Прогностическое значение клинико-функциональных показателей и воспалительных маркеров крови у больных, перенесших острый инфаркт миокарда

На правах рукописи

1. БЫКОВА ЕЛЕНА ГРИГОРЬЕВНА

2. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МАРКЕРОВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.00.06 – кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

7. Санкт-Петербург
8. 2009

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Болдуева Светлана Афанасьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Перепеч Никита Борисович

доктор медицинских наук, профессор Панов Алексей Владимирович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Защита диссертации состоится «9» «апреля» 2009 года в «____» часов на заседании диссертационного совета Д 208.086.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр. 47).

1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «____» ____________ 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

д. м. н., профессор Бурбелло Александра Тимофеевна

СПИСОК

основных сокращений и условных обозначений, используемых в тексте диссертации

ВКС – внезапная кардиальная смерть

ГБ – гипертоническая болезнь

ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка

ДИ – доверительный интервал

ДД – диастолическая дисфункция

ЖЭ – желудочковая экстрасистолия

ИАПФ – ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИЛ – интерлейкин

ИМ – инфаркт миокарда

КДО – конечно-диастолический объем

КДР – конечно-диастолический размер

КСО – конечно-систолический объем

КСР – конечно-систолический размер

ЛЖ – левый желудочек

НВКС – невнезапная кардиальная смерть

ОКС – острый коронарный синдром

ОЛЖН – острая левожелудочковая недостаточность

ОР – относительный риск

ПИМ – повторный инфаркт миокарда

ППЖ – поздние потенциалы желудочков

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

ФВ – фракция выброса

ФНО- – фактор некроза опухоли

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ – электрокардиография

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Согласно статистическим данным количество острых инфарктов миокарда (ИМ) в России с 1988 г. по 2002 г. выросло на 80% [Десятый ежегодный демографический доклад, 2004]. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении острого ИМ за последние десятилетия, это заболевание продолжает оставаться одной из основных причин кардиальной смерти, в том числе внезапной, во всех развитых странах мира. В России, к сожалению, смертность от ИМ одна из самых высоких [Оганов Р.Г., 2006]. В течение первого года после ИМ летальный исход регистрируется у 6,5 - 11% пациентов, причем около 50% из них погибают внезапно [Ревишвили А.Ш., Неменущий Н.М., 2007]. Смертность больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III–IV функционального класса (основная причина невнезапной кардиальной смерти) в течение 5 лет с момента установления диагноза достигает 43-62% [Строжаков Г.И., 2007; Петрухина А. А., Мареев В. Ю., 2008]. Пациенты, перенесшие ИМ, имеют высокий риск повторных сосудистых событий: 18% мужчин и 35% женщин в течение последующих 6 лет вновь переносят острый ИМ [Карпов Ю.А., 2006]. Поэтому вопрос прогнозирования кардиальной смертности, как внезапной (ВКС), так и невнезапной (НВКС), а также повторного ИМ (ПИМ) остается по-прежнему весьма актуальным. Тем более, что наиболее важные результаты на эту тему были получены в 80-90 годы прошлого века и в большинстве случаев основывались на данных зарубежных многоцентровых клинических испытаний, которые, как известно, имеют ряд ограничений: специфическая выборка больных, определенные критерии включения и исключения и др. Не следует также забывать, что популяция больных ИМ в нашей стране имеет свои особенности: более молодой возраст, наличие совокупности факторов риска, осложненное течение, более редкое использование методов реваскуляризации миокарда. Поэтому очевидно, что при оценке прогноза заболевания нельзя полностью экстраполировать зарубежные данные на нашу популяцию больных. Кроме того, если предикторы ВКС всегда изучались довольно широко, то какие конкретно факторы способствуют развитию НВКС и ПИМ и являются ли они однотипными – остается неясным.

По современным представлениям важным фактором риска ВКС у больных, перенесших ИМ, является систолическая дисфункция миокарда левого желудочка (ЛЖ), определяемая в основном по сниженной фракции выброса (ФВ) [Priori S.G., 2001; Мареев В.Ю., 2006]. Вместе с тем, общепризнанно, что при ФВ ЛЖ менее 20% частота ВКС ниже, чем при её более высоких значениях [Cleland J.G., 2004]. Следовательно, помимо ФВ ЛЖ неблагоприятное значение имеют и другие факторы. Так, в последние годы изучается влияние иных показателей, характеризующих сократительную функцию ЛЖ: размеры ЛЖ, нарушение локальной сократимости, диастолическая дисфункция (ДД), гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Однако вопрос о прогностической ценности всех этих параметров у больных, перенесших ИМ, остается предметом дискуссии. В последние годы отмечается рост числа научных работ, посвященных изучению воспалительных маркеров крови, в том числе цитокинов, а также апоптоза и функциональной активности различных классов лейкоцитов в патологии сердца. Но выраженность и значение этих показателей при ИМ мало изучены и представлены преимущественно экспериментальными данными [Семенов В.Н., 2004; Рыбакова М.Г., 2005]. Нет единого мнения об уровне экспрессии CD95 на лимфоцитах и CD14 на моноцитах при остром ИМ, не изучалась взаимосвязь данных показателей с прогнозом в этой группе больных.

Существующий интерес к проблеме прогнозирования при ИМ связан не только с высоким уровнем смертности, но также с внедрением новых подходов к лечению ИМ, которые, безусловно, повлияли на течение постинфарктного периода. Современными исследованиями доказано, что активное использование тромболитической терапии и ранней ревакуляризации миокарда, а также адекватной медикаментозной терапии ИМ позволяют снизить как общую, так и внезапную смертность [Hausleiter J., 2003; Barness G.W., 2007], что нашло отражение в последних отечественных и зарубежных рекомендациях по лечению больных ИМ. Однако как практически реализуются данные рекомендации в нашей стране в клинической практике и изменился ли в связи с этим спектр факторов, влияющих на прогноз больных, перенесших ИМ, остается не ясным.

Таким образом, пациенты, перенесшие ИМ, составляют группу повышенного риска развития летальных исходов и повторных сердечно-сосудистых катастроф, что заставляет исследователей продолжать поиск прогностических факторов и строить модели, основанные на сочетании признаков, которые бы наилучшим образом прогнозировали вероятность кардиальной смерти, в том числе внезапной, а также повторных ИМ.

Цель исследования: выявить клинико-функциональные показатели и воспалительные маркеры крови, влияющие на прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Задачи исследования:

1. Определить клинико-функциональные факторы, влияющие на риск повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных, перенесших инфаркт миокарда.
2. Изучить прогностическое значение диастолической дисфункции и гипертрофии левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда.
3. Выявить взаимосвязь воспалительных маркеров крови с прогнозом, особенностями течения и осложнениями инфаркта миокарда.
4. Исследовать частоту повторного инфаркта миокарда, кардиальной смертности, в том числе внезапной, у больных, перенесших инфаркт миокарда, за время проспективного наблюдения в сроки от 1 года до 7 лет.
5. Оценить качество лечения больных инфарктом миокарда в стационаре и приверженность терапии при динамическом наблюдении в период с 1998 г. до 2006 г.
6. Разработать номограммы, позволяющие прогнозировать вероятность развития повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Научная новизна. Впервые изучены факторы, прогнозирующие развитие повторного инфаркта миокарда у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Впервые изучено прогностическое значение маркера апоптоза CD95 на лимфоцитах и функциональной активности CD14 на моноцитах у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Впервые у больных, перенесших инфаркт миокарда, исследована взаимосвязь воспалительных маркеров крови с наличием таких предикторов внезапной кардиальной смерти, как поздние потенциалы желудочков.

Изучена взаимосвязь воспалительных изменений крови с процессами постинфарктного ремоделирования и развитием таких осложнений инфаркта миокарда, как острая и хроническая сердечная недостаточность, аневризма левого желудочка, злокачественные нарушения ритма. Уточнены прогностические факторы, влияющие на риск развития внезапной и невнезапной кардиальной смерти на большой сплошной выборке больных (772 пациента), перенесших инфаркт миокарда, прослеженных в сроки от 1 года до 7 лет.

Практическая значимость:

Разработаны прогностические модели риска развития повторного инфаркта миокарда, внезапной и невнезапной кардиальной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Разработаны номограммы для оценки вероятности различных исходов инфаркта миокарда: внезапной, невнезапной кардиальной смерти и повторного инфаркта миокарда.

Определена роль воспалительных изменений крови в развитии осложнений инфаркта миокарда.

Проведена оценка влияния качества лечения больных острым инфарктом миокарда в стационаре и постинфарктном периоде на исходы заболевания.

Разработано пособие для врачей на тему: «Прогнозирование развития повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, у больных, перенесших инфаркт миокарда», утвержденное комитетом по здравоохранению администрации Санкт-Петербурга.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее важным фактором для прогнозирования как внезапной, так и невнезапной кардиальной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, является систолическая функция левого желудочка, оцениваемая не только с помощью фракции выброса левого желудочка, но и другим признакам.
2. Риск повторного инфаркта миокарда определяется распространенностью атеросклеротического процесса в коронарных артериях и нарушениями липидного обмена.
3. Воспалительные факторы не имеют самостоятельного прогностического значения при остром инфаркте миокарда, но связаны с процессами постинфарктного ремоделирования и развитием осложнений инфаркта миокарда.
4. Риск повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной, остается высоким, особенно в первый год после инфаркта миокарда. Вместе с тем, использование оптимальных методов лечения острого инфаркта миокарда позволяет снизить частоту изучаемых конечных точек.

Личный вклад автора. Лично автором осуществлялось включение в исследование и проспективное наблюдение за 322 больными ИМ; проанализированы истории болезней еще 450 пациентов, перенесших ИМ, и изучены конечные точки у данных больных. Лично выполнялось общеклиническое обследование, забор крови для определения воспалительных факторов, регистрация ЭКГ, определение поздних потенциалов желудочков (ППЖ), анализ данных суточного мониторирования ЭКГ. Автором создана компьютерная база данных на всех включенных в исследование больных; путем выполнения многофакторного анализа разработаны номограммы, позволяющие оценивать вероятность развития повторного инфаркта миокарда, кардиальной смерти, в том числе внезапной.

Апробация работы: Результаты исследований и основные положения работы представлены в виде докладов на международной научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 11-19.05.2007 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (11.10.2007 г.), а также на научно-практических конференциях СПбГМА им. И.И. Мечникова в 2007 г. и 2008 г. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 6 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, изложение собственных результатов, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Работа содержит 35 таблиц и 25 рисунков. В диссертации использовано 275 источников литературы.

1. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных и методы исследования

В исследование включались пациенты с острым ИМ, госпитализированные в кардиологические отделения городской многопрофильной больницы №2 и СПбГМА им. И.И.Мечникова с 1998 г. по 2006 г. Критериями включения пациентов в исследование было наличие документированного ИМ и отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной повлиять на прогноз. Исходной точкой исследования явились результаты, полученные при обследовании пациентов в первые 10-14 дней ИМ. Конечными точкам были выбраны такие события, как развитие повторного ИМ, общая смертность, внезапная и невнезапная кардиальная смертность. В качестве критерия ВКС использовался общепринятый критерии R.J.Myerburg [2000]. Невнезапная кардиальная смерть – это смерть причиной которой явилась сердечная патология, но летальный исход развился невнезапно, чаще всего вследствие прогрессивного нарастания явлений сердечной недостаточности.

Всего в исследование с 1998 года по 2006 год было включено 772 пациента. Проспективное наблюдение за больными осуществлялось в сроки от 1 года до 7 лет.

Методы обследования больных включали клиническое и лабораторные исследования: клинический, биохимический и иммунологический (с определение уровня цитокинов ИЛ-1, 2, 6, ФНО- и экспрессии маркера апоптоза CD95 на лимфоцитах и маркера функциональной активности моноцитов – CD14) анализы крови. Также проводилось ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭХО кардиография, ЭКГ высокого разрешения с определением ППЖ. По показаниям больным выполнялась коронароангиография. Характеристика обследованных больных представлена в таблице 1. Ежегодно пациенты проходили повторное диспансерное обследование. В случае летального исхода информация об обстоятельствах смерти получалась от родственников пациента и из медицинской документации (амбулаторные карты, посмертные эпикризы, патологоанатомические заключения).

Таблица 1

Характеристика обследованных больных на момент включения в исследование

признак	количество больных (n=772)	%
Возраст	58,2±8,9
Мужчины	582	75,4%
Передний ИМ	434	56,2%
Циркулярный ИМ	29	3,8%
ГБ	570	73,8%
Сахарный диабет	99	12,8%
Q-ИМ	506	65,5%
Перенесенный ранее ИМ	219	28,4%
Аневризма ЛЖ	169	21,9%
ОЛЖН по Killip II-IV	63	8,2%
ХСН III–IV ф.кл. NYHA	92	13,1%
ЖЭ III-V кл. по Lown	137	38,1%
Рецидив ИМ	50	6,5%
Ранняя постинфарктная стенокардия	147	19,0%
ФВ ЛЖ <40%	52	7,9%
Аспирин	632	83,2%
Нитраты	515	67,8%
-адреноблокаторы	666	87,6%
ИАПФ	661	87,0%
Системный тромболизис	137	17,7%
Первичная ангиопластика/стентирование	17	2,2%

Статистическая обработка материала выполнялась на персональном компьютере с использованием свободно распространяемого пакета R прикладных программ для статистического анализа [R package version 2.34] с использованием статистических методов, включавших: параметрические и непараметрические тесты, дисперсионный и регрессионный анализ. Связь изучаемых показателей с развитием конечных точек определялась в модели пропорционального риска Кокса. Для оценки выживаемости пациентов после ИМ строились кривые выживаемости Каплана-Мейера. Достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Частота изучаемых конечных точек в динамике наблюдения

Общая смертность в исследуемой группе за все годы наблюдения составила 100 человек. От некардиальных причин умерло 13 человек, что составило 13% от всех умерших. ВКС была зарегистрирована у 61 (61%), невнезапная кардиальная смерть у 26 пациентов (21%) от всех умерших. Повторный ИМ развился у 62 пациентов, что составило 8,03% от всех включенных в исследование. Частота ПИМ, внезапной и невнезапной кардиальной смерти была максимальной через год после ИМ, затем она постепенно снижалась, а через 7 лет вновь начинала расти (табл. 2).

Таблица 2

Частота изучаемых конечных точек по годам наблюдения

срок наблю- дения после ИМ	частота общей смертности	частота ВКС	частота НВКС	частота ПИМ
1 год	8,5%	5,3%	2,4%	5,8%
2 год	4%	2,7%	1,1%	2,5%
3 год	3,9%	2,0%	0,7%	0,7%
4 год	0,6%	0,6%	0%	0%
5 год	2,7%	1,4%	0%	2,7%
6 год	1,6%	0%	0%	1,6%
7 год	7,5%	5%	2,5%	7,5%

Независимые факторы, прогнозирующие течение постинфарктного периода

В настоящем исследовании для прогнозирования летальных исходов применялся регрессионный анализ пропорционального риска Кокса. Сначала проводился однофакторный анализ, затем выполнялся многофакторный анализ с использованием пошагового подхода. При этом первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с исходом, включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне 0,1.

Согласно результатам проведенного исследования для риска развития ВКС оказались наиболее значимыми следующие показатели: острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН), конечно-диастолический размер (КДР), ФВ и зоны акинезии ЛЖ. Так, наличие ОЛЖН III-IV по Killip увеличивало риск наступления ВКС почти в 3 раза (=1,09, ОР=2,99, 95%ДИ=1,44-6,18, р=0,003), а увеличение КДР ЛЖ на каждую единицу измерения приводило к росту риска данного события в 2,5 раза (=0,05, ОР=2,46, 95%ДИ=1,07-2,68, р=0,02). В то время как отсутствие зон акинезий снижало риск ВКС в 2,4 раза (=-0,88, ОР=2,42, 95%ДИ=1,30-5,41, р=0,006), а нарастание ФВ ЛЖ ассоциировалось со снижением риска в 1,5 раза (=-0,03, ОР=1,63, 95%ДИ=0,40-1,75, р=0,05). Достоверность различий при построении кривых выживаемости Каплана-Мейера для ВКС (представлены в тексте диссертации) по выявленным предикторам составила: ОЛЖН р=0,000001 (рис.1), КДР ЛЖ р=0,01, акинезии ЛЖ р=0,000004, ФВ ЛЖ р=0,0003.

Рис. 1. Кривые выживаемости Каплана-Мейера для ВКС в зависимости от проявлений ОЛЖН в остром периоде ИМ (р=0,000001)

При оценке риска НВКС у больных, перенесших ИМ, независимыми факторами, связанными с исходом, оказались такие показатели как возраст (=0,064, ОР=2,46, 95%ДИ=1,22-4,97, р=0,01), ФВ ЛЖ (=-0,053, ОР=2,43, 95%ДИ=0,24-2,79, р=0,006) и отсутствие аневризмы ЛЖ (=-1,46, ОР=4,32, 95%ДИ=1,63-11,44, р=0,003).

Таким образом, первостепенное значение для развития, как ВКС, так и НВКС имело снижение систолической функции, о которой следует судить не только по сниженной ФВ ЛЖ, но и по таким показателям, как: КДР, акинезия и аневризма ЛЖ.

Независимыми факторами, влияющими на риск развития повторного ИМ, оказались такие показатели, как повышение уровня холестерина более 6,5 ммоль/л (=0,62, ОР=1,85, 95%ДИ=1,04-3,32, р=0,04) и наличие в анамнезе ранее перенесенного ИМ (=-0,68, ОР=1,98, 95%ДИ=1,16-3,39, р=0,01). Следовательно, риск ПИМ возрастал при выраженных атеросклеротических изменениях в коронарных артериях и нарушениях липидного обмена.

Прогностическое значение воспалительных

маркеров крови у больных, перенесших инфаркт миокарда

При ИМ воспаление является необходимым этапом процесса заживления, но при длительном течении и чрезмерной активации может способствовать усилению повреждающего действия на миокард [Кратнов А.Е., 2001; Barron H.V., 2000; Biasucci I.M., 2000]. В связи с этим представляло интерес изучение активности воспалительного ответа крови и его прогностического значения у больных, перенесших ИМ.

При оценке активности воспалительной реакции крови в остром периоде ИМ у пациентов, умерших внезапно по сравнению с выжившими, регистрировался более низкий уровень лимфоцитов в первые сутки (1,30±0,47*109/л vs 1,80±0,73*109/л, р=0,03), что согласуется с литературными данными [Караулов А.В., 2002; Horne B.D., 2005]. Предполагается, что одним из механизмов, ответственных за снижение лимфоцитов, является апоптоз [Pasqui A.L., 2003]. Мы изучили экспрессию CD95 (маркера готовности к апоптозу) на лимфоцитах, но достоверных различий между группами умерших внезапно и выживших не установлено. У умерших невнезапно по сравнению с выжившими определялся более высокий уровень лейкоцитов при поступлении (13,83±6,00*109/л vs 11,19±3,12*109/л, р=0,05) и увеличение уровня такого цитокина как ФНО- (101,055пкг/мл vs 0,0пкг/мл, р=0,03), что согласуется с результатами [Sjauw K.D., 2006; Patel M.R., 2005; Heinisch R.H., 2001]. Считается, что отрицательное действие ФНО- опосредовано его кардиодепрессивным эффектом, что в свою очередь способствует прогрессированию ХСН [Ольбинская Л.И., 2001; Павликова Е.П., 2003]. У пациентов с развившимся в последующем повторным ИМ и без него на момент первичного обследования также были выявлены различия по уровню ФНО-, который был выше у больных с ПИМ и составил 246,955 пг/мл vs 0,0 пг/мл (р=0,04). По другим воспалительным факторам (17 проанализированных показателей) достоверных различий между указанными группами не выявлено.

При выполнении многофакторного регрессионного анализа Кокса изучаемые воспалительные маркеры не вошли в число независимых показателей, связанных с риском смерти или ПИМ. По нашему мнению данное обстоятельство обусловлено тем, что воспалительные факторы были вытеснены из модели более мощными структурно-функциональными предикторами. В связи с этим представляло интерес изучить взаимосвязь воспалительных изменений крови, полученных в раннем постинфарктном периоде, со структурно-функциональными показателями, оцененными по результатам ЭХО-кардиографического исследования.

Так, при увеличении КДО ЛЖ более 111 мл регистрировался достоверно более высокий уровень лейкоцитов, как при поступлении, так и на 5 сутки за счет достоверно большего содержания нейтрофилов в указанные периоды (9,1±3,4*109/л vs 8,0±2,8*109/л, р=0,03; 5,1±1,7*109/л vs 4,5±1,6*109/л, р=0,006, соответственно). Увеличение КСО ЛЖ более 45 мл сопровождалось повышением абсолютного количества нейтрофилов (5,1±1,8*109/л vs 4,4±1,4*109/л, р=0,002) и моноцитов (0,6±0,3*109/л vs 0,5±0,3*109/л, р=0,02), а также характеризовалось ускорением СОЭ (24,9±12,9мм/час vs 20,7±11,2мм/час, р=0,01). Увеличение КДР ЛЖ более 55 мм ассоциировалось с увеличением количества нейтрофилов (5,0±1,7*109/л vs 4,5±1,4*109/л, р=0,0006) и моноцитов (0,64±0,30*109/л vs 0,57±0,30*109/л, р=0,005). При корреляционном анализе выявлялась положительная связь умеренной силы КДО ЛЖ с уровнем лейкоцитов (r=0,3; р=0,04), абсолютным количеством нейтрофилов (r=0,3; р=0,03) и СОЭ (r=0,3; р=0,05), а КДР ЛЖ коррелировал с уровнем лейкоцитов (r=0,3; р=0,00002), а также абсолютным количеством нейтрофилов (r=0,3; р=0,0002) и моноцитов (r=0,3; р=0,007). Следует отметить, что корреляционные связи были высоко достоверными. Дилатация полости левого предсердия также характеризовалась более высоким уровнем лейкоцитов, преимущественно за счет нейтрофилов и моноцитов, увеличением СОЭ. Представляется важным тот факт, что дилатация полостей правого предсердия и желудочка не сопровождалась изменением активности воспалительных факторов крови. По мере ухудшения сократительной функции миокарда отмечалось значимое увеличение абсолютного количества нейтрофилов и нарастание СОЭ (табл.3).

Таблица 3

Изменения воспалительных факторов крови

при инфаркте миокарда в зависимости от фракции выброса левого желудочка

показатель	ФВ 55% и более	ФВ 55-40%	ФВ менее 40%	р
нейтрофилы 109/л 5 сут	4,5±1,4#°	4,8±1,5°	5,1±2,1#	0,002
СОЭ мм/час 5 сут	22,6±13,7#°	26,4±16,2°	27,4±14,6#	0,0004

Примечание: дисперсионный анализ (mean±sd);#, ° - различия между соответствующими группами

Наличии зон акинезии ЛЖ ассоциировалось с более высоким уровнем нейтрофилов в первые сутки (9,2±3,3*109/л vs 8,3±3,1*109/л, р=0,05), а к 5 суткам – абсолютного количества моноцитов (0,64±0,3*109/л vs 0,58±0,3*109/л, р=0,01) и ускорением СОЭ (26,8±14,8 мм/час vs 23,2±13,8мм/час, р=0,002). При формировании аневризмы ЛЖ характер воспалительных изменений был схож. Нарушение репаративных процессов при формировании постинфарктной аневризмы связывают со сниженной фагоцитирующей способностью моноцитов [Бузиашвили Ю.И., 2002; Meisel S.R., 1998], что подтверждено результатам нашего исследования: функциональная активность моноцитов у пациентов с аневризмой ЛЖ была ниже (CD14 0,035±0,02*109/л vs 0,049±0,02*109/л, р=0,05).

Таким образом, полученные результаты показали, что структурные изменения миокарда (аневризма ЛЖ, зоны акинезии, дилатация полости ЛЖ и левого предсердия) ассоциировались с повышением активности воспалительных маркеров крови, что свидетельствует об участии процессов воспаления в постинфарктном ремоделировании ЛЖ [Рямзина И.Н., 2003; Barron H.V., 2000].

Мы также проанализировали взаимосвязь между выраженностью воспалительных изменений крови и развитием осложнений ИМ, в основе которых, как известно, лежат процессы ремоделирования миокарда. При утяжелении клинических проявлений ОЛЖН от Killip I до Killip IV отмечалось нарастание уровня лейкоцитов (за счет нейтрофилов), к пятым суткам сохранялся повышенный уровень нейтрофилов и отмечалось снижение абсолютного количества лимфоцитов (табл.4). В группе пациентов с развившимся отеком легких (Killip III) регистрировался достоверно более высокий уровень фибриногена при сравнении с группой без клинических проявлений ОЛЖН. При проведении корреляционного анализа установлена прямая связь умеренной силы с уровнем лейкоцитов (=0,3; р=0,00004) и нейтрофилов (=0,3; р=0,000006) как при поступлении, так на 5 сутки (=0,3; р=0,001), а также с фибриногеном (=0,3; р=0,03).

Таблица 4

Уровень воспалительных факторов крови

при инфаркте миокарда, осложненном острой левожелудочковой недостаточностью

показатель	Killip I	Killip II	Killip III	Killip IV	р
лейкоциты109/л 1 сут	10,90±3,14*#	12,90±4,80	14,70±2,85*	16,20±5,30#	0,00002
нейтрофилы 109/л 1 сут	8,38±3,06*#	10,90±4,31	11,80±2,18*	13,10±5,14#	0,0002
нейтрофилы 109/л 5 сут	4,24±0,75#	4,60±1,53°	5,41±1,77	6,22±1,54°#	0,003
лимфоциты 109/л 5сут	2,41±0,77#	2,02±0,96	2,02±0,41	1,94±0,91#	0,001
фибриноген г/л 1 сут	3,66±1,14*	----	5,75±0,354*	----	0,01
Примечание: дисперсионный анализ (mean±sd);*, #, ° - различия в соответствующих группах

У пациентов с ХСН III-IV ф.кл. абсолютное количество нейтрофилов (4,81±1,67*109/л) к 5 суткам наблюдения было достоверно (р=0,009) выше, чем в группе пациентов с ХСН I-II ф.кл. (4,70±1,55*109/л) и при отсутствии проявлений ХСН (4,04±1,22*109/л). Нарастание функционального класса ХСН от 0 к I-II и до III-IV также ассоциировалось с увеличением СОЭ (18,97±11,38мм/час, 25,28±14,79мм/час, 27,12±14,72мм/час, р=0,001, соответственно) и низкими показателями абсолютного количества лимфоцитов (2,51±0,79*109/л, 2,39±0,77*109/л, 2,13±0,84*109/л; р=0,02, соответственно). Патогенез воспалительных изменений крови у больных ИМ с ХСН сложен и не может быть объяснен только резорбционно-некротическим синдромом. Считается, что одним из механизмов, способствующих усилению воспалительной реакции является повышение активности симпато-адреналовой системы, которая у больных с более тяжелым классом ХСН выше [Сычев Д.Ф., Кукес В.Г., 2001].

По мере увеличения класса ЖЭ по Lown отмечалось нарастание абсолютного количества нейтрофилов и снижение уровня лимфоцитов, наиболее выраженное в группе пациентов с ЖЭ V кл. Наиболее высокий уровень ИЛ-6 отмечалось у пациентов с ЖЭ III-IV кл. (101,8 пкг/мл). Существует мнение, что повышение воспалительных маркеров крови, в том числе ИЛ-6, обусловлено стимуляцией -адренорецепторов на фоне повышенного уровня адреналина [Кучинский А.П.,1986; Новикова Д.С., 2006].

Мы провели оценку характера воспалительной реакции в зависимости от наличия ППЖ, являющихся признаком повышенной аритмогенности миокарда. В группе пациентов у которых выявлялись ППЖ, уровень лейкоцитов в первые сутки был выше, чем у пациентов без ППЖ, но значения не достигали достоверных. В то время как уровень КФК-МВ у больных с ППЖ был достоверно выше (204,25±68,82ммоль/л vs 160,80±50,74 ммоль/л; р=0,05). Таким образом, ППЖ в большей степени были связаны с объемом повреждения миокарда.

Известно, что при выполнении системного тромболизиса проявления резорбционно-некротического синдрома более выражены, что подтверждено и результатами нашего исследования. Кроме того, у больных, получавших тромболитическую терапию, наблюдалось повышение уровня моноцитов, экспрессирующих маркер функциональной активности моноцитов – CD14 (0,077±0,038*109/л vs 0,042±0,035*109/л, р=0,01), что свидетельствует о более активной резорбции поврежденных тканей при системном тромболизисе.

Таким образом, выраженная воспалительная реакция крови в остром периоде ИМ свидетельствует об активности процессов постинфарктного ремоделирования и может привести к развитию осложнений.

Прогностическое значение диастолической дисфункции и

гипертрофии левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда

В последние годы возрос интерес исследователей к изучению прогностической роли ДД и ГЛЖ у больных, перенесших ИМ [Мареев В.Ю, 2006; Агеев Ф.Т., 2008; Whalley G.A., 2006]. При сравнении больных с ДД и без последней было установлено, что пациенты с ДД были старше, в то время как различий по локализации и виду ИМ, наличию ГБ, сахарного диабета, развитию рецидива и ранней постинфарктной стенокардии не получено (табл.5). Вместе с тем, при формировании рестриктивного типа ДД течение острого ИМ чаще осложнялось развитием ХСН и ЖЭ III-V кл. по Lown, также у этих пациентов отмечалась тенденция к увеличению частоты развития ОЛЖН и выявления ППЖ. По данным ЭХО-кардиографии рестриктивный тип ДД ассоциировался с дилатацией полостей ЛП и ЛЖ, как в систолу, так и в диастолу, а также достоверно более низкими значениями ФВ ЛЖ, формировнием аневризмы и ГЛЖ.

Таблица 5

Сравнительная характеристика пациентов

в зависимости от формирования типа диастолической дисфункции левого желудочка

признак	нет ДД	нерестрик.ДД	рестрикт.ДД	р
Возраст	56,03±9,94	58,96±9,25	58,32±10,64	0,002
Аневризма ЛЖ (+)	46(17,3%)	68(26,7%)	33(44,0%)	0,000008
ОЛЖН по Killip III-IV	13(4,9%)	11(4,3%)	8(10,7%)	0,09
ХСН III-IV ф.кл. NYHA	22(8,3%)	26(10,2%)	24(32,0%)	0,0000001
ЖЭ III-V кл. по Lown	42(33,1%)	42(38,5%)	25(64,1%)	0,002
ФВ ЛЖ (в), %	57,04±11,43	56,23±9,76	49,61±12,97	0,000002
КДР ЛЖ, мм	52,65±7,30	51,92±5,62	55,58±6,87	0,0002
КСР ЛЖ, мм	35,06±7,84	36,12±7,12	40,53±8,87	0,00004
КДО ЛЖ, мл	117,78±31,23	132,33±52,75	149,88±44,81	0,002
КСО ЛЖ, мл	49,30±19,01	55,65±32,23	76,88±31,51	0,00003
ЛП, мм	39,81±5,40	40,91±5,20	42,91±4,49	0,00002
ГЛЖ (+)	122(50,6%)	146(61,3%)	49(69,0%)	0,007
ППЖ (+)	34(23,1%)	32(25,6%)	13(28,3%)	0,8

Примечание: дисперсионный анализ (mean±sd);(+) - наблюдался изучаемый признак

При сравнении пациентов с ГЛЖ и без неё не выявлено различий в течении ИМ по таким показателям, как формирование зубца Q, аневризма ЛЖ, ОЛЖН и ХСН, ЖЭ, ППЖ, ранняя постинфарктная стенокардия и рецидив ИМ. Но больные с ГЛЖ были старше (59,52±9,37лет vs 55,21±9,87лет, р=0,0000006), у них чаще встречался ИМ передней локализации (60,1% vs 51,2%, р=0,03), повторный ИМ (30,3% vs 21,8%, р=0,02) и они чаще страдали ГБ (62,0% vs 50,2%, р=0,01). ЭХО-кардиографические показатели у больных с ГЛЖ свидетельствовали о более низких значениях ФВ (53,42±11,59% vs 58,19±10,63%, р=0,0000003), дилатации полости ЛЖ, как в систолу (КСР ЛЖ 38,73±8,62мм vs 33,42±7,27мм, р=5,6*10-11; КСО ЛЖ 59,08±27,55мл vs 51,43±23,61мл, р=0,04), так и в диастолу (КДР 54,84±6,85мм vs 49,96±5,97мм, р=2,2*10-16; КДО ЛЖ 131,89±39,89мл vs 124,36±42,00мл, р=0,03) и формировании рестриктивного типа ДД (15,5% vs 9,4%, р=0,007).

При анализе всех исследуемых нами воспалительных маркеров крови оказалось, что при ДД и без нее (0,441±0,26*109/л vs 0,342±0,21*109/л, р=0,01), а также при ГЛЖ и без нее (0,458±0,276*109/л vs 0,335±0,155*109/л, р=0,05) наблюдалось увеличение числа лимфоцитов, экспрессирующих маркер апоптоза CD95. На наш взгляд, этот факт может косвенно свидетельствовать об участии механизмов апоптоза в формировании ДД и ГЛЖ.

У больных с рестриктивным типом ДД по сравнению с пациентами, у которых определялся нерестриктивный тип ДД, частота НВКС и ПИМ не претерпевала существенных изменений, вместе с тем ВКС возрастала (табл.6). Среди пациентов с ГЛЖ ВКС выявлялась почти в 2 раза чаще, чем у пациентов без ГЛЖ, в то время как развитие НВКС и ПИМ также было чаще, но достоверных различий не достигало.

Таблица 6

Развитие внезапной, невнезапной кардиальной смерти и повторного инфаркта

миокарда при различных типах диастолической дисфункции и гипертрофии левого желудочка

признак	нерестриктивный тип ДД	рестриктивный тип ДД	р				ГЛЖ(-)	ГЛЖ(+)	р
ВКС	13(4,9%)	12(13,8%)	0,02				12(4,5%)	34(8,6%)	0,05
НВКС	7(2,7%)	5(6,3%)	0,2				5(1,9%)	17(4,5%)	0,09
ПИМ	24(8,6%)	8(9,6%)	0,2				21(7,7%)	33(8,3%)	0,8

Оценка качества терапии и приверженности лечению

обследованных больных в разные годы включения в исследование

Поскольку в настоящее исследование набор больных проводился в течение длительного времени и все пациенты были прослежены по меньшей мере на протяжении первого года (средний срок наблюдения – 28 месяцев) представляло интерес изучить, как менялась летальность в зависимости от года включения. В связи с этим мы проанализировали частоту летальных исходов, возникших на протяжении первого года после ИМ, в период с 1998 года по 2006 год. Оказалось, что показатели НВКС и ПИМ за весь период наблюдения оставались приблизительно на одном уровне, в то время как ВКС начиная с 2001 г. постоянно снижалась (рис.2).

Рис.2. Частота повторного инфаркта миокарда, внезапной и невнезапной кардиальной смерти на первом году после ИМ в зависимости от года включения

Наиболее реальным объяснением установленного факта снижения ВКС представлялось предположение об изменении качества терапии больных в динамике наблюдения. Мы проследили частоту использования основных групп препаратов (антиагрегантов, -адреноблокаторов, ИАПФ, статинов), рекомендованных как отечественными, так и зарубежными руководствами при лечении ИМ. Частота назначения указанных лекарственных средств возрастала с каждым годом, увеличилась также частота выполнения системного тромболизиса и стентирования коронарных артерий. Обращал на себя внимание факт улучшения приверженности больных лечению с каждым годом.

Поскольку статистический анализ достоверности различий в приеме основных групп препаратов за все годы наблюдения оказался довольно громоздким, а также учитывая тот факт, что в последние годы наблюдалась тенденция к снижению ВКС, мы сравнили частоту использования указанных групп препаратов, как в стационаре, так и через год после ИМ в двух больших группах пациентов. К первой группе отнесли больных, включенных в исследование в течение первых пяти лет (с 1998 года по 2002 год – 369 человек), ко второй – госпитализированных в следующие четыре года (с 2003 года по 2006 год – 403 человека). Сравниваемые группы были сопоставимы по количеству и основным клиническим характеристикам. При изучении частоты использования различных групп лекарственных препаратов и методов реваскуляризации миокарда в этих 2 выборках, получены следующие данные (табл.7).

Таблица 7

Частота использования различных групп лекарственных препаратов,

реваскуляризации миокарда и конечных точек в различные временные периоды наблюдения

признак	1группа (n=369)	2группа (n=403)	р
Аспирин (+) в стационаре	350 (97,5%)	388(96,8%)	0,5
Аспирин через 1 год (+)	186(72,9%)	225(80,9%)	0,03
-адреноблокаторы (+) в стационаре	285(79,4%)	381(95%)	6,5*10-11
-адреноблокаторы через 1 год (+)	125(49,0%)	195(70,1%)	0,0000006
ИАПФ (+) в стационаре	280(78%)	381(95%)	3,4*10-12
ИАПФ через 1 год ИАПФ (+)	123(48,2%)	181(65,1%)	0,00009
Статины (+) в стационаре	32(8,9%)	281(70,1%)	2,2*10-16
Статины через 1 год (+)	13(5,1%)	106(38,1%)	2,2*10-16
Нитраты (+) в стационаре	306(85,2%)	209(52,1%)	2,2*10-16
Нитраты через 1 год (+)	129(50,6%)	105(37,8%)	0,0008
Системный тромболизис (+)	17(4,7%)	120(29,9%)	2,2*10-16
Ангиопластика/стентирование	21(5,9%)	54(13,1%)	0,0008
Коронарное шунтирование	40(11,7%)	22(7,5%)	0,07
Имплантация кардиовертера-дефибриллятора	3(0,9%)	3(0,9%)	0,9
ВКС через год после ИМ	24(7,2%)	13(3,8%)	0,05
НВКС через год после ИМ	9(2,8%)	8(2,4%)	0,7
ПИМ через год после ИМ	25(6,3%)	16(3,8%)	0,09

Примечание: (+) - проводилось соответствующее лечение

Ч

астота проведения системного тромболизиса и коронароангиопластики/стентирования во второй группе была достоверно выше, в то время как частота выполнения коронарного шунтирования и имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов на протяжении первого года после перенесенного ИМ, в сравниваемых группах не отличалась. При этом частота имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов за весь период наблюдения была крайне низкой. Назначение антиагрегантов в остром периоде ИМ в сравниваемых группах было одинаковым, но через год приверженность лечению во второй группе была достоверно выше. Особенно следует отметить, что во второй группе возросла частота назначения таких препаратов, как -адреноблокаторы, ИАПФ и статины, как в период госпитализации, так и через год. Обращает внимание очень высокая достоверность различий между группами.

Во второй группе снизилась частота ВКС в течение первого года наблюдения после ИМ, в то время как частота НВКС и ПИМ достоверно не различались. Возникает вопрос почему же оптимальная терапия в последние годы не привела к снижению этих конечных точек? Этот вопрос требует специального изучения, но на наш взгляд одним из объяснений может быть довольно низкий процент больных, кому выполнялась реваскуляризация миокарда, как в остром, так и в отдаленном периодах ИМ, а также тот факт, что далеко не все больные достигают целевого уровня холестерина при приеме статинов.

Т

аким образом, следует отметить, что качество лечения больных острым ИМ и приверженность лечению в последние годы несомненно улучшились, что привело к снижению частоты развития ВКС. Но не все возможности адекватного лечения больных острым ИМ используются в полной мере в отдаленные сроки ИМ.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее важными и независимыми факторами для прогнозирования внезапной кардиальной смерти у больных, перенесших ИМ, являются конечно-диастолический размер, фракция выброса, зоны акинезии левого желудочка, а также острая сердечная недостаточность III-IV по Killip; для невнезапной кардиальной смерти – возраст, фракция выброса и аневризма левого желудочка; для повторного инфаркта миокарда – повышение уровня холестерина более 6,5 ммоль/л и перенесенный ранее ИМ.
2. Выявлена взаимосвязь между риском развития внезапной кардиальной смерти и такими ЭХО кардиографическими показателями, как рестриктивный тип диастолической дисфункции и гипертрофия левого желудочка.
3. Лейкоциты и их классы, провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-), а также экспрессия CD95 на лимфоцитах и CD14 моноцитах не имеют самостоятельного прогностического значения при остром инфаркте миокарда.
4. Прогностическое значение воспалительных изменений крови заключается в их влиянии на развитие таких осложнений, как острая и хроническая сердечная недостаточность, желудочковые нарушения ритма, аневризма левого желудочка, что опосредовано развитием процессов постинфарктного ремоделирования.
5. Частота повторного инфаркта миокарда (5,8%), кардиальной смертности, как внезапной (5,3%), так и невнезапной (2,4%) у больных, перенесших инфаркт миокарда, наиболее высока в первый год. К 4-6 годам отмечалось постепенное снижение смертности, а также частоты повторных инфарктов миокарда с последующим повышением к 7 году наблюдения.
6. В динамике наблюдения (1998 г.-2006 г.) отмечалось улучшение качества и приверженности лечению у больных, перенесших инфаркт миокарда, что привело к снижению внезапной кардиальной смертности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки вероятности развития ПИМ, ВКС и НВКС у больных, перенесших ИМ, рекомендуется использовать разработанные в настоящем исследовании номограммы (представлены в диссертации). В случае высокого риска неблагоприятных исходов больному должен выполняться максимальный объем лечебных мероприятий.
2. Важнейшими параметрами для прогнозирования кардиальной смерти, как внезапной, так и невнезапной, у больных, перенесших ИМ, являются показатели, характеризующие систолическую функцию ЛЖ. Поэтому всем больным при ИМ для оценки прогноза заболевания необходимо выполнение ЭХО кардиографического исследования.
3. Перенесенная ОЛЖН в остром периоде ИМ свидетельствует о высоком риске развития ВКС, что следует учитывать при выборе тактики лечения больного в постинфарктном периоде.
4. Постинфарктная аневризма ЛЖ в сочетании со сниженной ФВ ЛЖ являются важнейшими предикторами развития НВКС, особенно у лиц пожилого возраста, по этому у данной категории больных должен рассматриваться вопрос о возможности реваскуляризации миокарда в сочетании с пластикой аневризмы ЛЖ.
5. Риск повторного ИМ возрастает при повышенном уровне ФНО-, неадекватной коррекции нарушений липидного обмена, особенно у больных, уже имевших в анамнезе перенесенный ИМ, что диктует настоятельную необходимость достижения целевых уровней показателей липидограммы у этих пациентов.
6. С целью улучшения прогноза у пациентов с рестриктивным типом ДД и ГЛЖ в схемы лечения больных должны быть включены препараты, способствующие улучшению ДД и обратному развитию ГЛЖ.
7. Выраженная воспалительная реакция крови в остром периоде ИМ свидетельствует об активности процессов постинфарктного ремоделирования и может привести к развитию таких осложнений, как острая и хроническая сердечная недостаточность, аневризма ЛЖ, желудочковые нарушения ритма, поэтому данным больным должны назначаться ИАПФ и статины как можно раньше и в адекватных дозах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Быкова Е.Г. Встречаемость желудочковых нарушений ритма и поздних потенциалов желудочков у больных инфарктом миокарда с различной степенью сердечной недостаточности/ И.А. Леонова, С.А. Болдуева, М.И. Иванова, Е.Г. Быкова // Реабилитация больных с хронической сердечной недостаточностью: Сб. тез. 8-й научно-практической конференции санатория «Черная Речка». – СПб., 2004. – С. 44-46.
2. Быкова Е.Г. Влияние полиненасыщенных жирных кислот на некоторые предикторы внезапной кардиальной смерти/ С.А. Болдуева, М.И. Иванова, Е.Г. Быкова // Реабилитация больных с хронической сердечной недостаточностью: Сб. тез. 8-й научно-практической конференции санатория «Черная Речка». – СПб., 2004. – С.22-23.
3. Bikova E. Prognostic significance of peripheral monocytosis for sudden death / S. Boldueva, A. Shabrov, I. Leonova, T. Burak, M. Samokhvalova, I. Karpov, M. Ivanova, E. Bikova // Europace. – 2004. – Vol.6, Suppl. 1. – P.131.
4. Bikova E. Prognostic value of echocardiography after myocardial infarction / S. Boldueva, A. Shabrov, I. Leonova, T. Burak, M. Samokhvalova, M. Ivanova, E. Bikova // Europace. – 2004. – Vol. 6, Suppl. 1. – P. 67.
5. Быкова Е.Г. Влияние полиненасыщенных жирных кислот на процессы апоптоза у больных инфарктом миокарда/ С.А. Болдуева, А.Т. Бурбелло, Л.Б. Гайковая, М.И. Иванова, Е.Г. Быкова, Н.А. Богонькова // Мед. Иммунология. – 2004. – Т.6, №3–5.- С.433.
6. Быкова Е.Г. Факторы, влияющие на наступление внезапной смерти, и стратификация на группы риска больных, перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, А.В. Шабров, А.О. Нестерко, И.А. Леонова, Т.Я. Бурак, М.В. Самохвалова, О.В. Трофимова, В.С. Жук, Е.Г. Быкова // Кардиология. – 2006. – №6. – С.64-65.
7. Быкова Е.Г. Воспалительные изменения крови в зависимости от течения острого инфаркта миокарда / Е.Г. Быкова, С.А. Болдуева, Л.Б. Гайковая, Н.А. Богонькова // Вестник Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И.Мечникова – 2007. – №2. – (Приложение) – С.206-207.
8. Быкова Е.Г. Периферический моноцитоз у больных, перенесших острый инфаркт миокарда / Е.Г. Быкова, М.И. Иванова, С.А. Болдуева // Вестник Аритмологии.– 2006. – (Приложение А.) – С.71.
9. Быкова Е.Г. К вопросу о выраженности структурных изменений миокарда у больных, умерших внезапно после острого инфаркта миокарда / Е.Г. Быкова, С.А. Болдуева, И.А. Леонова // Вестник Аритмологии – 2008. – (Приложение А) – С.105.
10. Быкова Е.Г. Роль гипертрофии левого желудочка в прогнозировании кардиальной смертности / С.А. Болдуева, Е.Г. Быкова, В.С. Жук // Профилактика нарушений ритма сердца и реабилитация больных с аритмиями: Сб. тез. 11-ой научно-практической конференции санатория «Черная Речка». – СПб., 2007. – С.44-46.
11. Быкова Е.Г. Клинико-психологические факторы, влияющие на риск внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, А.В. Шабров, И.А. Леонова, Т.Я. Бурак, М.В. Самохвалова, О.В. Трофимова, Е.Г. Быкова, А.Е. Гимгина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – Т.6, №7. – С.59-66.
12. Быкова Е.Г. Основные факторы, прогнозирующие риск внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, А.В. Шабров, Т.Я. Бурак, И.А. Леонова, М.В. Самохвалова, В.С. Жук, Е.Г. Быкова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. –Т.6, №8. – С.39-45.
13. Быкова Е.Г. Фракция выброса и другие предикторы внезапной кардиальной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда/ С.А. Болдуева, И.А. Леонова, Т.Я. Бурак, М.В. Самохвалова, Е.Г. Быкова // Сердечная недостаточность.– 2008.–Т.9, №3.– С.111-117.
14. Быкова Е.Г. Прогнозирование и профилактика внезапной кардиальной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, А.В. Шабров, Д.С. Лебедев, Т.Я. Бурак, И.А. Леонова, М.В. Самохвалова, В.С. Жук, Е.Г. Быкова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – Т.7, №3. – С.56-62.
15. Быкова Е.Г. Изучение структуры и частоты смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, Е.Г. Быкова, И.А. Леонова, М.И. Иванова // Реабилитация больных с острыми коронарными синдромами: Сб. тез. 12-ой научно-практической конференции санатория «Черная Речка». – СПб., 2008. – С.12-13.
16. Быкова Е.Г. Факторы риска и особенности течения острого инфаркта миокарда в женской и мужской популяции в зависимости от возраста / Н.С. Третьякова, Н.А. Тростянецкая, Е.Г. Быкова, С.А. Болдуева // Реабилитация больных с острыми коронарными синдромами: Сб. тез. 12-ой научно-практической конференции санатория «Черная Речка». – СПб., 2008. – С.14-15.
17. Быкова Е.Г. Взаимосвязь воспалительных изменений крови с процессами ремоделирования у больных, перенесших инфаркт миокарда / Е.Г. Быкова, С.А. Болдуева, И.А. Леонова, М.И. Иванова // Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика: Сб. тез. 2-ой научно-практической конференции с международным участием. – СПб., 2008. – С. 53-54.
18. Быкова Е.Г. Анализ терапии проводимой у больных, перенесших острый инфаркт миокарда / Е.Г. Быкова, И.А. Леонова, М.И. Иванова, С.А. Болдуева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008.– №6. – (Приложение1) – С.59-60.
19. Быкова Е.Г. Факторы риска и особенности течения ОИМ у женщин в зависимости от возраста / Н.А. Тростянецкая, Е.Г. Быкова, Н.С. Третьякова, С.А Болдуева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – №6. – (Приложение 1) – С.371.