Эффективность и безопасность ниферидила в восстановлении синусового ритма при персистирующей форме фибрилляции и трепетания предсердий

На правах рукописи

Юричева Юлия Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ НИФЕРИДИЛА В ВОССТАНОВЛЕНИИ СИНУСОВОГО РИТМА ПРИ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФОРМЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ И ТРЕПЕТАНИЯ ПРЕДСЕРДИЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2012

Работа выполнена в отделе клинической электрофизиологии и рентгенхирургических методов лечения нарушений ритма сердца НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития РФ

Научный руководитель:

Кандидат медицинских наук Соколов Сергей Федорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Меркулова Ирина Николаевна

ведущий научный сотрудник отдела неотложной кардиологии института клинической кардиологии им.А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздравсоцразвития РФ

доктор медицинских наук Явелов Игорь Семенович

ведущий научный сотрудник лаборатории клинической кардиологии ФГБУН «НИИ Физико-химической медицины» СМБА России

Ведущая организация:

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится « » 2012 г. в на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития РФ (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., д.15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «РКНПК» Минздравсоцразвития РФ.

Автореферат разослан « » 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Полевая Т.Ю.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ – атриовентрикулярный

ААП - антиаритмические препараты

БИН - блок интенсивного наблюдения

в/в - внутривенно

ЖТ - желудочковая тахикардия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ – левый желудочек

МА - мерцательная аритмия

МКВ - медикаментозная кардиоверсия

НРС - нарушение ритма сердца

НФ - ниферидил

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

РЧА - радиочастотноя аблация

СОАС - синдром обструктивного апноэ сна

СР - синусовый ритм

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТБКА - транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

ТП - трепетание предсердий

ФВ - фракция выброса

ФП - фибрилляция предсердий

ХМЭКГ – холтеровское мониторирование ЭКГ

ЧПЭХОКГ - чреспищеводная эхокардиография

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭИТ - электроимпульсная терапия

ЭКГ – электрокардиограмма

ЭКС - электрокардиостимулятор

ЭХОКГ – эхокардиография

«TdP» - полиморфная желудочковая тахикардия типа «Torsade de pointes»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Мерцательная аритмия (МА) является самым распространенным нарушением ритма сердца, приводит к увеличению частоты госпитализации и смертности пациентов с сердечно - сосудистыми заболеваниями [ESC Guidelines for management of atrial fibrillation 2010]. Термин «мерцательная аритмия» включает в себя 2 вида нарушений ритма сердца (НРС) - фибрилляцию (ФП) и трепетание предсердий (ТП). Несмотря на растущее использование методов интервенционного лечения ФП/ТП, в первую очередь радиочастотной аблации (РЧА), при огромном числе пациентов, страдающих этими видами нарушения ритма сердца, и достаточно быстром темпе роста заболеваемости ФП/ТП главным способом лечения этих пациентов все же остается медикаментозная терапия.

Одним из важных моментов в лечении пациентов с мерцательной аритмией является ее купирование в случае пароксизмальной или персистирующей формы. Основным методом купирования персистирующей формы ФП/ТП служит электроимпульсная терапия (ЭИТ). Медикаментозная кардиоверсия (МКВ) является весьма скромной ее альтернативой, так как большинство используемых в настоящее время антиаритмических препаратов в отношении восстановления синусового ритма (СР) у пациентов с длительно существующими ФП/ТП обладают низкой эффективностью и проаритмическим действием. В первую очередь это относится к антиаритмическим препаратам (ААП) I класса, применение которых к тому же ограничено больными без органической патологии сердца [исследования CAST и CAST II 1989-1991 гг].

Перспективным подходом к лечению фибрилляции и трепетания предсердий является применение новых антиаритмических препаратов III класса, которые за счет подавления калиевых токов увеличивают длительность потенциала действия и рефрактерность в предсердиях, что препятствует циркуляции волны возбуждения.

Эффективность ЭИТ в купировании персистирующей ФП/ТП составляет 70-90% [Sodermark T. et al.,1975; Van Gelder I.C. et al.,1991], что несопоставимо с результатами доступных ААП III класса, позволяющих восстановить СР в лучшем случае у половины пациентов с персистирующей формой ФП, причем вероятность успеха быстро снижается с увеличением длительности эпизода аритмии [McNamara R.L. et al., 2003]. Амиодарон эффективен при персистирующей ФП не более чем в 44-48% случаев [Kerin N.Z. et al.,1996, Galperin J. et al.,2003], ибутилид - в 26,7%-51% [Stambler B.S.et al.,1996, Ellenbogen K.A. et al.,1996, Abi-Mansur et al.,2003], дофетилид - до 12,5-30% [Falk R.H. et al.,1999, Nrgaard B.L. et al.,1999, Bianconi L. et al.,2000, исследования SAFIRE-D и DIAMOND]. В отношении купирования ТП ААП III класса применяются более успешно, но все же менее эффективны, чем ЭИТ.

Ограничивает применение ААП III класса опасность возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «Тorsade de pointes»(TdP) - характерного для этого класса препаратов побочного эффекта. Частота его возникновения возрастает с увеличением дозы используемого препарата и составляет для ибутилида 1,6-8,6% [Stambler B.S. et al.,1996, Ellenbogen K.A. et al.,1996], для дофетилида- 0,8-13% [Nrgaard B.L. et al.,1999, Bianconi L. et al.,2000], реже всего TdP сопутствует применению амиодарона - около 0,5%.

Таким образом, поиск новых, эффективных и безопасных антиаритмических препаратов для купирования ФП/ТП представляется очень актуальной задачей.

Ранее в ГУП ЦХЛС-ВНИХФИ в ряду производных 1,5-диаминопентана получен первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан, который при высокой купирующей эффективности (при персистирующей ФП - 50-80%, при таком же характере течения ТП 80-100%), обладал умеренным аритмогенным потенциалом [М.Я. Руда и соавт., 1996, С.В. Попов и соавт., 2003, Ю.В. Шубик и соавт., 2004, И.Н. Брегвадзе, С.Ф. Соколов и соавт., 2007].

В продолжение работ по получению новых более эффективных, безопасных и патентоспособных антиаритмиков III класса было отобрано соединение 1-п-фторфенил-1-п-нитробензоиламина-2-(N-этилперидил-4)-этана гидрохлорид, получившее название ниферидил (НФ). Ниферидил является родственным соединением нибентана, обладает похожим механизмом кардиотропного действия, но действует в концентрациях в 10 раз более низких, чем нибентан.

На основании результатов доклинических и электрофизиологических испытаний ниферидила была показана его высокая противоаритмическая и антифибрилляторная активность. Ниферидил в значительно большей степени увеличивал рефрактерность предсердий по сравнению с желудочками [Л.В. Розенштраух, В.В. Федоров и соавт., 2003-2004]. Этот факт позволил предположить, что препарат будет обладать высокой купирующей эффективностью в отношении фибрилляции и трепетания предсердий и пароксизмальных наджелудочковых тахикардий и не будет вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», что обосновало целесообразность исследования его эффективности и безопасности в восстановлении синусового ритма, в том числе у пациентов с персистирующей формой ФП и ТП.

Цель исследования: Изучить эффективность и безопасность внутривенного введения ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг на 1 кг массы тела для восстановления синусового ритма у больных персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность ниферидила при его внутривенном введении в различных дозах (10, 20 и 30 мкг/кг массы тела) для восстановления синусового ритма у больных персистирующей формой ФП и ТП.
2. Оценить динамику эффектов препарата в отношении предсердной аритмии (частота импульсации, характер аритмии) перед восстановлением синусового ритма.
3. Оценить динамику интервала QT после введения ниферидила и ее зависимость от дозы.
4. Оценить характер и частоту возможных нежелательных явлений при использовании ниферидила.

Научная новизна.

Впервые проведено изучение эффективности и безопасности нового антиаритмического препарата III класса ниферидила в целях купирования персистирующей формы ФП/ТП. Показана его высокая эффективность (88%) в дозах 10-30 мкг/кг при минимальном количестве побочных эффектов. Это дает основания рассматривать ниферидил как более эффективное и более безопасное средство по сравнению с известными антиаритмическими препаратами того же класса и указывает на имеющиеся новые свойства, предполагающие особенности его электрофизиологического механизма действия.

Впервые при анализе суточной динамики основных электрофизиологических показателей под действием различных доз ниферидила показано, что препарат проявляет отчетливую зависимость от дозы по влиянию на процессы реполяризации миокарда. В то же время выявлены случаи непредсказуемого удлинения реполяризации, нацеливающие на изучение генетических механизмов предрасположенности к аритмогенному действию препарата.

Практическая значимость.

Апробирована и утверждена для клинического применения схема дробного введения ниферидила, позволяющая добиться высокой эффективности кардиоверсии при минимальном риске побочных действий, а именно: препарат следует вводить поэтапно в виде 3-х болюсов по 10 мкг/кг за 3 минуты каждый под контролем ЭКГ непосредственно перед и после окончания введения каждого из болюсов. В случае персистирования аритмии через 15 минут после окончания введения предыдущего болюса, вводится следующий.

Показано, что ниферидил эффективен у пациентов всех категорий с персистирующей формой ФП/ТП вне зависимости от сроков существования аритмии. Это дает основания рекомендовать его в качестве препарата выбора при медикаментозной кардиоверсии персистирующей мерцательной аритмии, которая, в свою очередь, становится еще более реальной альтернативой электроимпульсной терапии.

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела клинической электрофизиологии и рентгенхирургических методов лечения нарушений ритма сердца НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздравсоцразвития РФ.

Апробация работы.

Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова «РКНПК» Минздравсоцразвития РФ по апробации кандидатских диссертаций 13.06.2012.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Материалы диссертации были представлены на:

1. Всероссийской конференции «Неотложная кардиология-2010», Москва, 2010 г,
2. 14-м Конгрессе международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (ISHNE 2011), Москва, апрель 2011 г,
3. IV Всероссийском съезде аритмологов, Москва, июнь 2011 г,
4. Конгрессе EHRA EUROPACE, Мадрид, июнь 2011 г,
5. AHA Scientific sessions 2011, Орландо, ноябрь 2011 г,
6. Конференции World Society of Arrhythmias ICPES, Афины, декабрь 2011 г,
7. X международном славянском конгрессе «Кардиостим», Санкт-Петербург, февраль 2012г,
8. 13-м Конгрессе РОХМиНЭ, Калининград, апрель 2012 г,
9. XVI ежегодной сессии НЦ ССХ им. Бакулева РАМН, май 2012 г,
10. Конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки», Москва, июнь 2012 г,
11. Конгрессе 18-th World Congress Cardiostim, Ницца, июнь 2012 г.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 231 публикацию отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 3 таблицы и 21 рисунок.

Материал и методы исследования.

В исследование включали пациентов в возрасте от 18 лет с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий (длительность не менее 7 суток), мужчин и женщин (недетородного возраста или после исключения беременности на момент включения в исследование), подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

Клиническое обследование больных включало проведение общеклинического и биохимического анализов крови, коагулограммы, общего анализа мочи, определение уровня тиреотропного гормона и свободного Т4 в сыворотке крови, регистрацию ЭКГ, Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ), трансторакальную и чреспищеводную ЭХО-кардиографию (для исключения тромбоза левого предсердия).

Критериями исключения были: 1) острый коронарный синдром; 2) фракция выброса левого желудочка <40% по данным эхокардиографического исследования; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по NYHA; 3) пороки сердца, требующие оперативного лечения; 4) проаритмическое действие какого-либо антиаритмического препарата в анамнезе; 5) документированная желудочковая тахикардия (ЖТ) или фибрилляция желудочков в анамнезе; 6) семейный анамнез синдрома удлинённого интервала QT; 7) признаки дисфункции синусового узла (синусовая брадикардия с ЧСС <50уд. в минуту, синоатриальные блокады), зафиксированные на фоне синусового ритма на ЭКГ в покое или во время суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру; 8) нарушения атриовентрикулярной (АВ) проводимости (АВ-блокада 2 и выше степеней), зафиксированные на ЭКГ в покое или во время суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру; 9) длительность комплекса QRS>120мс при отсутствии признаков предвозбуждения желудочков, удлинение интервала QT>440мс; 10) брадисистолическая форма ФП или ТП при средней ЧСС < 60уд. в минуту в дневное время или паузы >3 сек в ночное время по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру; 11) клинически выраженный гипер- или гипотиреоз; 12) гипокалиемия (<3,5 ммоль/л) и/или гипомагниемия (<0,45 ммоль/л); 13) клинически значимые (в 2 и более раз) повышения АЛТ, АСТ и креатинина в биохимическом анализе крови; 14) признаки активного инфекционно-воспалительного процесса; 15) бронхиальная астма.

Характеристика пациентов, включенных в исследование.

В исследование было включено 100 пациентов (64 мужчины и 36 женщин). Их клиническая характеристика и выявленная сердечно-сосудистая патология представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Общая клиническая характеристика пациентов (n=100)

Показатель	Значение
Пол мужчины/женщины	64/36
Возраст	58±12 лет
Длительность заболевания ФП/ТП	14,5(интерквартильный размах 5-60) мес.
Продолжительность текущего эпизода аритмии	4,2±3,9 месяцев (от 1 недели до 2 лет)
Соотношение ФП/ТП	82/18
Размер ЛП	4,26±0,5 см
ФВ ЛЖ	59±4%
КДР ЛЖ	5,2± 0,4 см
КСР ЛЖ	3,3 ± 0,5 см

Таблица 2. Сердечно-сосудистая патология, выявленная у пациентов, включенных в исследование

Сердечно-сосудистая патология	число пациентов
Артериальная гипертония	80
Постмиокардитический кардиосклероз	3
Стеноз устья аорты	1
Открытое овальное окно	5
Сахарный диабет	10
Субклинический гипотиреоз	5
СОАС	1
Пароксизмальная АВ-узловая тахикардия	1
Пароксизмальная предсердная тахикардия	1
РЧА по поводу ФП в анамнезе	1
РЧА по поводу ТП в анамнезе	2
Имплантированный ЭКС	4
ИБС	5
ТБКА в анамнезе	4
ПИКС	1
Неэффективная ЭИТ в анамнезе	4
Идиопатическая ФП/ТП	14

Всем больным были заблаговременно отменены любые ААП (в т.ч. бета-блокаторы и дигоксин). Препараты отменяли не менее чем за 5 периодов их полувыведения. В случае приема кордарона этот период был не менее трех месяцев. Обязательным условием была адекватная антитромботическая терапия варфарином (уровень МНО = 2 3), дабигатраном или низкомолекулярными гепаринами и отсутствие внутриполостного тромбоза по данным ЧПЭХОКГ.

Методика введения ниферидила:

Для медикаментозной кардиоверсии использовали 0,1% раствор ниферидила - ампулы по 2 мл. Препарат разводили в 20 мл физ. раствора. Процедура медикаментозной кардиоверсии состояла из трёх последовательных этапов:

1. Введение ниферидила в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела в/в в течение 3 мин;
2. Если восстановление синусового ритма не произошло в течение 15 мин - повторное в/в введение ниферидила в дозе 10 мкг/кг (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела);
3. При сохранении МА через 15 мин - введение третьего болюса ниферидила 10 мкг/кг (суммарная доза препарата 30 мкг/кг массы тела).

Условиями прекращения введения препарата на любом из вышеперечисленных этапов явились: 1) восстановление синусового ритма; 2) снижение ЧСС <50 ударов/мин; 3) увеличение длительности интервала QT>500 мс; 4) развитие проаритмических эффектов; 5) любые изменения в состоянии пациента, требующие дополнительных медицинских вмешательств.

Методы исследования.

Введение ниферидила производили в условиях блока интенсивной терапии (БИН) при непрерывном мониторировании ЭКГ в 6-ти отведениях (прикроватный монитор-станция) до 24-х часов после введения препарата. Перед введением каждой из представленных выше последовательных доз препарата, непосредственно после каждого введения НФ, а также после восстановления синусового ритма или через 15 минут после окончания последнего введения препарата в случае сохранения ФП/ТП проводилась регистрация ЭКГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительностью интервалов QRS, QT, QTc. Указанные фрагменты ЭКГ регистрировали в 12 стандартных отведениях при скорости движения бумаги 25 мм/сек. Оценка интервала QT проводилась по методу Lepeshkin и Surawics в отведении, где данный интервал имел максимальное значение. Коррекцию интервала QT проводили по формуле Bazett.

Критериями аритмогенного действия НФ считали появление после начала его введения ранее отсутствовавших желудочковых НРС, в том числе одиночных или групповых желудочковых эктопических сокращений, пароксизмов желудочковой тахикардии, в том числе полиморфной, фибрилляции желудочков.

Кроме того, с целью ретроспективного анализа ЭКГ и хронометрии событий проводили 24-часовое мониторирование ЭКГ в 12 отведениях по Холтеру (Astrocard®, ЗАО «Медитек», РФ). Регистратор активировали за 1 час до начала введения препарата и продолжали до 24-го часа наблюдения.

Эффективность препарата оценивалась по факту восстановления синусового ритма в течение 24 часов после его внутривенного введения при постоянном мониторировании ЭКГ больного. Через сутки после ведения препарата проводили клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, регистрацию ЭКГ.

Определение почасовой динамики длительности интервалов QT/QTc, RR с момента введения НФ на фоне восстановленного СР проводили вручную с помощью ХМЭКГ в 12 отведениях при усреднении указанных интервалов в течение 10 секунд.

Анализ данных ХМЭКГ производили в автоматическом режиме с дополнительной визуальной коррекцией. После восстановления СР и до конца мониторирования определяли почасовое количество наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС) и пробежек наджелудочковой тахикардии (НЖТ). Также определяли число аберрантных комплексов QRS, регистрируемых на фоне ФП/ТП и СР. Полученные данные от момента введения НФ сопоставляли с соответствующими показателями до его введения.

Измерение показателя f-f производили с помощью ЭКГ в 12 отведениях на скорости 25 мм/сек и амплитуде сигнала 10 мм/мВ, в отведении с наилучшей визуализацией волны f (чаще V1-V2). Из 5-10 измерений высчитывали среднее значение интервала f-f.

Статистическая обработка.

Статистическую обработку производили с использованием пакета стандартных методов вариационной статистики. Количественные признаки, имеющие приближенно нормальное распределение, описывали в виде М±SD. Количественные признаки, не имеющие приближенно нормального распределения - в виде медианы с интерквартильным размахом M (Х; Х). Для оценки результатов исследования по влиянию препарата на контролируемые показатели лабораторных и инструментальных исследований использовался парный t-тест Стьюдента или ранговый тест Манна-Уитни. Различия считали значимыми при p<0,05. Динамику развития антиаритмического эффекта НФ во времени оценивали путем построения кривых Каплана-Майера. При сравнении кривых, полученных в двух группах, использовали логранговый метод. Достоверными считали различия при p<0,05. Результаты, характеризующие эффективность и безопасность препарата, были выражены в процентном соотношении.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Эффективность ниферидила в дозе до 30 мкг/кг массы тела.

При используемой схеме введения препарата в течение 15 минут после введения 1-го болюса ниферидила (10 мкг/кг) синусовый ритм был восстановлен у 48 из 100 больных, в том числе у 8 пациентов с ТП. Среднее время от начала введения препарата до купирования аритмии для этих 48 пациентов составило 9±4 минуты (от 5 до 25 минут).

У 3 пациентов с ФП дальнейшее введение препарата было лимитировано удлинением интервала QT более 500 мс на фоне сохраняющейся нормосистолической аритмии. У 1 из них через 22 ч произошло купирование ФП. Таким образом, ниферидил в дозе 10 мкг/кг был эффективен у 49 из 100 пациентов, т.е. у 49% включенных в исследование.

Второй болюс препарата был введен 49 пациентам в той же расчетной дозе 10 мкг/кг, что составило суммарную дозу – 20 мкг/кг. У 3 больных во время введения 2-ого болюса НФ и у 13 пациентов после завершения введения НФ произошло восстановление СР. Таким образом, для купирования аритмии 16 пациентам (том числе 8 пациентам с ТП) потребовалось 2 болюса НФ. Синусовый ритм среди них был восстановлен в среднем в течение 24 ± 4 (от 18 до 30 минут) минут от начала введения НФ.

Оставшимся 33 пациентам ниферидил был введен в третий раз в той же расчетной дозе 10 мкг/кг. Синусовый ритм был восстановлен у 23 из них, в том числе у 1 пациента с ТП, в сроки от 37 минут до 24 ч от начала введения препарата. Медиана времени до купирования ФП в этой группе пациентов составила 71 (56161) мин. В целом для всех пациентов с ФП медиана времени до купирования аритмии составила 14,5 (857) минут.

Восстановление синусового ритма, достигнутое у всех 18 пациентов с ТП, включенных в исследование, произошло в течение 1 часа от начала введения препарата, причем у 17 из 18 пациентов с ТП - в течение 30 минут от начала введения НФ. Медиана времени до купирования аритмии у пациентов с ТП составила 18 (1023) минут. Были получены различия по кривым сохранения аритмии (Каплана – Мейера) у пациентов с ФП и ТП (рис. 1).

В целом, восстановление синусового ритма при введении ниферидила у 73 из 88 пациентов, т.е. в 83% случаев, произошло в течение часа от начала введения препарата, а у 15 пациентов, т.е. в 17% случаев купирование аритмии зарегистрировано в более поздние сроки, максимально к концу 24 ч.

Рисунок 1. Кривые Каплана-Мейера сохранения аритмии после введения ниферидила у пациентов с фибрилляцией и трепетанием предсердий.

Таким образом, при использовании трехэтапной схемы введения антиаритмическое действие НФ достигнуто у 88 из 100 пациентов и суммарная эффективность препарата составила 88%: у 49% пациентов для купирования аритмии понадобился 1 болюс препарата, у 16% - 2 болюса, у 23% пациентов синусовый ритм был восстановлен введением трех болюсов НФ и у 12% купирования аритмии не произошло (рис. 2). НФ оказался эффективен в 85% случаев у пациентов с ФП (70 из 82) и у всех 18 пациентов с ТП.

Рисунок 2. Эффективность ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг.

В число пациентов, включенных в исследование, как это уже было отмечено ранее, вошли 4 пациента с неэффектовной ЭКВ по поводу текущего эпизода ФП в анамнезе. У 3 из них (75%) удалось восстановить СР введением ниферидила - у 2-х пациентов в дозе 30 мкг/кг и у 1 пациентки - в дозе 10 мкг/кг.

Побочные эффекты при введении ниферидила.

Устойчивых приступов «Тorsade de pointes» на фоне введения препарата зарегистрировано не было и, соответственно, ни разу не возникла потребность в проведении каких-либо медицинских действий для ее прекращения.

У 1 пациента (1%) при введении минимальной дозы 10 мкг/кг отмечалось появление пробежек полиморфной желудочковой тахикардии на фоне удлинения интервала QT до 750 мс. Однако все они были неустойчивыми (максимальная пробежка ЖТ состояла из 9 комплексов). В течение 15 минут без какого-либо вмешательства пробежки ЖТ исчезли и более не рецидивировали. Данный эпизод не сопровождался какими-либо гемодинамическими нарушениями и жалобами со стороны больного.

Через 22 часа после начала введения ниферидила у этого пациента произошло восстановление синусового ритма с ЧСС 73 уд. в мин, продолжительность интервала QT при этом составила 424 мс, а QTc- 468 мс.

Еще у 2 пациентов после введения 10 мкг/кг НФ в течение 15 минут отмечалось удлинение продолжительности интервала QT более 500 мс, в связи с чем дальнейшее введение препарата у них также не проводилось. Удлинение QT не сопровождалось в этих случаях появлением желудочковых нарушений ритма сердца. Купирования аритмии у них не произошло.

Частота возникновения редких неустойчивых пробежек мономорфной ЖТ среди наших пациентов составила 5%. У 3 пациентов (3%) отмечено возрастание общего числа одиночных желудочковых экстрасистол на ХМЭКГ на фоне введения НФ по сравнению с контрольным ХМЭКГ, проводившимся до введения НФ.

Паузы более 3 с при купировании аритмии зарегистрированы у 9 из 88 (10,2%) пациентов, а синусовая брадикардия с ЧСС менее 50 уд. в мин. после прерывания ФП/ТП регистрировались у 2 из них, и еще у 4 пациентов, т.е. у 6 из 88 (6,8%) пациентов. Данные нарушения синоатриальной проводимости могут быть расценены не как побочный эффект НФ, а как следствие постконверсионной депрессии синусового узла или его предсушествующей болезни. Подобные паузы нередко регистрируются при купировании аритмии посредством ЭИТ или при спонтанном восстановлении СР, таким образом, это аспект безопасности не только НФ, но и процедуры любой кардиоверсии как таковой.

После успешной кардиоверсии ниферидилом в течение суток наблюдения рецидивы ФП/ТП отмечены у 9 (9%) пациентов. Причем у 6 пациентов к концу суток наблюдения регистрировался синусовый ритм и для предупреждения повторных рецидивов ФП/ТП была начата профилактическая антиаритмическая терапия, позволившая удержать СР, а 3 другим пациентам понадобилось проведение плановой ЭКВ для повторного восстановления ритма.

Электрокардиографические фармакодинамические эффекты ниферидила.

Удлинение интервала QT сразу после устранения аритмии ниферидилом превысило потенциально опасную величину 500 мс у 14 из 88 пациентов: у 7 из 49 (14,2%) пациентов после восстановления ритма введением НФ в дозе 10 мкг/кг, у 3 из 16 (18,8%) пациентов после введения 20 мкг/кг НФ, и 4 из 23 (17,4%) пациентов, у которых ФП была купирована НФ в дозе 30 мкг/кг.

Длительность интервала QTс, измеренного сразу после восстановления синусового ритма, превысила 500 мс у 17 из 88 больных: в том числе у 5 пациентов (10,2%) после введения 10 мкг/кг НФ, у 3 пациентов (18,8%), получивших 2 болюса НФ, и у 9 пациентов (39%), у которых для купирования аритмии потребовалось 3 болюса НФ.

При анализе влияния НФ на ЧСС по данным стандартной ЭКГ и 12-канального ХМЭКГ не выявлено достоверных различий между пациентами, которым было введено 10, 20 и 30 мкг/кг НФ, как на фоне сохраняющихся ФП/ТП, по окончании введения препарата, так и после восстановления СР. Это же относится и к суточной динамике величины обратной ЧСС – интервалу RR.

Что касается динамики интервалов QT и QTc, ситуация принципиально иная. Хотя процент пациентов, у которых длительность QT и QTc превысила 500 мс, был больше среди больных, получивших 2 и 3 болюса препарата, чем у пациентов с дозой 10 мкг/кг ниферидила, средние величины интервалов QT и QTc, измеренные в пределах 1 минуты после устранения ФП и ТП, не отличались достоверно в 3 группах пациентов и составили для QT 463±28 мс, 480±32 мс и 461±48 мс, соответственно, а для QTc 465±38 мс, 465±42 мс и 472±66 мс соответственно. Вместе с тем, существенные различия между группами выявлены при сопоставлении суточной динамики этих показателей на ХМЭКГ (рис.3 и 4).

Среди пациентов, которым было введено 10 мкг/кг НФ, максимальные значения QT и QTc регистрировались в первые 15 минут от начала введения препарата, составив 472±49 и 486±33 соответственно. Причем оба эти показателя были больше соответствующих величин, зарегистрированых на ЭКГ в 1 минуту после купирования (463±28 мс и 465±38 мс). Для QT это различие не было достоверным (р=0,28), для интервала QTс - достоверным (р=0,007). Далее по данным ХМЭКГ все сутки отмечалось уменьшение величины обоих показателей, достоверное уже к 30 минутам после начала введения препарата, причем продолжительность QT достигла нормального значения уже к 3 часу, а QTc – к 21 часам наблюдения.

Для пациентов, у которым была эффективна доза 20 мкг/кг, показатель QT в первую минуту после купирования (480±32 мс) не отличался достоверно от показателя первых 30 минут по ХМЭКГ (482±87 мс), максимального за сутки (р=0,93). Средняя величина QTc первых 30 минут по ХМЭКГ (498±41 мс), также максимальная за сутки, достоверно превысила показатель 1 минуты после купирования (465±42 мс) в этой группе пациентов (р=0,04).

Далее у пациентов с эффектом от 2 болюсов НФ укорочение обоих интервалов происходило более медленно, чем у пациентов с эффектом от 1 болюса препарата, и значимые изменения достигались только к 22-23 ч. Величина QT к этому моменту уменьшилась практически до нормального значения - 447±33 мс, а продолжительность QTc превышала нормальный показатель до конца мониторирования.

Среди пациентов, получивших 3 болюса ниферидила, первые оцениваемые на фоне СР значения QT и QTc по данным ХМЭКГ, соответствовали 1 часу от начала введения препарата. К этому моменту СР восстановился только у 11 из 23 пациентов этой группы. Средние значения QT и QTc в это время составили 466±53 мс и 484±42 мс и не отличались достоверно от соответствующих показателей, зарегистрированых на ЭКГ в 1 минуту после купирования (461±48 мс и 472±66 мс, р=0,08 и 0,6 соответственно).

Далее динамика обоих интервалов была аналогична таковой среди пациентов с эффектом от 2 болюсов препарата, за исключением увеличения длительности QTc к 3 часу от начала введения НФ до 513±54 мс (к этому моменту СР был восстановлен у 18 из 23 пациентов этой группы).

Колебания продолжительности QT в течение суток не достигали уровня статистической значимости до 22 ч, когда его величина уменьшилась до 440±33 мс, т.е. до нормального значения. Средняя величина интервала QTc не достигла нормальных значений до конца мониторирования.

За счет того, что у пациентов, получивших 10 мкг/кг ниферидила, после достижения максимальных значений QT и QTc через 15 минут после введения препарата отмечается быстрое снижение показателей, а у пациентов с эффектом от 2 и 3 болюсов препарата динамика этих интервалов существенно замедлена, продолжительность интервалов QT и QTc среди пациентов, восстановивших СР после введения 1 болюса НФ была с первых часов и до конца мониторирования достоверно меньше таковой среди пациентов, потребовавших введения 20 и 30 мкг/кг препарата. Динамика длительности QT и QTc среди пациентов, которым было введено 20 и 30 мкг/кг препарата, не отличалась в этих двух группах в течение всего периода регистрации ЭКГ (рис. 3 и 4).

Рисунок 3. Динамика интервала QT исходно и после восстановления СР ниферидилом в

дозе 10, 20 и 30 мкг/кг.

Рисунок 4. Динамика интервала QTс исходно и после восстановления СР ниферидилом в

дозе 10, 20 и 30 мкг/кг.

Нередким феноменом на фоне введения НФ оказалось появление отрицательной фазы или инверсии зубца Т и появление волны U, причем оба эти явления не были дозозависимыми.

Характерным последствием введения НФ при ФП служило изменение электрокардиографической картины предсердной аритмии: высокочастотные нерегулярные предсердные осцилляции на протяжении 5 мин. после первого введения препарата планомерно снижали свою частоту, приобретая регулярность, т.е. трансформируясь в трепетание предсердий. За этим следовало либо купирование аритмии (рис.5), либо персистирование её во вновь приобретенной форме вплоть до последующих инфузий НФ.

Рисунок 5. Трансформация фибрилляции предсердий в трепетание предсердий после введения ниферидила (10 мкг/кг) с последующим купированием.

Динамика аберрантного расширения комплекса QRS под влиянием ниферидила.

У 93% пациентов действие ниферидила сопровождалось электрокардиографическим феноменом частотно-зависимого аберрантного расширения отдельных комплексов или группы комплексов QRS, что наблюдалось на фоне тахисистолической фибрилляции предсердий, а у части пациентов после восстановления синусового ритма (только в преждевременных предсердных эктопических комплексах и никогда в комплексах синусового происхождения) в виде одиночных, либо групповых аберрантных комплексов с расширением комплекса QRS и его деформацией по типу блокады правой или левой ножки пучка Гиса. В основе этого феномена лежит попадание электрического импульса в относительный рефрактерный период системы Гиса-Пуркинье вследствие удлинения реполяризации под действием ниферидила. Данное явление не относится к числу проаритмических эффектов препарата. Нередко купирование ФП/ТП происходило вскоре после появления аберрантных комплексов на фоне введения НФ (рис. 6).

Рисунок 6. Появление аберрантных комплексов на фоне введения НФ с последующим восстановлением синусового ритма.

Динамика количества аберрантных комплексов на фоне ФП была рассмотрена у 16 пациентов: 12-с отсутствием эффекта НФ; 2 пациентов, у которых купирование ФП произошло через 24 ч после введения НФ, и 2 пациентов с ранними рецидивами ФП. У 15 больных регистрировались комплексы с аберрантным проведением. Общее количество аберраций постепенно снижалось по сравнению с первыми часами после введения НФ, но различия не достигали статистической значимости.

Рисунок 7. Динамика среднего числа аберрантных комплексов после введения ниферидила на фоне фибрилляции предсердий.

Динамика наджелудочковой эктопической активности после восстановления синусового ритма ниферидилом.

После восстановления синусового ритма ниферидилом у большинства пациентов в течение суток регистрировались одиночные, парные наджелудочковые экстрасистолы (НЖЭС), пробежки наджелудочковой тахикардии (НЖТ). При анализе почасовой динамики одиночных НЖЭС и количества НЖЭС в составе НЖТ среди всех пациентов с эффективной кардиоверсией отмечалось нарастание числа первых при практически неизменном количестве вторых по сравнению с показателями первых 3 часов, не достигающее критериев достоверности в течение периода наблюдения.

Эффективность медикаментозной кардиоверсии ниферидилом в зависимости от длительности текущего эпизода фибрилляции и трепетания предсердий.

Согласно критериям включения в исследование, минимальная продолжительность эпизода аритмии у включенных пациентов составляла 1 неделю. Максимальная продолжительность эпизода ФП/ТП составляла 24 мес. (2 года.). Медикаментозная кардиоверсия была эффективна у всех пациентов с ТП, поэтому анализ эффективности препарата в зависимости от срока персистирования аритмии проводился только среди пациентов с ФП. Для удобства анализа пациенты были распределены в 4 группы в зависимости от длительности текущего эпизода аритмии: от 8 дней до 3 мес., от срока более 3 мес. до 7 мес., от 8 мес. до 11 мес. и год и более.

Снижения эффективности медикаментозной кардиоверсии при увеличении длительности эпизода ФП не отмечалось. Так, из 85 пациентов с ФП у 45 срок ФП составил от 1 недели до 3 мес. Введение НФ купировало аритмию у 42 из 45, т.е. у 93% больных этой группы. Средняя эффективная доза препарата у них составила 16±8,5 мкг/кг.

При сроке ФП более 3, но не более 7 мес., НФ был эффективен у 15 из 21 (71%) пациентов. Средняя доза препарата, потребовавшаяся для восстановления СР при данной продолжительности аритмии, оказалась равной 20±9 мкг/кг.

Группа больных с ФП, продолжительностью от 8 до 11 мес., была представлена 9 пациентами, среди которых у 8 (89%) удалось восстановить СР введением НФ в средней дозе 17,5±10 мкг/кг.

Наконец, у 5 из 6 пациентов с ФП продолжительностью в 1 год и у 1 пациента со сроком персистирования аритмии в 2 года, т.е. у 6 из 7 (86%) пациентов данной группы, удалось восстановить СР введением НФ, средняя эффективная доза которого составила 16,7±10 мкг/кг.

При сравнении относительных доз ниферидила, потребовавшихся для купирования ФП различных сроков в представленных группах, достоверных различий получено не было. Таким образом, по результатам нашего исследования, длительность персистирования аритмии не являлась фактором, определяющим эффективность медикаментозной кардиоверсии, а также дозу, необходимую для достижения эффекта (рис.8).

Рисунок 8. Эффективность медикаментозной кардиоверсии ниферидилом в дозе до 30 мкг/кг в зависимости от длительности текущего эпизода ФП.

Выводы:

1. Новый антиаритмический препарат III класса ниферидил при использовании 3-этапной схемы внутривенного введения с увеличением дозы от 10 до 30 мкг/кг обладает высокой эффективностью (88%) в восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой ФП и ТП. Ниферидил позволяет восстановить синусовый ритм у 85% пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий и в 100% случаев - при персистирующей форме трепетания предсердий.
2. Восстановление синусового ритма при введении ниферидила в 83% случаев происходит в течение часа от начала введения препарата, в 17% случаев купирование аритмии происходит в более поздние сроки, максимально - к концу 24 часа.
3. Ниферидил позволяет восстановить синусовый ритм у части пациентов с неэффективной ЭИТ по поводу текущего эпизода ФП в анамнезе.
4. На фоне введения ниферидила отмечается снижение высокочастотной нерегулярной предсердной активности, увеличение степени ее регулярности и нередко - трансформация в трепетание предсердий с последующим купированием аритмии.
5. Ниферидил вызывает умеренное удлинение интервалов QT и QTc, более выраженное в случае применения препарата в дозах 20 и 30 мкг/кг. При использовании препарата в дозе 10 мкг/кг нормализация продолжительности интервала QT происходит к 3 ч, а при введении препарата в дозах 20 и 30 мкг/кг к 22 ч наблюдения. Нормализация длительности интервала QTc после введения 1 болюса препарата отмечается к 21 ч мониторирования, а у пациентов, получивших 2 или 3 болюса ниферидила – величина QTc не достигает нормальных значений до конца мониторирования.
6. Постепенное уменьшение продолжительности интервалов QT и QTc на фоне восстановленного синусового ритма сопровождается недостоверным ростом числа предсердных эктопических сокращений.
7. Препарат в дозах от 10 до 30 мкг/кг массы тела редко вызывает проаритмические эффекты и хорошо переносится. Частота возникновения полиморфной желудочковой тахикардии при использовании ниферидила составляет 1%.

Практические рекомендации:

1. Применение ниферидила как средства медикаментозной кардиоверсии возможно у всех пациентов с персистирующей формой ФП/ТП вне зависимости от длительности эпизода аритмии при отсутствии стандартных противопоказаний для антиаритмических препаратов III класса и для проведения кардиоверсии.
2. Введение препарата должно проводиться при постоянном мониторировании ЭКГ в условиях палаты интенсивного наблюдения до момента уменьшения продолжительности интервала QT до нормальных значений с последующим продолжением мониторирования ЭКГ с помощью систем телеметрического наблюдения в течение 24 ч после введения препарата. При отсутствии нормализации длительности интервала QT рекомендовано наблюдение в условиях палаты интенсивного наблюдения в течение суток от введения ниферидила.
3. Для медикаментозной кардиоверсии 2 мл 0,1 % раствор ниферидила разводят в 20 мл физ. раствора. Ниферидил следует вводить в виде 3 болюсов, каждый по 10 мкг/кг за 3 минуты под контролем ЭКГ. При отсутствии эффекта от предыдущего болюса в течение 15 минут наблюдения вводится последующий болюс.
4. Введение ниферидила следует прекратить в случаях:

• восстановления синусового ритма;
• снижения ЧСС <50 ударов/мин;
• увеличения длительности интервала QT>500 мс;
• развития проаритмических эффектов

5. После введения 3-го болюса препарата купирование аритмии может происходить в течение суток, в связи с чем попытки проведения в этот срок других мероприятий по восстановлению синусового ритма нецелесообразны. Назначение профилактической антиаритмической терапии возможно через 24 ч. после введения ниферидила.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ю.А. Юричева, Е.Б. Майков,  С.Ф. Соколов, Ю.Л. Клименко, Т.Л. Крацкина, Г.С. Тарасовский, О.А. Бильдинов, С.А. Бакалов, С.П. Голицын, Г.Г. Белошапко, А.В. Юшманова, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Первый опыт клинического применения нового антиаритмического препарата III класса ниферидила у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий. Кардиология 2011;1: 55–64.
2. Ю.А. Юричева, Е.Б. Майков, С.Ф. Соколов, Н.Ю. Миронов, Ю.Л. Клименко, Т.Л. Крацкина, Г.С. Тарасовский, О.А. Бильдинов, С.А. Бакалов, С.П. Голицын, М.Н. Болотова, Г.Г. Белошапко, А.В. Юшманова, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Эффективность и безопасность нового антиаритмического препарата III класса ниферидила в купировании персистирующей формы фибрилляции и трепетания предсердий. Кардиологический вестник, 2011;1:5-15.
3. Е.Б. Майков, С.Ф. Соколов, С.П. Голицын, И.Н. Брегвадзе, Е.С. Быкова, Ю.А. Юричева, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Отечественные антиаритмические препараты III класса: от эксперимента до клиники. Кардиологический вестник, 2010;1:21-32.
4. Yu.A. Yuricheva, E.B. Maykov, S.F. Sokolov, N.Yu. Mironov, S.A. Bakalov, S.P. Golitsyn, G.G. Beloshapko, A.V. Yushmanova, L.V. Rosenshtraukh, E.I. Chazov. Pharmacological conversion of Persistent Atrial Fibrillation with newest>
5. Ю. А. Юричева, Е.Б.Майков, С.Ф.Соколов, Н.Ю. Миронов, С.П.Голицын, Г.Г. Белошапко, А.В. Юшманова, Л.В. Розенштраух, Е.И.Чазов. Эффективность нового антиаритмического препарата III класса ниферидила в купировании персистирующей формы мерцательной аритмии. Анналы аритмологии 2011, № 2(приложение) 2011, материалы четвертого Всероссийского съезда аритмологов, стр. 158, № 270.
6. Yu.A. Yuricheva, E.B. Maykov, S.F. Sokolov, S.P. Golitsyn, G.G. Beloshapko, A.V. Yushmanova, L.V. Rosenshtraukh, E.I.Chazov. First experience of clinical use of new>
7. Sergei Golitsyn; Yulia Yuricheva; Evgenyi Maykov; Sergei Sokolov; Leonid Rosenshtraukh; Evgenyi Chazov. Intravenous Niferidile, a new>
8. Yuricheva Y.; Maykov E.; Sokolov S.; Golitsyn S.; Mironov N.; Beloshapko G.; Yushmanova A.; Rosenshtraukh L.; Chazov E. Effectiveness and safety of new antiarrhythmic agent niferidile in pharmacological conversion of persistent atrial fibrillation and flutter. PACE 2011;34:1307, А0001.
9. Юричева Ю.А., Майков Е.Б, Соколов С.Ф., Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И. Эффективность и безопасность нового антиаритмического препарата III класса ниферидила в восстановлении синусового ритма у пациентов с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий. Бюллетень НЦ ССХ им. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания»2012, приложение, том 13, № 3, май-июнь 2012, стр. 39, # 314.
10. Ю.А. Юричева, Е.Б.Майков, С.Ф.Соколов, Н.Ю. Миронов, С.П. Голицын, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Ниферидил как средство восстановления синусового ритма у больных с персистирующей фибрилляцией предсердий. Тезисы конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки», стр. 24.
11. Ю.А. Юричева, Е.Б. Майков, С.Ф. Соколов, Н.Ю. Миронов, С.П. Голицын, Г.Г. Белошапко, А.В. Юшманова, Л.В. Розенштраух, Е.И. Чазов. Эффективность и безопасность нового отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила в купировании персистистирующей формы фибрилляции и трепетания предсердий. Вестник Аритмологии 2012, приложение А, стр.82, Абстракт 303.
12. Юричева Ю.А., Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Розенштраух Л.В., Чазов Е.И.. Эффективность и безопасность нового антиаритмического препарата III класса ниферидила в купировании персистирующей формы фибрилляции и трепетания предсердий. Материалы 13-го Конгресса РОХМиНЭ, 5-го всероссийского конгресса «Клиническая электрокардиология», стр.21.
13. Yu.A. Yuricheva, E.B. Maykov, S.F. Sokolov, N.Yu. Mironov, S.P. Golitsyn, L.V. Rosenshtraukh, E.I. Chazov. Pharmacological conversion of persistent atrial fibrillation and flutter with Intravenous Niferidile, a new>