Комплексное прогнозирование характера течения и исходов инфильтративного туберкулеза легких
На правах рукописи
Дударова Татьяна Пименовна
КОМПЛЕКСНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ХАРАКТЕРА ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ
14.01.16 – фтизиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2013
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Новоселов Павел Николаевич
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Волчегорский Илья Анатольевич
Официальные оппоненты:
Борисов Сергей Евгеньевич доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научно-клинической работе ГКУЗ г. Москвы «Московский городской научно-практический Центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения г. Москвы»
Стаханов Владимир Анатольевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиатрии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.
Ведущая организация:
ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится «____» ______________2013 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.06 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 119991, г.Москва, ул. Трубецкая, дом 8, строение 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 117998, г.Москва, проспект Нахимовский, дом 49.
Автореферат разослан «___»___________2013 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Грачева Марина Петровна
Актуальность проблемы
В начале третьего тысячелетия туберкулез остается одной из самых распространенных инфекций и является глобальной проблемой здравоохранения [Fattorini L. et al., 2007; Shah N.S. еt al., 2007; Аксенова В.А. 2010]. Особого внимания заслуживает поражение туберкулезом органов дыхания, которое составляет 95% случаев заболевания. В настоящее время в структуре легочных форм лидирующее положение занимает инфильтративный туберкулез легких – 65-75% среди всех вновь выявленных больных [Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2006; Перельман М.И., 2007, Корецкая Н.М., 2012]. Выявление среди больных инфильтративным туберкулезом легких пациентов, составляющих группу риска по замедленному закрытию полостей распада, по формированию туберкулем, по низкой комплаентности к хирургическому лечению (в случае возникновения показаний) позволит существенно улучшить организацию комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких.
Для реализации такой возможности представляется актуальным целенаправленный поиск предикторов характера течения и исходов деструктивного инфильтративного туберкулеза легких по результатам клинического, рентгенологического, лабораторного и психологического обследования больных перед началом лечения, с последующим формированием способов проспективного выделения групп риска больных по замедленному закрытию полостей распада, высокой вероятности формирования показаний к фтизиохирургической помощи в процессе лечения, а также низкой приверженности к хирургическому лечению.
Имеющиеся на сегодняшний день подходы к прогнозированию характера течения и исходов инфильтративного туберкулеза легких основываются, главным образом, на эпидемиологической оценке факторов риска неблагоприятного течения заболевания и упускают проблемы состоятельности воспалительного ответа и последующих репаративных процессов [Маркелов Ю.М., 2011; Ковешникова Е.Ю., 2012]. Предложены также труднореализуемые во фтизиатрической практике прогностические подходы, основанные на применении специальных методов биохимического исследования бронхоальвеолярного лаважа [Пеленева И.М., 2006]. Информативность таких подходов существенно возрастает при включении в прогностический алгоритм характеристик бактериовыделения [Титаренко О.Т. и др., 2012]. Заслуживают внимания также иммунологические подходы к прогнозированию неблагоприятного течения и исходов туберкулеза легких [Чурина Е.Г., 2012]. Это свидетельствует о целесообразности разработки интегрированного, практически легко реализуемого и экономически доступного подхода комплексного прогнозирования течения и исходов инфильтративного туберкулеза легких.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения больных деструктивным инфильтративным туберкулезом легких за счет разработки подходов к прогнозированию течения и исходов заболевания, включая формирование показаний к хирургической помощи.
Задачи работы
- Оценить связь исходов инфильтративного туберкулеза легких, зависимость сроков закрытия полостей распада в легочной ткани, вероятность формирования потребности во фтизиохирургической помощи после проведенного комплексного лечения с показателями клинических, рентгенологических проявлений, данными лабораторного обследования, психологическим состоянием и показателями качества жизни больных на момент диагностики туберкулеза легких.
- Оценить возможность согласия больных на фтизиохирургическое лечение (в случае возникновения соответствующих показаний) в зависимости от исходной выраженности рентгенологических и клинических проявлений, результатов клинико-лабораторного обследования, аффективного состояния и показателей качества жизни пациентов на момент диагностики туберкулеза легких.
- Выделить наиболее значимые предикторы и разработать подходы к выделению групп риска по замедленному закрытию полостей распада, вероятности формирования потребности во фтизиохирургической помощи, комплаентности больных к возможному хирургическому лечению и неэффективности комплексного лечения.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное изучение факторов для прогнозирования характера течения и исходов инфильтративного туберкулеза легких по рентгенологическим, клиническим, клинико-лабораторным и клинико-психологическим проявлениям заболевания. Установлено, что низкая эффективность комплексной терапии в первую очередь связана со снижением темпа закрытия полостей распада в легочной ткани на фоне применения стандартных режимов противотуберкулезной терапии.
Впервые дана количественная оценка вероятности сохранения полостей распада в течение первых четырех месяцев лечения в зависимости от исходной выраженности жалоб на торакальные боли, размеров туберкулезного инфильтрата, показателей системного воспалительного ответа.
Впервые продемонстрирована информативность показателей аффективного статуса в отношении замедленного закрытия полостей распада.
Впервые объективно оценена связь потребности во фтизиохирургической помощи по завершении интенсивной фазы противотуберкулезной терапии с исходными размерами туберкулезного инфильтрата и интегральным показателем тяжести клинической симптоматики. Установлено, что вероятность формирования показаний к торакальным вмешательствам зависит от исходного количества деструкций в туберкулезном инфильтрате, выраженности вегетативного дисбаланса, проявляющегося гипергидрозом, концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности и общего белка, а также процентной доли -глобулинов в сыворотке крови.
Практическая значимость работы
Порядковая оценка рентгенологической и клинической симптоматики инфильтративного туберкулеза легких на момент диагностики заболевания с сопутствующим анализом бактериовыделения, гематологических изменений, показателей активности гепатоспецифических ферментов в сыворотке крови, липидемии, уровня продуктов липидной пероксидации и параметров аффективного благополучия пациентов позволяет эффективно прогнозировать характер течения и исходов туберкулезного процесса на фоне его стандартного лечения.
Доказана возможность прогнозирования комплаентности больных инфильтративным туберкулезом легких к фтизиохирургическому лечению (в случае возникновения соответствующих показаний) по показателям дифференцированной оценки качества жизни пациентов, исходного уровня гематологических изменений и выраженности типичных клинических жалоб.
Положения, выносимые на защиту
- Неэффективность комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких обусловлена увеличением сроков закрытия полостей распада в легочной ткани, что зависит от исходных клинико-рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса, выраженности системного воспалительного ответа и степени депрессивных расстройств и не зависит от наличия у больных лекарственной устойчивости микобактерий.
- Исходные рентгенологические показатели больных инфильтративным туберкулезом легких, наряду с клиническими и лабораторными проявлениями системного воспалительного процесса, а также показателями аффективного состояния пациентов, позволяют прогнозировать возникновение потребности во фтизиохирургической помощи в процессе консервативного противотуберкулезного лечения.
- Прогноз готовности больных к хирургическому лечению (при наличии показаний) зависит от показателей «социального» функционирования, процентного содержания лимфоцитов и порядковой оценки жалоб интоксикационного характера на момент диагностики инфильтративного туберкулеза легких.
- Проявление системного воспалительного ответа при экссудативно-деструктивном процессе в легочной ткани в сочетании со снижением качества жизни позволяет прогнозировать исходы комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких.
Апробация работы
Основные положения диссертации были доложены, обсуждены и опубликованы в материалах межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы туберкулеза», материалы II межрегиональной научнопрактической конференции с международным участием, посвященной 90-летию Тверского областного противотуберкулезного диспансера (Тверь, 2013); XVI Международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы медицины» (Москва, 2013); XXI Международной заочной научно-практической конференции «Современная медицина: актуальные вопросы» (Новосибирск, 2013), Областном обществе фтизиатров Челябинской области (2012, 2013).
Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фтизиатрии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 28.06.2013, протокол №22.
Внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фтизиатрии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, а также в клинической практике ГБУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 5 статей в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач до обсуждения результатов в научных публикациях. Автор самостоятельно сформировала и в процессе работы корректировала направление и дизайн исследования, проводила отбор пациентов в соответствии с критериями включения и исключения. Автор выполняла обследование и наблюдение больных. Сбор результатов исследования, их анализ, представление и внедрение в практику полностью выполнены автором.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 128 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 17 таблиц. Список литературы содержит 257 источников, из которых - 200 опубликовано в отечественной литературе и 57 - в зарубежных изданиях.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для достижения поставленной цели и решения сформулированных задач работы было проведено проспективное, когортное исследование. Работа выполнялась в 2007-2011 гг. на кафедре фтизиатрии ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, на базе отделений ГБУЗ «Областной клинический противотуберкулезный диспансер» и ГБУЗ «Областной клинический противотуберкулезный диспансер №6» г.Челябинска. План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра (Сеул, Корея, октябрь 2008 г.) с учетом пояснительных записок к параграфам 29 (Вашингтон, 2002 г.) и 30 (Токио, 2004 г.) [World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, October 2008] и был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Протокол №14 от 08.12.2011 г.).
При организации исследования отбор больных осуществлялся в соответствии с клиническими критериями включения и исключения. Для исследования было отобрано 103 госпитализированных впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ) в фазе распада, что составило 12 % от общего количества пациентов с данной патологией за 2007 год в Челябинской области. От всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Все пациенты проходили унифицированное лабораторное обследование и стандартное лечение в соответствии с Приказом МЗ РФ №109, 2003.
Критериями исключения являлись: отказ от лечения, непереносимость противотуберкулезных препаратов, рецидив или обострение туберкулеза с повторным развитием инфильтративного поражения легких, наличие внелегочных форм туберкулеза, наличие ВИЧ инфекции, сахарный диабет, онкологические заболевания, психические заболевания, острый коронарный синдром, острые нарушения церебрального кровообращения, острая воспалительная патология нетуберкулезного генеза.
По результатам проспективного 12-ти месячного наблюдения пациентов распределяли по группам в зависимости от: закрытия полостей распада в легочной ткани к четырем месяцам комплексной терапии; формирования показаний к фтизиохирургическому лечению; приверженности к показанному хирургическому лечению; исходов комплексного 12-ти месячного лечения ИТЛ.
В качестве базисной противотуберкулезной химиотерапии у 80 пациентов (77,7%) применялся I режим химиотерапии, в остальных случаях (23 человека-22,3%) больные получали IIб режим. Предикторы течения и исходов инфильтративного туберкулеза легких выявляли по результатам межгруппового сопоставления исходных характеристик больных.
Перед началом лечения и через каждые два месяца в течение всего периода комплексного лечения, у больных проводили стандартное рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Учет рентгенологических проявлений и клинических симптомов ИТЛ осуществляли с помощью шкал ординальной квантификации, основанных на анализе 11 наиболее значимых рентгенологических показателей и 8 клинических симптомов заболевания [Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Астахова Т.В., 2007].
Выявление M.tuberculosis проводилось стандартным методом прямой микроскопии мокроты и с помощью бактериологического метода. Определение лекарственной устойчивости M.tuberculosis проводилось методом "абсолютных концентраций" [Приказ МЗ РФ №109, 2003]. Контроль динамики бактериовыделения осуществлялся ежемесячно.
Функциональное состояние печени оценивали по уровню билирубина, общему содержанию белка, сиаловых кислот, креатинина и мочевины в сыворотке крови, а также по параметрам тимоловой пробы и активности гепатоспецифических ферментов. Энзимологическая часть данного раздела исследования включала регистрацию сывороточной активности аланин- и аспартатаминотрансфераз, щелочной фосфатазы и -глютамилтранспептидазы. Дополнительно проводилось изучение протеинемии, липидемии и состояния системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита».
О протеинемии судили по общему содержанию белка и его фракционному составу в сыворотке крови. Липидемию оценивали по общему содержанию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, а также по показателям липопротеинового распределения.
Уровень продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови определялся спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта [Волчегорский И.А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Г., Лифшиц Р.И., 1989]. О состоянии антиоксидантной защиты судили по содержанию -токоферола [Спиричев В.Б., Матусис И.И., Бронштейн Л.И., 1979] и церулоплазмина [Колб В.Г., Камышников В.С.,1976] в сыворотке крови и экспирате выдыхаемого воздуха.
Анализ аффективного статуса базировался на квантифицированном учете выраженности тревоги и депрессии при госпитализации с помощью стандартизованных шкал самооценки (опросников) [Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002].
Для изучения тревожных реакций пациентов применяли опросник Спилбергера-Ханина, позволяющий проводить раздельную регистрацию тревожности как конституциональной черты личности (личностная тревожность) и тревогу, как преходящее клиническое состояние (тревога ситуативная). Оценка депрессивной симптоматики основывалась на применении шкалы депрессии Бека с раздельной регистрацией выраженности 21 категории симптомов и жалоб, наиболее значимых для клинической характеристики депрессии [Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002].
Дополнительно учитывали результаты самооценки качества жизни пациентов, для изучения которой применялся опросник SF-36 [Кудряшова И.В., 2003].
Статистический анализ полученных данных проведен с использованием пакетов прикладных компьютерных программ SPSS 17.0. (лиц. № 598/2008 от 22.12.2008 г.). Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m). Значимость различий по интервальным и ординальным показателям оценивали с помощью U-критерия Манна-Уитни. О достоверности различий по качественным номинальным параметрам судили при помощи точного критерия Фишера. Изучение взаимосвязей между отдельными показателями проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (rs). Для формирования интегральной модели прогнозирования закрытия полостей распада в течение первых четырех месяцев лечения и потребности во фтизиохирургическом лечении применяли процедуру пошаговой логистической регрессии. Возможность прогнозирования неэффективности лечения ИТЛ и комплаентности больных, нуждающихся во фтизиохирургическом лечении изучалась с помощью дискриминантного анализа. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости Р=0,05.
Результаты собственных исследований
В результате 12-и месячного наблюдения за 103 больными ИТЛ, было установлено, что закрытие полостей распада в течение первых четырех месяцев терапии было достигнуто у 74 (71,8%) пациентов, составивших I группу. У 29 (28,2%) больных, которые вошли во II группу, закрытие полостей распада не произошло к данному сроку (табл.1). Выявление предикторов закрытия полостей распада в течение этого времени проводили по результатам сопоставления сформированных групп и пошагового логистического регрессионного анализа.
Сформированные группы пациентов не различались по гендерным, социодемографическим показателям (Р=0,06-0,9), оказались однородными по большинству клинических и рентгенологических показателей, за исключением частоты обнаружения M.tuberculosis в мокроте и последующего формирования потребности во фтизиохирургической помощи (табл.1). Последние два параметра оказались существенно выше у больных II-ой группы, что сопровождалось значимым увеличением рентгенологических показателей «размера» инфильтрата и его «интенсивности», а также «размеров и характера распада» в зонах туберкулезного поражения.
Известно, что аффективный статус существенно зависит от выраженности проявлений системного воспалительного ответа у больных ИТЛ [Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Астахова Т.В., 2007]. Установлено, что сроки закрытия полостей распада связаны с отдельными симптомами депрессии (по данным шкалы депрессии Бека) и ухудшением показателей качества жизни (по данным SF-36). У пациентов II-ой группы, наблюдалось нарастание депрессивной «неудовлетворенности» в 1,5 раза – (0,6±0,1 баллов, против 0,4±0,1 баллов; Р=0,04), «утраты аппетита» более чем в 2 раза – (0,6±0,2 баллов, против 0,3±0,1 баллов; Р=0,03) и «утомляемости» более чем в 3 раза – (0,8±0,2 баллов, против 0,2±0,1 баллов; Р=0,001) (табл.1), сопровождавшееся интенсификацией жалоб на «слабость» и «боль в груди» (табл.1) и уменьшением отдельных
Таблица 1
Клинические, рентгенологические, лабораторные и микробиологические особенности больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от сроков закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах в динамике лечения
| Показатели | Закрытие полости распада в течение 4 мес. лечения (n=74) | Нет закрытия полости распада в течение 4 мес. (n=29) | Р |
| Клинические проявления ИТЛ (в баллах) | |||
| Слабость | 0,4±0,1 | 0,7±0,1 | 0,009 |
| Боль в груди | 0,2±0,1 | 0,5±0,1 | 0,042 |
| Рентгенологические проявления ИТЛ (в баллах) | |||
| Размеры инфильтрата | 1,3±0,1 | 2±0,2 | 0,001 |
| Интенсивность инфильтрата | 2,2±0,1 | 2,59±0,2 | 0,001 |
| Характер распада в инфильтрате | 1,2±0,1 | 1,62±0,2 | 0,02 |
| Размер распада | 1,2±0,1 | 1,79±0,2 | 0,006 |
| Гематологические показатели | |||
| Лимфоциты (%) | 32,9±1,0 | 28±1,6 | 0,031 |
| СОЭ (мм/ч) | 13,7±1,4 | 20,3±3 | 0,035 |
| Биохимические показатели состояния печени | |||
| Тимоловая проба, Ед. | 1,2±0,3 | 1,6±0,6 | 0,014 |
| АСТ/АЛТ | 1,4±0,1 | 1,2±0,1 | 0,034 |
| Показатели системы «ПОЛ-АОЗ» в сыворотке крови | |||
| Церулоплазмин (мг/дл) | 26,5±1,1 | 33,2±2,8 | 0,04 |
| Содержание продуктов ПОЛ в экспирате | |||
| Кетодиены и сопряженные триены изопропанольной фазы (е.и.о.) | 0,5±0,01 | 0,5±0,02 | 0,022 |
| Базисная противотуберкулезная терапия | |||
| Частота выявления Mycobacterium tuberculosis и устойчивость к противотуберкулезным препаратам * | |||
| Выделение МБТ (обнаружены /не обнаружены) | 30(40,5%)/44(59,5%) | 20(69%)/9(31%) | 0,015 |
| Формирование потребности во фтизиохирургической помощи в динамике лечения ИТЛ | |||
| Формирование показаний (сформировались показания/не сформировались показания) | 15(20,3%)/59(79,7%) | 18(62,1%)/11(37,9%) | 0,0001 |
Примечания: - интервальные и ординальные показатели представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m), все остальные показатели представлены количеством больных, у которых был выявлен признак, обозначенный в соответствующей строке таблицы; межгрупповые сопоставления проведены с использованием U- критерия Манна-Уитни (для интервальных и ординальных показателей) и точного критерия Фишера (для номинальных показателей); - *показатели лекарственной устойчивости определяли только для больных, у которых выделение M.tuberculosis было обнаружено при посеве мокроты.
показателей качества жизни: «общего здоровья» – (57,7±3,9 баллов, против 70,2±2,2 баллов; Р=0,007), «жизнеспособности» – (61,5±4,4 баллов, против 73,4±2,0 баллов; Р=0,007) и качества жизни, ограничиваемого болью – (80,6±5,5 баллов, против 93,7±1,6 баллов; Р=0,009).
Полученные результаты позволили выделить 21 показатель, исходные значения которых различались в сформированных группах. Они были использованы для прогнозирования закрытия полостей распада, но пригодными из них оказались только четыре параметра (табл.2). Это касается «размера» туберкулезного инфильтрата, жалоб на «боль в груди», показателей тимоловой пробы и депрессивной «утомляемости», предикторная
информативность которых подтвердилась в процессе анализа данных с помощью процедуры пошаговой логистической регрессии. Одновременно процедура логистической регрессии также выявила предикторную информативность «количества деструкций», содержания изопропанолрастворимых диеновых конъюгатов в экспирате, депрессивной «утраты работоспособности» и «суицидальных мыслей». В итоге было получено уравнение логистической регрессии: P= 1/1 + exp (B константа + B1 + B2 + B3...+ B n), где Р - закрытие полостей распада, базирующийся на учете 8 переменных, представленных
Таблица 2
Параметры уравнения логистической регрессии для прогнозирования закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратов в течении 4-х месяцев от начала лечения инфильтративного туберкулеза легких
| Показатели | B | Стдартная ошибка В | Отношение шансов [Exp(B)] | 95% доверительный интервал для отношения шансов [Exp(B)] | Р |
| Боль в груди (баллы) | -5,731 | 2,206 | 0,003 | 0,0001-0,245 | 0,009 |
| Размеры инфильтрата (баллы) | -3,555 | 1,354 | 0,029 | 0,002-0,406 | 0,009 |
| Количество деструкций (баллы) | 2,221 | 1,132 | 9,218 | 1,002-84,754 | 0,049 |
| Тимоловая проба (Ед) | -0,498 | 0,221 | 0,608 | 0,394-0,937 | 0,024 |
| Диеновые конъюгаты изопропаноль-ной фазы (е.и.о.) экспирата | -25,536 | 9,743 | 0,0001 | 0,0001-0,002 | 0,009 |
| «Суицидальные мысли» (баллы) | -8,162 | 2,726 | 0,0001 | 0,0001-0,060 | 0,003 |
| «Утрата работоспособности» (баллы) | 4,007 | 1,950 | 54,975 | 1,203-2511,865 | 0,040 |
| «Утомляемость» (баллы) | -4,200 | 1,402 | 0,015 | 0,001-0,234 | 0,003 |
| Константа* | 25,465 | 8,590 | ---- | ------------ | 0,003 |
Примечание: * - константа, рассчитываемая при стандартной процедуре логистической регрессии, является безразмерной величиной, для которой не предусмотрено исчисление доверительного интервала
- уравнение логистической регрессии, коэффициенты которого (колонка В) представлены в таблице, позволяет рассчитать вероятность (Р) закрытия полостей распада
в порядке убывания вклада в интегральный прогноз (табл.2). Данный подход позволяет прогнозировать закрытие полостей распада в течение первых четырех месяцев лечения ИТЛ с чувствительностью 98,3% и специфичностью 82,4%.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что статус больного ИТЛ в фазе распада на момент постановки диагноза во многом отражает особенности иммуновоспалительной реактивности пациента. При этом, высокая выраженность воспалительного ответа на туберкулезную инфекцию может повлечь за собой не только замедленное закрытие полостей распада, но и дисрегенераторные изменения на относительно поздних стадиях течения туберкулезного процесса. Справедливость этого положения иллюстрируется повышенной частотой формирования показаний к торакальным вмешательствам у больных ИТЛ с замедленным закрытием полостей распада (табл.1). Не удивительно, что предикторы формирования потребности во фтизиохирургической помощи оказались качественно идентичными предикторам закрытия полостей распада.
Пациенты, впоследствии нуждавшиеся в хирургической помощи, характеризовались более выраженными рентгенологическими показателями инфильтрации в зонах туберкулезного поражения – (1,8±0,2 балла, против 1,4±0,1 балла; Р=0,048). На этом фоне отмечалось нарастание концентрации циркулирующего церулоплазмина и практически двукратное нарастание показателей тимоловой пробы (табл.3).
Таблица 3
Лабораторные особенности больных инфильтративным туберкулезом легких с последующим формированием показаний к фтизиохирургическому лечению (M±m)
| Показатели | Пациенты БПХЛ (n=70) | Пациенты с ПХЛ (n=33) | Р |
| Гематологические показатели | |||
| Эритроциты (1012 /л) | 3,9±0,1 | 4,1±0,1 | 0,036 |
| Биохимические показатели состояния печени | |||
| Тимоловая проба (ед.) | 0,9±0,2 | 1,9±0,6 | 0,018 |
| Липидемические показатели | |||
| ХС-ЛПВП (ммоль/л) | 1,2±0,03 | 1,1±0,04 | 0,003 |
| Коэффициент атерогенности | 2,3±0,1 | 2,9±0,2 | 0,01 |
| Показатели системы «ПОЛ-АОЗ» в сыворотке крови | |||
| Церулоплазмин (мг/дл) | 26,4±1,2 | 32,6±2,3 | 0,02 |
Примечания: - межгрупповые сопоставления проведены с использованием U- критерия Манна-Уитни;
Следует отметить также проатерогенную направленность изменения липидограммы, что также соответствовало липидологическим предикторам замедленного закрытия полостей распада.
По большинству проявлений тревоги и депрессии данные группы не отличались друг от друга. Исключение составили «раздражительность» и «утрата работоспособности», исходная выраженность которых оказалась более чем в два раза ниже у пациентов с впоследствии сформировавшейся потребностью во фтизиохирургической помощи, что соответственно составило – (0,3±0,2 балла, против 0,8±0,1 балла; Р=0,024) и (0,2 ±0,1 балла, против 0,4±0,1 балла; Р=0,048). При этом, средние значения интегрального показателя по шкале депрессии Бека в обеих группах соответствовали норме.
Проведенное исследование позволяет выделить совокупность показателей для прогнозирования формирования потребности во фтизиохирургической помощи у больных ИТЛ. К их числу относятся размеры туберкулезного инфильтрата, концентрация церулоплазмина и холестерин липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови, величина коэффициента атерогенности, значение тимоловой пробы, количество эритроцитов, а также выраженность депрессивной «раздражительности» и «утраты работоспособности», из которых только два параметра (размер туберкулезного инфильтрата и концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности), предикторная информативность которых подтвердилась в процессе анализа данных с помощью процедуры пошаговой логистической регрессии, оказались пригодными для интегративного прогнозирования потребности в торакальных вмешательствах. В результате было получено уравнение логистической регрессии, основанное на учете семи переменных, представленных в порядке убывания вклада в прогноз потребности во фтизиохирургическом лечении - P= 1/1 + exp (B константа + B1 + B2 + B3...+ B n), где Р- потребность хирургического лечения (табл.4).
Данный подход позволил прогнозировать возникновение показаний к торакальным вмешательствам с чувствительностью 72,7% и специфичностью 80%.
Полученные нами результаты позволяют считать, что исходная выраженность воспалительного процесса у больных ИТЛ, также как в случае с закрытием полостей распада и формированием показаний к торакальным вмешательствам, является важным предиктором комплаентности больных в отношении фтизиохирургического лечения. При этом некомплаентные пациенты (по нашим данным до 48,5%) характеризуются относительным увеличением
Таблица 4
Параметры уравнения логистической регрессии для прогнозирования потребности во фтизиохирургической помощи в процессе лечения инфильтративного туберкулеза легких
| Показатели | B | Стдартная ошибка В | Отношение шансов [Exp(B)] | 95% доверительный интервал для отношения шансов [Exp(B)] | Р |
| Интегральные показатели клинической симптоматики (баллы) | 0,317 | 0,126 | 1,373 | 1,072-1,757 | 0,012 |
| Потливость (баллы) | -3,068 | 0,888 | 0,047 | 0,008-0,265 | 0,001 |
| Размеры инфильтрата (баллы) | 1,284 | 0,436 | 3,610 | 1,536-8,481 | 0,003 |
| Количество деструкций (баллы) | -2,160 | 0,679 | 0,115 | 0,030-0,436 | 0,001 |
| глобулины (%) | -0,594 | 0,213 | 0,552 | 0,363-0,839 | 0,005 |
| ХС-ЛПВП (ммоль/л) | -4,983 | 1,350 | 0,007 | 0,000-0,097 | 0,001 |
| Общий белок (г/л) | 0,135 | 0,047 | 1,145 | 1,044-1,255 | 0,004 |
| Константа * | 4,278 | 3,599 | 72,112 | ------------ | 0,235 |
Примечание: * - константа, рассчитываемая при стандартной процедуре логистической регрессии, является безразмерной величиной, для которой не предусмотрено исчисление доверительного интервала;
- уравнение логистической регрессии, коэффициенты которого (колонка В) представлены в таблице, позволяет рассчитать вероятность (Р) потребности хирургического лечения
количества туберкулезных инфильтратов и очагов отсева, что свидетельствует о тенденции к распространению туберкулезного процесса (табл.5). На этом фоне наблюдается более чем двукратное нарастание тяжести клинических проявлений ИТЛ, увеличение содержания липопероксидов в экспирате – (0,5±0,03 е.и.о., против 0,5±0,03 е.и.о.; Р=0,049) относительное снижение доли циркулирующих лимфоцитов - (27,8±2,6%, против 36,6±2,2%; Р=0,02), с одновременным нарастанием процентного содержания моноцитов в крови – (8,9±0,9%, против 5,6±0,4%; Р=0,002).
Полученные данные позволяют предположить ограничение эмиграции моноцитов в зону туберкулезного воспаления. Это иллюстрируется относительным снижением частоты формирования туберкулем с распадом в группе некомплаентных больных (табл.5). Вероятно, обсуждаемые особенности некомплаентных больных связаны со стрессом, что проявляется относительным нарастанием содержания альбуминов (50,5±0,6%, против 48,3±0,9%;
Р=0,034), печеночный синтез которых вырастает под действием глюкокортикоидов [Кишкун А.А., 2007].
Чрезмерная стрессорная реактивность пациентов с низкой комплаентностью
Таблица 5
Социодемографические, клинические, рентгенологические особенности больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от готовности согласиться на оперативное вмешательство в случае формирования показаний к фтизиохирургическому лечению
| Показатели | Группа комплаентных больных (n=17) | Группа некомплаентных больных (n=16) | Р |
| Гендерные, социодемографические и анамнестические характеристики | |||
| Возраст (годы) | 27,8±1,9 | 40,1±3,8 | 0,009 |
| Нарушение режима (режим нарушали/режим не нарушали) | 1(5,9%)/16(94,1%) | 6(37,5%)/10(62,5%) | 0,039 |
| Клинические проявления ИТЛ (в баллах) | |||
| Потливость | 0,1±0,1 | 0,5±0,1 | 0,005 |
| Одышка | 0,1±0,1 | 0,6±0,2 | 0,017 |
| Наличие крови в мокроте | 0,001±0,001 | 0,3±0,1 | 0,014 |
| Интегральный (суммарный) показатель | 2,2±0,6 | 5,3±1 | 0,013 |
| Рентгенологические проявления ИТЛ (в баллах) | |||
| Число инфильтратов | 1,2±0,1 | 2,2 ±0,3 | 0,001 |
| Очаги отсева | 0,6±0,1 | 1,4±0,3 | 0,017 |
| Исходы ИТЛ в туберкулему с распадом | |||
| Туберкулема с распадом/другие исходы | 7(41,2%)/10(58,8%) | 1(6,3%)/15(93,7%) | 0,039 |
Примечания: - интервальные и ординальные показатели представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m), все остальные показатели представлены количеством больных, у которых был выявлен признак, обозначенный в соответствующей строке таблицы; межгрупповые сопоставления проведены с использованием U- критерия Манна-Уитни (для интервальных и ординальных показателей) и точного критерия Фишера (для номинальных показателей)
сопровождалась изменениями параметров качества их жизни, а именно, снижением физического и социального функционирования - (90,4±2,3 баллов, против 96,2±2 баллов; Р=0,025) и (39,8±4,3 баллов, против 53,9±3 баллов; Р=0,003). По-видимому, снижение социального функционирования обусловливает частые нарушения лечебно-охранительного режима (табл.5) и непонимания объективной потребности во фтизиохирургическом вмешательстве. Стоит добавить, что некомплаентные пациенты оказались в среднем существенно старше комплаентных больных (табл.5).
Учитывая относительно небольшие размеры выборки, интегративный этап выявления предикторов комплаентности был выполнен с помощью процедуры дискриминантного анализа. В результате была получена статистически значимая (Р=0,001) прогностическая модель, позволяющая оценить прогнозирование комплаентности пациентов. Соответствующая дискриминирующая функция имеет вид: F= 0,051А+0,088·Б-2,017·В-4,986; где: А- социальное функционирование (в единицах оценки по шкалам SF-36), Б- лимфоциты (в % лейкоцитарной формулы), В- потливость (в баллах).
Величины F= -0,0455 и более свидетельствуют о вероятном отказе больного от необходимого ему фтизиохирургического лечения. Значения F< -0,0455 иллюстрируют вероятное согласие на оперативное вмешательство. Чувствительность этой дискриминирующей функции составила 94,1%, специфичность – 75%.
Сопоставление исходного состояния пациентов, у которых лечение ИТЛ привело к клиническому излечению (I-я группа), с соответствующими показателями больных, не достигших излечения (II-я группа), позволило выявить предикторы неэффективности комплексной терапии ИТЛ.
Сформированные группы пациентов существенно различались по частоте выявления ИТЛ в результате активного обращения больных за медицинской помощью (табл.6). Данный показатель более чем в 3 раза был выше у больных, не достигших клинического излечения к 12 месяцам консервативной терапии,
что отражает наибольшую исходную тяжесть состояния данных пациентов и побуждает их к активному обращению в учреждения здравоохранения. Пациенты II-й группы имели более выраженные рентгенологические показатели, что свидетельствует о чрезмерной выраженности экссудативно-деструктивных процессов в легочной ткани на момент выявления ИТЛ. Сформированные группы различались по показателям большинства клинических проявлений ИТЛ (табл.6).
На момент диагностики ИТЛ мокрота всех больных, у которых не было достигнуто клинического излечения содержала M. tuberculosis (табл.6). В группе, достигших клинического излечения, доля бактериовыделителей оказалась более чем в два раза ниже. При этом, обе изученные группы были однородными по показателям устойчивости M.tuberculosis к средствам этиотропной терапии туберкулеза. Данный факт свидетельствует о том, что исходы ИТЛ у больных, включенных в исследование, зависят не столько от характеристик возбудителя туберкулезной инфекции, сколько от особенностей реакции пациентов на воспалительный процесс, что подтверждается результатами гематологического обследования. Пациенты, у которых стандартная терапия ИТЛ
Таблица 6
Социодемографические, клинические, рентгенологические и микробиологические особенности больных инфильтративным туберкулезом легких, не достигших излечения
| Показатели | Пациенты с клиническим излечением (n=96) | Пациенты не достигшие клинического излечения (n=7) | Р |
| Анамнестические характеристики | |||
| Выявление заболевания (выявлен при обращении ЛПУ/выявлен при ФОГ обследовании) | 19(19,8%)/77(80,2%) | 4(57,1%)/3(42,9%) | 0,043 |
| Клинические проявления ИТЛ # | |||
| Кашель | 0,8±0,1 | 1,7±0,4 | 0,029 |
| Слабость | 0,4±0,1 | 1±0,3 | 0,034 |
| Боль в груди | 0,3±0,1 | 0,7±0,2 | 0,014 |
| Одышка | 0,2±0,04 | 0,7±0,3 | 0,035 |
| Снижение массы тела за последние 3 мес. (со слов больного) | 0,5±0,1 | 1,7±0,5 | 0,007 |
| Интегральный (суммарный) показатель | 3,1±0,3 | 7,1±1,5 | 0,022 |
| Рентгенологические проявления ИТЛ # | |||
| Число инфильтратов | 1,5±0,1 | 2,4±0,5 | 0,023 |
| Размеры инфильтрата | 1,4±0,1 | 2,7±0,7 | 0,013 |
| Интенсивность инфильтрата | 2,2±0,1 | 3±0,4 | 0,005 |
| Интенсивность очагов | 1,6±0,1 | 2,6±0,4 | 0,024 |
| Очаги отсева | 0,9±0,1 | 2±0,5 | 0,015 |
| Поражение плевры | 0,2±0,1 | 0,4±0,2 | 0,024 |
| Интегральный (суммарный) показатель | 14,4±0,4 | 22,3±4 | 0,028 |
| Частота выявления Mycobacterium tuberculosis и устойчивость к противотуберкулезным препаратам | |||
| Выделение МБТ (обнаружены /МБТ не обнаружены) | 43(44,8%)/ 53(55,2%) | 7(100%)/0 | 0,005 |
| Лекарственная чувствительность МБТ (лекарственная устойчивость/ лекарственная устойчивость отсутствует) | 14(32,6%)/29(67,4%) | 3(42,9%)/4(57,1%) | 0,677 |
Примечания: - # квантифицированная оценка клинических и рентгенологических симптомов в баллах проводилась по ординальным шкалам [Волчегорский И.А.,Новоселов П.Н., Астахова Т.В., 2007], данные представленные в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m), межгрупповые сопоставления проведены с использованием U- критерия Манна-Уитни;
- показатели лекарственной устойчивости определяли для больных, у которых выделение M. tuberculosis было обнаружено при посеве мокроты [43 (44,8%) в 1-й группе и 7 (100%) во 2-й группе].
оказалась неэффективной характеризовались более высокими показателями общего содержания лейкоцитов в крови– (12±1,4%, против 7,9±0,2%; Р=0,001), увеличением доли моноцитов–(10±1,5%, против 6,8±0,3%; Р=0,023) и значений СОЭ - (36,1±6,7 мм/ч, против 14,1±1,2 мм/ч; Р=0,001). Высокая склонность к системному воспалительному ответу у данной группы больных иллюстрируется увеличенным содержанием циркулирующего церулоплазмина - (40,7±6,3 мг/дл, против 27,5±1,1 мг/дл; Р=0,022), активностью щелочной фосфатазы и -гамма глютамилтранспептидазы – (272,6±52,4 Е/л, против 187,1±7,5 Е/л; Р=0,015 и 86,3±24,9 Е/л, против 39,4±3,4 Е/л; Р=0,016).
Отдельного обсуждения заслуживают особенности аффективного статуса. Данные группы больных не отличалась друг от друга по выраженности большинства проявлений депрессии. Исключение составили «утомляемость» и «снижение массы тела», порядковые оценки которых оказались достоверно больше у пациентов группы, не достигших клинического излечения - (1,1±0,4 баллов, против 0,3±0,1 баллов; Р=0,008 и 1,4±0,5 баллов, против 0,5±0,1 баллов; Р=0,044). Межгрупповое сопоставление больных по результатам заполнения опросника SF-36 выявило относительное снижение качества жизни в связи с болью у пациентов с риском хронизации, что составило - (72,3±7,4 баллов, против 91,8±1,8 баллов) при Р=0,005. Прогностическая информативность данного факта подтвердилась также в процессе корреляционного анализа. Это проявилось снижением сроков абациллирования пациентов по мере нарастания исходных значений «психического компонента здоровья» (rs= -0,4, Р=0,04).
В результате дискриминантного анализа была получена значимая (Р=0,0001) модель прогнозирования результатов комплексного лечения ИТЛ: F=А·0,051+Б·0,01+В·0,009+С·0,002+Г·0,762-2,08, где А- СОЭ (мм/ч), Б- церулоплазмин (мг/дл), В- глутамилтранспептидаза (Е/л), С- щелочная фосфатаза (Е/л), Г- боль в груди (в баллах). Величины F=1,0935 и более свидетельствуют о риске исхода лечения ИТЛ в хроническое течение. Значения F<1,0935 иллюстрируют вероятное клиническое излечение ИТЛ. Применение данного подхода позволит прогнозировать результативность комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких с чувствительностью 96,84%.
В целом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что выраженность воспалительного процесса и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких на момент диагностики этого заболевания с сопутствующей эскалацией системного воспалительного ответа и снижением аффективного благополучия, являются предикторами замедленного закрытия полостей распада и высокой вероятности формирования показаний к фтизиохирургическому лечению при низкой комплаентности больных.
Выводы
1. Высокие значения порядковых показателей выраженности рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада, сопровождающиеся бактериовыделением, лейкоцитозом, увеличением СОЭ, повышением уровня церулоплазмина и энзимологических маркеров холестаза в сыворотке крови, развитием депрессивной симптоматики и сопутствующим снижением качества жизни позволяют прогнозировать неэффективность комплексного противотуберкулезного лечения, наблюдавшуюся в 6,8 % случаев.
2. Неэффективность комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких с деструкцией обусловлена увеличением сроков закрытия полостей распада в легочной ткани на фоне стандартной противотуберкулезной химиотерапии и не зависит от наличия множественной лекарственной устойчивости.
3. Вероятность закрытия полостей распада, наступающего в 71,8% случаев в первые четыре месяца лечения тем ниже, чем выше исходные порядковые показатели распространенности туберкулезного процесса и выраженности жалоб на боль в груди, значения тимоловой пробы, уровень переокисленных липидов в экспирате, степень депрессивной утомляемости и суицидальных мыслей.
4. При проведении лечения деструктивного инфильтративного туберкулеза легких в соответствии со стандартными режимами комплексной химиотерапии в 32% случаев сформировались показания к фтизиохирургическому лечению.
5. Вероятность возникновения потребности во фтизиохирургической помощи на фоне консервативного лечения возрастает в зависимости от исходных размеров туберкулезного инфильтрата, интегральной тяжести клинической симптоматики и содержания общего белка в сыворотке крови.
6. Вероятность возникновения показаний к фтизиохирургической помощи снижается по мере увеличения исходного количества деструкций в туберкулезном инфильтрате, жалоб на потливость, концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и процентной доли -глобулинов в сыворотке крови.
7. Готовность больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада к согласию на фтизиохирургическое лечение (в случае возникновения соответствующих показаний) прямо зависит от исходных показателей социального функционирования по опроснику SF-36 и процентной доли лимфоцитов в лейкоцитарной формуле, но снижается по мере нарастания субъективного ощущения вегетативного дисбаланса, проявляющегося гипергидрозом. При этом 48,5 % пациентов, нуждающихся в торакальном вмешательстве, отказываются от операции.
Практические рекомендации
- Группы риска по неблагоприятному исходу деструктивных форм инфильтративного туберкулеза легких могут быть выделены на основании комплексной оценки выраженности клинико-рентгенологических, лабораторных проявлений, показателей аффективного статуса и качества жизни пациентов на момент диагностики этого заболевания.
- Для прогнозирования замедленного закрытия полостей распада, возникновения потребности во фтизиохирургическом лечении, приверженности пациентов к хирургическому вмешательству возможно применение подходов, основанных на выявленных предикторных показателях, включенных в уравнения расчета вероятности прогнозируемых событий.
- Предлагаемые модели прогнозирования могут быть использованы фтизиатром на момент диагностики деструктивных форм инфильтративного туберкулеза легких, что может оказаться полезным для проведения своевременной коррекции комплексной терапии и рационального планирования объемов хирургической помощи в учреждениях фтизиатрической службы.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Дударова Т.П., Болотов А.А. Предикторы согласия на операцию больных туберкулёзом лёгких, нуждающихся во фтизиохирургическом лечении // Вестник хирургии имени И.И.Грекова.-2012. - Т. 171, №2. - С. 78-84.
2. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Дударова Т.П., Болотов А.А. Предикторы неэффективности комплексного лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких // Терапевтический архив. - 2012. - Т.84, №11. - С. 18-25.
3. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Дударова Т.П., Болотов А.А. Предикторы закрытия полостей распада в туберкулёзных инфильтратах в динамике консервативного лечения инфильтративного туберкулёза лёгких // Клиническая медицина. - 2013. - №1. - С. 54-61.
4. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Дударова Т.П., Болотов А.А. Прогнозирование комплаентности пациентов в отношении фтизиохирургического лечения // Материалы II Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию Тверского областного противотуберкулезного диспансера «Актуальные проблемы туберкулеза» / под общ. ред. А.В. Асеева.- Тверь: Ред.-изд. центр Тверской гос. мед. академии, 2013. - С.37-42.
5. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Дударова Т.П. Особенности аффективного статуса больных инфильтративным туберкулёзом лёгких с множественной лекарственной устойчивостью M.tuberculosis // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2013. - №5. - С. 56-60.
6. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Дударова Т.П., Болотов А.А. Определение потребности во фтизиохирургической помощи при лечении инфильтративного туберкулёза лёгких // Хирургия. Журнал имени Н.И.Пирогова.-2013. - №6. - С.75-82.
7. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Дударова Т.П., Болотов А.А. Предикторы потребности в торакальном вмешательстве при лечении инфильтративного туберкулеза легких // Материалы XXI международной заочной научно-практической конференции «Современная медицина: актуальные вопросы». - Новосибирск: Изд-во «СибАК», 2013. - С.54-64.
8. Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Дударова Т.П., Болотов А.А. Прогнозирование закрытия полостей распада у больных инфильтративным туберкулезом легких // Материалы XVI Международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы медицины». - Москва: Международный центр науки и образования, 2013. - №5. - С.29-35.
