявлении опухолевой патологии в органах репродуктивной системы женщин необходимо на диагностическом этапе использовать все диагностические подходы с применением иммунофенотипирования для верификации опухолей различного гистогенеза. При ранее диагностированной НХЛ нельзя исключать возможность развития метахронной опухоли, но в первую очередь следует предположить распространение основного процесса на органы репродуктивной системы.

Таким образом, выбор лечебной тактики должен основываться на принципах терапии установленного морфоиммунологического варианта НХЛ, характера поражения и распространённости опухолевого процесса.

Выводы:

1. Неходжкинские лимфомы женской репродуктивной системы являются раритетной патологией. Частота поражения различных отделов неодинакова: наиболее частой локализацией является молочная железа (45%) и яичники (20%); реже, чем у 1/5 больных возникает поражение шейки матки(15%), тела матки (12,5%) и влагалища (7,5%).

2. Морфоиммунологический спектр НХЛ ЖРС разнообразен: отмечается значительное преобладание лимфом В-клеточного происхождения (92,5%) (Т-клеточные лимфомы встречаются редко -7,5%) и агрессивных вариантов (82,5%) независимо от вида поражения.

3. Первичное поражение НХЛ репродуктивной системы у женщин возникает в перименопаузальном периоде, чаще локализуется в молочной железе (52%) и шейке матки (29%); яичники не являются первым проявлением экстранодальных НХЛ. Среди морфоиммунологических вариантов доминантой является ДВККЛ (47,5%). Прогноз благоприятный – 90% относятся к группе низкого риска раннего прогрессирования по МПИ, 5-летняя ОВ равна 84,6%. Эффективность терапии при первичном поражении НХЛ ЖРС достаточно высока: при проведении адекватной химиотерапии общая эффективность равна 85,5%, стойкие полные ремиссии достигнуты у 38% больных.

4. Особенностью вторичного поражения является преимущественное вовлечение яичников (42%) и молочной железы (37%), развитие при агрессивных лимфомах (соотношение индолентных вариантов к агрессивным равно 11% к 89%) с преобладанием ДВККЛ (53%) и лимфомы Бёркитта (21%). Прогноз неблагоприятный (5-летняя ОВ -30,4%) и определяется морфоиммунологическим вариантом НХЛ и распространённостью процесса. При диссеминированных НХЛ и вторичном поражении констатируется более высокая чувствительность к химиотерапии опухолей органов ЖРС по сравнению с другими экстранодальными очагами.

5. При неходжкинских лимфомах ЖРС ошибки диагностики явились причиной неадекватной лечебной тактики у 2/3 пациенток, в результате которой у 65% больных специфическая терапия была отсроченной (в среднем на 5,4 месяца), а неоправданное хирургическое вмешательство выполнено 47,5% больных.

6. Предположение о наличии солидных опухолей и выполнение хирургических вмешательств, несмотря на радикальный объём онкологических операций, хотя и способствует постановке правильного диагноза, не сказывается положительно на судьбе пациенток, так как ведёт к отсроченному началу терапии и не снижает риск развития как генерализованных, так и локальных рецидивов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Non-Hodgkin’s lymphomas of female reproductive system.//9th International Conference on Malignant Lymphoma. Lugano, Switzerland, 2005, Vol. 29, p.43-44 (в соавт.: B.Toloknov, I. Poddubnaya).
  2. Особенности клинического течения неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы.//Материалы IV - съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006, с. 250 (в соавт.: Поддубная И.В.,
    Толокнов Б.О.).
  3. Clinical and morphological characteristics of non-Hodgkin’s lymphomas.// Leukemia Research, Croatia, 2007, Vol. 31, p.54-55 (в соавт.: B.Toloknov, I. Poddubnaya).
  4. Ультразвуковая диагностика поражения молочной железы при неходжкинских лимфомах.//Материалы V съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. М., 2007, с.175 (в соавт.: Камаева О.В., Чекалова М.А.).
  5. Особенности первичного и вторичного поражения женской репродуктивной системы при неходжкинских лимфомах.// Опухоли женской репродуктивной системы. М., 2008, с. 61-65 (в соавт.: Толокнов Б.О., Камаева О.В., Бокин И.И., Поддубная И.В.).
  6. Ультразвуковое исследование в диагностике поражения молочной железы при неходжкинских лимфомах.//Материалы V-съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008, с. 127 (в соавт.: Камаева О.В., Чекалова М.А.)
  7. Неходжкинские лимфомы женской репродуктивной системы//. Материалы V-съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008, с. 376 (в соавт.: Толокнов Б.О., Поддубная И.В.).
  8. Случай ультразвуковой диагностики периферической Т-клеточной лимфомы с поражением молочной железы, матки, кожи.//Сибирский онкологический журнал. 2008, №2(26), с.84-88 (в соавт.е: О.В. Камаева, М.А. Чекалова, И.В. Поддубная).


 



<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.