Резистентность к пероральным антитромбоцитарным препаратам (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел) при стентировании коронарных артерий у больных со стабильными формами ибс

На правах рукописи

МОРОЗ

Евгения Викторовна

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ПЕРОРАЛЬНЫМ АНТИТРОМБОЦИТАРНЫМ ПРЕПАРАТАМ (АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА И КЛОПИДОГРЕЛ) ПРИ СТЕНТИРОВАНИИ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНЫМИ ФОРМАМИ ИБС

14.01.05 – Кардиология

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2013

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич

Официальные оппоненты:

Алексеева Людмила Алексеевна – доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель по терапии ФГБУ «Поликлиника № 1» УД Президента РФ.

Явелов Игорь Семенович – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической кардиологии ФГБУН НИИ физико-химической медицины ФМБА России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова

Защита диссертации состоится «__» __________2013 г. в «__» часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан «__» _____________ 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Брагина Анна Евгеньевна

Общая характеристика диссертации

Актуальность темы

Как известно, 50% всех смертей в развитых странах вызвано ишемической болезнью сердца (ИБС). Большая социальная значимость проблемы и ее экономическая сторона являются основными двигателями прогресса коронарной хирургии.

В связи с этим инвазивные методы реваскуляризации (баллонная ангипластика и стентирование) миокарда заняли лидирующие позиции в лечении ИБС. Все достижения чрезкожных коронарных вмешательств в лечении разных форм ИБС не были бы реализованы без антитромботического лечения, проводимого до и после вмешательств. Назначение аспирина и клопидогрела является «золотым стандартом» в такой ситуации. Достижение и сохранение целевых уровней агрегации тромбоцитов в течение всего срока наблюдения позволяет существенно снизить риск негативных кардиальных событий с 13,8 до 2,6%. Поэтому вопрос об адекватности медикаментозной подготовки больных к баллонной ангиопластике со стентированием остается одной из проблем в лечении больных с ИБС. Одной из причин раннего тромбоза коронарных стентов является наличие резистентности к антитромбоцитарным препаратам. Существует корреляционная зависимость между резистентностью к антиагрегантам и клиническими исходами. Выявление группы больных «потенциально высокого риска» представляется важным, т.к. позволяет своевременно скорригировать антиагрегантную терапию и снизить вероятность тромбоза стентированного сегмента. Остается неизученным вопрос о необходимости выявления резистентности к аспирину и клопидогрелу в ситуациях коронарного стентирования пациентов со стабильными формами ИБС, а также возможные пути преодоления этой резистентности, т.е. индивидуальный подбор дозы препарата, что и предполагается выявить и оценить в данной работе.

Цель работы

Оценить клиническую значимость феномена резистентности к антитромбоцитарным препаратам (ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелу) и повысить эффективность длительной двухкомпонентной терапии этими препаратами у больных с хроническими формами ИБС, которым было выполнено стентирование коронарных артерий.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность резистентности к ацетилсалициловой кислоте, клопидогрелу и их комбинации при стентировании коронарных артерий у больных с хроническими формами ИБС.
2. Изучить изменение показателей агрегации тромбоцитов, индуцированной аденозиндифосфатом, перед процедурой баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий с целью индивидуализированного подхода в подборе дозы клопидогрела.
3. Выявить клинические факторы риска развития резистентности к пероральным антитромбоцитарным препаратам.
4. Выявить взаимосвязь между резистентностью к антитромбоцитарным препаратам и развитием сердечно-сосудистых осложнений, возникших в течение 1 года после элективного стентирования.
5. Оценить безопасность длительной (в течение 1 года) двойной антитромбоцитарной терапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем у изучаемой группы больных.
6. Определить возможные пути преодоления резистентности к клопидогрелу для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и тромбоза стента.

Научная новизна

В работе выявлена взаимосвязь между резистентностью к антиагрегантным препаратам (ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелу) и риском повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хроническими формами ИБС, подвергшихся элективному стентированию коронарных артерий; установлены факторы, влияющие на развитие резистентности к препаратам; предложены возможные пути преодоления резистентности (преимущественно к клопидогрелу).

Практическая значимость

1. Полученные результаты указывают на необходимость выявления резистентных к аспирину и клопидогрелу у пациентов, подвергающихся процедуре элективного стентирования коронарных артерий. Это обусловлено повышением риска повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, имеющих резистентность к антитромбоцитарным препаратам.
2. Проведена оценка прогноза у больных ИБС после элективного стентирования коронарных артерий с помощью показателей функциональной активности тромбоцитов.
3. Выявлены факторы, влияющие на развитие резистентности к антиагрегантным препаратам.
4. Определены возможные пути преодоления резистентности к антитромбоцитарным препаратам (клопидогрелу) посредством увеличения суточной дозы до 150 мг.

Внедрение в практику

Практические рекомендации, предложенные в диссертации, применяются в клинике Факультетской терапии им. В.Н.Виноградова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, отделении хирургических методов лечения ишемической болезни сердца Российского Научного Центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского у пациентов, направляемых на плановые процедуры баллонной ангиопластики со стентированием коронарных артерий.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. 4 работы представлены в изданиях, включенных в утвержденный ВАК «Перечень периодических изданий».

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 11 апреля 2012 года на заседании кафедры Факультетской терапии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Диссертация рекомендована к защите.

Личный вклад автора

Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором и выполнялись им лично. Автор непосредственно участвовала в обследовании больных: самостоятельно проводила клиническое обследование пациентов, забор крови в коагулологическую лабораторию, определяла чувствительных и резистентных к аспирину и клопидогрелу пациентов, на основании полученных результатов проводила коррекцию дозы клопидогрела перед проведением стентирования коронарных артерий и за период наблюдения 1 год. Проводились контрольные обследования пациентов с исследованием агрегационной способности тромбоцитов через 1, 6 и 12 месяцев после чрезкожного коронарного вмешательства. Кроме того, автор самостоятельно выполняла работу по анализу, систематизации и статистической обработке материала.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками, 16 таблицами. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 104 источника, из них 11 отечественных, 93 зарубежных.

Положения, выносимые на защиту

1. Среди пациентов стабильными формами ИБС, перенесших стентирование коронарных артерий, резистентность к ацетилсалициловой кислоте отмечается в 21% случаев. Наряду с этим, отмечается и высокая резистентность к клопидогрелу у этих пациентов – в 56% случаев.
2. Выявлены следующие факторы риска: ожирение и нарушение углеводного обмена, которые сопровождаются повышенной частотой резистентности к клопидогрелу у данной категории пациентов. Эти состояния ассоциируются со снижением эффективности антитромбоцитарной терапии.
3. Среди сопутствующей терапии имеются препараты, влияющие на чувствительность тромбоцитов к антитромбоцитарным препаратам, в частности, такой ингибитор протонной помпы, как омепразол.
4. Резистентность к клопидогрелу ассоциируется с повышенным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на протяжении периода наблюдения в 12 месяцев.

Содержание диссертационного исследования

Материалы и методы исследования

Общая характеристика больных

В исследование включено 100 больных (76 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 40 до 79 лет (средний возраст 61 [54; 67,7] лет). Пациенты были госпитализированы в Факультетскую терапевтическую клинику им. В.Н.Виноградова, клинику кардиологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и отделение хирургических методов лечения ишемической болезни сердца Российского Научного Центра хирургии им. акад.Б.В. Петровского.

Критериями включения в исследование были следующие: пациенты со стенокардией напряжения и покоя II-IV функционального класса; наличие гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий по данным коронароангиографии, требующих реваскуляризации на основании комплексной клинической оценки; целесообразность и возможность выполнения ангиопластики и стентирования пораженных коронарных артерий.

Критериями исключения из исследования были следующие: пациенты с острыми коронарными синдромами; пациенты со стабильными формами ИБС, которым, по результатам коронароангиографии планируется выполнить аортокоронарное шунтирование; индивидуальная непереносимость ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела; большие кровотечения в течение последнего месяца выраженная тромбоцитопения (менее 90х10х9/мл); тяжелые заболевания почек и печени с недостаточностью функции.

Все пациенты были разделены на 2 группы методом простой рандомизации. Дизайн исследования представлен на рис.1.

Первая группа (группа А) составляла 47 пациентов. Отличительной чертой этой группы больных было использование нагрузочной дозы клопидогрела (300 мг) и короткий (2-3 дня) период подготовки к стентированию. В первый день определялась агрегация тромбоцитов с арахидоновой кислотой и аденозиндифосфатом (АДФ). В этот же день все пациенты получили клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг. После определения агрегации тромбоцитов на второй день эта группа была разделена на 2 подгруппы в зависимости от ответа на нагрузочную дозу клопидогрела. В случае выявления чувствительности к препарату выполнялась операция баллонной ангиопластики и стентирование коронарных артерий на второй день (таких оказалось 15 человек). В случае выявления резистентности дополнительно во второй день было назначено еще 300 мг клопидогрела (таких пациентов было 32). На третий день вновь определялась агрегация тромбоцитов с АДФ. По результатам повторного определения чувствительных к клопидогрелу оказалось 14 человек, резистентных – 18. В этот же день всем 32 пациентам (14 чувствительных к клопидогрелу и 18 резистентных) было выполнено стентирование коронарных артерий. В дальнейшем пациенты, имевшие чувствительность к клопидогрелу, получали 75 мг последнего в сочетании с аспирином 100 мг в сутки (29 человек), а резистентным к клопидогрелу назначалось 150 мг препарата также в сочетании с аспирином 100 мг в сутки (18 человек). Дальнейшее определение агрегации тромбоцитов с АДФ исследовалось через 7 дней после стентирования, через 1, 6 и 12 месяцев. Вторая группа (группа Б) – 53 человека - была представлена пациентами, получающими клопидогрел в дозе 75 мг в сутки в течение 7 дней перед планируемым стентированием коронарных артерий. В первый день до начала приема клопидогрела определялась агрегация тромбоцитов с арахидоновой кислотой и АДФ. Повторное определение агрегации тромбоцитов с АДФ проводили на 7 день. В зависимости от полученных результатов пациенты разделились на чувствительных к клопидогрелу (29 человек) и резистентных (24 человека). При наличии чувствительности к клопидогрелу на 7-ой день проводилась процедура стентирования коронарных артерий, в дальнейшем эти пациенты получали клопидогрел в дозе 75 мг в сутки в сочетании с аспирином 100 мг в сутки. В случае выявления резистентности к клопидогрелу на 7-ой день дополнительно однократно назначалась нагрузочная доза клопидогрела 300 мг. На 8-ой день снова определялась агрегация тромбоцитов с АДФ. Выявлено 6 человек чувствительных к клопидогрелу после дополнительной нагрузочной дозы клопидогрела и 18 резистентных. Всем этим пациентам в этот же день выполнялось стентирование коронарных артерий. При наличии резистентности доза клопидогрела составляла 150 мг в сутки в сочетании с аспирином 100 мг в сутки (18 человек). В случае чувствительности к клопидогрелу (35 человек) пациенты получали 75 мг клопидогрела 100 мг аспирина в течение 12 месяцев наблюдения.

Рис. 1.

Следующими точками измерения агрегации тромбоцитов с АДФ были 15 день, 1, 6 и 12 месяцев.

Период наблюдения составлял 12 месяцев. Конечная точка в исследовании была комбинированной и включала в себя такие клинические исходы как: сердечно-сосудистая смерть, повторный нефатальный инфаркт миокарда, рецидив стенокардии, острое нарушение мозгового кровообращения, острое нарушение периферического кровообращения в течение 6 и 12 месяцев.

Большинство пациентов в исследовании составляли мужчины (76%). Всем пациентам проводилось стандартное исследование клинического, биохимического анализов крови, исследовался уровень фибриногена, проводилась оценка ЭХО-кардиографических показателей; достоверных различий в группах не выявлено. В качестве клинических факторов риска развития резистентности к антитромбоцитарным препаратам и последующих сердечно-сосудистых осложнений рассматривались сахарный диабет 2 типа и нарушение толерантности к глюкозе (таких пациентов оказалось 27%), гиперлипидемия (у 61%), гипертоническая болезнь (61%), ожирение (отмечалось у 46%), клинически значимый атеросклероз других локализаций (7%), курение (50%); достоверных различий в группах не выявлено (р<0,1). Бета-адреноблокаторы принимали 91%, статины - 95% больных, ингибиторы АПФ 90%, нитраты 66%, блокаторы кальциевых каналов 13%, блокаторы протоновой помпы 40%.

Всем пациентам имплантировались стенты с лекарственным покрытием, среди которых были стенты Sypher (покрытые сиролимусом) и Taxus (покрытые паклитакселем), таблица 1. По результатам исследований RAVEL и SIRIUS, использование этих коронарных стентов сопровождается выраженным подавлением пролиферативных реакций в месте имплантации эндопротеза и снижением годичного рестеноза в среднем до 4-5%.

Таблица 1. Характеристика стентов и распределение их по группам

Характеристика стентов	Группа А	Группа Б
Общее число стентов	78	90
Имплантирован 1 стент (число пациентов)	20	19
Имплантировано 2 стента (число пациентов)	23	25
Имплантировано 3 стента (число пациентов)	4	9
Кол-во стентов с покрытием сиролимусом Cypher	65	73
Кол-во стентов с покрытием паклитакселем (Taxus)	13	17

Методики лабораторной оценки функции тромбоцитов

Забор крови для исследования производили при поступлении пациента в стационар с целью определения агрегации тромбоцитов. Агрегацию тромбоцитов исследовали в межклинической коагулологической лаборатории Первого МГМУ им. И.М.Сеченова турбидиметрическим методом Борна, основанном на регистрации изменений светопропускания богатой тромбоцитами плазмы. В работе использовался анализатор агрегации тромбоцитов АР 2110 фирмы «SOLAR». В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовались раствор арахидоновой кислоты в конечной концентрации 0,5 мг/мл для определения чувствительности к аспирину и раствор аденозиндифосфата в конечной концентрации 5 мкмоль/л для выявления чувствительности к клопидогрелу. Агрегация тромбоцитов измерялась как максимальное изменение (увеличение) светопропускания богатой тромбоцитами плазмы в % после добавления индукторов. Критерием резистентности к ацетилсалициловой кислоте являлся уровень агрегации тромбоцитов >=20% после индукции арахидоновой кислотой. При уровне агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, менее 20% пациентов рассматривали как чувствительных к ацетилсалициловой кислоте.

Резистентность к клопидогрелу рассматривалась как относительная величина по отношению к исходному (до начала терапии клопидогрелем) значению, индуцированная АДФ. Для оценки ответа на лечение клопидогрелем рассчитывали степень уменьшения максимальной интенсивности агрегации тромбоцитов больных под действием АДФ по отношению к исходному значению в процентах по формуле:

СУИА=(АТ исх.— АТ леч./АТ исх.)х100%, где СУИА – степень уменьшения интенсивности АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, АТ исх. – исходная интенсивность АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, АТ леч. – интенсивность АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в запланированный день от начала лечения клопидогрелем. При СУИА <10%, 10-29% и >=30% пациентов рассматривали как резистентных, «частично резистентных» и чувствительных к терапии клопидогрелем соответственно.

Следует отметить, что при проведении крупных исследований в последнее время чаще пользуются аппаратом Verify Now, в основе работы которого используется тот же оптический турбодиметрический метод, но результаты анализа выражаются в виде индекса реактивности тромбоцитов (PRU). С помощью этого аппарата получают более точные значения, меньше возникает погрешностей.

Статистическая обработка данных

Статистический анализ проводился с использованием программы SPSS 17. Непрерывные величины представлены как средние значения +- стандартное отклонение, минимальные и максимальные значения. Сравнение между двумя зависимыми выборками проводились с помощью теста Уилкоксона, для сравнения двух независимых выборок использовался тест Манна-Уитни. Сравнение дискретных величин осуществлялось с использованием точного теста Фишера и теста хи-квадрат по МакНемару. Для оценки степени взаимосвязи показателей использовался корреляционный анализ. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Распространенность резистентности к антитромбоцитарным препаратам

Распространенность резистентности к аспирину

Длительную предшествующую терапию аспирином получали все пациенты (n=100). При этом среднее значение агрегации тромбоцитов с арахидоновой кислотой составляло 15,0 [11,0; 18,7]. Среди исследуемых пациентов повышенная реактивность тромбоцитов на фоне приема АСК выявлена у 21 человека (21%).

Исследование резистентности к клопидогрелу в группе А

На рис. 2 представлены данные об изменении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в группе А. В этом случае среднее исходное значение агрегации тромбоцитов с АДФ составляло 60 [46,5; 64] %. Среднее значение агрегации тромбоцитов с АДФ через день после нагрузочной дозы клопидогрелем 300 мг составило 52 [42,2; 59] %. Среднее значение агрегации тромбоцитов на 2-ой день составило 40 [30; 48] %. Отмечается достоверное снижение среднего значения агрегации тромбоцитов по сравнению с исходными данными на 33,3% (р<0,0001). При последующих измерениях в течение года достоверных различий не получено.

Рис. 2

На рис. 3 представлено распределение пациентов на чувствительных, частично резистентных и резистентных после первой нагрузочной дозы клопидогрела и после повторной нагрузочной дозы. Следует отметить достоверно значимое снижение числа резистентных к клопидогрелу пациентов после повторной нагрузочной дозы (р=0,01).

Рис. 3

Исследование резистентности к клопидогрелу в группе Б

В группе Б (рис. 4) исходное значение агрегации тромбоцитов с АДФ в 1-ый день составляло 58 [49; 68] %. Среднее значение агрегации тромбоцитов через 7 дней приема 75 мг клопидогрела ежедневно составило 47 [41; 56] %. На 8-ой день среднее значение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, составило 39 [30; 49] %. При этом отмечалось достоверное снижение среднего значения агрегации тромбоцитов на 32,7% (р<0,0001) по сравнению с исходным значением. Последующие измерения агрегации тромбоцитов в течение года не обнаружили достоверных изменений. Полученные результаты агрегации тромбоцитов были связаны с тем, что, получив определенное значение агрегации, мы применяли индивидуальный подход в подборе дозы клопидогрела.

Суть этого подхода заключалась в том, чтобы в случае выявления резистентности к клопидогрелу использовать дополнительно нагрузочную дозу в 300 мг и применять удвоенную дозу (150 мг) в дальнейшем в течение года с целью преодоления резистентности к антиагреганту.

При этом совершенно оправданным считаем, что коррекцию гиперреактивности тромбоцитов следует начинать с воздействия на клинические параметры (разъяснительная работа с пациентом, исключение возможного межлекарственного взаимодействия, нормализация липидного профиля, уровня гликемии, артериального давления). И только при отсутствии желаемого эффекта переходить к изменению схем антиагрегантной терапии.

Рис. 4

На рис. 5 представлены данные распределения на чувствительных, частично резистентных и резистентных пациентов в группе Б через неделю приема 75 мг клопидогрела и на 8-ой день после дополнительной нагрузочной дозы препарата в случае наличия резистентности. Следует отметить достоверно значимое снижение числа резистентных к клопидогрелу пациентов к восьмому дню после приема дополнительной нагрузочной дозы препарата 300 мг, р=0,02.

Рис. 5

Наличие резистентности к клопидогрелу в обеих группах выявлено в 56% случаев (9% составляли пациенты с частичной резистентностью и 47% - пациенты с полной резистентностью), что потребовало назначения дополнительной нагрузочной дозы препарата однократно, составляющей 300 мг. На втором этапе после коррекции дозы клопидогрела на основании данных агрегационной способности тромбоцитов резистентными оказались 36% пациентов. Эти данные имеют объяснение: основываясь на результатах многочисленных исследований, подтверждающих факт наличия резистентности к широко используемым антиагрегантам (чаще всего – аспирину и клопидогрелу), мы постарались одновременно с выявлением резистености к клопидогрелу попытаться повлиять на ее преодоление. Необходимость влияния на факт резистентности была связана с достоверно значимым увеличением числа сердечно-сосудистых событий у резистентных к антитромбоцитарным препаратам пациентов, что также было отмечено в нашем исследовании.

Учитывая полученные данные в связи с серьезностью возможных последствий недостаточного антиагрегантного эффекта препаратов у пациентов, подвергающихся элективному стентированию коронарных артерий, по нашему мнению в рутинную периоперационную практику необходимо включать исследование агрегационной способности тромбоцитов.

Сравнение двух путей подготовки к стентированию

При сравнении двух путей подготовки клопидогрелем к процедуре стентирования коронарных артерий (группа А и группа Б) следует отметить достоверно значимые различия в выявлении резистентных к этому препарату пациентов (57,4% и 37,7% соответственно). Кривые агрегации при этом выглядели следующим образом (рис. 6).

Рис. 6

Среднее значение агрегации тромбоцитов с АДФ в группе А после нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг составило 52%, после недельного приема клопидогрела в стандартной дозе 75 мг в группе Б этот показатель составил 47%.

На основании наших данных выявлено, что более длительный прием антиагреганта (стандартная доза клопидогрела 75 мг ежедневно в течение 7 дней до стентирования) предпочтительнее в отношении преодоления резистентности к клопидогрелу, чем однократный прием его в дозе 300 мг. В современных рекомендациях по миокардиальной реваскуляризации 2010 г. указывается на необходимость назначения нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг.

Частота резистентности к двойной антитромбоцитарной терапии

Изучение выявления частоты резистентности к обоим антитромбоцитарным препаратам (АСК и клопидогрел) проводилось на двух этапах. Рассматривалась частота встречаемости двойной резистентности суммарно в обеих группах А и Б. На первом этапе (на второй день в группе А и на 7-ой день в группе Б) выявлено 8% резистентных. На втором этапе (на 3-ий день в группе А и на 8-ой день в группе Б) резистентными к обоим препаратам оказались 4%. Наши данные были сопоставимы с результатами других исследователей (Gori A.M. с соавт.), согласно которым двойная резистентность обнаруживалась в 6% случаев. Таким образом, комбинированная резистентность к аспирину и клопидогрелу является довольно нечастым состоянием, но определяет пациентов с очень высоким риском тромбоза стента с лекарственным покрытием и смерти.

Специфика выполнения эндоваскулярных вмешательств обуславливает выраженную активацию тромбоцитов в ответ на проведение процедуры, что диктует необходимость более агрессивного антиагрегантного воздействия для профилактики тромботических осложнений по сравнению с больными терапевтического профиля. В основе недостаточного эффекта клопидогрела лежит целый ряд причин: нарушения биоусвояемости дезагреганта (снижение абсорбции, снижение метаболизма на уровне ферментов печени вследствие полиморфизма генов, кодирующих цитохромы), ускорение выведения препарата, уменьшение продолжительности жизни тромбоцита (ускоренное обновление пула тромбоцитов), снижение чувствительности рецепторов тромбоцитов в результате полиморфизма рецепторов, исходная гиперреактивность (высокая агрегация) тромбоцитов.

Влияние демографических и сердечно-сосудистых факторов риска на развитие резистентности к антитромбоцитарным препаратам

У пациентов с ожирением частота резистентности к клопидогрелу была значительно выше, чем у пациентов, не страдающих ожирением (60,8% и 26% соответственно, р=0,01, ОР 1,3). В случае сахарного диабета и нарушения толерантности к глюкозе резистентность как к аспирину (р=0,024), так и к клопидогрелу (66,7% против 27,4%, р=0,02, ОР 1,43) выявлялась выше. Основными предикторами развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ожирением после ЧКВ рассматриваются сахарный диабет (ОР возрастает в 3,6 раз), наличие инсулинорезистентности (ОР возрастает в 2,7 раза), ЛПВП крови менее 1 ммоль/л (ОР возрастает в 2 раза). Объяснением этому можно предположить факт инсулинорезистентности, лежащей в основе как сахарного диабета 2 типа, так и ожирения, внося существенный вклад в развитие гиперреактивности тромбоцитов.

Различий по частоте выявления резистентности к клопидогрелу и аспирину в зависимости от пола, возраста, курения, наличия или отсутствия гипертонии, гиперлипидемии выявлено не было. Достоверно на развитие резистентности к аспирину и клопидогрелу влиял только уровень гликемии (р=0,017 и р=0,024 соответственно). Согласно литературным данным, пациенты с повышенным риском развития неблагоприятных ишемических событий (тромбоз стента, инфаркт миокарда, ишемический инсульт или смерть от сосудистой причины) имеют определенные особенности: сопутствующие заболевания: сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, гиперлипидемия; особенности ангиографической картины: трехсосудистое поражение коронарных артерий, поражение левой коронарной артерии при левом типе кровоснабжения или мультифокальную цервикоцеребральную атеросклеротическую болезнь.

Учитывая эти факторы риска, следует подчеркнуть необходимость индивидуализированного подхода к назначению дозы клопидогрела. По результатам различных исследований есть указания, что стратегия преодоления недостаточной начальной фармакодинамической реакции на клопидогрел путем удвоения его дозы применима примерно у 40% пациентов сахарным диабетом, избыточным весом, а также у пациентов с частыми сосудистыми ишемическими событиями.

Влияние сопутствующей терапии на развитие резистентности к антитромбоцитарным препаратам

При выявлении влияния сопутствующей терапии бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, статинов, нитратов, нестероидных противовоспалительных препаратов, блокаторов протонной помпы на развитие резистентности к аспирину достоверных данных не получено; резистентность к клопидогрелу достоверно чаще встречалась у больных, получающих блокаторы протонной помпы, в нашем исследовании мы назначали омепразол (р=0,038).

Клопидогрел является пролекарством, которое требует окисления ферментами цитохрома Р-450 (CYP) для образования активного метаболита. Поскольку клопидогрел в организме подвергается печеночному метаболизму, контролируемому цитохромом Р4503А4, то на процесс метаболизма клопидогрела могут влиять препараты, ингибирующие этот цитохром, к которым относятся ингибиторы протонной помпы. Согласно многочисленным исследованиям о соотношении клопидогрела и блокаторов протонной помпы получены противоречивые результаты. Результаты последнего наиболее точного исследования COGENT показали, что комбинированное применение клопидогрела и ингибиторов протоновых помп (ИПП), в частности омепразола, не ухудшает результаты антиагрегантной терапии и снижает риск желудочно-кишечных кровотечений; было выявлено также, что эти препараты наиболее сильно влияют на пациентов с исходно повышенным уровнем риска.

Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у изучаемой группы пациентов за период наблюдения 6 и 12 месяцев

Все пациенты, вошедшие в исследование, продолжали наблюдаться в течение года. Все 100% продолжали прием клопидогрела в дозе 75 или 150 мг в сутки (с целью преодоления резистентности к нему). Терапию аспирином получали все 100% пациентов.

Таблица 2. Неблагоприятные сердечно-сосудистые события у больных со стабильными формами ИБС, которым выполнялось селективное стентирование коронарных артерий.

Сердечно-сосудистые события	Количество больных (100 больных)
За 6 месяцев
Инфаркт миокарда	Резистентные: 1 (1%)
Рецидив стенокардии	Резистентные: 2 (2%) Чувствительные: 1 (1%)
За 12 месяцев
Инфаркт миокарда	Резистентные: 2 (2%)
Рецидив стенокардии	Резистентные: 7 (7%) Чувствительные: 2 (2%)

Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при наличии резистентности к антитромбоцитарным препаратам

На основании приведенных в табл. 2 данных совершенно очевидна связь развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий от наличия условия резистентности к клопидогрелу. Подобные результаты были получены в когортном проспективном исследовании Buonamici P. с соавт.

Таблица 3. Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у резистентных и чувствительных к терапии клопидогрелем пациентов.

Период наблюдения	Наличие резистентности	Количество больных с событиями, %	Достоверность, р
6 месяцев	Резистентность Чувствительн.	3 1	0,06
12 месяцев	Резистентность Чувствительн.	9 2	0,004

За период наблюдения 6 месяцев у 4 пациентов (4% случаев) отмечено развитие сердечно-сосудистых событий, пациент, перенесший инфаркт миокарда, был подвергнут повторной коронароангиографии – при этом выявлен тромбоз стента. За это время 50% пациентов, перенесших сердечно-сосудистое событие (в наших наблюдениях ими были инфаркт миокарда или рецидив стенокардии), были из группы резистентных; 25% пациентов – из группы частично резистентных; оставшиеся 25% составляли группу чувствительных к препарату (р=0,001). Наличие резистентности к клопидогрелу повышало риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий через 6 месяцев терапии на 42%.

Через 12 месяцев после выполнения баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий у 11 пациентов (11% случаев) отмечались неблагоприятные сердечно-сосудистые события: развитие инфаркта миокарда у 2 пациентов (2%), рецидив стенокардии – у 9 больных (9% случаев). Двум пациентам с развившимся инфарктом миокарда была выполнена коронароангиография, в результате чего у 1 из них выявлен тромбоз стента, у 1 – тромбоз другой локализации. Трем пациентам с рецидивирующей стенокардией также выполнялась коронароангиография, при этом у 2 пациентов (резистентных) выявлен тромбоз стента, у 1 (чувствительный к клопидогрелу) – развитие тромбоза другой локализации.

63,3% пациентов, перенесших неблагоприятные сердечно-сосудистые события, были из группы резистентных, по 18,2% из группы частично резистентных и чувствительных. При этом отмечается высокая достоверность различий в группе резистентных и чувствительных к препарату пациентов (р<0,0001). Наличие резистентности к клопидогрелу повышало риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий через 12 месяцев терапии на 45%.

В настоящее время разработаны и продолжают исследоваться новые антиагрегантные препараты (такие, как прасугрел и тикагрелор), однако, пока они недоступны большинству врачей и пациентов. В связи с этим считаем более применимой другую терапевтическую стратегию, основанную на оценке функции тромбоцитов по серийному определению их реакционной способности для корректировки дозы антитромбоцитарного препарата. Таким образом, рекомендация применения удвоенной нагрузочной дозы для больных, направляемых на ЧКВ, имеет право на существование. Мы предлагаем такую практику предоперационной подготовки больных для возможности индивидуализированного подхода в подборе дозы клопидогрела. Мы считаем, что целесообразно будет использование прикроватных систем VeryfyNow для более четкой работы с такими пациентами. Ведь если метод такой оценки будет выбран, стандартизован и окажется экономически приемлемым, его внедрение потенциально способно существенно продлить «жизнь» клопидогрелу.

Побочные эффекты антитромбоцитарной терапии

За время наблюдения 12 месяцев у 15 пациентов отмечалось развитие таких побочных явлений как тромбоцитопения – у 1 пациента, диспепсия – у 5 пациентов, малые кровотечения в виде незначительной кровоточивости десен (3 человека), редких носовых кровотечений, не требовавших медицинского вмешательства (2 человека). Эрозивный гастродуоденит был зафиксирован у 2 больных.

Выводы

1. У пациентов стабильными формами ИБС, перенесших стентирование коронарных артерий, выявлена резистентность к ацетилсалициловой кислоте в 21% случаев, к клопидогрелу – в 56% случаев, к обоим антитромбоцитарным препаратам у 8% пациентов.

2. Выявлено, что у пациентов со стабильными формами ИБС, которым планируется стентирование коронарных артерий, для преодоления резистентности к клопидогрелу имеет значение способ дозирования препарата: в случае однократного применения нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг резистентность к последнему составляет 57,4%, в случае же ежедневного приема 75 мг клопидогрела в течение 7 дней - 37,7% (р=0,02).

3. Определено, что факторами риска развития резистентности к клопидогрелу у пациентов являются ожирение и нарушение углеводного обмена. При ожирении резистентность отмечалась в 60,8% случаев (против 26% резистентных к клопидогрелу без ожирения, р=0,01, ОР 1,3); при нарушении углеводного обмена - в 66,7% случаев (в сравнении с 27,4%, р=0,02, ОР 1,43). Нарушение углеводного обмена приводило к достоверному увеличению резистентности к аспирину (р=0,024).

4. Использование омепразола является фактором, влияющим на развитие резистентности к клопидогрелу (р=0,038). Другие препараты сопутствующей терапии не оказывают влияния на действие клопидогрела.

5. Резистентность к клопидогрелу ассоциируется с более высокой – в 4 раза - частотой развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на протяжении периода наблюдения в 12 месяцев. Резистентность к клопидогрелу повышала риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий через 6 месяцев терапии на 42%, а через 12 месяцев – на 45%.

6. За период наблюдения в течение 1 года отмечена хорошая переносимость клопидогрела. Зарегистрированы такие побочные явления, как тромбоцитопения (1%), диспепсия (5%), геморрагический синдром (7%), эрозивный гастрит (2%).

Практические рекомендации

1. У больных, подвергающихся элективному стентированию коронарных артерий, необходимо определение агрегационной способности тромбоцитов с целью индивидуализированного подхода в подборе дозы клопидогрела для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Выявление резистентности к антитромбоцитарным препаратам особенно актуально у больных, страдающих ожирением и нарушением углеводного обмена, так как при наличии этих факторов риска резистентность к клопидогрелу и развитие сердечно-сосудистых осложнений встречается достоверно чаще.
3. Рекомендуем использовать индивидуальный подход в подборе дозы антиагрегантного препарата. В связи с этим необходимо учитывать агрегационную способность тромбоцитов для выявления резистентных к клопидогрелу пациентов, т.к. последним назначается дополнительная нагрузочная доза 300 мг перед операцией (при этом выявлено достоверное снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, р<0,0001). В послеоперационном периоде в течение года у резистентных к клопидогрелу пациентов целесообразен его прием в суточной дозе 150 мг.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Горячева Е.В., Мороз Е.В., Егорова Т.Д., Сурикова М.А., Нестерова С.Г., Сулимов В.А. Резистентность к пероральным антитромбоцитарным препаратам у больных с острыми коронарными синдромами.// XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - М., 2007, - с.43.
2. Горячева Е.В., Удовиченко А.Е., Мороз Е.В., Тагильцев А.Б., Сурикова М.А., Сулимов В.А. «Факторы риска развития резистентности к антиагрегантам у больных ишемической болезнью сердца и хронической ишемией нижних конечностей»// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2009. - №3. – Т2. – С. 11-13.
3. Сулимов В.А., Мороз Е.В. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам (аспирину, клопидогрелу) у пациентов, подвергающихся элективному стентированию коронарных артерий.// Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012 - № 8(1)- с 23-30.
4. Сулимов В.А., Мороз Е.В. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у пациентов перед элективным стентированием коронарных артерий. // Врач. 2012 - № 4 - с. 8-10.
5. Сулимов В.А., Мороз Е.В. Клиническая значимость резистентности к антитромбоцитарным препаратам при элективном стентировании коронарных артерий.// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2012 - №3 (5). – с. 9-12.
6. Сулимов В.А., Мороз Е.В. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных ишемической болезнью сердца.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012 - №11(6). – с. 71-77.