Современный алгоритм дифференциальной диагностики и оптимизация тактики хирургического лечения у больных с узловыми образованиями щитовидной железы

На правах рукописи

ТИМОФЕЕВА

Наталья Игоревна

СОВРЕМЕННЫЙ АЛГОРИТМ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ

ДИАГНОСТИКИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ХИРУРГИЧЕСКОГО

ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С УЗЛОВЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ

ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.27 – хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2007

Работа выполнена на кафедре хирургии медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет Федерального агентства по образованию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук профессор Бубнов Александр Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Борисов Александр Евгеньевич

Доктор медицинских наук профессор Валдина Елена Аркадьевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «___»___________2008 г. в «___» часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.02 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Академии (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).

Автореферат разослан «___»_________2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук доцент Г.Н. Горбунов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Характер новообразования щитовидной железы (ЩЖ) имеет принципиальное значение для определения хирургической тактики в отношении пациентов с узлами в щитовидной железе, поскольку лишь у больных со злокачественными опухолями, безусловно, необходимо выполнение оперативного вмешательства. Важность проблемы установления правильного диагноза обусловлена тем, что узловые образования ЩЖ широко распространены, особенно в группе лиц старше 3540 лет, где они выявляются у 2050 % жителей [Pacini F. et al., 2006 и др.]. При этом вероятность рака в узловом образовании ЩЖ в среднем составляет лишь 3,9 % [A.R. Shaha, 2003]. Количество выявляемых узлов в ЩЖ размером менее 2 см значительно повысилось с внедрением ультразвукового скрининга населения. Хотя в настоящее время для диагностики узловых образований используют такие современные, высокоинформативные методы как ультразвуковое исследование (УЗИ), доплеровское исследование, сцинтиграфию, компьютерную и магнитно-резонансную томографию, а тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия (ТАБ) под контролем УЗИ, применяемая в дооперационном периоде для получения клеточного материала из узлов щитовидной железы и исследования его под микроскопом, признана «золотым стандартом» диагностики узловых образований ЩЖ, в ряде случаев своевременная дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЖ остается нерешенной проблемой. Результат цитологического исследования в большинстве случаев позволяет дать определенное заключение о доброкачественном или злокачественном характере узла ЩЖ, но примерно в 20 % случаев цитолог не может решить этот вопрос. В частности, это касается фолликулярных пролифератов в цитологическом материале. Дифференцировать доброкачественную и злокачественную фолликулярную неоплазию, особенно фолликулярную аденому от фолликулярного рака, по цитологическим признакам практически невозможно, поскольку тиреоциты доброкачественных фолликулярных неоплазий по морфологическим характеристикам неотличимы от клеток фолликулярной карциномы, и дифференцировать доброкачественные и злокачественные опухоли возможно лишь по экспансии в окружающие ткани и капсулу узла или инвазии в кровеносные или лимфатические сосуды.

Вследствие этого при дооперационной диагностике в тех случаях, когда узел в ЩЖ при цитологическом исследовании расценивается как «фолликулярная опухоль», проводится оперативное вмешательство. Однако лишь 1020 % этих случаев после гистологического исследования оказываются злокачественными [Гринева Е.Н. и соавт., 2005; Castro M.R., Gharib H., 2005]. В итоге подавляющему числу пациентов выполняется резекция ЩЖ, в которой нет необходимости.

В последние десятилетия предпринимались поиски дополнительных к цитологическому исследованию критериев, которые позволили бы проводить дифференциальную диагностику между неоплазиями доброкачественного и злокачественного характера. Многочисленные исследования касаются прежде всего возможностей использования иммуногистохимических и иммуноцитохимических методов. К сожалению, до сих пор нет единого мнения о наиболее специфическом опухолевом молекулярном маркере, который следует выявлять при этих исследованиях, и ни один из указанных методов не вышел за стадию лабораторных исследований и не нашел клинического применения.

Проводились неоднократные попытки составить группы риска на основании клинических симптомов и признаков, характерных для злокачественных или доброкачественных фолликулярных неоплазий [Zeiger M. et al., 2005]. Патогномоничные признаки или их сочетания, которые позволили бы улучшить дооперационную диагностику ранних стадий развития высокодифференцированной злокачественной опухоли, не найдены.

Отражением важности проблемы дифференциальной диагностики узлов щитовидной железы явилось совещание европейских экспертов, состоявшееся в Афинах в июне 2005 г, в котором приняли участие и представители России. По результатам его был подписан «Европейский консенсус по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы из фолликулярного эпителия», где в разделе «Узловые образования щитовидной железы» даны основные рекомендации по диагностике и лечебной тактике для этой категории пациентов [«European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium», Pacini F. et al., 2006]. Однако некоторые положения консенсуса не вполне соответствуют сегодняшнему состоянию дел в нашей стране и нуждаются в переоценке.

Цель исследования. Повышение эффективности хирургического лечения больных с узловыми формами зоба за счет улучшения скрининга и дифференциальной диагностики узлов доброкачественного и злокачественного характера.

Задачи исследования

1. Оценить возможности клинических и инструментальных методов диагностики при скрининге населения на наличие узловой трансформации щитовидной железы. На основании полученных результатов определить возможности и место ультразвуковых методов в диагностике узловых образований щитовидной железы.
2. Провести ретроспективный анализ с целью сравнения результатов ТАБ и гистологической картины удаленных препаратов щитовидной железы, установить причины ошибочных заключений по результатам ТАБ и наметить пути их улучшения.
3. Оценить возможности трепанбиопсии и иммуногистохимических методов при проведении уточняющей диагностики в группе биоптатов, неопределенных по данным ТАБ.
4. Провести анализ результатов хирургического лечения при различных морфологических типах узлов щитовидной железы и определить возможности малоинвазивных методов лечения.
5. Усовершенствовать лечебно-диагностическую тактику у больных с доброкачественными, злокачественными и неопределенными узлами щитовидной железы.

Научная новизна. Установлено, что клинически значимые (1 см) узлы встречаются у 13,16 % населения Северо-Запада России. Среди них узлы доброкачественного характера составляют 95,3 % и злокачественные 4,7 %.

Показано, что быстрый рост узла (RR=28), неровные границы узла (RR=18,41), неправильная форма узла (RR=16,74), нечеткие контуры узла (RR=14,36), неоднородная структура (RR=8,82), разрывы и отсутствие капсулы (RR=6,83), наличие кальцинатов (RR=3,43) и гипо- или изоэхогенная структура узла (RR=2,97) являются значимыми факторами риска наличия у больного злокачественной опухоли.

Установлено, что наличие тиреотоксикоза при автономно функционирующем узле, неопределенном по данным ТАБ, практически позволяет исключить его злокачественный характер.

На значительном материале определена ценность сонографического и цитологического методов при обследовании больных с узловым зобом. Определены основные различия в ультразвуковой картине между коллоидным зобом, фолликулярными аденомами и дифференцированными карциномами ЩЖ.

Показано, что выявление галектина-3 в биоптате ткани узла, полученной при толстоигольной биопсии, является ценным диагностическим признаком, свидетельствующим о высокой вероятности злокачественного его характера.

Практическая значимость. Разработаны оптимальные схемы обследования пациентов с различными типами узлов щитовидной железы.

Предложен алгоритм обследования больных с фолликулярной опухолью щитовидной железы, включающий трепанбиопсию и иммуногистохимическое исследование биоптата.

Установлены критерии групп «высокого и низкого риска», которыми следует руководствоваться при определении лечебной тактики в отношении больного с фолликулярной опухолью.

Положения, выносимые на защиту

1. Ультразвуковое исследование щитовидной железы является наиболее информативным методом, позволяющим выявить узел щитовидной железы и должно быть обязательным элементом скринингового обследования населения. Однако сонография не является надежным способом дифференциальной диагностики между доброкачественными и злокачественными образованиями и не может быть методом отбора больных для хирургического лечения.
2. Тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием биоптата является эффективным методом дифференциальной диагностики при узлах всех типов, за исключением группы фолликулярных неоплазий, что ведет к выполнению не обязательных оперативных вмешательств у значительного числа пациентов.
3. При заключении цитолога о наличии фолликулярной опухоли трепанбиопсия с гистолологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата и оценка поглощения РФП позволяют уточнить диагноз у подавляющего большинства больных и уменьшить количество оперативных вмешательств.
4. Малоинвазивные вмешательства – этаноловая и лазерная деструкции и радиочастотная аблация являются эффективными методами лечения больных с доброкачественными узлами и могут быть методом выбора, особенно у пожилых пациентов, отягощенных сопутствующими заболеваниями.
5. Алгоритмы по диагностике и лечению пациентов с различными узловыми образованиями щитовидной железы должны быть индивидуализированы в соответствии с результатом ТАБ и данными лабораторных исследований в отношении дальнейших диагностических мероприятий, необходимости и характера оперативного вмешательства.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Участие автора выразилось в определении идеи работы и планировании исследования. Автор участвовал в проведении тонкоигольной аспирационной биопсии, трепанбиопсии, в лечении большинства пациентов, включенных в исследование. Автором выполнен анализ и статистическая обработка полученного материала.

Апробация работы. Результаты работы представлены на XI(XIII) Российском симпозиуме с международным участием по хирургической эндокринологии (Санкт-Петербург, июль 2003); Ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга (октябрь 2003), на Научной конференции, посвященной 75-летию проф. Симбирцева С.А. (Санкт-Петербург, сентябрь 2004), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, октябрьноябрь, 2006), на 13 Международном конгрессе по щитовидной железе (Буэнос-Айрес, 2005), на Международном симпозиуме по многостороннему подходу к щитовидной железе, слюнным железам и опухолям окологлоточного пространства (Загреб, 2006), на 32 ежегодной встрече европейской тиреоидной ассоциации (Лейпциг, 2007).

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику ФГУ «Северо-западный окружной медицинский центр Росздрава» (Санкт-Петербург) и используются в учебном процессе на кафедре хирургии медицинского факультета СПбГУ.

Публикации. По теме исследования опубликовано 19 работ, из них 5 в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах (из них 115 страниц текста) и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 264 источника (из них 85 отечественных, 179 – иностранных авторов). Диссертация содержит 45 таблиц и 23 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Общая характеристика больных. Исследование основано на результатах ретроспективного изучения результатов предоперационного обследования 1268 больных с различными узловыми образованиями щитовидной железы, оперированных в отделении эндокринной хирургии СЗОМЦ в 2001  2005 гг. Из них 142 (11,20 %) мужчины и 1126 (88,80 %) женщин. Все обследованные больные находились в возрасте от 15 до 87 лет. Средний возраст больных составил 49,41±0,41 лет.

Распределение больных в зависимости от морфологического диагноза представлено в табл. 1.

Таблица 1

Распределение больных на группы в зависимости

от морфологического диагноза

Гистологический диагноз:	Цитологический диагноз:
	Доброка- чественный узел	«Неопреде-ленный» узел	Злока- чественный узел	Неинформа-тивный материал	Всего:
Доброкачественный узел	582	436	105	12	1135
Злокачественный узел	7	50	76	0	133
Итого:	589	486	181	12	1268

Методы исследования. При выполнении исследования было использовано стандартное объективное обследование, применяемое у пациентов с заболеваниями щитовидной железы; лабораторное исследование, включавшее наряду с общеклиническими анализами, исследование тиреоидных гормонов и ТТГ гипофиза; а также специальные методики, описанные ниже.

При проведении ультразвукового исследования ЩЖ использовались аппараты фирмы «ALOKA-500», «ALOKA-630» и «ALOKA-1200», Т- образный датчик, работающий с частотой 7,5 МГц.

При наличии у пациента клиники тиреотоксикоза выполнялась сцинтиграфия ЩЖ с целью дифференциальной диагностики автономно функционирующего узла и диффузного токсического зоба. Всего выполнено 197 сцинтиграмм ЩЖ.

Тонкоигольная аспирационная биопсия выполнена под ультразвуковым контролем 1905 пациентам с узлами диаметром более 1 см. Каждый узел пунктировался не менее чем из 3  4 различных точек. Биоптат считали адекватным, если в мазке каждого из 3 препаратов содержалось шесть и более групп клеток, состоявших каждая не менее чем из 810 фолликулярных тиреоидных клеток.

Цитологическое исследование проводилось с участием специалистов-цитологов: Т.В. Якушиной, С.Л. Воробьева.

Толстоигольная биопсия выполнена 38 больным под контролем аппаратов АЛОКА-1200 и АЛОКА-500 под местной анестезией Sol. Lidocaini 0,25% 3 мл при диаметре узла более 1,5 см. Для введения иглы использовали ту же насадку, которая используется для тонкоигольной биопсии. Для пункции использовали одноразовые иглы 16G и 17G, длиной 11 см. Полученный столбик ткани узла ЩЖ (диаметром 0,20,3 см и длиной 0,30,8 см) помещали в пробирку с 10 % раствором формалина и отправляли в гистологическую лабораторию для изготовления гистологических препаратов, окраски и исследования, а также для выполнения иммуногистохимических реакций с использованием антител к тиреоидной пероксидазе и галектину-3.

Пациентам были выполнены следующие виды оперативных вмешательств. Пациентам с узлом, доброкачественным по данным цитологического исследования, выполняли малоинвазивное оперативное вмешательство (этанол- или лазерную деструкцию) или резекцию щитовидной железы в пределах неизмененных тканей; пациентам с цитологическим заключением, в котором высказывалось подозрение на злокачественный процесс, выполняли гемитиреоидэктомию соответствующей доли щитовидной железы и резекцию перешейка. При папиллярной карциноме Т1N0М0 у больных с низкой степенью риска проводили гемитиреоидэктомию с резекцией перешейка. В остальных случаях тиреоидэктомию и, по показаниям, лимфодиссекцию.

Гистологическое исследование удаленных при оперативных вмешательствах препаратов щитовидных желез производили: проф. Э.Л. Нейштадт, В.А. Крулевский, С.Л. Воробьев.

Методика статистической обработки материалов. При статистической обработке результатов исследования использовались следующие показатели: среднее значение показателя (М) и среднеквадратическое отклонение (сигма), ошибка средней (m). Наличие статистически значимых различий между сравниваемыми величинами оценивалось с помощью критерия «2», критерия стьюдента и регрессионного анализа. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Обработка данных выполнялась на персональном компьютере с помощью программ STATISTIKA 6.0 и Microsoft Excel 2002.

Оценивались общепринятые критерии оценки информативности метода: чувствительность, специфичность, прогностическое значение в отношении отсутствия рака, прогностическое значение в отношении наличия рака, точность по следующим формулам:

• Чувствительность = ИП / (ИП+ЛО);
• Специфичность = ИО / (ЛП+ИО);
• Прогностическое значение в отношении отсутствия рака = ИО / (ИО+ЛО);
• Прогностическое значение в отношении наличия рака = ИП / (ИП+ЛП);
• Точность = ИП+ИО/ИП+ИО+ЛП+ЛО,

где ИП истинно-положительный результат, положительная интерпретация результата диагностического метода исследования при наличии злокачественной опухоли щитовидной железы,

ЛО ложноотрицательный результат, отрицательная интерпретация результата диагностического метода исследования при наличии злокачественной опухоли щитовидной железы,

ЛП ложноположительный результат, положительная интерпретация результата диагностического метода исследования при доброкачественном образовании щитовидной железы,

ИО истинно-отрицательный результат, отрицательная интерпретация результата диагностического метода исследования при доброкачественном образовании щитовидной железы.

Величину относительного риска, показывающую, во сколько раз больше вероятность заболевания у индивида, имеющего данный признак, по сравнению с лицами, не имеющими его, рассчитывали по формуле (Svejgaard A., 1994):

a / (a + b)

RR =, где

с / (c + d)

а количество больных со злокачественной опухолью щитовидной железы, имеющих данный признак,

b количество больных с доброкачественными узлами щитовидной железы, имеющих данный признак,

с количество больных со злокачественными узлами щитовидной железы, не имеющих данный признак,

d количество больных, с доброкачественными узлами щитовидной железы, не имеющих данный признак.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Скрининг. Результаты этого раздела исследования отражают данные физикального обследования и УЗИ пациентов с узлами в щитовидной железе, направленных врачами ЛПУ Санкт-Петербурга и Ленинградской области в диагностическое отделение СЗОМЦ.

При пальпации удалось выявить лишь 4 % узлов размерами до 11 мм; 65 % узлов размерами 1130 мм и 95 % узлов размерами более 30 мм, в отличие от УЗИ, которое позволило выявить 98,6 % узлов размерами более 3 мм (рис. 1, 2).

Рис.1. Пальпация щитовидной железы

Количество узлов, выявляемых при пальпации

Количество узлов, не выявляемых при пальпации

Рис.2. УЗИ щитовидной железы

Количество узлов, не выявляемых при УЗИ

Количество узлов, выявляемых при УЗИ

Злокачественные узлы локализовались в увеличенной ЩЖ у 36,36 % пациентов, имели плотно-эластическую консистенцию у большинства у 75,76 % больных, ограниченную подвижность у 15,15 % больных, неровную поверхность у 71,97 % больных. Относительный риск того, что узел щитовидной железы является злокачественным, если он имеет плотно-эластическую консистенцию, составил 3,04, если узел малоподвижный 3,71, если узел имел неровные контуры 10,91. Практически всегда эти признаки появляются на поздних стадиях заболевания.

Таким образом, приведенные результаты свидетельствуют о том, что при проведении скрининга на основании лишь физикального обследования пациента невозможно выявить злокачественные опухоли размером до 2 см у большинства больных, т.е. оперировать больных в начальных стадиях заболевания, что является основной гарантией их полного излечения. Следовательно, современный скрининг на наличие узла в щитовидной железе обязательно должен включать УЗИ шеи.

Сонографические признаки злокачественных узлов. Среди сонографических признаков для злокачественной опухоли в большей степени характерны: неровные границы узла (RR=18,41), неправильная форма узла (RR=16,74), нечеткие контуры узла (RR=14,36), неоднородная структура (RR=8,82), разрывы и отсутствие капсулы (RR=6,83), наличие кальцинатов (RR=3,43) и гипо- или изоэхогенная структура узла (RR=2,97).

Как видно из представленных данных относительный риск вероятности злокачественного характера узла ни для одного из показателей не превышает 20, что недостаточно, чтобы считать его патогномоничным для диагностики злокачественных опухолей ЩЖ.

Тонкоигольная аспирационная биопсия. ТАБ проводили всем пациентам с узлами в ЩЖ размерами более 1см. Общая чувствительность и специфичность ТАБ щитовидной железы в нашем исследовании составили 91,57 % и 84,72 %, соответственно.

Среди больных, оперированных в клинике, у которых по данным гистологического исследования был выявлен доброкачественный зоб, имело место следующее распределение дооперационных заключений цитолога в порядке убывания (табл. 2).

Таблица 2

Цитологические заключения у больных

с доброкачественными узлами ЩЖ (N=1135)

№ п/п	Цитологические заключения	Количество больных
		Мужчины	Женщины	Всего:
1	Доброкачественный узел	69	513	582 (51,28%)
2	Неопределенный узел	46	390	436 (38,41%)
3	Злокачественный узел	7	98	105 (9,25%)
4	Материал неинформативен	2	10	12 (1,06%)
Итого:		124 (10,93%)	1011 (89,07%)	1135 (100%)

Из приведенных данных видно, что примерно половине больных 582 (51,28 %) пациентам оперативное лечение было выполнено при зобах доброкачественного характера по данным ТАБ: «коллоидный зоб» и «аутоиммунный тиреоидит» в связи с наличием дополнительных клинических показаний. 436 (38,41 %) пациентам, у которых при последующем гистологическом исследовании был выявлен доброкачественный зоб, оперативное лечение было проведено в связи с цитологическими заключениями о неопределенном характере роста узла: «фолликулярная опухоль» и «В-клеточная опухоль», не позволяющими исключить злокачественную опухоль. У 105 (9,25 %) больных оперативные вмешательства были выполнены вследствие заключения цитолога о наличии злокачественного роста, что не подтвердилось при гистологическом исследовании препарата.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о значительном количестве оперативных вмешательств, проведение которых было необязательным, если бы уровень цитологической диагностики был более высоким.

При дальнейшем детальном изучении морфологического характера узлов ЩЖ, неопределенных в отношении злокачественного роста, на которые приходится наибольшее число таких оперативных вмешательств, выявлено, что бльшую часть их составляют доброкачественные узловые образования 89,71 % пациентов, злокачественные опухоли подтвердились у 10,29 % больных (табл. 3).

Таблица 3

Результаты гистологического исследования узлов щитовидной железы

в группе больных с цитологическими заключениями

о неопределенном характере роста узла ЩЖ (N=486)

Гистологические заключения		Количество больных	Всего:
Доброкачествен-ные узлы	Макро-микрофолликулярный коллоидный зоб	130 (26,75 %)	436 (89,71 %)
	Фолликулярная аденома	279 (57,41 %)
	Гюртлеклеточная аденома	14 (2,88 %)
	Аутоиммунный тиреоидит	9 (1,85 %)
	Атипичная аденома	4 (0,82 %)
Злокачествен-ные узлы	Папиллярный рак	39 (8,02 %)	50 (10,29 %)
	Фолликулярный рак	5 (1,03 %)
	Медуллярный рак	5 (1,03 %)
	Другие	1 (0,21 %)
Итого:		486

В группе больных, у которых при гистологическом исследовании выявлены злокачественные узлы ЩЖ, имелись следующие дооперационные цитологические заключения (табл. 4).

В семи случаях гистологически доказанных тиреоидных раков были выявлены ложноотрицательные результаты цитологические заключения о доброкачественном процессе: «коллоидные узлы» и «аутоиммунный тиреоидит». У 37,59 % больных со злокачественными опухолями ЩЖ имелись «неопределенные» по данным ТАБ узлы ЩЖ. Правильные заключения цитолога о наличии у больного злокачественной опухоли имели место у 57,14 % больных.

Таблица 4

Цитологические заключения у больных

со злокачественными узлами ЩЖ (N=133)

№ п/п	Цитологические заключения	Количество больных
		Мужчины	Женщины	Всего:
1	Доброкачественный узел	0	7	7 (5,26 %)
2	Неопределенный узел	10	40	50 (37,59 %)
3	Злокачественный узел	8	68	76 (57,14 %)
Итого:		18 (13,53 %)	115 (86,47 %)	133 (100 %)

Ошибки ТАБ и пути их улучшения. Выявленные случаи предоперационной гиподиагностики злокачественных процессов в ЩЖ можно объяснить во-первых, сложностями интерпретации цитологического материала при оценке папиллярных структур при аутоиммунном тиреоидите и при оценке клеточного материала, полученного из узлов фолликулярного рака ЩЖ; во-вторых, проведением ТАБ только доминантных узлов при полинодозных зобах. Такие ошибки были у 7 пациентов с ложноотрицательным заключением цитолога. Поэтому желательно проводить пункции всех клинически значимых узлов при полинодозном зобе, несмотря на увеличение времени и стоимости процедуры ТАБ.

Толстоигольная биопсия «неопределенных» узлов щитовидной железы и их гистологическое исследование. Проведен анализ 38 случаев гистологического исследования материала, полученного при толстоигольной биопсии у пациентов с цитологическими заключениями «фолликулярная опухоль» щитовидной железы. Результаты представлены в табл. 5.

Таблица 5

Результаты толстоигольной биопсии и гистологического исследования

«неопределенных» узлов ЩЖ (N=38)

Послеоперационный гистологический диагноз	Результаты толстоигольной биопсии					Всего:
	Совпадают с гистологическим диагнозом		Не совпадают с гистологическим диагнозом		Не информа-тивные
	Истинно-положи-тельные	Истинно-отрица-тельные	Ложно-положи-тельные	Ложно-отрица-тельные
Макро-микрофоллику-лярный коллоидный зоб	0	2	0	0	0	2
Фолликулярная аденома	0	26	0	0	2	28
Гюртлеклеточная аденома	0	2	0	0	0	2
Папиллярный рак	4	0	0	1	0	5
Малоинвазивный фолликулярный рак	0	0	0	1	0	1
Итого:	4 (10,53 %)	30 (78,95 %)	0	2 (5,26 %)	2 (5,26 %)	38

Таким образом, с помощью гистологического исследования материала, полученного при толстоигольной биопсии, выявлено, что количество истинноотрицательных результатов составило 78,95 %; количество истинноположительных результатов было 10,53 %; количество ложноотрицательных результатов составило 5,26 %; количество неинформативного материала составило 5,26 %.

Чувствительность метода составила 66,67 %; специфичность 100 %; прогностическое значение в отношении отсутствия рака 93,75 %; прогностическое значение в отношении наличия рака 100 %; точность 94,44 %.

Иммуногистохимическое исследование «неопределенных» узлов щитовидной железы. Результаты иммуногистохимического исследования материала, полученного при толстоигольной биопсии «подозрительных узлов» на наличие галектина-3 представлены в табл. 6.

Таблица 6

Результаты иммуногистохимического исследования (N=14)

Послеоперационный гистологический диагноз	Результаты					Всего:
	Совпадают с гистологическим диагнозом		Не совпадают с гистологическим диагнозом		Не информа-тивные
	Истинно-положи-тельные	Истинно-отрица-тельные	Ложно-положи-тельные	Ложно-отрица-тельные
Макро-микрофоллику-лярный коллоидный зоб	0	1	0	0	0	1
Фолликуляная аденома	0	10	0	0	0	10
Гюртлеклетоная аденома	0	1	0	0	0	1
Папиллярный рак	2	0	0	0	0	2
Итого:	2 (14,29 %)	12 (85,71 %)	0	0	0	14

С помощью иммуногистохимического исследования материала, полу-ченного при толстоигольной биопсии выявлено, что количество истинно-отрицательных результатов cоставило 12 случаев из 14, то есть 85,71 %; количество истинноположительных результатов было 14,29 % (2 случая). Ложноотрицательных и ложноположительных результатов, а также неинформативного материала не было.

Совместное применение гистологического и иммуногистохимического методов у пациентов с «фолликулярными опухолями» в нашем исследовании позволило с 100 % точностью разделить «подозрительные» узлы на доброкачественные и злокачественные узлы до операции.

Поглощение узлом радиофармпрепарата. При ретроспективной оценке характера поглощения 131-I узлами у оперированных пациентов установлено, что злокачественные узлы встречались у 5,17 % пациентов со сниженным поглощением радиофармпрепарата, у 23,33 % с нормальным. В нашем исследовании злокачественный характер узла ни разу не был выявлен у пациентов с автономно функционирующим узлом, что свидетельствует о том, что такой тип поглощения РФП позволяет практически всегда исключить злокачественную опухоль и дает возможность использовать альтернативные методы лечения.

Малоинвазивные методы лечения. Изучение отдаленных результатов этаноловой деструкции проведено в группе из 45 больных с доброкачественными автономно функционирующими узлами или с узлами, вызывающими компрессию или косметический дефект. Результаты анализа представлены в табл. 7.

Таблица 7

Результаты этаноловой деструкции доброкачественных узлов ЩЖ

через 3 года и более после вмешательства (N=45)

Показания:	Результат сохраняется		Признаки злокачественного роста	Всего:
	Полностью	Частично
Автономно функционирующий узел	14	7	0	21 (46,67 %)
Компрессия органов шеи	6	2	0	8 (17,78 %)
Косметический дефект	15	1	0	16 (35,55 %)
Итого:	35 (77,78 %)	10 (22,22 %)	0	45 (100%)

Из 21 больного с автономно функционирующими узлами полное подавление функции узлов с помощью этаноловой деструкции достигнуто у 14 (66,67 %) больных. Применение этаноловой склеротерапии позволило полностью избавить 6 (75 %) пациентов от компрессии органов шеи и 15 (93,75 %) пациентов от косметического дефекта.

Оперативное лечение. Проведен анализ результатов оперативного лечения 126 больных со злокачественными опухолями щитовидной железы. Количество и характер произведенных оперативных вмешательств представлены в табл. 8.

Таблица 8

Виды оперативных вмешательств при различных карциномах ЩЖ

	Типы карцином ЩЖ
Виды операций	Папилл. рак	Фоллик. рак	Медулл. рак	Анапл. рак	Всего:
Первичные операции
Гемитиреоидэктомия	18	4	1	0	23
Субтотальная резекция ЩЖ	9	3	2	0	14
Тиреоидэктомия	52	2	5	0	59
Резекция перешейка	2	0	0	0	2
Тиреоидэктомия и лимфодиссекция	24	2	0	2	28
Повторные операции
Экстирпация остатка доли/ долей и лимфодиссекция	16	4	1	0	21
Лимфодиссекция	4	0	0	0	4
Итого:	105	11	8	2	126

Послеоперационная летальность 0; транзиторный гипопаратиреоз 3 (2,38 %) (у одного пациента после субтотальной резекции щитовидной железы и у двух пациентов после тиреоидэктомии); постоянный гипопаратиреоз 1 (0,79 %) (у пациента после тиреоидэктомии); одностороннее повреждение нижнего гортанного нерва у 7 (5,56 %) пациентов (у двух пациентов после гемитиреоидэктомии, у двух пациентов после субтотальной резекции щитовидной железы и у трех пациентов после тиреоидэктомии), двустороннее у 4 (3,17 %) пациентов (после тиреоидэктомии; наложение трахеостомы потребовалось у одного пациента); постоянный паралич голосовой связки у 7 (5,56 %) больных (после тиреоидэктомии), транзиторный – у 4 (3,17 %) больных (у двух больных после субтотальной резекции щитовидной железы и у двух больных после тиреоидэктомии). Таким образом, количество осложнений напрямую зависело от объема удаленной ткани щитовидной железы. Поэтому органосохраняющие операции, безусловно, имеют преимущество в этом отношении.

Отдаленные результаты хирургического лечения были прослежены через 5 лет после оперативного вмешательства у 94 из 126 оперированных в эти сроки больных (74,60 %) с папиллярной карциномой щитовидной железы (табл. 9).

Таблица 9

Результаты хирургического лечения у пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы в зависимости от вида операции

Вид операции	Количество больных
	Умерло	Местный рецидив	Регионарные метастазы	Всего:
Гемитиреоидэктомия	0	0	1	47
Субтотальная резекция щитовидной железы	0	0	1	15
Тиреоидэктомия +/- парциальная лимфоаденэктомия	0	2	3	32
Итого:	0	2	5	94

Поскольку органосохраняющие оперативные вмешательства (гемитиреоидэктомия и субтотальная резекция щитовидной железы) выполнялись пациентам при злокачественных опухолях ЩЖ T1N0M0, полученные результаты свидетельствуют о том, что объем операции в виде гемитиреоидэктомии не повышал риск возникновения местного рецидива и регионарных метастазов. Гемитиреоидэктомия при размере опухоли до 2 см, не выходящей за пределы щитовидной железы, является радикальной операцией у больных со злокачественным узлом ЩЖ T1N0M0.

Алгоритм действий врача при наличии узла в щитовидной железе. Схема действий врача по выявлению у пациента узла в щитовидной железе и дальнейшая тактика представлены на рис. 3. Они зависят как от характера узла, так и от сопутствующей клинической симптоматики.

Рис. 3. Алгоритм действий врача при выявлении в ЩЖ узла

ВЫВОДЫ

1. Скрининг групп населения на выявление узлов щитовидной железы обязательно должен включать сонографию, поскольку лишь визуальное и пальпаторное обследование не позволяют выявить узлы небольших размеров и т.о. снижают шансы выявления злокачественной опухоли на ранних стадиях.
2. Ультразвуковыми признаками, позволяющими заподозрить злокачественный характер узла являются: быстрый рост узла (RR=28), неровные границы узла (RR=18,41), неправильная форма узла (RR=16,74), нечеткие контуры узла (RR=14,36), неоднородная структура (RR=8,82), разрывы и отсутствие капсулы (RR=6,83), наличие кальцинатов (RR=3,43) и гипо- или изоэхогенная структура узла (RR=2,97).
3. Тонкоигольная аспирационная биопсия с последующим цитологическим исследованием аспирата является эффективным методом проведения дифференциальной диагностики при всех видах узлов за исключением фолликулярных опухолей. Количество ложноположительных заключений при ТАБ составляет 10,48 %, ложноотрицательных 0,94 % и неинформативные препараты 3,01 %.
4. При наличии у больного «фолликулярной опухоли» по данным ТАБ дополнительным методом диагностики может стать толстоигольная биопсия с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата. Комплексное использование этих методик позволяет уточнить характер неоплазии и отнести пациента к группе высокого или низкого риска.
5. Внутритканевая деструкция доброкачественных узлов с помощью химических или физических методов является эффективным способом устранения таких осложнений как тиреотоксикоз, компрессия органов шеи и косметический дефект и может быть операцией выбора, особенно у пожилых больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.
6. У больных с высокодифференцированным раком щитовидной железы T1N0M0 у пациентов из низкой группы риска допустимым является выполнение органосохраняющих операций, неухудшающих выживание больных и избавляющих больных от заместительной терапии и повышающих их адаптацию к физическим нагрузкам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Скрининг групп населения для выявления узлов ЩЖ следует проводить на основании УЗИ, которое на этом этапе должно ответить лишь на вопрос о наличии или отсутствии узла, и может быть выполнено в любом ЛПУ, обладающим аппаратом УЗИ. Дальнейшее исследование должно проводиться в специализированном диагностическом центре. На этом этапе оно должно включать клиническое обследование эндокринолога для выявления симптомов и признаков нарушения функции щитовидной железы, повторное УЗИ, выполняемое опытным специалистом УЗ диагностики, которое должно определить характеристики узла и, главное, наличие признаков его злокачественности, тонкоигольную аспирационную биопсию. ТАБ должна выполняться специализированной бригадой, включающей сонографиста и хирурга.
2. При выявлении нарушения тиреоидной функции больному необходимо выполнить исследование уровня тиреоидных гормонов и ТТГ. Если при лабораторном исследовании имеются данные за клинический или субклинический тиреотоксикоз, пациента следует направить на сцинтиграфию для выявления гиперфункционирующих узлов. Хотя выявление при сцинтиграфии автономно функционирующего узла позволяет практически полностью исключить его злокачественный характер, однако, если планируется лечебная тактика, другая, чем стандартное оперативное вмешательство, целесообразно выполнить пациенту ТАБ.
3. Больные, доброкачественный характер узлов у которых установлен при ТАБ, следует оставлять под наблюдением эндокринолога, за исключением пациентов, у которых узлы являются причиной компрессии органов шеи и/или груди, тиреотоксикоза или косметического дефекта. Эти категории больных необходимо направить на оперативное лечение.
4. Больным с диагнозом после ТАБ «фолликулярная опухоль» для уточнения диагноза необходимо произвести толстоигольную биопсию с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата. В случае отсутствия при гистологическом исследовании признаков прорастания опухоли в окружающие ткани и инвазии в сосуды и отрицательного заключения при исследовании галектина-3, пациента относят к «низкой группе риска» и, при необходимости, осуществляют за ним динамическое наблюдение, в остальных случаях необходимо оперативное лечение.
5. Больным с доброкачественными узлами могут выполняться как традиционные оперативные вмешательства, так и малоинвазивные. Оптимальный характер оперативного вмешательства следует определять индивидуально, в зависимости от характеристик узла и состояния пациента.
6. Пациенты с узлами, определяемыми по результатам ТАБ как злокачественные или неопределенные в отношении злокачественного роста, должны быть направлены для выполнения им оперативного вмешательства в обязательном порядке. Операцией выбора следует считать тиреоидэктомию с лимфодиссекцией или без нее, за исключением больных с T1N0M0, у которых методом выбора является органосберегающая операция в объеме лобэктомии с резекцией перешейка. Пациенты, оперированные по поводу злокачественной опухоли, должны оставаться под наблюдением в клинике с периодической оценкой клинических, инструментальных и лабораторных показателей для своевременного выявления возможного рецидива.
7. У всех оперированных больных с объемом оперативного вмешательства больше, чем резекция доли, следует оценить тиреоидный статус и, при необходимости, назначить корригирующую терапию.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тимофеева Н.И. Генез узловых образований щитовидной железы / Н.И. Тимофеева, А.А. Успенская, А.А. Семенов, К.Г. Иванов // Материалы 6-й Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» СПб., 2003. С.164-165.
2. Фионик О.В. Влияние аутоиммунных процессов на природу узловой трансформации тиреоидной ткани / О.В. Фионик, Н.И. Тимофеева, А.А. Успенская, А.А. Семенов, К.Г. Иванов // Материалы 7-го Всерос-сийского форума с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». СПб., 2003. – Т. 5. № 34. С.274-275.
3. Тимофеева Н.И. Фолликулярная опухоль / Н.И. Тимофеева, А.С. Шестериков // Актуальные проблемы прикладной анатомии, оперативной и клинической хирургии. Сборник трудов научной конференции с международным участием, посвященной 75-летию профессора кафедры оперативной и клинической хирургии с топографической анатомией СПбМАПО з.д.н.РФ чл.-корр. РАМН лауреата премии правительства РФ Симбирцева Семена Александровича СПб., Издательский дом СПбМАПО, 2004. – С. 156-159.
4. Тимофеева Н.И. Качество жизни больных с заболеваниями щитовидной железы / Н.И. Тимофеева, А.А. Успенская, А.А. Семенов, К.Г. Иванов // Материалы 7-й Всероссийской медико-биологической конференции мо-лодых исследователей «Человек и его здоровье»  СПб., 2004. С. 292-293.
5. Тимофеева Н.И. Аутоиммунный компонент кистозной трансформации коллоидного зоба / Н.И. Тимофеева, А.А. Семенов, А.А. Успенская // Материалы конференции молодых исследователей, посвященной 10-летию медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета. СПб., 2005. – С. 67-69.
6. Bubnov A. Ultrasonography-guided fine needle aspiration of thyroid nodules in comparison with pathological results / А. Bubnov, N. Timofeyeva, A. Abdulhakov, R. Chernikov // Materials of the 13th international thyroid congress. Buenos Aires, Argentina, 2005. – V. 15, Suppl. 1. – P.67.
7. Тимофеева Н.И. Диагностика фолликулярных опухолей щитовидной железы / Н.И. Тимофеева, И.К. Чинчук, А.А. Семенов // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. М., 2006. С.365.
8. Тимофеева Н.И. Диагностическая ценность тонкоигольной аспирационной биопсии узлов щитовидной железы / Н.И. Тимофеева, Р.А. Черников, И.В. Слепцов, И.К. Чинчук, А.С. Шестериков // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2006. Вып. 2. С. 79-85.
9. Тимофеева Н.И. Роль тонкоигольной аспирационной биопсии в дифференциальной диагностике узлов щитовидной железы / Н.И. Тимофеева, Р.А. Черников, И.В. Слепцов, А.С. Шестериков, Ю.Н. Федотов, А. Абдулхаликов // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. 2006. № 2(22). С.67-70.
10. Бубнов А.Н. Фолликулярная опухоль щитовидной железы / А.Н. Бубнов, Н.И. Тимофеева // Материалы конференции, посвященной 145-летию ФГУ «Северо-Западный Окружной Медицинский Центр Федерального агентства по Здравоохранению и социальному развитию» «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике». – СПб., 2006. С. 185-186.
11. Черников Р.А. Хирургическая тактика при папиллярном раке щитовидной железы / Р.А. Черников, Н.И. Тимофеева, Ю.Н. Федотов, А. Абдулхаликов // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. 2006. № 2(22). C. 41-44.
12. Черников Р.А. Редкие формы злокачественных опухолей щитовидной железы (клинические наблюдения) / Р.А. Черников, И.В. Слепцов, Н.И. Тимофеева, И.К. Чинчук, А.Н. Бубнов // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. 2006. № 2(22). С. 85-86.
13. Слепцов И.В., Радиочастотная абляция автономно функционирующих узлов щитовидной железы первые результаты клинического применения / И.В. Слепцов, Р.А. Черников, И.К. Чинчук, А.А. Семенов, Н.И. Тимофеева, В.В. Дмитриченко, Ю.Н. Федотов, А.Н. Бубнов // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2007. Вып. 1. С. 72-79.
14. Тимофеева Н.И. Дооперационная диагностика узловых образований щитовидной железы / Н.И. Тимофеева, Р.А. Черников, И.К. Чинчук, И.В. Слепцов, А.А. Семенов // Матедиалы десятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». – СПб., 2007. С. 444-445.
15. Слепцов И.В. Эффективность методики радиочастотной абляции авто-номно функционирующих узлов щитовидной железы  результаты клини-ческого применения / И.В. Слепцов, Р.А. Черников, А.А. Семенов, И.К. Чинчук, Н.И. Тимофеева, В.А. Макарьин, Е.И. Зинченко // Материалы десятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» – СПб., 2007. С. 404-405.
16. Чинчук И.К. Алгоритм диагностики токсических аденом щитовидной железы без применения сцинтиграфии / И.К. Чинчук, А.А. Семенов, Р.А. Черников, И.В. Слепцов, Н.И. Тимофеева // Материалы десятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» – СПб., 2007. – С. 509-510.
17. Timofeeva N. Clinical evaluation of true-cut biopsy and galectin-3 detection in patients with follicular neoplasms / N. Timofeeva, A. Bubnov, I. Sleptsov, R. Chernikov, I. Chinchuk, A. Semenov, E. Bichenkova // Hormone research. – 2007. – V. 68, Suppl. 3. – P. 77.
18. Chinchuk I. Application of ultrasound dopplerography in patients with thyrotoxicosis syndrome / I. Chinchuk, V. Rusakov, A. Bubnov, I. Sleptsov, R. Chernikov, N. Timofeeva, A. Semenov // Hormone research. – 2007. – V. 68, Suppl. 3. – P. 77.
19. Bichenkova E. Iodine deficiency and thyroid gland volume correlation assessment in school-aged children in some areas of Leningrad region of Russia, / E. Bichenkova, A. Bubnov, Y. Fedotov, I. Sleptsov, R. Chernikov, I. Chinchuk, A. Semenov, N. Timofeeva // Hormone research. – 2007. – V. 68, Suppl. 3. – P. 78.