Опыт применения гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при раке желудка, псевдомиксоме и перитонеальной мезотелиоме (
На правах рукописи
АБДУЛЛАЕВ АМИР ГУСЕЙНОВИЧ
Опыт применения гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при раке желудка, псевдомиксоме и перитонеальной мезотелиоме
(14.01.12 — онкология)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва — 2010 г.
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (директор — академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов).
Научные руководители:
Доктор медицинских наук Тер-Ованесов Михаил Дмитриевич
Доктор медицинских наук, профессор Горбунова Вера Андреевна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор В.С. Мазурин
Доктор медицинских наук И.С. Базин
Ведущее учреждение:
ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ и СР РФ
Защита диссертации состоится «24» июня 2010 г. в «____» часов на заседании диссертационного совета (Д.001.017.01) Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН.
Адрес: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
Автореферат разослан «____» ___________2010 г.
Учёный секретарь Диссертационного совета
Доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин
Общая характеристика диссертации
Актуальность проблемы. В настоящее время продолжается поиск наиболее оптимальных вариантов лечения больных раком желудка. Применение адъювантной и неоадъювантной системной химиотерапии в сочетании с оперативным вмешательством у больных местнораспространенным раком желудка не привело к улучшению показателей выживаемости по сравнению с использованием только хирургического лечения (Ван де Велде К. 1999, Nakajima T. 1999, Mari E. 2000, Di Bartolomeo M. 2000). Наряду с этим частота интраперитонеального рецидива, являющегося одной из ведущих причин смерти данных пациентов, после оперативного вмешательства достигает 40-50% (Cunningham D. 2006, Cascinu S. 2007). Кроме того, существует достаточно большая группа больных раком желудка с интраперитонеальной диссеминацией, у которых определение тактики лечения затруднительно в связи с неудовлетворительными результатами системной химиотерапии и угрозой осложнений в течение опухолевого процесса (Yonemura Y. 1996, Sadeghi B. 2000, Elias D. 2001).
Другую достаточно неблагоприятную в прогностическом отношении группу составляют пациенты с редкими опухолями брюшной локализации — псевдомиксомой и мезотелиомой. И если течение болезни при псевдомиксоме является зачастую торпидным, то перитонеальная мезотелиома характеризуется быстрым прогрессирующим ростом. Медиана выживаемости больных мезотелиомой брюшины после паллиативного вмешательства и системной химиотерапии составляет по данным различных авторов от 9 до 15 месяцев (Antman K. 1998, Chailleux E. 1988, Eltabbakh G.H. 1999, Markman M. 1992, Sridhar K.S. 1992, Sugarbaker P.H. 2006).
Возможной причиной неудовлетворительных результатов системной химиотерапии, используемой с целью профилактики и лечения канцероматоза, является плохое проникновение противоопухолевых препаратов в брюшную полость из-за наличия гематоперитонеального плазматического барьера (Y.Yonemura, 2001), представляющего собой комплекс барьеров для диффузии веществ, состоящих из эндотелия, мезотелия и интерстициальных тканей. С другой стороны, гематоперитонеальный плазматический барьер ограничивает резорбцию цитостатиков из брюшной полости в кровь, позволяя увеличивать дозу цитостатика в сравнении с системной химиотерапией.
По данным литературы одним из возможных методов профилактики и лечения канцероматоза брюшины является гипертермическая интраперитонеальная химиоперфузия (ГИХ) (Sugarbaker P. 1998, Yonemura Y 2004, Hirono Y. 2005, Yan T. 2007, Spiliotis J. 2008).
Использование ГИХ опирается на известные сведения о том, что гипертермия способствует повышению цитотоксичности химиопрепаратов и усиливает их пенетрацию в ткани, так как нагревание снижает интерстициальное давление в опухоли (Barlogie В., Cony P.M., Drewinko В., 1987, Paul H. Sugarbaker, 1998). Кроме того, одним из определяющих моментов эффективности интраперитонеального введения химиопрепаратов с высокой молекулярной массой является длительное нахождение препарата в полости брюшины.
Неудовлетворительные результаты лечения больных местнораспространенным и диссеминированным раком желудка, а также редкими опухолями брюшной локализации определяют необходимость поиска методов лечения, способных улучшить показатели выживаемости. Комбинацию хирургического метода с последующей интраперитонеальной гипертермической химиоперфузией можно рассматривать как одно из направлений лечения данной категории больных.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработка и внедрение в клиническую практику методики гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии при раке желудка, псевдомиксоме и перитонеальной мезотелиоме.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Разработать и апробировать методику ГИХ с учетом хирургических и анестезиологических особенностей проведения процедуры.
2. Разработать схему политермометрии и изучить состояние термобаланса при выполнении ГИХ.
3. Оценить непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения с применением ГИХ у больных раком желудка и редкими формами опухолей брюшной полости.
4. Выработать показания к проведению ГИХ у больных раком желудка с учетом результатов комбинированного лечения.
5. Изучить фармакокинетику цисплатина при ГИХ путем оценки концентрации препарата в перфузате и сыворотке крови в процессе проведения процедуры и раннем послеоперационном периоде.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые в России представлена модифицированная методика ГИХ, разработана оригинальная техника операции перитонэктомии при псевдомиксоме и перитонеальной мезотелиоме.
На основании анализа применения методики ГИХ у 44 пациентов определен характер возможных осложнений в послеоперационном периоде, выявлены специфические осложнения.
Выработан алгоритм ведения пациентов раком желудка с использованием ГИХ.
Изучена клиническая фармакокинетика цисплатина при проведении ГИХ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.
Показана безопасность и целесообразность включения методики ГИХ в лечение больных раком желудка и редкими опухолями брюшной полости.
Определены показания к использованию ГИХ у некоторых подгрупп больных раком желудка и редкими опухолями брюшной полости.
Оценена возможность побочных эффектов ГИХ и выработаны способы их профилактики.
Результаты изучения клинической фармакокинетики цисплатина позволяют модифицировать дозы цитостатика при интраперитонеальном введении.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Выводы, практические рекомендации, основные положения данного исследования внедрены и используются в торакальном отделении РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Апробация диссертации состоялась 19 марта 2010 г. на совместной научной конференции с участием отделений: хирургического торакального, химиотерапии, абдоминальной онкологии, клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, изучения новых противоопухолевых лекарств, гинекологического отделения, отделения опухолей женской репродуктивной системы НИИ КО, лаборатории клеточного иммунитета, лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ ЭД и ТО и лаборатории молекулярно-биологических методов исследования НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертационная работа изложена на 130 страницах, состоит из введения, глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», трех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы (6 работ отечественных и 156 зарубежных авторов), иллюстрирована 30 таблицами и 31 рисунком.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В основу исследования положен анализ результатов лечения 44 пациентов: 30 больных местнораспространенным и диссеминированным раком желудка, 10 — псевдомиксомой брюшины и 4 — злокачественной перитонеальной мезотелиомой, которым проводилось лечение с применением ГИХ в торако-абдоминальном отделе РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 2003 по 2009 гг.
В зависимости от типа опухоли все пациенты были разделены на 2 группы:
1) больные местнораспространенным и диссеминированным раком желудка — 30 (68.2%).
2) больные редкими опухолями брюшной локализации — 14 (31.8%).
В свою очередь пациенты 1 группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от цели использования ГИХ: «профилактическая» подгруппа (№1) — 12 пациентов (27.3%) и «паллиативная» (№2) — 18 пациентов (40.9%).
Критерием разделения больных раком желудка на две дополнительные подгруппы явилось определение интраперитонеальной диссеминации при лапароскопии и по данным интраоперационной ревизии. В паллиативную группу также вошли пациенты, у которых в смывах с брюшины были определены свободные опухолевые клетки (Cy «+»).
Рисунок 1. Характеристика больных раком желудка и объем проведенного лечения. (ИПС — предоперационная интраперитонеальная и системная химиотерапия, Cy — свободные опухолевые клетки в смывах с брюшины, Р — степень канцероматоза брюшины (JGCA, 1998)).
Степень канцероматоза брюшины оценивалась по классификации Японской Ассоциации по изучению рака желудка (JGCA, 1998), согласно которой наличие отсевов по брюшине (P) имеет 3 градации в зависимости от количества и локализации метастазов (P1— ограниченное поражение брюшины, P2 — несколько отсевов, разделенных неизмененной брюшиной, P3 — множественные поражение брюшины).
К профилактической группе были отнесены больные местнораспространенным раком желудка без признаков интраперитонеальной диссеминации. Перитонеальные смывы были отрицательными во всех наблюдениях и всем больным произведен сходный объем оперативных вмешательств — радикальные операции в объеме гастрэктомии у 11 больных и дистальная субтотальная резекция желудка у одного.
В паллиативной группе объема лечения зависел от степени интраперитонеальной диссеминации. Свободные опухолевые клетки без канцероматоза выявлены у 5 пациентов, макроскопически определяемая диссеминация определена в 13 наблюдениях, из них 5 больным с P3 диссеминацией проводилась комбинированная интраперитонеальная и системная химиотерапия (ИПС) с последующей оценкой эффекта, в остальных случаях (n=13), объем лечения подразумевал выполнение паллиативной гастрэктомии в комбинации с ГИХ.
Для оценки полноты циторедукции была использована классификация, предложенная P. Sugarbaker (1998) (СС — Соmpleteness of Cytoreduction), включающая 4 степени:
СС-0 — очаги перитонеального канцероматоза после операции визуально не определяются;
СС-1 — определяются опухолевые очаги менее 2.5 мм в диаметре;
СС-2 — наличие остаточных опухолевых узлов от 2.5 мм до 2.5 см;
СС-3 — подразумевает наличие, после хирургического этапа, опухолевых очагов более 2.5 см в диаметре.
В таблице 1 представлены данные о степени интраперитонеальной диссеминации (Р) и резидуальной опухоли (R) в зависимости от полноты циторедукции (CC) в подгруппе больных паллиативного лечения, оперированных в объеме гастрэктомии (n=13).
Таблица 1
Характеристика больных паллиативной подгруппы по степени интраперитонеальной диссеминации, полноте циторедукции и резидуальной опухоли
| Степень интраперитонеальной диссеминации | Число больных |
| Cy+ | 5 |
| P1 | 7 |
| P2 | 1 |
| P3 | - |
| Полнота циторедукции (СС0-3)ВСЕГО | |
| CC-0 | 12 |
| CC-1 | 1 |
| CC-2 | - |
| CC-3 | - |
| Резидуальная опухоль (R0-2) | |
| R0 | - |
| R1 | 12 |
| R2 | 1 |
| ВСЕГО | 13 |
При макроскопически определяемой интраперитонеальной диссеминации (n=8), резекцию R1 удалось выполнить в 7 наблюдениях. У пациентов со свободными опухолевыми клетками в смывах (n=5, Cy+) операции носили паллиативный характер с оставлением микроскопической резидуальной опухоли (R1).
Пациенты редкими опухолями брюшной локализации
В эту группу вошло 10 больных псевдомиксомой и 4 мезотелиомой брюшины.
Источником псевдомиксомы у 4 пациентов являлись яичники, у 4 — аппендикс и у 2 — источник не был найден (табл. 2).
Объем лечения в этой группе пациентов подразумевал выполнение операции перитонэктомии в сочетании с ГИХ.
Таблица 2
Морфологические типы редких опухолей
| Гистологический тип | Число пациентов |
| Муцинозная цистаденома яичников | 4 |
| Муцинозная цистаденома червеобразного отростка | 2 |
| Слизеобразующая аденокарцинома, источник не определен | 2 |
| Аденокарцинома червеобразного отростка | 2 |
| Эпителиоклеточная мезотелиома | 4 |
| ВСЕГО | 14 |
Техника операции перитонэктомии
За основу перитонэктомии был взят способ, предложенный P. Sugarbaker в 1998 году. Операция включает в себя несколько этапов:
1) перитонэктомия в правом квадранте брюшной полости (резекция связочного аппарата печени, перитонэктомия правого купола диафрагмы, перитонэктомия правого латерального канала);
2) перитонэктомия в левом квадранте брюшной полости (перитонэктомия левого купола диафрагмы, перитонэктомия левого латерального канала);
3) бурсоментэктомия с удалением малого и большого сальников, брюшины сальниковой сумки с возможным удалением селезенки;
4) тазовая перитонэктомия.
В 93% случаев (n=13) перитонэктомия носила комбинированный характер и наиболее часто включала спленэктомию (n=10), холецистэктомию, резекцию поперечно-ободочной кишки (табл. 3).
Столь разный объем вмешательств объяснялся данными интраоперационной ревизии и стремлением к выполнению максимальной циторедукции. У 2 пациентов перитонэктомия сочеталась с пластикой передней брюшной стенки в связи с выявленными при первичном осмотре послеоперационными вентральными грыжами.
Таблица 3
Характер выполненных оперативных вмешательств в группе больных редкими опухолями
| Вид операции | Число пациентов | ||
| Перитонэктомия | 1 | ||
| Комбинированные операции ПЕРИТОНЭКТОМИЯ + | спленэктомия | 3 | |
| правосторонняя гемиколэктомия | 1 | ||
| спленэктомия + аппендэктомия | 1 | ||
| спленэктомия + аппендэктомия + холецистэктомия | 4 | ||
| резекция брыжейки поперечно-ободочной кишки + холецистэктомия | 1 | ||
| спленэктомия + холецистэктомия + пластика передней брюшной стенки сеткой on-lay | 1 | ||
| пластика передней брюшной стенки по Mayo с укреплением сеткой on-lay | 1 | ||
| резекция тонкой кишки + спленэктомия | 1 | ||
| ВСЕГО | 14 | ||
Полноту циторедукции у больных редкими опухолями брюшной локализации также оценивали по индексу, предложенному P. Sugarbaker (1998). СС-0 и СС-1 были достигнуты у 7 (50%) и у 7 пациентов (50%) соответственно.
Описание методики гипертермической интраперитонеальной химиотерапии (ГИХ)
Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия проводилась 44 пациентам. У 39 (88.6%) она следовала за хирургическим этапом, 5 больным химиоперфузия была проведена в плане предоперационной химиотерапии. Одному пациенту с мезотелиомой брюшины, ГИХ проводилась дважды с интервалом в 1 год.
За основу проведения ГИХ нами была взята модель, разработанная в Вашингтонском университете (Вашингтонский Противораковый Институт) под руководством P. Sugarbaker — методика ‘Coliseum’. Ее основой является выполнение перфузии брюшной полости в открытом контуре с использованием экспандера.
После окончания лаважа в брюшную полость вводится четыре дренажа для притока и оттока жидкости. Один ирригатор устанавливается в зоне резецированной опухоли с целью повышения непосредственного воздействия химиопрепарата на зону наиболее вероятного возникновения рецидива заболевания. Брюшная полость герметизируется на экспандере с формированием резервуара. На коже передней брюшной стенки фиксируется полиэтиленовая изоляция с целью предотвращения выпаривания химиопрепаратов во время процедуры (рис. 2).
Рисунок 2. Схема гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии
Все элементы установки для осуществления ГИХ были выполнены на базе современных медицинских приборов и аппаратов производства передовых зарубежных и отечественных фирм. Отдельные элементы потребовали переработки, которая была выполнена на заводе производителе медицинского оборудования. Такой подход к созданию аппарата был продиктован требованиями безопасности больного и персонала при выполнении процедуры гипертермии. Вся система работает в полуавтоматическом режиме, что позволяет выдерживать точное поддержание температуры и скорости перфузии.
Принцип работы аппарата для ГИХ заключается в повышении температуры перфузионной жидкости, которая циркулирует в стерильном контуре и поступает через брюшные дренажи для «притока». Это достигается путем прохождения «стерильного» контура через теплообменник, который нагревается за счет «нестерильного» контура, напрямую связанного с термостатом.
Существующую установку можно разделить на несколько блоков (выделены жирным шрифтом), которые схематично представлены на рисунке 3.
Рисунок 3. Схема установки для проведения ГИХ,
применяемой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Рассмотрим работу установки на представленной схеме. Перфузионная жидкость, состоящая из физиологического раствора и химиопрепарата приготавливается в блоке сбора жидкости, который представлен в существующей модели в виде емкости объемом 2 литра, уровень в ней контролируется визуально оператором и регулируется с помощью ручных зажимов.
Из блока сбора жидкости перфузат с помощью насоса, конструкция которого основана на перистальтическом принципе перекачки жидкости по трубке, подается через фильтр в блок термостатирования, где жидкость подогревается до температуры 43-44C и поступает в брюшную полость больного. По мере наполнения брюшной полости происходит перелив избыточного перфузата в блок сбора жидкости с его последующей рециркуляцией и подогревом. На определенном этапе устанавливается стационарный ток жидкости, который при оптимальном режиме составляет 2-3 литра в минуту. Процесс температурной подготовки перфузата контролируется температурными датчиками, установленными на входных и выходных дренажах. Информация с этих температурных датчиков и с температурных датчиков на теле больного отображается на экране медицинского монитора, что позволяет оператору выводить аппарат на необходимый температурный режим. В связи с этим процесс ГИХ требует напряженного участия оператора.
С целью перфузии мы использовали изотонический 0.9% раствор NaCl в объеме 5 л, что при скорости 2-3 л/мин позволяло снизить градиент температуры на входящей и исходящей магистралях до 1-1.5°С.
В 79.5% наблюдений (n=35) продолжительность перфузии составляла 90 мин., у остальных пациентов — 20.5% (n=9) в интервале от 60 до 80 мин. Лимитирующим фактором времени процедуры являлось снижение скорости перфузии ниже 500 мл/мин и увеличение градиента температуры на входной и выходной магистралях термостата в связи с нарушением оттока по дренажам.
Дозы цитостатиков, использовавшихся для интраперитонеального введения, рассчитывались по площади поверхности тела пациента и составляли для цисплатина и митомицина С 100 мг/м2 и 10 мг/м2 соответственно.
С 2007 г. нами начато использование «закрытой» методики, при которой после окончания хирургического этапа операции и установки дренажей для перфузии лапаротомная рана ушивается. При этом все параметры перфузии: продолжительность, дозы цитостатиков, температуры раствора оставались прежними.
Состояние термобаланса во время процедуры исследовали при помощи температурных датчиков, установленных на входной и выходной магистралях термостата, а также у пациента полипозиционно (ротоглотка, прямая кишка, кожные покровы). Средние показатели температуры раствора для перфузии составили — 43.6 ±0.5С.
На рисунке 4 представлена динамика температуры с входной и выходной магистралей, ротоглотки и кожных покровов во время ГИХ (1-ое наблюдение).
Рисунок 4. 1-ое наблюдение
В начале перфузии (1-7 мин.) разница между температурой жидкости во входящей и исходящей магистрали составляет 15-17°С и связана с поступлением изоосмолярного раствора в необходимом для процедуры объеме и теплопроводностью брюшины. В течение последующего времени происходит равномерное увеличение температуры со снижением градиента между этими показателями до 1.5-2 С. При абсорбции части изотонического раствора происходит уменьшение объема перфузата, что требует увеличения объема жидкости. При этом возникает уменьшение температуры на «входе» и «выходе» с увеличением градиента температур (75-85 мин.).
Анализ динамики показателей температуры у другого пациента представлен на рисунке 5, (2-ое наблюдение).
Рисунок 5. 2-ое наблюдение.
В начале перфузии (1-8 мин.) также определяется широкий интервал между температурами во входящей и исходящей магистралях, в дальнейшем (15-90 мин) устанавливается устойчивый градиент температур в пределах 3-4°С при меньшей скорости перфузии, чем в первом случае. При уменьшении скорости перфузии по ходу процедуры в связи с уменьшением объема жидкости за счет абсорбции возможно продолжение ГИХ, однако при этом увеличивается разница температур во входящей и исходящей магистралях. Уровень температуры в ротоглотке в течение всей процедуры не превышал нормальных показателей.
Анализ динамики температуры во время ГИХ показал, что для поддержания необходимой интраперитонеальной температуры в 43-44 градуса необходима высокая скорость перфузии — 2-3 л/мин, при снижении скорости перфузии ниже 1 л/мин возникает увеличение разницы между температурой жидкости, которая поступает в брюшную полость (входящая магистраль) и оттекает из нее (исходящая магистраль). В последнем случае, для поддержания необходимой температуры в брюшной полости требуется ее повышение в приводящей магистрали, либо завершение перфузии.
Изучение клинической фармакокинетики цисплатина при проведении гипертермической интраоперационной химиоперфузии (ГИХ)
ГИХ применяли стандартно по описанной ранее методике. Цисплатин («Bayer», Германия) вводили внутрибрюшинно путем 90-минутной инфузии в 5,0 л физиологического раствора (перфузат) с проведением адекватной внутривенной инфузии на фоне применения диуретических (почечных) доз допамина и лазикса. Затем в различные сроки (0 мин., 30 мин., 1, 2, 3, 4, 5, 24, 48, 72, 96 и 120 часов) были взяты образцы проб крови и жидкости из брюшной полости (перфузат).
Разработка метода определения цисплатина в биоптатах брюшины пациента после оперативного вмешательства и проведения ГИХ
Поскольку прямое определение содержания цисплатина в биоптатах невозможно, нами разработан метод, заключающийся в дериватизации производных платины диэтилдитиокарбаматом натрия (ДТИК). При этом образуется комплекс платины с 2 молекулами диэтилдитиокарбамата Pt(ДТИК)2, который очень хорошо поглощается в ультрафиолетовом диапазоне на длине волны 254 нм (коэффициент молярной экстинкции равен 45000). Последующее количественное определение этого комплекса проводится методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Хроматографический анализ. Осуществляли на хроматографе Gilson с ультрафиолетовым детектором на длине волны 254 нм. Хроматографическая колонка Partisil5-С8, 250х4,6 мм, чувствительность 0,05 AUFS, объем вводимой для анализа пробы 20 мкл, скорость потока 1 мл/мин, длительность анализа 30 мин. При отработке метода оценивали возможность использования в качестве внутреннего стандарта раствора NiCl2 (содержание никеля 2 мкг), имеющего коэффициент молярной экстинкции Ni(ДТИК)2, равный 43000, одинаковый с Pt(ДТИК)2. Время удерживания («Retention Time», RT) составляло 16-17 мин для Pt(ДТИК)2 и 18,5-19,8 мин для Ni(ДТИК)2. Предел обнаружения 10 нг.
Фармакокинетический анализ проведен с применением программы PCNONLIN.
Статистическая обработка материала
Для регистрации информации была создана универсальная электронная база данных с помощью программы Microsoft Excel 2000. Статистический анализ полученных результатов проводился по стандартным методикам с использованием программы Statistica 6 for Windows.
Результаты собственных исследований
Непосредственные результаты комбинированного лечения пациентов раком желудка и редкими опухолями брюшной локализации с гипертермической интраперитонеальной химиоперфузией
Анализ непосредственных результатов лечения больных раком желудка и редкими опухолями брюшной локализации показал, что частота хирургических осложнений составила 36% и 28.6% соответственно (табл. 4).
Таблица 4
Структура послеоперационных хирургических осложнений
| Осложнение | Рак желудка n=25 | Редкие опухоли n=14 |
| Поддиафрагмальный абсцесс | 1 | |
| Внутрибрюшное кровотечение | 1 | |
| Перфорация эпифренального дивертикула, диффузный перитонит, сепсис | 1* | |
| Абсцесс печени | 1 | |
| Панкреатит | 4 | 3 |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 1 | |
| Нагноение послеоперационной раны | 1 | |
| ВСЕГО | 9(36%) | 4(28.6%) |
| * — осложнение, связанное с внутригоспитальной летальностью | ||
Наиболее частым осложнением в обеих группах являлся послеоперационный панкреатит: 16% (n=4) — у пациентов раком желудка и 21.4% (n=3) — у больных редкими опухолями. Необходимо заметить, что диагноз послеоперационного панкреатита основывался на результатах лабораторно-инструментальных исследований и проявлялся нарастанием уровня амилазы в крови до 3-4-х суток с последующим снижением на фоне антисекреторной и антибактериальной терапии. Внутригоспитальная летальность в первой группе пациентов составила 4% (n=1), во второй ее не было.
Частота легочных осложнений в 2 группах была равной 28% и 28.6%, однако их характер различался (табл. 5). В группе больных раком желудка пневмония в послеоперационном периоде диагностирована у 4 больных, и у 3 выявлен плеврит, в 2 случаях он сочетался с пневмонией. Необходимо заметить, что плевральный выпот у этих пациентов имел воспалительную природу и был связан с пневмонией в 2 случаях и с поддиафрагмальным абсцессом в 1 наблюдении. В отличие от этого, у 2 больных из группы пациентов с редкими опухолями было отмечено сочетание пневмоторакса и гидроторакса и еще у двух — только пневмоторакс или гидроторакс. Нами отмечено, что развитие легочных осложнений в этой группе было связано с вскрытием диафрагмы после выполнения перитонэктомии и диагностировалось в первые сутки послеоперационного периода.
Таблица 5
Структура послеоперационных легочных осложнений
| Осложнение | Рак желудка n=25 | Редкие опухоли n=14 |
| Пневмония | 4 | |
| Плеврит | 1 | |
| Сочетание плеврита и пневмонии | 2 | |
| Пневмоторакс | 1 | |
| Гидроторакс | 1 | |
| Сочетание пневмо- и гидроторакса | 2 | |
| ВСЕГО | 7(28%) | 4(28.6%) |
Осложнения химиотерапии оценивались по шкале токсичности (критерии CTC-NCIC, Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada) и учитывались раздельно в обеих группах (табл. 6, 7) Третья степень токсичности у больных раком желудка была отмечена в одном наблюдении и проявлялась нарастанием креатинина в сыворотке крови до 665 мкмоль/л. Гематологической токсичности не было.
Таблица 6
Характеристика химиотерапевтических осложнений
в группе больных раком желудка (n=30)
| Токсичность | Степень токсичности | ВСЕГО | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Гематологическая | - | - | - | - | 0 |
| Гастроинтестинальная | - | - | - | - | 0 |
| Нефротоксичность (по уровню креатинина) | 2 | 1 | 1 | - | 4 (13.3%) |
| Гепатотоксичность (по уровню АЛТ, АСТ) | 2 | - | - | - | 2 (6.7%) |
| ВСЕГО | 4 | 1 | 1 | - | 6/30 (20%) |
Во второй группе токсичность третьей или большей степени оказалась выше — 14%, и в одном из наблюдений проявилась анемией, потребовавшей гемотрансфузии.
Таблица 7
Характеристика химиотерапевтических осложнений
в группе больных редкими опухолями брюшной полости
| Токсичность | Степень токичности | ВСЕГО | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Гематологическая (по уровню гемоглобина) | - | - | 1 | - | 1 (7%) |
| Гастроинтестинальная (диарея) | - | - | 1 | - | 1 (7%) |
| Нефротоксичность (по уровню креатинина) | 3 | - | - | - | 3 (21%) |
| Гепатотоксичность | - | - | - | - | - |
| ВСЕГО | 3 | - | 2 | - | 5/14 (35%) |
Комбинация циторедуктивных вмешательств в сочетании с гипертермической химиоперфузией в ряде случаев ассоциировалась со специфическими, на наш взгляд, осложнениями, которые невозможно было отнести к хирургическим, либо к химиотерапевтическим (табл. 8).
Таблица 8
Характеристика специфических осложнений комбинированного лечения
| Осложнение | Число больных | |
| 1 группа (n=25) | 2 группа (n=14) | |
| Интраоперационная тотальная гипертермия | 4 (16%) | - |
| Послеоперационная лихорадка неясного генеза | 1 (4%) | 2 (14%) |
| Тромбоцитоз более 500х109/л | 9 (36%) | 5 (35.7%) |
| Увеличение уровня трансаминаз, АЛТ, АСТ | - | 7 (50%) |
Интраоперационная тотальная гипертермия, повышение температуры тела более 38.5°С, отмечена у 4 (16%) пациентов из 1 группы и развивалась через 40-50 мин от начала перфузии при температуре перфузата 43.5-44°С, что потребовало общего охлаждения с применением гипотермического матраца. Развитие данного осложнения является достаточно редким наблюдением, и причина его возникновения остается не до конца понятной.
Послеоперационная лихорадка неясного генеза с подъемами температуры в течение дня до 38°С без ознобов продолжительностью более 3 дней наблюдалась у одного больного из 1 группы и у 2 пациентов из второй, и диагностировалась нами после исключения наличия какого-либо источника инфекции.
В подавляющем большинстве случаев тромбоцитоз ассоциировался со спленэктомией и выявлялся более чем у 30% пациентов каждой группы, однако тромбогеморрагических осложнений мы не наблюдали ни у одного больного.
Увеличение уровня трансаминаз носило избирательный характер, максимальные значения АЛТ и АСТ определялись на 1-3 сутки с последующим снижением до нормальных показателей у больных после перитонэктомии в зоне печеночной сумки с удалением капсулы Глиссона и не требовало гепатотропной терапии.
Отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка и редких опухолей брюшной локализации с применением ГИХ
Анализ отдаленных результатов комбинированного лечения с применением ГИХ проводился раздельно в обеих группах, кроме того, больные раком желудка анализировались в зависимости от подгруппы — профилактическая или паллиативная.
Показатели общей выживаемости в профилактической группе составили: 1-летняя — 90±9.4%, 3-летняя — 56±16.5%, 5-летняя — 56±16.5%. Медиана не достигнута (рис. 6).
Рисунок 6. Кривая выживаемости больных «профилактической подгруппы»
Медиана безрецидивной выживаемости в профилактической подгруппе пациентов также не достигнута (см. рис. 7), показатели 1-летней, 3-летней и 5-летней выживаемости составили: 82±11.2%, 52±15.8% и 52±15.8% соответственно.
Рисунок 7. Кривая безрецидивной выживаемости больных
«профилактической» подгруппы
В расчет выживаемости в паллиативной подгруппе вошли больные, получившие комбинированное лечение в объеме гастрэктомии+ГИХ (n=12). Исключение составили пациенты, получившие лечение по программе ИПС (интраперитонеальная и системная химиотерапия, n=5). В анализ выживаемости также не был включен один случай внутригоспитальной летальности в связи с тем, что ее причиной явилась перфорация эпифренального дивертикула пищевода, который не был диагностирован на дооперационном этапе и, по сути, данное осложнение не могло быть связано с характером комбинированного лечения.
Медиана общей выживаемости в этой подгруппе составила 7 месяцев. 1-летняя выживаемость — 33.3±13.6 (рис. 8).
Рисунок 8. Кривая выживаемости больных «паллиативной» подгруппы
Комбинированное лечение — ИПС (интраперитонеальная и системная химиотерапия) получили 5 пациентов при P3 степени диссеминации с индукционной целью. Суть терапии заключалась в лапароскопии с проведением ГИХ со стандартным параметрам продолжительности (90 мин.), средней температуры перфузата (43.5С) и доз цитостатиков для интраперитонеального введения (цисплатин 100 мг/м2, митомицин С 10 мг/м2) с последующим проведением системной химиотерапии по схеме ELF и интраперитонеальной нормотермической химиотерапии, через лапаропорт цисплатином в дозе 100 мг. Однако ни один из пациентов в дальнейшем не был оперирован в связи с прогрессированием на фоне проводимого лечения.
На рисунке 9 мы попытались отразить алгоритм ведения больных раком желудка с использованием ГИХ.
Рисунок 9. Алгоритм ведения пациентов раком желудка с использованием ГИХ
Таким образом, по нашему мнению, использованием ГИХ при раке желудка целесообразно у больных местнораспространенным раком желудка, в том числе со свободными опухолевыми клетками, без забрюшинных лимфогенных метастазов и у пациентов с локализованным канцероматозом (P1 — диссеминация) при возможности удаления всей опухоли и отсевов. В последнем случае необходимо обсуждение вопроса о проведении послеоперационной системной химиотерапии.
Анализ отдаленных результатов у пациентов с псевдомиксомой брюшины показал, что общая 1-, 2-летняя выживаемость составила 100%, безрецидивная 1-летняя — 86±13.2%, 2-летняя — 86±13.2%, медиана не достигнута.
Изучение клинической фармакокинетики цисплатина при проведении гипертермической интраоперационной химиоперфузии (ГИХ)
Исследование проведено у 10 пациентов. В каждом наблюдении проводился анализ образцов крови и перфузата для изучения фармакокинетики цисплатина в возрастающих дозах. Цисплатин вводили в дозах 100, 150 и 200 мг внутрибрюшинно путем 1,5-часовой инфузии в 5 л физиологического раствора с предшествующей и последующей внутривенной гипергидратацией. Затем в различные сроки (0 мин., 30 мин., 1, 2, 3, 4, 5, 24, 48, 72, 96 и 120 часов) были взяты образцы проб крови и жидкости из брюшной полости.
На рисунках 10-12 и в таблице 9 представлены фармакокинетические параметры цисплатина в крови и перфузате при его использовании в возрастающих дозах 100 и 200 мг.
Таблица 9
Максимальная концентрация цисплатина в сыворотке крови и перфузате
| Среда | Доза цисплатина, Cmax (мкг/мл) | |
| 200 мг | 100 мг | |
| Перфузат | 25.8 | 9.00 |
| Сыворотка крови | 0.72 | 0.15 |
Рисунок 10. Динамика содержания цисплатина в перфузате
Рисунок11. Динамика содержания цисплатина в сыворотке крови,
Цисплатин 100 мг.
Рисунок 12. Динамика содержания цисплатина в сыворотке крови,
Цисплатин 200 мг.
У пациентов, получивших цисплатин в отмеченных дозах, выявлены близкие фармакокинетические параметры препарата в крови и перфузате. Эти данные свидетельствуют о том, что в перфузате цисплатин удерживается в течение 1-1.5 часов в достаточно высокой концентрации. Затем препарат относительно быстро поступает в кровь, где определяется в чрезвычайно низкой концентрации. Таким образом, в кровь поступает на несколько порядков меньше цисплатина, чем его содержится в перфузате. Полученные данные подтверждают избирательное накопление цисплатина в брюшной полости при ГИХ и существенное снижение поступления его в кровь даже при применении относительно высоких терапевтических доз.
Это может явиться предпосылкой значительного усиления местного эффекта цисплатина в отношении метастазов в брюшной полости, а также позволяет рассматривать вопрос о модификации доз цитостатиков.
Выводы
1. Опыт использования гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при лечении 44 пациентов раком желудка и редкими опухолями брюшной полости (псевдомиксома, мезотелиома брюшины) позволяет рассматривать ГИХ как метод, не увеличивающий частоту интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений.
2. Общая частота хирургических осложнений у больных раком желудка и редкими опухолями брюшной локализации, получивших комбинированное лечение с ГИХ составляет 36,0% и 28,6% соответственно. Наиболее частым осложнением в обеих группах больных является послеоперационный панкреатит: 16% пациентов раком желудка и 21,4% больных редкими опухолями.
3. Проведение гипертермической интраперитонеальной химиоперфузии не сопровождается высокой частотой химиотерапевтических осложнений. Третья степень токсичности у пациентов раком желудка была отмечена в одном наблюдении (3.3%). В группе пациентов редкими опухолями токсичность третьей или большей степени составила 14,0%.
4. Комбинация циторедуктивных вмешательств в сочетании с гипертермической химиоперфузией ассоциируется со специфическими осложнениями: интраоперационная тотальная гипертермия — 10,0%, лихорадка неясного генеза в послеоперационном периоде — 7,7%, тромбоцитоз более 500х109/л — 36% и увеличение уровня трансаминаз — 50,0% после перитонэктомии.
5. Показатели общей выживаемости в профилактической подгруппе больных раком желудка составили: 1-летняя — 90,0±9,4%, 3-летняя — 56,0±16,5%, 5-летняя — 56,0±16,5%. Медиана не достигнута.
Общая 1-летняя выживаемость в паллиативной подгруппе составила 33,3±13,6%. Медиана — 7 месяцев, 2-летней выживаемости нет.
6. Показанием к использованию ГИХ при раке желудка является местнораспространенный процесс (T3, T4), в том числе со свободными опухолевыми клетками, без забрюшинных лимфогенных метастазов. У больных с локализованным канцероматозом (P1-диссеминация) проведение ГИХ целесообразно при возможности удаления всей опухоли и отсевов.
7. Разработанная методика политермометрии во время проведения ГИХ позволяет мониторировать состояние температурного баланса и регулировать параметры ГИХ с использованием дополнительных методов охлаждения пациентов.
8. Изучение клинической фармакокинетики цисплатина при проведении гипертермической интраоперационной химиоперфузии демонстрирует избирательное накопление цисплатина в брюшной полости и существенное снижение поступления его в кровь даже при применении относительно высоких терапевтических доз.
Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации
- Интраоперационная химиотерапия: оценка эффективности воздействия на интраперитонеальные местастазы /М.Д. Тер-Ованесов, Б.Е. Полоцкий, Ю.В. Буйденок, С.Н. Неред, С.П. Свиридова, А.Н. Губин, В.А. Марчук, А.Г. Абдуллаев//Вестник Московского Онкологического Общества. — 2006. — № 6-8. — С. 5.
- Гипертермическая интраперитонеальная химиоперфузия (ГИИХ — HIPEC) в комбинированном лечении местнораспространенного и интраперитонеально диссеминированного рака желудка и других форм опухолей/М.Д. Тер-Ованесов, Ю.В. Буйденок, Б.Е. Полоцкий, С.Н. Неред, Е.М. Трещалина, С.П. Свиридова, Ю.А. Лабутин, А.Н. Губин, О.В.Чистякова, Н.Н. Тупицин, А.Г. Абдуллаев//Материалы XI Российского онкологического конгресса — Москва. — 2007. — С. 40-44.
- The Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion (HIC) in the combined treatment of locally advanced and disseminated gastric cancer/M.D. Ter-Ovanesov, U.V. Buydenok, S.P. Sviridova, A.N. Gubin, V.A. Marchuk, E.M. Treschalina, A.G. Abdullaev, B.E. Polotsky, M.I. Davydov//7th International Gastric Cancer Congress, Suppl. Journal of the Brazilian Medical Association. — 2007. — P. 126.
- The Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion (HIPEC) in the combined treatment of locally advanced and disseminated gastric cancer and other types of tumours/M.D. Ter-Ovanesov, U.V. Buydenok, S.P. Sviridova, E.M. Treschalina, A.G. Abdullaev, B.E. Polotsky, M.I. Davydov//19th International Congress on AntiCancer Treatment. — Paris, France. — 2008. — P. 234.
- Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиоперфузия (ГИИХ — HIPEC) в комбинированном лечении местнораспространенных и диссеминированных опухолей — реальный шанс изменить неблагоприятный прогноз/М.Д. Тер-Ованесов, М.И. Давыдов, Ю.В. Буйденок, Е.М. Трещалина, А.Г. Абдуллаев, Э.Э. Леснидзе, Б.Е. Полоцкий//Материалы I Международного конгресса по торако-абдоминальной хирургии, посвященный 100-летию со дня рождения Б.В.Петровского — Москва. — 2008. -С. 247.
- Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия при раке желудка: существует ли реальная возможность изменить прогноз?/М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов, Ю.В. Буйденок, Б.Е. Полоцкий, В.А. Горбунова, А.Г. Абдуллаев//Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2010. — Т. 21. — №1. — С. 11-20.
