Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма

На правах рукописи

Гавва Екатерина Михайловна

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма

14.01.05 – кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА – 2013

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии №2 Российской медицинской Академии последипломного образования

Кириченко Андрей Аполлонович

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М. Сеченова

Сизова Жанна Михайловна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова

Защита диссертации состоится « » 2013 г. в часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан « » 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Брагина Анна Евгеньевна

Актуальность темы

Смертность, обусловленная коронарными причинами, почти у 50% больных является следствием желудочковых тахиаритмий, возникающих на фоне электрической нестабильности миокарда. Высокая частота аритмической смерти у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), особенно у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), делает крайне актуальной разработку мер профилактического характера. Данные эпидемиологических и клинических исследований указывают, что омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) способны уменьшать риск возникновения внезапной сердечной смерти (ВСС). Однако, несмотря на наличие достаточно обширной экспериментальной базы, подтверждающей антиаритмический эффект омега-3 ПНЖК, точные механизмы действия этих веществ в профилактике ВСС у больных с ИБС находятся в стадии изучения. Немногочисленны литературные данные, свидетельствующие о положительном влиянии омега-3 ПНЖК на количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ) и пароксизмов желудочковой тахикардии (ЖТ) за сутки, показатели вариабельности ритма сердца (ВСР). Не исследовано влияние данных веществ на новые предикторы ВСС - турбулентность сердечного ритма (ТСР) и микровольтную альтернацию зубца Т (мTWA). В отечественной литературе отсутствуют данные о возможности влияния с помощью препаратов омега-3 ПНЖК на такой биомаркер сердечно-сосудистых осложнений (в том числе и ВСС), как омега-3 индекс эритроцитов, представляющий собой сумму процентного содержания ЭПК и ДГК в мембране эритроцитов. Кроме того, само соответствие омега-3 индекса эритроцитов содержанию омега-3 ПНЖК в кардиомиоцитах продемонстрировано лишь у пациентов, подвергшихся трансплантации сердца. У больных ИБС - «основной ниши» для применения омега-3 ПНЖК - эта связь до сих пор не доказана. Из возможных донаторов омега-3 ПНЖК максимальный интерес представляет изучение влияния на предикторы ВСС (в том числе, желудочковые аритмии) лекарственного препарата омакор, состоящего из этиловых эфиров ЭПК и ДГК и доказавшего свою эффективность в снижении частоты ВСС у больных ИБС.

Цель исследования: оценить антиаритмический эффект, влияние на неинвазивные электрофизиологические (ВСР, ТРС, мTWA) и гуморальные (омега-3 индекс эритроцитов) предикторы ВСС препарата омега-3 ПНЖК омакор у больных ИБС и желудочковыми аритмиями.

Задачи исследования:

1. Установить соответствие омега-3 индекса, доли ЭПК и ДГК в кардиомиоцитах и эритроцитах больных ИБС.
2. Оценить влияние препарата Омакор на омега-3 индекс, содержание ЭПК и ДГК в эритроцитах больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма.
3. Оценить антиаритмический эффект препарата омега-3 ПНЖК омакор при его применении в течение 6 месяцев в комплексной терапии больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма.
4. Изучить влияние приема препарата Омакор в течение 6 месяцев на неинвазивные электрофизиологические предикторы ВСС (ВСР, ТРС, mTWA) у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма.
5. Изучить связь между омега-3 индексом эритроцитов и предикторами ВСС у больных ИБС и желудочковыми аритмиями.

Научная новизна. Впервые исследовано влияние омега-3 ПНЖК на новые неинвазивные предикторы внезапной сердечной смерти (ВСР, ТРС, mTWA). Показано, что приём препарата омакор в дозе 1 г/сутки в течение 6 месяцев у больных ИБС усиливает эффект стандартной антиаритмической терапии, уменьшая количество изолированных и парных ЖЭ, число пароксизмов неустойчивой ЖТ, улучшает показатели ТРС, ВСР, увеличивает омега-3 индекс эритроцитов. Впервые доказано соответствие содержания омега-3 ПНЖК в мембранах эритроцитов и кардиомиоцитов у больных ИБС. Впервые установлено, что омега-3 индекс эритроцитов обратно коррелирует с числом ЖЭ за сутки и прямо – с показателем ВСР (pNN50), а также отношением максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения левого желудочка (Е/А).

Научно-практическая значимость. Впервые продемонстрировано, что применение препарата омакор в течение 6 месяцев у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма не только приводит к существенному улучшению результатов стандартной антиаритмической терапии (уменьшение числа ЖЭ и числа пароксизмов неустойчивой ЖТ), но и оказывает благоприятное воздействие на предикторы ВСС – ВСР и ТРС. Впервые показано, что при анализе mTWA, определяемой с помощью холтеровского мониторирования ЭКГ, необходимо учитывать длительный (более трех месяцев) прием препаратов омега-3 ПНЖК во избежание ложноположительных заключений. Впервые доказано, что омега-3 индекс эритроцитов может использоваться в клинической практике как показатель, отражающий содержание омега-3 ПНЖК в кардиомиоцитах у больных ИБС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Омега-3-индекс эритроцитов отражает относительное содержание омега-3 ПНЖК в миокарде у больных ИБС.
2. Пациенты, страдающие ИБС и желудочковыми нарушениями ритма, характеризуются значением омега-3 индекса эритроцитов, соответствующим высокому (56%) и среднему (44%) риску сердечно-сосудистых осложнений.
3. Омега-3 индекс эритроцитов у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма обратно коррелирует с числом ЖЭ за сутки, прямо - с показателем ВСР (pNN50) и mTWA в 05:00 при ФА 1/8, а также имеет прямую корреляционную связь средней силы с отношением максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ.
4. Прием омакора в дозе 1 г/сут продолжительностью не менее 6 месяцев у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма приводит к достотверному увеличению mTWA, измеренной в 5 часов утра (ФА 1/8 и 1/32) и при ЧСС 100 уд/мин (ФА 1/32).
5. Прием омакора в дозе 1 г/ в сут у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма в течение 6 месяцев приводит к достоверному улучшению показателей ВСР (увеличение SDNN) и ТРС.
6. Добавление омакора в дозе 1г/сут к стандартной антиаритмической терапии у больных ИБС и желудочковыми аритмиями улучшает результаты лечения, достоверно уменьшая количество изолированных и парных ЖЭ, неустойчивых пароксизмов ЖТ.

Апробация работы проведена 29 июня 2012 года на заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова.

Личный вклад автора. Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором и выполнялись им лично. Автором лично проанализировано 90 историй болезни пациентов, госпитализированных в Клинику факультетской терапии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Автор самостоятельно проводил суточное ЭКГ мониторирование больных ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма с оценкой количества желудочковых экстрасистол за сутки, ВСР, ТРС, mTWA. Анализ, количественная оценка, систематизация и статистическая обработка полученного материала также проведены лично Е.М. Гавва.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05 – «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно – пунктам 3 и 13 паспорта кардиологии.

Внедрение в практику. Методика определения омега-3 индекса эритроцитов в качестве показателя, отражающего содержание омега-3 ПНЖК в миокарде больных ИБС, а также применение омакора у пациентов с ИБС и желудочковыми аритмиями внедрена в практику работы Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (акт внедрения № 05/12 от 04.04.2012 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 141 странице машинописи и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, содержащего 270 источников, в том числе 24 отечественных и 246 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 18 рисунками.

Материалы и методы исследования

Обследовано 90 больных. Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе на небольшой группе пациентов из 10 человек (9 мужчин и 1 женщина) проведена оценка соответствия омега-3 индекса, долей ЭПК и ДГК в кардиомиоцитах и эритроцитах, а также динамики данных показателей на фоне терапии препаратом омега-3 ПНЖК. На этом этапе критериями включения в исследование были: ИБС, доказанная по результатам коронароангиографии; показания к хирургической реваскуляризации миокарда (многососудистое поражение коронарных артерий, неэффективность медикаментозной антиангинальной терапии); информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: сахарный диабет; прием препаратов, содержащих омега-3 ПНЖК, в течение 6 месяцев, предшествующих включению в исследование; сопутствующее онкологическое заболевание.

На втором (основном) этапе исследования у 80 больных проводили оценку антиаритмической эффективности препарата омега-3 ПНЖК и его влияния на предикторы ВСС. Критериями включения в основной этап исследования были: доказанная ИБС (положительные результаты нагрузочных тестов; признаки ИБС по результатам коронароангиографии или мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий; ИМ или хирургическое/рентгенэндоваскулярное вмешательство на коронарных артериях в анамнезе); сохраняющиеся желудочковые нарушения ритма, зарегистрированные по данным холтеровского мониторирования (ЖЭ в количестве 250 и более за сутки и/или неустойчивые пароксизмы ЖТ); недостаточная эффективность постоянной антиаритмической терапии в течение, по крайней мере, одного месяца до начала исследования (бета-адреноблокаторы и/или амиодарон); информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: сахарный диабет; прием препаратов, содержащих омега-3 ПНЖК, в течение 6 месяцев, предшествующих включению в исследование; острый коронарный синдром менее чем за месяц до включения в исследование; наличие постоянной формы фибрилляции или трепетания предсердий, имплантированного электрокардиостимулятора; сопутствующее онкологическое заболевание; тиреотоксикоз; анемия с уровнем гемоглобина менее 90 г/л.

На втором этапе 80 пациентов случайным образом рандомизировали в основную (50 человек) и контрольную (30 человек) группы. Основная и контрольная группы были сопоставимы по основным демографическим и клиническим характеристикам, не считая тенденции к меньшей частоте интервенционных вмешательств в анамнезе у больных контрольной группы.

В основной группе преобладали пациенты, перенесшие ИМ (60%). Лишь у 22% отсутствовала стенокардия. У остальных больных сохранялась стабильная стенокардия на уровне II-III функционального (ФК) класса за исключением одного пациента с I ФК. Более чем у половины пациентов (54%) отмечались признаки ХСН, в основном – II-III ФК. На момент включения в исследование пациенты основной и контрольной групп получали терапию в соответствии с международными рекомендациями по лечению ИБС и желудочковых нарушений ритма. Бета-адреноблокаторы получали 88% пациентов основной и 83% - контрольной групп. У остальных больных (12% в основной и 17% в контрольной группах) факторами, ограничивающими использование этого класса препаратов, явились синусовая брадикардия, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).Обращает на себя большая частота те- рапии амиодароном в контрольной группе по сравнению с основной (67% против 40%), однако разница эта статистически не была достоверной.

У пациентов, участвовавших в первом этапе исследования, обследование проводилось исходно и через 6 месяцев. Оно включало: сбор жалоб и подробного анамнеза заболевания с уточнением давности перенесенного ИМ, ФК стенокардии и ХСН, получаемой терапии; осмотр с определением показателей АД и ЧСС; лабораторные методы исследования: биохимический анализ крови с определением липидного спектра, уровня глюкозы крови; методом газовой хроматографии определяли омега-3 индекс, процент ЭПК и ДГК в эритроцитах периферической крови (исходно и через 6 месяцев) и биоптате ушка правого предсердия (исходно), полученном во время оперативного лечения (интраоперационные срезы ушка правого предсердия в ходе канюлирования при подключении аппарата искусственного кровообращения).

Всем пациентам, включенным в первый этап исследования, дополнительно к основной терапии сроком на 6 месяцев назначался лекарственный препарат омега-3 ПНЖК Омакор (OMACOR, Abbott Healthcare Products) в дозе 1 г в сутки. Каждая капсула массой 1г содержит 840 мг этилового эфира ЭПК (46%) и ДГК (38%); общее содержание этиловых эфиров омега-3 кислот > 90%.

У пациентов, участвовавших в основном этапе, обследование проводилось при включении в исследование, через 3 и 6 месяцев. Оно включало: сбор жалоб и подробного анамнеза заболевания с уточнением давности перенесенного ИМ, ФК стенокардии и ХСН, возможных эпизодов нарушений ритма, получаемой терапии; осмотр с определением показателей АД и ЧСС; при включении в исследование для оценки зависимости омега-3 индекса эритроцитов от рациона питания все пациенты были опрошены о частоте употребления жирной морской рыбы; лабораторные методы исследования: 1) биохимический анализ крови с определением липидного спектра, уровня глюкозы крови; 2) у 25 пациентов, случайно отобранных из основной группы, методом газовой хроматографии определяли омега-3 индекс, процент ЭПК и ДГК в эритроцитах периферической крови (исходно и через 6 месяцев); инструментальные методы исследования: 1) ЭКГ в 12 отведениях; 2) 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру с определением количества ЖЭ, пароксизмов устойчивой и неустойчивой ЖТ, оценкой показателей вариабельности ритма сердца (ВСР) – SDNN и pNN50, турбулентности ритма сердца (ТРС) - TO (turbulence onset) и TS (turbulence slope), а также микровольтной альтернации зубца Т (mTWA) (при включении в исследование, через 3 и 6 месяцев); 3) ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате Vivid 7 Dimension (General Electric Healthcare, США) (при включении в исследование).

На протяжении всего периода наблюдения в основной и контрольной группах терапия оставалась неизменной. Пациентам основной группы дополнительно к основной терапии сроком на 6 месяцев назначался лекарственный препарат Омакор (OMACOR, Abbott Healthcare Products) в дозе 1 г в сутки.

Антиаритмическая эффективность терапии оценивалась с помощью холтеровского мониторирования ЭКГ. Антиаритмический эффект рассматривался как хороший в случае: 1) уменьшения числа одиночных ЖЭ на 75% и более; 2) парных ЖЭ на 90% и более; 3) полного устранения неустойчивых пароксизмов ЖТ.

Обработка результатов проводилась с помощью персонального компьютера и программного обеспечения Statistica версии 5.5. С целью определения соответствия переменной нормальному распределению использовали одновыборочный критерий Колмогорова-Смирнова. Для нормального распределения данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение, в иных случаях указана медиана [25-й; 75-й перцентили] или % от общего числа пациентов. Корреляционные взаимосвязи исследовали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Достоверность различий оценивали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) и двухстороннего t-критерия для нормального распределения, в иных случаях сравнение и оценка значимости различий проводились с использованием непараметрических критериев Манна—Уитни, Уилкоксона и критерия хи-квадрат. Вероятность р < 0,05 считали достаточной для вывода о достоверности различий, p более 0,05, но менее 0,1 – как свидетельствующую о тенденции к различиям.

Результаты исследования

По данным газовой хроматографии, величина омега-3 индекса в эритроцитах составила 4,04 [3,41; 4,94] %, доля ЭПК, 1,27 [1,16; 1,92]%, доля ДГК 2,8 [2,37; 3,15]%. В ткани сердца омега-3-индекс составил 4,0 [3,4; 4,7] %, доля ЭПК 1,6 [1,3; 1,7]%, доля ДГК 2,6 [2,0; 2,9]%. Отличие омега-3 индекса эритроцитов и ткани сердца у каждого пациента было минимальным и колебалось от -0,31% до 0,62% (в среднем 0,20±0,24%). Средние значения всех показателей, оцененных в эритроцитах и кардиомиоцитах, отличались недостоверно. Выявлена сильная корреляционная связь между величиной омега-3 индекса [rs=0,976, p<0,0001] (рис.1), а также относительным содержанием ДГК [rs=0,939, p<0,0001] в эритроцитах и кардиомиоцитах (рис. 2). Доли ЭПК в кардиомиоцитах и эритроцитах достоверно не отличались, однако корреляционной связи между их величинами не выявлено [rs= 0,164, p>0,1] (рис. 2).

Рис. 1. Кривая корреляции омега-3 индекса в кардиомиоцитах и эритроцитах.

Рис.2. Кривые корреляции процента ДГК и ЭПК в кардиомиоцитах и эритроцитах.

Через 6 месяцев приема Омакора отмечено статистически значимое увеличение омега-3 индекса, а также доли ЭПК и ДГК в эритроцитах. Омега-3 индекс вырос в среднем на 21,1 [16,8; 43,0] % и составил 5,72 [4,76; 6,17]% (р<0,0001). Средний прирост ДГК составил 34,4 [25,4; 73,1]%, а прирост ЭПК - 36,5 [27,6; 77,3]%. При этом среднее значение ЭПК увеличилось до 1,54 [1,25; 2,75]%, (р<0,0001), а ДГК - до 3,54 [3,28; 4,63]%, (р<0,0001) (рис. 3).

Рис.3 Динамика омега-3 индекса, процента ДГК, ЭПК в эритроцитах через 6 месяцев приема Омакора в дозе 1 г/сут (n=9).

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, пациенты основной и контрольной групп исходно были сопоставимы по числу изолированных и парных ЖЭ, числу неустойчивых пароксизмов ЖТ за сутки, также как и по частоте встречаемости парных ЖЭ и ЖТ в группах.

На фоне приема омакора уже через 3 месяца в основной группе отмечено достоверное уменьшение числа ЖЭ, парных ЖЭ, неустойчивых пароксизмов ЖТ, статистически значимо уменьшилось количество пациентов с парными ЖЭ и ЖТ. Через 6 месяцев наблюдения отмечено дальнейшее усиление антиаритмического эффекта омакора (рис. 3-5). Все критерии хорошего антиаритмического эффекта (уменьшение числа ЖЭ на 75% и более, парных ЖЭ на 90% и более, полное устранение неустойчивых пароксизмов ЖТ) через 3 месяца терапии выявлены у 16% пациентов, через 6 месяцев - у 46% пациентов. При этом уменьшение только числа изолированных ЖЭ более чем на 75%, через 3 месяца терапии отмечалось у половины пациентов, а через 6 месяцев – у 90% больных.

В контрольной группе отмечалось небольшое, но достоверное увеличение числа ЖЭ, парных ЖЭ, «пробежек» ЖТ (рис. 3-5).

Рис. 3. Динамика числа ЖЭ в течение суток в основной и контрольной группах за время наблюдения 6 месяцев.

Рис. 4. Динамика числа парных ЖЭ в течение суток в основной и контрольной группах за время наблюдения 6 месяцев.

Рис. 5. Динамика числа пробежек ЖТ в течение суток в основной и контрольной группах за время наблюдения 6 месяцев.

На фоне терапии омакором уже через 3 месяца выявлено достоверное увеличение SDNN в основной группе, тогда как к группе контроля этот показатель статистически значимо снизился. В результате через первые 3 месяца наблюдения средние значения SDNN в основной и контрольной группах не различались. В последующие 3 месяца наблюдения отмечена схожая динамика, в результате чего через 6 месяцев среднее SDNN у пациентов, принимавших омакор, статистически значимо превышало значение данного показателя в контрольной группе (рис. 6). Прием омакора несущественно повлиял на среднее значение pNN50 в основной группе – через 6 месяцев терапии препаратом выявлена лишь тенденция к повышению данного показателя (p=0,097). Однако в контрольной группе уже через 3 месяца наблюдения выявлено статистически значимое снижение среднего pNN50, а через 6 месяцев – показатель снизился дополнительно. В результате за счет тенденции к увеличению pNN50 в основной группе, а главное, за счет достоверного снижения в контрольной группе, через 6 месяцев наблюдения среднее значение pNN50 у пациентов, принимавших омакор, достоверно превысило аналогичный показатель у пациентов, принимавших стандартную терапию (рис. 6).

Рис. 6. Динамика SDNN в основной и контрольной группах за время наблюдения 6 месяцев.

Рис. 7. Динамика pNN50 в основной и контрольной группах за время наблюдения 6 месяцев.

В контрольной группе за время наблюдения показатели ТРС несколько ухудшились: увеличилось среднее значение ТО и снизилось TS. Причем, если динамика ТО стала статистически достоверной лишь через 6 месяцев, то показатель TS значимо снизился уже к 3 месяцу наблюдения, а через полгода его снижение стало еще более значимым. Однако хотя доля пациентов с нарушением ТРС первого и второго типов в группе контроля и возросла, но это увеличение не было статистически достоверным. У пациентов, принимавших омакор, выявлено улучшение среднего значения ТО и TS уже за первые 3 месяца терапии, а через 6 месяцев выявлено дополнительное снижение ТО и увеличение TS. Доля пациентов с нарушением ТО существенно снизилась уже через 3 месяца лечения, но особенно значимым уменьшение числа пациентов с патологическим значением ТО стало к концу наблюдения, сократившись с 60 до 4%. Доля пациентов с нарушением ТРС второго типа в основной группе достоверно снизилась к 6 месяцу наблюдения, а уменьшение числа больных с патологическими значениями TS было на грани достоверности (p=0,054). В результате противоположных изменений показателей ТРС в основной и контрольной группах через полгода у пациентов, принимавших омакор, среднее значение TO было достоверно ниже, а среднее значение TS –выше, чем в группе контроля (через 3 месяца показатели различались недостоверно). И хотя у пациентов группы контроля частота встречаемости нарушений ТСР первого и второго типа изменились незначимо, но за счет положительной динамики в основной группе через 6 месяцев среди пациентов, принимавших омакор, эти нарушения встречались достоверно реже (за иключением частоты нарушения TS), чем в контрольной группе (рис. 8-9).

Рис. 8. Динамика ТО в основной и контрольной группах за время наблюдения 6 месяцев.

Рис. 9. Динамика ТS в основной и контрольной группах за время наблюдения 6 месяцев.

За первые три месяца терапии у пациентов, принимавших омакор, достоверной динамики ни одного из показателей mTWA не отмечено. Однако через полгода выявлено статистически значимое повышение значения mTWA, измеренного в первом мониторном отведении в 5 часов утра при ФА 1/8 и 1/32, а также при ЧСС 100 уд/мин при ФА 1/32 (рис. 10). Во втором мониторном отведении аналогичные изменения носили характер тенденции. В то же время в контрольной группе через 6 месяцев выявлено достоверное уменьшение mTWA при ЧСС 100 уд/мин (ФА 1/8 и 1/32) в первом отведении (во втором отведении - на уровне тенденции (p=0,097) при ФА 1/32) и в 5 часов утра при ФА 1/8 во втором отведении. В результате противоположной динамики через 3 месяца основная и контрольная группы достоверно не отличались ни по одному из показателей mTWA, а через 6 месяцев в основной группе лишь значение mTWA, измеренное при ЧСС 100 уд/мин в первом отведении при ФА 1/32, статистически значимо превышало аналогичный показатель в группе контроля. При этом значение данного показателя в группе контроля через 6 месяцев наблюдения (18 [12 – 28]мВ) приблизилось к значению в основной группе, зарегистрированному исходно (18 [12 – 31]мВ). Кроме того, выявлена тенденция к более высоким значениям в основной группе максимального значения mTWA за сутки для первого отведения при ФА 1/8 (р=0,07) и сохранилась тенденция к более высоким значениям в группе контроля для mTWA при ЧСС 100/мин во втором отведении при ФА 1/8 (p=0,071) (рис. 10).

Рис.10 а. Динамика показателей mTWA за время наблюдения 6 месяцев

(ЧСС 100/мин, ФА 1/32) 1 отведение.

Рисунок 10 б. Динамика показателей mTWA за время наблюдения 6 месяцев (ЧСС 100/мин, ФА 1/32) 2-е отведение.

На фоне терапии омакором через 6 месяцев выявлено достоверное повышение омега-3 индекса эритроцитов за счет увеличения доли как ЭПК, так и ДГК у 25 пациентов основного этапа исследования (рис. 11).

Рис. 11. Динамика омега-3 индекса, процента ДГК, ЭПК в эритроцитах через 6 месяцев приема Омакора в дозе 1 г/сут (n=25).

При корреляционном анализе содержания омега-3 ПНЖК в эритроцитах с данными холтеровского мониторирования выявлено:

- обратная слабая связь омега-3 индекса (rs= -0,47, p = 0,018) и доли ДГК (rs= -0,457, p = 0,022) с числом ЖЭ за сутки. Взаимосвязь с числом парных ЖЭ была на грани достоверности (rs= -0,391, p = 0,054 для омега-3 индекса, rs= -0,364, p = 0,074 для доли ДГК);

-слабая прямая корреляционная связь между омега-3 индексом эритроцитов (rs=0,408,p = 0,043), а также долей ЭПК (rs=0,399, p = 0,049) и показателем ВСР pNN50;

-не обнаружено связи содержания омега-3 ПНЖК в эритроцитах с ЧСС, SDNN, показателями ТРС, наличием и числом неустойчивых пароксизмов ЖТ за сутки.

-из всех изученных показателей mTWA слабой положительной связью с омега-3 индексом (rs=0,464, p=0,02) и ДГК (rs=0,431, p=0,032) характеризовалось лишь значение mTWA в 5 часов, оцененное во втором мониторном отведении при ФА 1/8.

Среди изученных показателей морфофункционального состояния сердца, оцененных с помощью эхокардиографии, прямой связью средней силы с омега-3 индексом (rs= 0,555, p = 0,005), содержанием ЭПК (rs= 0,547, p = 0,005) и ДГК (rs= 0,448, p = 0,025) характеризовалось лишь отношение максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения левого желудочка (Е/А) (табл.1).

Таблица 1.

Взаимосвязь омега-3 индекса, доли ДГК и ЭПК в эритроцитах с эхокардиографическими показателями.

	Омега-3 индекс	ДГК	ЭПК
КДО ЛЖ, мл	Нд	Нд	Нд
КСО ЛЖ, мл	Нд	Нд	Нд
ФВ, %	Нд	Нд	Нд
тМЖП, см	Нд	Нд	Нд
тЗС, см	Нд	Нд	Нд
СДЛА, мм рт.ст.	Нд	Нд	Нд
Е/А	rs= 0,555 p = 0,005	rs= 0,448 p = 0,025	rs= 0,547 p = 0,005

Нд- связь недостоверна.

Полученные нами данные подтверждают целесообразность применения препаратов омега-3 ПНЖК в терапии больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма как с целью улучшения непосредственных результатов антиаритмической терапии, так и для влияния на предикторы ВСС и снижения риска развития этого осложнения.

Выводы

1. Омега-3-индекс эритроцитов отражает относительное содержание омега-3 ПНЖК в миокарде у больных ИБС (rs=0,976, p<0,0001).
2. Добавление омакора в дозе 1г/сут к стандартной антиаритмической терапии у больных ИБС и желудочковыми аритмиями улучшает результаты лечения, достоверно уменьшая количество изолированных и парных ЖЭ, неустойчивых пароксизмов ЖТ. Уменьшение числа изолированных ЖЭ более чем на 75% через 3 месяца терапии отмечено у половины пациентов, а через 6 месяцев – у 90% больных. Все критерии хорошего антиаритмического эффекта отмечены через 3 месяца у 16% пациентов, через 6 месяцев - у 46%.
3. Прием омакора в дозе 1 г/ в сут у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма в течение 6 месяцев приводит к достоверному улучшению показателей ВСР (увеличение SDNN) и ТРС (снижение ТО, увеличение TS, уменьшение частоты встречаемости патологических значений ТО в 15 раз, тенденция к снижению частоты встречаемости нарушений TS и ТСР второго типа).
4. Прием омакора в дозе 1 г/сут продолжительностью не менее 6 месяцев у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма приводит к достоверному увеличению mTWA, измеренной в 5 часов утра (ФА 1/8 и 1/32) и при ЧСС 100 уд/мин (ФА 1/32).
5. Омега-3 индекс эритроцитов у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма обратно коррелирует с числом ЖЭ за сутки (rs= -0,47, p = 0,018), прямо - с показателем ВСР (pNN50) (rs=0,408,p = 0,043) и mTWA в 05:00 при ФА 1/8 (rs=0,464, p=0,02) (слабые корреляционные связи), а также имеет прямую корреляционную связь средней силы с отношением максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (rs= 0,555, p = 0,005).
6. Пациенты, страдающие ИБС и желудочковыми нарушениями ритма сердца, характеризуются значением омега-3 индекса эритроцитов, соответствующим высокому (56%) и среднему (44%) риску сердечно-сосудистых осложнений. На фоне приема омакора в течение 6 месяцев происходит статистически значимое увеличение омега-3 индекса эритроцитов в среднем на 50 [33-98]%, доли ЭПК на 36,5 [27,6; 77,3]%, доли ДГК на 42,4 [28,1; 94,8]%. Индивидуальная степень прироста омега-3 индекса эритроцитов на фоне приема омакора колеблется от 7,6 до 253,6% и обратно связана с исходным значением этого показателя (rs= -0,928, p<0,001).

Практические рекомендации

1. Больным ИБС и желудочковыми нарушениями ритма рекомендуется приём препарата омакор в дозе 1 г/сутки в течение 6 месяцев для усиления эффекта стандартной антиаритмической терапии и улучшения показателей ВСР и ТРС.
2. Омега-3 индекс эритроцитов может использоваться в клинической практике в качестве показателя, отражающего содержание омега-3 ПНЖК в кардиомиоцитах у больных ИБС.
3. Рекомендуется учитывать прием омакора в течение более трех месяцев при оценке mTWA с помощью холтеровского мониторирования во избежание ложноположительных результатов в стратификации риска ВСС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гавва Е.М., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы // Кардиология, 2010, №8, с. 1-7.
2. Гавва Е.М., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Омега-3 индекс эритроцитов как показатель, отражающий содержание полиненасыщенных жирных кислот в миокарде больных ишемической болезнью сердца // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2012, №1, с. 18-22.
3. Гавва Е.М., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Омега-3 индекс эритроцитов и его взаимосвязь с предикторами внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма // Сердце: журнал для практикующих врачей, 2012, №2, с. 89-93.
4. Гавва Е.М., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Связь омега-3 индекса эритроцитов с содержанием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в кардиомиоцитах и влияние на него препарата омакор у больных ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма // Материалы Российского Национального Конгресса Кардиологов, 2011, Приложение 1, с. 61-62.
5. Gavva E.M., Tsaregorodtsev D.A., Sulimov V.A. Erythrocytes omega-3 index as the factor reflecting omega-3 polyunsaturated fatty acids content in cardiomyocytes biomembranes // EuroPRevent Congress Abstracts, 2011, S92.
6. Гавва Е.М., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Связь омега-3 индекса эритроцитов с содержанием полиненасыщенных жирных кислот в кардиомиоцитах и влияние на него препарата омакор у больных ишемической болезнью сердца и желудочковыми аритмиями // Сборник материалов Четвертого Всероссийского съезда аритмологов, 2011, с. 160.
7. Гавва Е.М., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Связь омега-3 индекса эритроцитов с содержанием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в кардиомиоцитах и влияние на него препарата «ОМАКОР» у больных ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма // Сборник материалов конференции «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени – поиск инноваций», 2012, с. 56-57.
8. Гавва Е.М., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Влияние -3 полиненасыщенных жирных кислот на предикторы внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма // Кардиология, 2012, №7, с.14-21.
9. Гавва Е.М., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Взаимосвязь омега-3 индекса эритроцитов с предикторами внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца и желудочковыми аритмиями// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012, №11(4),16-22.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВСР АКШ аорто-коронарное шунтирование

АД артериальное давление

ВСР вариабельность сердечного ритма

ВСС внезапная сердечная смерть

ДГК докозогексаеновая кислота

ЖТ желудочковая тахикардия

ЖЭ желудочковые экстрасистолы

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИКД имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

ИМ инфаркт миокарда

КАГ коронароангиография

КДО конечный диастолический объем

КСО конечный систолический объем

ЛЖ левый желудочек

ПМЖА правая межжелудочковая артерия

TWA T-wave alternans

мTWA микровольтная альтернация зубца Т

тМЖП толщина межжелудочковой перегородки

тЗС толщина задней стенки левого желудочка

ПНЖК полиненасыщенные жирные кислоты

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

ТРС турбулентность ритма сердца

ФА фактор актуализации

ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка

ФЖ фибрилляция желудочков

ФК функциональный класс

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

ЭКС электрокардиостимулятор

ЭПК эйкозопентаеновая кислота

ЭхоКГ эхокардиография

TO начало турбулентности (turbulence onset)

TS наклон турбулентности (turbulence slope)