Скрининг рака молочной железы у женщин индии
На правах рукописи
СОНИ МАТХЕВ
Маммографический скрининг
рака молочной железы у женщин Индии
14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
МОСКВА- 2012
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Абдураимов Адхамжон Бахтиерович
Официальные оппоненты:
Коков Леонид Сергеевич – доктор медицинских наук, профессор,
член-корреспондент РАМН, руководитель отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения научно-исследовательского института скорой помощи имени Н.В. Склифосовского
Вишнякова Мария Валентиновна – доктор медицинских наук, руководитель рентгенологического отдела Московского областного научно-исследовательского клинического института имени М.Ф. Владимирского
Ведущая организация:
ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России
Защита диссертации состоится «____»___________ 2013 г., в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.040.06 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8 стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49
Автореферат разослан «___»______________20___ г.
Ученый секретарь диссертационного Совета
доктор медицинских наук, профессор Грачева Марина Петровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
В большинстве стран мира неуклонно растет заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) [Семиглазов В.Ф. 2010, Ferlay J. 2011].
Около 45% из более чем миллионного ежегодного прироста заболеваемости РМЖ и 55% случаев летального исхода приходится на развивающиеся страны [Porter P. 2008, Abahssain H. 2010, Harford J.B. 2011].
В последние годы в ряде государств Северной Европы и Америки отмечается тенденция к снижению встречаемости этого заболевания. Это снижение отмечается на фоне активного внедрения государственных программ маммографического скрининга РМЖ и изменения тактики проведения заместительной гормональной терапии в менопаузальном периоде у женщин [Anderson W.F. 2011, Kadiyala S., 2011, Hofwind S. 2012].
В крупных городах Индии заболеваемость РМЖ максимальная, например в Мумбаи или Тируванантапураме она составляет 27,5% и 27,1% соответственно. Пик заболеваемости в 2004-2006 гг. приходился на возрастную группу 45-49 лет – 19,4% из всех заболевших РМЖ. В рамках формирования национального канцер-регистра Индии, выяснилось, что в 2006 г. РМЖ составил 30,1% из всей онкологической заболеваемости [Katoch V.M. 2009].
В течение последних 25 лет в Индии увеличивается заболеваемость РМЖ среди женщин в возрасте 30-40 лет с 7% до 16%. В этой возрастной группе чаще развиваются формы РМЖ, связанные с мутациями семейств генов, типа BRCA и, так называемый, тройной негативный РМЖ, отличающийся более тяжелым течением [Shah S. 2011].
Причины роста числа женщин, имеющих патологию молочной железы, многочисленны и связаны с наличием факторов риска. Во многом они объясняются значительными изменениями стиля жизни современных женщин, включая характер питания, наличие вредных привычек и сопутствующих заболеваний [Porter P. 2008, Юренева С.В. 2009].
В течение длительного времени изучается вопрос наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, ведется активное изучение генетических механизмов наследования предрасположенности к РМЖ и роль этих механизмов в прогнозе заболевания [Hodgson D.C. 2007].
Актуальность многолетнего скрининга РМЖ с определением и обоснованием оптимальных возрастных рамок и периодичности скрининга, учитывая наличие у женщины факторов риска, а также установление частоты встречаемости мутаций семейства генов BRCA среди пациентов с РМЖ, выявленном при маммографическом скрининге не вызывает сомнений и имеет большое медицинское и социальное значение. Эти важные вопросы послужили поводом для проведения данной диссертационной работы.
Цель исследования
Повышение эффективности использования маммографии в качестве скринингового теста у женщин подверженных факторам риска развития РМЖ и в популяции без факторов риска.
Для достижения указанной цели исследования были поставлены следующие задачи:
- Определить эффективность скрининговой маммографиии в диагностике РМЖ у женщин в возрастных группах 35-39 лет, 40-49 лет, 50-59 лет, 60-69 лет и старше 70 лет, подверженных действию факторов риска развития РМЖ в сравнении с популяцией без факторов риска.
- Определить эффективность скрининговой маммографии в диагностике РМЖ у женщин с разными категориями рентгенологической плотности тканей молочной железы по системе BIRADS.
- Определить частоту встречаемости скоплений микрокальцинатов при протоковом РМЖ in situ с помощью скрининговой маммографии.
- Определить частоту встречаемости мутаций семейства генов BRCA среди пациентов с РМЖ, выявленном при скрининговой маммографии.
Научная новизна исследования
На основании проведенных исследований впервые:
– изучены особенности эпидемиологии факторов риска развития РМЖ у женщин Индии;
– в ходе маммографического скрининга оценено влияние количества факторов риска на встречаемость и тяжесть течения РМЖ;
– определена чувствительность и специфичность скрининговой маммографии у женщин разных возрастных групп в рамках первого масштабного маммографического скрининга РМЖ в Индии;
– определена чувствительность и специфичность скрининговой маммографии в диагностике РМЖ у женщин в зависимости от категории рентгенологической плотности BIRADS;
– при маммографическом скрининге выявлена и обоснована зависимость от категории рентгенологической плотности BIRADS стадии РМЖ в соответствии с международной классификацией TNM;
– определена частота встречаемости микрокальцинатов по форме их скопления у пациентов с протоковым РМЖ при маммографическом скрининге;
– выявлена взаимосвязь между диагностикой поздних стадий РМЖ и мутациями BRCA1/2 у пациентов, проходивших маммографический скрининг.
Практическая значимость
Полученные результаты маммографического скрининга в Индии позволили определить оптимальную периодичность проведения скрининговой маммографии у женщин разных возрастных групп, подверженных действию факторов риска РМЖ в сравнении с популяцией без факторов риска.
Анализ результатов скрининговой маммографии с определением показаний к биопсии микрокальцинатов в зависимости от формы их скопления, позволил уменьшить количество неоправданных биопсий и хирургических вмешательств с диагностической целью.
Разработанный диагностический алгоритм позволяет проводить скрининг РМЖ у женщин в зависимости от наличия факторов риска и возраста женщины.
Основные положения, выносимые на защиту
- Возможности маммографического скрининга РМЖ могут быть улучшены на основании выявления наиболее часто встречающихся факторов риска.
- Скопления микрокальцинатов в тканях молочной железы не являются достоверным признаком внутрипротокового рака при скрининговой маммографии.
- Раннее выявление мутаций генов BRCA1 и BRCA2 у пациенток младше 50 лет, страдающих РМЖ, диагностированном при маммографическом скрининге, может повысить точность прогноза течения заболевания и оптимизировать тактику лечения.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела радиологии медицинского центра имени Святого Иосифа, Индия, штат Керала, город Кочи, рентгенодиагностического кабинета маммографии УКБ №2 Клинического центра ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России и в учебный процесс кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Апробация диссертационного материала
Состоялась 13 ноября 2012 года на заседании кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Диссертация рекомендована к защите.
Личный вклад автора
Личное участие автора заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном сборе материала, анализе и статистической обработке полученных результатов, разработке диагностического алгоритма скрининга РМЖ в зависимости от наличия факторов риска и возраста женщины. Автором лично изучена частота встречаемости микрокальцинатов по форме их скопления у пациентов с РМЖ при маммографическом скрининге. Оценена частота встречаемости мутаций семейства генов BRCA среди пациентов с РМЖ, выявленном при маммографическом скрининге.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, включая 2 статьи в научных журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Материалы диссертации доложены на VI Всероссийском национальном Конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2012» (Москва, 31.05. 2012 г.) и на Украинском конгрессе радиологов (Киев, 18.09. 2012 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 171 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов исследования, основных выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 32 таблицами. Указатель литературы включает 321 источник (61 отечественный и 260 зарубежных).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач проведено клиническое и инструментальное обследование 26912 пациенток, подверженных действию факторов риска развития РМЖ и без факторов риска. Женщины находились на обследовании и лечении в отделе радиологии медицинского центра имени Святого Иосифа, Индия, штат Керала, город Кочи за период 2001-2010 гг.
В исследование были включены только женщины прошедшие полный 10-летний цикл ежегодного маммографического скрининга.
В зависимости от возраста, обследуемые женщины были распределены на пять возрастных групп: 35-39 лет, 40-49 лет, 50-59 лет, 60-69 лет и старше 70 лет (табл. 1).
Таблица 1. Распределение обследованных женщин по возрастным группам
| Возрастные группы | 35-39 лет, % | 40-49 лет, % | 50-59 лет, % | 60-69 лет, % | > 70 лет, % | Всего, % |
| Количество женщин | 2369 8,8 % | 7384 27,4 % | 8764 32,6 % | 5597 20,8 % | 2798 10,4 % | 26912 100 % |
Из таблицы 1 видно, что в маммографическом скрининге наибольшее количество женщин было представлено в возрастной группе 50-59 лет – 8764 (32,6 %), а наименьшее – в возрастной группе 35-39 лет – 2369 (8,8 %).
Количество женщин, подверженных факторам риска развития РМЖ – 19645 (73 %), превышало количество женщин, не подверженных факторам риска – 7267 (27 %). Обследованные женщины разных возрастных групп распределялись по принципу подверженности факторам риска развития РМЖ (диаграмма 1).
Диаграмма 1. Распределение женщин в разных возрастных группах в зависимости от наличия факторов риска развития РМЖ
Из диаграммы 1 следует, что наибольшее число женщин, подверженных действию факторов риска развития РМЖ, выявлено в возрастной группе 50-59 лет – 6443 (73,5 %). Однако внутригрупповое процентное соотношение женщин было максимально в возрастных группах 35-39 лет – 1791 (75,6 %) и 60-69 лет – 4321 (77,2 %).
До проведения основных диагностических мероприятий, проводился сбор анамнеза, с целью выявления основных факторов риска развития РМЖ.
В качестве таких факторов были приняты состояния и заболевания, признанные факторами, достоверно повышающими риск развития РМЖ, и ряд потенциальных факторов риска развития РМЖ.
К факторам, достоверно повышающим риск развития РМЖ относили особенности менструального статуса – раннее менархе (до 11 лет), нерегулярный менструальный цикл и поздняя менопауза (старше 55 лет); гормональные факторы – использование гормональной терапии во время беременности и заместительной гормональной терапии; данные о семейной онкологической патологии. Учитывались наиболее анамнестически значимые в качестве факторов риска развития РМЖ заболевания – рак эндометрия, рак яичников, РМЖ, рак слюнных желез, колоректальный рак, меланома; прочие формы онкологических заболеваний исключались из факторов риска; прием алкоголя – учитывалось как ежедневное употребление 2 и более доз алкоголя в день, так и редкие, но крупные алкогольные эксцессы. Прием алкоголя учитывался по дозе/день. Согласно рекомендациям ВОЗ доза алкоголя равна 10 г этанола или 250 мл пива, 125 мл вина, 25 мл водки.
К факторам, потенциально повышающим риск развития РМЖ, относили избыточную массу тела и ожирение. Критерием определения избыточной массы тела считалось значение ИМТ превышающее 25 кг/м, критерием определения ожирения – значение ИМТ превышающее 30 кг/м. ИМТ вычисляли по общепринятой методике, как отношение массы тела [кг] к площади поверхности тела [м2]. Также оценивали гипотиреоз, гипертоническую болезнь, сахарный диабет, гепатопатии, количество абортов в анамнезе, как искусственных, так и естественных. В категорию сахарного диабета включались также зафиксированные у женщины в анамнезе случаи гиперинсулинемии иного генеза. Генетические факторы рассматривались отдельно.
Оценка факторов риска развития РМЖ проводилась путем анкетирования всех женщин, проходящих программу скрининга РМЖ.
Методы исследования
После регистрации и анкетирования женщины, обратившейся в медицинский центр для прохождения скрининговой маммографии, проводился первый этап обследования – клиническое обследование, которое состояло из осмотра и пальпации молочных желез.
Скрининговую рентгеновскую маммографию проводили на маммографе «Senograph DS» и маммографической системе «Senograph DMR+», оснащенной стереотаксической приставкой для пункционной биопсии. Исследование выполняли в двух проекциях: прямой (кранио-каудальной) и косой.
Для оценки рентгенологической плотности тканей молочной железы использовали шкалу рентгенологической плотности BIRADS: BIRADS-1 – менее 25 % ткани молочной железы составляет паренхима; BIRADS-2 – паренхима составляет 25-50 % ткани молочной железы; BIRADS-3 – 51-75 % ткани молочной железы составляет паренхима; BIRADS-4 – более 75 % ткани молочной железы составляет паренхима.
Как обязательное дополнение к скрининговой маммографии и клиническому осмотру, УЗИ молочных желез выполнено всем 2369 (100 %) женщинам в возрастной группе от 35 до 39 лет – 8,8 % от общего количества женщин. В качестве уточняющего метода диагностики, УЗИ молочных желез выполнено 12878 женщинам – 47 % от общего количества женщин. УЗИ молочных желез проводили на аппаратах Aloka SSD 4000 SV с помощью линейных датчиков с частотой 6–13 МГц.
В ходе дополнительного обследования и последующего лечения все клинические наблюдения образований молочной железы патоморфологически верифицированы.
Для определения частоты встречаемости мутаций семейства генов BRCA среди пациентов, у которых при скрининговом обследовании был заподозрен и при последующем обследовании и лечении был выявлен и верифицирован РМЖ, проводилось взятие периферической крови (либо исследование патоморфологического материала) в условиях медицинского центра. Молекулярно-генетическое исследование проводилось в специализированной лаборатории молекулярной генетики штатными специалистами лаборатории. Полученный материал, содержащий осажденную ДНК, исследовали на присутствие наиболее распространенных как в мировой, так и в индийской популяции мутаций, ассоциированных с РМЖ: BRCA1 185delAG, BRCA1 4213delT, BRCA1 295delCA, BRCA2 6079delAGTT.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В маммографическом скрининге участвовали 26912 женщин (100 %). Среди них патологические изменения были обнаружены у 11935 (44,3 %) обследованных женщин. Фиксировалась ведущая патология молочной железы. Диффузная мастопатия учитывалась как отдельное патологическое состояние только в отсутствие клинико-маммографических признаков злокачественных и доброкачественных опухолевидных образований.
Все женщины с выявленными патологическими изменениями молочных желез приглашались на дополнительное обследование. Всего на дополнительное обследование приглашено 12878 женщин – 47,8 % от общего количества женщин.
Выполнено распределение пациенток разных возрастных групп, как с нормальным строением молочных желез, так и с выявленными патологическими изменениями по нозологическим формам. Указанное распределение представлено в таблице 2.
Таблица 2. Распределение пациенток разных возрастных групп с выявленными патологическими изменениями
по нозологическим формам
| Возрастная группа Результаты исследования | 35-39 лет | 40-49 лет | 50-59 лет | 60-69 лет | > 70 лет | Всего | ||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| РМЖ | 9 | 0,03 | 26 | 0,09 | 28 | 0,1 | 23 | 0,08 | 21 | 0,07 | 107 | 0,4 |
| Аденома | 12 | 0,04 | 6 | 0,02 | 3 | 0,01 | 2 | 0,01 | 0 | 0 | 23 | 0,08 |
| Фиброаденома | 384 | 1,4 | 615 | 2,3 | 562 | 2,1 | 318 | 1,2 | 251 | 0,9 | 2130 | 7,9 |
| Листовидная фиброаденома | 11 | 0,04 | 9 | 0,03 | 7 | 0,03 | 6 | 0,02 | 4 | 0,01 | 37 | 0,1 |
| Киста | 438 | 1,6 | 593 | 2,2 | 476 | 1,8 | 273 | 1 | 209 | 0,8 | 1989 | 7,4 |
| Липома | 25 | 0,1 | 71 | 0,3 | 96 | 0,4 | 117 | 0,4 | 118 | 0,4 | 427 | 1,6 |
| Саркома | 0 | 0 | 1 | 0,004 | 2 | 0,007 | 1 | 0,003 | 0 | 0 | 4 | 0,01 |
| Жировой некроз | 27 | 0,1 | 69 | 0,2 | 56 | 0,2 | 38 | 0,1 | 23 | 0,09 | 213 | 0,8 |
| Внутри-протоковые папилломы | 8 | 0,03 | 14 | 0,05 | 11 | 0,04 | 9 | 0,03 | 6 | 0,02 | 48 | 0,2 |
| Диффузная мастопатия | 239 | 0,9 | 1754 | 6,5 | 2922 | 10,8 | 1719 | 6,4 | 323 | 1,2 | 6957 | 25,8 |
| Нормальное строение | 1216 | 4,5 | 4226 | 15,7 | 4601 | 17,1 | 3091 | 11,5 | 1843 | 6,8 | 14977 | 55,7 |
| Всего | 2369 | 8,8 | 7384 | 27,4 | 8764 | 32,6 | 5597 | 20,8 | 2798 | 10,4 | 26912 | 100 |
Из таблицы 2 видно, что чаще всего выявляли диффузную мастопатию – 6957 (25,8 %) наблюдений. Пик выявляемости диффузной мастопатии приходится на возрастную группу 50-59 лет – 2922 (10,8 %) наблюдений, реже всего это патологическое состояние выявлялось в возрастных группах 35-39 лет – 239 (0,9 %) наблюдений и старше 70 лет – 323 (1,2 %) наблюдения. Следует заметить, что к этим наблюдениям относятся только те случаи, в которых диффузная мастопатия встречалась без опухолевидных образований, в качестве ведущей патологии молочной железы.
В ходе маммографического скрининга РМЖ с последующим дополнительным обследованием по показаниям выявлено 107 (0,4 %) случаев РМЖ. Чаще всего РМЖ был диагностирован в возрастной группе 50-59 лет – 28 наблюдений (0,1 % от общего числа обследованных), реже всего РМЖ определялся в возрастной группе 35-39 лет – 9 (0,03 %) наблюдений.
У большинства пациенток был диагностирован инвазивный протоковый рак – 79 (73,8 %) наблюдений. Инвазивный дольковый РМЖ был зафиксирован в 14 (13,2 %) наблюдениях, медуллярный рак – 4 (3,7 %), слизистый – 3 (2,8 %), тубулярный – 1 (0,9 %), папиллярный РМЖ всего в 2 (1,6 %) наблюдениях. У 4 (3,7 %) пациенток была обнаружена неинвазивная форма протокового РМЖ.
Микрокальцинаты являются важным диагностическим феноменом при маммографии, размеры их составляют 50-850 мкм. Были проанализированы наблюдения скоплений микрокальцинатов выявленных в ходе скрининговой маммографии, при различных нозологических формах (таблица 3).
Таблица 3. Распределение наблюдений скоплений микрокальцинатов
в зависимости от нозологической формы
| Возрастная группа Нозологи- ческая форма | 35-39 лет | 40-49 лет | 50-59 лет | 60-69 лет | > 70 лет | Всего | ||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| РМЖ | 8 | 0,1 | 16 | 0,2 | 17 | 0,2 | 9 | 0,1 | 7 | 0,1 | 57 | 0,8 |
| Фиброаденома | 119 | 1,6 | 136 | 1,8 | 149 | 2 | 171 | 2,2 | 164 | 2,2 | 739 | 9,7 |
| Киста | 41 | 0,5 | 53 | 0,7 | 57 | 0,7 | 65 | 0,9 | 66 | 0,9 | 282 | 3,7 |
| Жировой некроз | 17 | 0,2 | 31 | 0,4 | 28 | 0,4 | 26 | 0,3 | 14 | 0,2 | 116 | 1,5 |
| Аденоз | 39 | 0,5 | 76 | 1 | 85 | 1,1 | 67 | 0,9 | 19 | 0,2 | 286 | 3,7 |
| Склерозирующий аденоз | 9 | 0,1 | 18 | 0,2 | 20 | 0,3 | 14 | 0,2 | 2 | 0,1 | 63 | 0,8 |
| Фиброзно-кистозная мастопатия | 96 | 1,3 | 731 | 9,6 | 903 | 11,8 | 596 | 7,8 | 93 | 1,2 | 2419 | 31,7 |
| Фиброаденоматоз | 32 | 0,4 | 194 | 2,5 | 416 | 5,5 | 213 | 2,8 | 73 | 0,9 | 928 | 12,2 |
| Варианты нормы | 428 | 5,6 | 526 | 6,9 | 575 | 7,5 | 627 | 8,2 | 583 | 7,6 | 2739 | 35,9 |
| Всего | 789 | 10,3 | 1781 | 23,3 | 2250 | 29,5 | 1788 | 23,4 | 1021 | 13,4 | 7629 | 100 |
Из таблицы 3 следует, что чаще всего скопления микрокальцинатов определялись при различных вариантах нормального строения молочных желез – 2739 (35,9%) наблюдений. Наиболее частым патологическим состоянием, при котором выявлялись скопления микрокальцинатов, была фиброзно-кистозная мастопатия – 2419 (31,7 %) наблюдений, что связано с наличием дистрофических процессов в ткани молочной железы.
Максимальная встречаемость микрокальцинатов зафиксирована у пациентов с диффузной мастопатией в возрастной группе 50-59 лет – 18,7 %.
Микрокальцинаты выявлены у 57 пациентов с РМЖ, что составляет 53,3 % от общего количества диагностированного РМЖ. В том числе у всех пациентов с внутрипротоковым РМЖ – 4 (7 % от количества выявленных при РМЖ микрокальцинатов). Остальные наблюдения микрокальцинатов при РМЖ относились к инвазивному протоковому РМЖ – 53 (93 %) наблюдения, что составляет 67,1 % от общего количества инвазивного протокового РМЖ.
Таким образом, скопления микрокальцинатов в тканях молочной железы представляли диагностическую ценность для распознавания РМЖ in situ в 7 % наблюдений от всех случаев микрокальцинатов выявленных при РМЖ или лишь 0,05 % наблюдений от всех случаев микрокальцинатов при доброкачественных пролиферативных изменениях, инвазивных формах РМЖ и при особенностях нормального строения молочной железы.
Дифференциальная диагностика микрокальцинатов по форме строения отдельных обызвествлений весьма затруднительна и носит субъективный характер. В связи с этим в качестве отличительного морфологического признака микрокальцинатов была принята форма их скопления – линейные, сегментарные, сгруппированные скопления, а также скопления смешанного характера.
Для протокового РМЖ, диагностированного в ходе маммографического скрининга, более характерны линейные скопления микрокальцинатов – 19 (33,3 %) наблюдений и сгруппированные микрокальцинаты – 16 (28,1 %).
Смешанный тип скопления микрокальцинатов определяли в 13 (22,8 %) наблюдениях. Реже всего определялись сегментарные скопления микрокальцинатов – 9 (15,8 %) наблюдений.
Женщинам, у которых при скрининговой маммографии были выявлены микрокальцинаты линейной и сгруппированной формы скопления проводили биопсию патологического участка. Женщинам, у которых при скрининговой маммографии выявляли микрокальцинаты сегментарной и смешанной формы скопления продолжали ежегодный маммографический скрининг с обязательным выполнением прицельного снимка патологического участка. В случае увеличения количества микрокальцинатов и изменения формы их скопления, особенно на линейную и сгруппированную, проводили биопсию патологического участка.
Анализ результатов скрининговой маммографии с определением показаний к биопсии микрокальцинатов в зависимости от формы их скопления, позволил уменьшить количество неоправданных биопсий и хирургических вмешательств с диагностической целью.
В группе пациенток с факторами риска развития РМЖ, данное заболевание выявляется чаще – 68 (63,5 %) наблюдений, чем в группе без факторов риска – 39 (36,5 %).
Среди пациентов с факторами риска развития РМЖ во всех возрастных группах, заболевание чаще выявлялось в группе пациентов с 3-4 факторами риска развития РМЖ – 28 (26,2 %) наблюдений, на втором месте расположена группа с > 5 факторов риска развития РМЖ в анамнезе – 24 (22,4 %) наблюдений. Данные значения встречаемости РМЖ в последней группе обусловлено меньшей численностью этой группы (6291 человек) по сравнению с группой женщин с 3-4 факторами риска – 8051 человек.
Наиболее редко РМЖ определялся в группе пациентов с 1-2 факторами риска – 16 (14,9 %) (таблица 4).
Таблица 4. Распределение наблюдений РМЖ относительно количества факторов риска в различных возрастных группах
| Возрастные группы | 35-39 лет | 40-49 лет | 50-59 лет | 60-69 лет | > 70 лет | Всего | ||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Без факторов риска | 2 | 1,9 | 9 | 8,4 | 9 | 8,4 | 10 | 9,4 | 9 | 8,4 | 39 | 36,5 |
| 1-2 фактора риска | 1 | 0,9 | 4 | 3,7 | 5 | 4,7 | 3 | 2,8 | 3 | 2,8 | 16 | 14,9 |
| 3-4 фактора риска | 3 | 2,8 | 6 | 5,6 | 8 | 7,5 | 6 | 5,6 | 5 | 4,7 | 28 | 26,2 |
| > 5 факторов риска | 3 | 2,8 | 7 | 6,6 | 6 | 5,6 | 4 | 3,7 | 4 | 3,7 | 24 | 22,4 |
| Всего | 9 | 8,4 | 26 | 24,3 | 28 | 26,2 | 23 | 21,5 | 21 | 19,6 | 107 | 100 |
Как показал проведенный нами анализ, определялось увеличение количества выявленных случаев РМЖ с ростом числа факторов риска.
Распределение пациентов с различными стадиями РМЖ относительно количества, влияющих факторов риска, представлено в таблице 5.
Таблица 5. Распределение пациентов с различными стадиями РМЖ относительно количества, влияющих факторов риска развития РМЖ
| Количество факторов риска Стадия заболевания | 1-2 фактора риска | 3-4 фактора риска | > 5 факторов риска | без факторов риска | Всего | ||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | ||
| 0 | Tis | 1 | 0,9 | 1 | 0,9 | 0 | 0 | 2 | 1,9 | 4 | 3,7 |
| I | T1N0M0 | 1 | 0,9 | 2 | 1,9 | 1 | 0,9 | 6 | 5,6 | 10 | 9,3 |
| IIa | T1N1M0 | 2 | 1,9 | 3 | 2,8 | 1 | 0,9 | 7 | 6,6 | 13 | 12,2 |
| T2N0M0 | 3 | 2,8 | 4 | 3,7 | 2 | 1,9 | 6 | 5,6 | 15 | 14 | |
| IIb | T2N1M0 | 2 | 1,9 | 4 | 3,7 | 2 | 1,9 | 5 | 4,7 | 13 | 12,2 |
| T3N0M0 | 2 | 1,9 | 5 | 4,7 | 3 | 2,8 | 4 | 3,7 | 14 | 13,1 | |
| IIIa | T2N2M0 | 2 | 1,9 | 3 | 2,8 | 4 | 3,7 | 3 | 2,8 | 12 | 11,2 |
| T3N1M0 | 1 | 0,9 | 2 | 1,9 | 5 | 4,7 | 3 | 2,8 | 11 | 10,3 | |
| IIIb | T4N2M0 | 1 | 0,9 | 2 | 1,9 | 4 | 3,7 | 2 | 1,9 | 9 | 8,4 |
| IV | TNM1 | 1 | 0,9 | 2 | 1,9 | 2 | 1,9 | 1 | 0,9 | 6 | 5,6 |
| Всего | 16 | 14,9 | 28 | 26,2 | 24 | 22,4 | 39 | 36,5 | 107 | 100 | |
Абсолютное количество факторов риска оказывает влияние на течение заболевания. Это проявляется в выявлении РМЖ на более поздней стадии развития.
Поздние стадии РМЖ (Т3-Т4) чаще выявляли в группах с 3-4 факторами риска (13,2 %) и > 5 факторами риска (16,8 %), чем в группе с 1-2 факторами риска (6,5 %). В группе пациентов без факторов риска поздние стадии РМЖ выявлены в два раза реже – 12,1 %, чем ранние стадии (Т0-Т2) – 24,4 %.
Таким образом, определена прямая связь между количеством факторов риска развития РМЖ и стадией заболевания, так тяжесть течения РМЖ возрастала с увеличением количества факторов риска.
Оценено влияние конкретных факторов риска на встречаемость РМЖ в различных возрастных группах. Основными достоверными факторами риска у пациенток с РМЖ явились особенности менструального цикла – 43,9 % наблюдений, заместительная гормональная терапия – 29,9 % и семейный онкологический анамнез – 26,1 %.
Из достоверных факторов риска реже всего у пациентов с РМЖ встречался собственный онкологический анамнез – 15,8 % наблюдений и алкогольный анамнез – 8,4 % наблюдений.
Среди потенциальных факторов риска у пациенток с РМЖ основными были аборты в анамнезе – 43,9 %, избыточная масса тела – 42 %, гипотиреоз – 20,5 % и гипертоническая болезнь – 20,5 %. Редкими потенциальными факторами риска у пациентов с РМЖ были сахарный диабет – 15,9 % наблюдений, гепатопатии – 13,1 % и ожирение – 12,2 % наблюдений.
Указанные закономерности связаны с особенностями влияния различных факторов риска на вероятность развития РМЖ, изменяющимися в зависимости от возраста пациента. Это обусловлено, как различной встречаемостью тех или иных факторов риска в различных возрастных группах, так и различной активностью факторов риска в течение жизни, если фактор риска имеет свойство накапливать свой эффект в течение жизни пациента.
В ходе маммографического скрининга РМЖ у всех женщин определяли рентгенологическую плотность тканей молочной железы, согласно классификации по системе BIRADS. Распределение женщин в разных возрастных группах представлено на диаграмме 2.
Диаграмма 2. Распределение женщин разных возрастных групп согласно классификации рентгенологической плотности BIRADS
Полученные нами данные указывают, на постепенное снижение рентгенологической плотности молочных желез в связи с наступлением менопаузы и нарастанием инволютивных изменений в тканях молочной железы с возрастом, а также на превалирующее положение категорий, соответствующих высокой рентгенологической плотности тканей молочной железы в молодом возрасте. Вместе с тем, в возрастной группе 35-39 лет более половины женщин – 54 % относятся к категориям рентгенологической плотности BIRADS 1, 2, 3, то есть категориям с относительно эффективной в рамках диагностики РМЖ скрининговой маммографией.
В нашем исследовании впервые у пациенток с выявленным РМЖ, в результате маммографического скрининга, определена распространенность мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Мутации генов BRCA выявлены в 16 (14,9 %) наблюдениях РМЖ. Все случаи мутаций были выявлены только в возрастных группах 35-39 и 40-49 лет. Распределение пациентов указанных возрастных групп, страдающих РМЖ, в зависимости от наличия мутаций BRCA1 185delAG, BRCA1 4213delT, BRCA1 295delCA, BRCA2 6079delAGTT представлено в таблице 6.
Таблица 6. Распределение пациентов, страдающих РМЖ
в зависимости от наличия мутаций генов BRCA
| Возрастные группы Мутации | 35-39 лет | 40-49 лет | Всего | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | ||
| BRCA1 | 185delAG | 2 | 5,7 | 4 | 11,4 | 6 | 17,1 |
| 4213delT | 1 | 2,9 | 2 | 5,7 | 3 | 8,6 | |
| 295delCA | 2 | 5,7 | 3 | 8,6 | 5 | 14,3 | |
| BRCA2 | 6079delAGTT | 0 | 0 | 2 | 5,7 | 2 | 5,7 |
| Мутаций не выявлено | 4 | 11,4 | 15 | 42,9 | 19 | 54,3 | |
| Всего | 9 | 25,7 | 26 | 74,3 | 35 | 100 | |
Среди пациентов возрастных групп 35-39 и 40-49 лет мутаций генов BRCA не было выявлено в 54,3 % наблюдений РМЖ. Чаще всего, в 40 % наблюдений определялась мутация генов BRCA1, а в 5,7 % мутациия генов BRCA2. Таким образом, отмечено более раннее возникновение РМЖ у женщин с мутациями генов BRCA1 и BRCA2.
Наблюдения мутаций генов BRCA составляют более половины случаев РМЖ в возрастной группе 35-39 лет (55,5 %), а в возрастной группе 40-49 лет мутации составляют 42,3 %.
Выявлена взаимосвязь между диагностикой поздних стадий РМЖ и мутациями BRCA1/2. Это связано в основном с более агрессивным и быстрым течением РМЖ ассоциированного с указанными мутациями. Также нельзя исключать возможности вступления женщины в программу скрининга РМЖ с уже существующим, но не выявленным заболеванием (таблица 7.).
Таблица 7. Распределение наблюдений РМЖ, ассоциированного с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, по стадиям развития опухоли
| Выявленные мутации Стадия заболевания | BRCA1 | BRCA2 | Всего | ||||||||
| 185delAG | 4213delT | 295delCA | 6079delAGTT | ||||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | ||
| IIIa | T2N2M0 | 3 | 18,75 | 0 | 0 | 2 | 12,5 | 0 | 0 | 5 | 31,25 |
| T3N1M0 | 2 | 12,5 | 1 | 6,25 | 0 | 0 | 1 | 6,25 | 4 | 25 | |
| IIIb | T4N2M0 | 1 | 6,25 | 1 | 6,25 | 2 | 12,5 | 1 | 6,25 | 5 | 31,25 |
| IV | TNM1 | 0 | 0 | 1 | 6,25 | 1 | 6,25 | 0 | 0 | 2 | 12,5 |
| Всего | 6 | 37,5 | 3 | 18,75 | 5 | 31,25 | 2 | 12,5 | 16 | 100 | |
Вышесказанное обуславливает важность раннего выявления BRCA-ассоциированного РМЖ, особенно у пациенток с онкологическим анамнезом.
ВЫВОДЫ
1. Чувствительность и специфичность скрининговой маммографии в диагностике РМЖ у женщин в возрастной группе 35-39 лет составляет 55,5% и 65,3%, в возрастной группе 40-49 лет – 69,2 % и 76,9 %, в возрастной группе 50-59 лет – 78,6 % и 86,2 %, в возрастной группе 60-69 лет – 91,3 % и 93,4 %, в возрастной группе старше 70 лет – 95,2 % и 98,9 % соответственно.
Чувствительность и специфичность рентгено-сонографической диагностики РМЖ у женщин в возрастной группе 35-39 лет составляет 88,9 % и 95,2 % соответственно, в то время как только ультразвукового исследования – 66,7 % и 86,7 % соответственно.
2. Чувствительность и специфичность скрининговой маммографии в диагностике РМЖ у женщин с категорией рентгенологической плотности BIRADS-1 составляет 97,1 % и 97,2 %, с категорией рентгенологической плотности BIRADS-2 – 93,1 % и 96,5 %, с категорией рентгенологической плотности BIRADS-3 – 69,6 % и 84,6 %, с категорией рентгенологической плотности BIRADS-4 – 47,6 % и 61,8 % соответственно.
3. Скопления микрокальцинатов в тканях молочной железы не являются достоверным признаком протокового рака in situ при маммографическом скрининге. Скопления микрокальцинатов являются маммографическим признаком протокового РМЖ in situ в 0,05 % наблюдений от всех случаев скоплений микрокальцинатов при инвазивных формах РМЖ и доброкачественных изменениях молочной железы.
Для протокового РМЖ наиболее характерна линейная и сгруппированная формы скопления микрокальцинатов, которые определяются в 33,3 % и 28,1 % наблюдений РМЖ соответственно.
4. Частота встречаемости мутаций семейства генов BRCA1 среди пациентов с РМЖ, выявленном при маммографическом скрининге женщин в возрастной группе 35-39 лет составляет 55,5 %, возрастной группе 40-49 лет – 34,6 %.
Мутации семейства генов BRCA2 среди пациентов с РМЖ, выявленном при маммографическом скрининге женщин в возрастной группе 35-39 лет не определялись.
Частота встречаемости мутаций семейства генов BRCA2 в возрастной группе 40-49 лет составляет – 7,7 %. У женщин остальных возрастных групп с РМЖ, выявленным при маммографическом скрининге, мутаций семейства генов BRCA не выявлено.
Практические рекомендации
1. Женщинам, у которых при скрининговой маммографии выявлены микрокальцинаты линейной и сгруппированной формы скопления необходимо проведение биопсии патологического участка.
Женщинам, у которых при скрининговой маммографии выявлены микрокальцинаты сегментарной и смешанной формы скопления необходимо продолжить ежегодный маммографический скрининг с обязательным выполнением прицельного снимка патологического участка.
В случае увеличения количества микрокальцинатов и изменения формы их скопления, особенно на линейную и сгруппированную, необходимо проведение биопсии патологического участка.
2. Для решения вопроса о периодичности рентгено-сонографического обследования женщин в возрасте от 35 до 39 лет включительно, необходимо проведение анкетирования с целью определения факторов риска развития РМЖ. У молодых женщин, страдающих РМЖ, особенно в возрастной 35-39 лет целесообразно проводить исследование мутаций генов BRCA 1 и 2.
3. К основным достоверным факторам риска развития РМЖ следует относить особенности менструального цикла, заместительную гормональную терапию и семейный онкологический анамнез; к потенциальным факторам риска развития РМЖ следует относить аборты в анамнезе, избыточную массу тела, гипотиреоз и гипертоническую болезнь, которые необходимо вносить в анкету регистрации факторов риска развития РМЖ.
4. Маммографический скрининг РМЖ следует проводить ежегодно в возрастных группах 40-49 лет, 50-59 лет, 60-69 лет и старше 70 лет вне зависимости от наличия или отсутствия факторов риска развития РМЖ.
При наличии факторов риска развития РМЖ у женщин в возрастной группе 35-39 лет, целесообразно проведение ежегодного рентгено-сонографического обследования молочных желез, при отсутствии факторов риска – один раз в два года. На основании вышеуказанных рекомендаций разработан диагностический алгоритм (рис. 1).
Рис. 1. Алгоритм обследования женщин в возрастных группах 35-39 лет и старше 40 лет, подверженных действию факторов риска РМЖ и без факторов риска.
СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Матхев С., Абдураимов А.Б., Лесько К.А. Маммологический скрининг заболеваний молочной железы среди больных с ожирением. // Материалы XV Российского онкологического конгресса – Москва, 2011 – С. 102-103.
- Абдураимов А.Б., Кучук П.В., Меладзе Н.В., Лесько К.А., Малик Д.С., Матхев С., Бойко Е.А. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике рака молочной железы: за и против. // Лучевая диагностика и терапия – Санкт-Петербург, 2011 – №3 – С. 20-26.
- Меладзе Н.В., Кучук П.В., Абдураимов А.Б., Лесько К.А., Шария М.А, Малик Д.С., Матхев С., Бойко Е.А. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике рака молочной железы. // Вестник рентгенологии и радиологии – 2011 – №4 – С. 31-36.
- Терновой С.К., Матхев С., Абдураимов А.Б., Солопова А.Е., Лесько К.А. Эффективность маммографического скрининга с оценкой факторов риска рака молочной железы в республике Индия. // Медицинская визуализация – 2012 – №4 – С. 17-22.
- Матхев С., Терновой С.К., Лесько К.А., Солопова А.Е., Абдураимов А.Б. Взаимосвязь между рентгенологической плотностью тканей молочной железы и эффективностью маммографии в скрининге рака молочной железы. // Журнал злокачественные опухоли. Материалы XVI Российского онкологического конгресса.– Москва, 2012 – Том 2 – №2 – С. 135.
- Матхев С., Терновой С.К., Абдураимов А.Б., Солопова А.Е., Лесько К.А. Оценка влияния рентгенологической плотности тканей молочной железы на скрининг рака молочной железы. // Материалы VI Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2012». Российский электронный журнал лучевой диагностики. Приложение. Москва, 2012 – Том 2 – №2 – С. 339-340.
- Терновой С.К., Матхев С., Абдураимов А.Б., Солопова А.Е., Лесько К.А. Влияние абсолютного количества факторов риска на заболеваемость и стадию рака молочной железы. // Материалы VI Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2012». Российский электронный журнал лучевой диагностики. Приложение. Москва, 2012 – Том 2 – №2 – С. 575-576.
- Терновой С.К., Матхев С., Абдураимов А.Б., Солопова А.Е., Лесько К.А. Встречаемость BRCA-ассоциированного рака молочной железы, выявленного в ходе маммографического скрининга. // Материалы VI Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2012». Российский электронный журнал лучевой диагностики. Приложение. Москва, 2012 – Том 2 – №2 – С. 576-577.
- Терновой С.К., Матхев С., Солопова А.Е., Лесько К.А., Абдураимов А.Б. Влияние рентгенологической плотности тканей молочной железы на эффективность маммографического скрининга. // Бюллетень сибирской медицины. Приложение. Материалы II съезда врачей лучевой диагностики Сибири «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике». Томск, 2012 – Том 11 – №5 – С. 124-125.
- Терновой С.К., Матхев С., Абдураимов А.Б., Лесько К.А., Солопова А.Е. Оценка влияния факторов риска на заболеваемость и стадию рака молочной железы при маммографическом скрининге. // Материалы республиканской научно-практической конференции с международным участием «Роль новых радиологических технологий в диагностике и лечении заболеваний молочных желез и органов малого таза у женщин». Астана, 2012 – С. 27-29.
- Матхев С., Терновой С.К., Абдураимов А.Б., Лесько К.А., Солопова А.Е. Влияние рентгенологической плотности тканей молочной железы на маммографический скрининг рака. // Материалы республиканской научно-практической конференции с международным участием «Роль новых радиологических технологий в диагностике и лечении заболеваний молочных желез и органов малого таза у женщин». Астана, 2012 – С. 105-106.
- Терновой С.К., Матхев С., Лесько К.А., Абдураимов А.Б., Солопова А.Е. Распространенность BRCA-ассоциированного рака молочной железы при маммографическом скрининге в республике Индия. // Материалы республиканской научно-практической конференции с международным участием «Роль новых радиологических технологий в диагностике и лечении заболеваний молочных желез и органов малого таза у женщин». Астана, 2012 – С. 151-153.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
РМЖ – рак молочной железы
УЗИ – ультразвуковое исследование
BIRADS – система описания исследований молочной железы
BRCA – семейство генов, ассоциированных с раком молочной железы
