Расстройства психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими заболеваниями
На правах рукописи
БУТОМА
Борис Георгиевич
РАССТРОЙСТВА ПСИХОНЕЙРОИММУННОГО
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ У БОЛЬНЫХ ЭНДОГЕННЫМИ
ПСИХИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
14.00.36 – аллергология и иммунология
14.00.18 – психиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург
2008
Работа выполнена в отделении внебольничной психиатрии
Государственного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева» Росздрава
и в лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Столяров Игорь Дмитриевич
доктор медицинских наук, профессор Скорик Александр Иосифович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Москалёв Александр Витальевич
доктор медицинских наук, профессор Васильев Андрей Глебович
доктор медицинских наук Давыдов Алексей Трофимович
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Росздрава
Защита состоится «___» ____________ 2008 года в ____ ч. на заседании
диссертационного совета по защите докторских диссертаций Д 215.002.08 при Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке
Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова
Автореферат разослан «____» ___________________________ 2008
| Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор | Пастушенков Владимир Леонидович |
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В последние годы в научной литературе появились сообщения о целесообразности междисциплинарного подхода при исследовании заболеваний нервной системы [Незнанов Н.Г., Акименко М.А., Коцюбинский А.П., 2007]. Эта тенденция нашла отражение в формировании новых научных направлений психонейроиммунофизиологии [Ader R., Cohen N., 1981; Rosch P.J., 1995; Корнева Е.А., 1993, 2005; Крыжановский Г.Н., 1977, 1993, 2000, 2001; Крыжановский Г.Н. с соавт., 1997, Судаков К.В., 2003; Сепиашвили Р.И., 2003, Магаева С.В., Морозов С.Г., 2005] и психонейроиммунологии [Ader R., 1985, 1992, 1994; Zimmerman A.W., 2000; Galinowski A., 2006; Семке В.Я. с соавт., 2003; Коляскина Г.И., 1999; Ветлугина Т.П., 2000, 2004; Александровский Ю.А., Чехонин В.П., 2005].
Смена во второй половине прошлого столетия нозологической парадигмы Л. Пастера на адаптационную Г. Селье в психиатрии способствовала преодолению противоречий между сторонниками представлений только об исключительно биологической или только об исключительно психосоциальной этиологии эндогенных психозов, что проявилось в появлении диатез-стрессовых (уязвимо-стрессовых) теорий эндогенных психических заболеваний [Zubin J., Spring B.J., 1977; Zubin J. et al., 1985; Fowels D.C., 1992; Nicholson I.R., Neufield R.W.J., 1992; Коцюбинский А. П., 1999; Коцюбинский А.П., Скорик А.И., Аксёнова И.О. и др., 2004]. Это позволило в рамках современного клинического подхода рассматривать уязвимость как базовую основу при различных эндогенных психических заболеваниях [Незнанов Н.Г., Акименко М.А., Коцюбинский А.П., 2007]. В рамках представлений о «диатез-стресс-болезни» психическая патология может рассматриваться как проявление компенсаторно-адаптационных реакций организма [Анохин П.К., 1962; Давыдовский И.В., 1962; Коцюбинский А.П., Шейнина Н.С., 1996; Коцюбинский А.П., 1999].
Наиболее адекватной научной теорией, позволяющей объяснить патофизиологические механизмы, приводящие к нарушению взаимодействия нервной и иммунной систем у больных эндогенными психическими расстройствами, является теория функциональных систем, предложенная П.К. Анохиным [Анохин П.К., 1968; 1979, 1980]. Как известно, функциональные системы представляют собой динамические, самоорганизующиеся и саморегулирующиеся построения [Анохин П.К., 1980; Судаков К.В., 1984]. Необходимыми признаками функциональной системы является взаимодействие всех составных периферических и центральных компонентов для достижения полезного для организма приспособительного результата и непрерывное поступление информации в регуляторный аппарат о степени его достижения [Анохин П.К., 1980; Судаков К. В., 2003; Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997, Шанин В.Ю., 2003].
В качестве полезных приспособительных результатов, «строящих» функциональные системы, выступают различные показатели молекулярных реакций гомеостазиса, а также результаты поведенческой, а для человека и психической, деятельности. Целый организм, таким образом, представляет собой чрезвычайное множество слаженно взаимодействующих функциональных систем метаболического, гомеостатического и поведенческого уровней [Судаков К.В., 2003].
С позиции теории функциональных систем [Анохин П.К., 1975, 1980; Судаков К.В., 1984] основой диагностической системы психического состояния мог бы стать функциональный диагноз, соединяющий в себе индивидуальные психосоциальные и биологические особенности индивидуума [Гейер Т.А., 1933, Мелехов Д.Е., 1958, 1963; Миколайский М.В., 1985; Воложин А.И., Субботин Ю.К., 1987; Коцюбинский А. П., 1999; Коцюбинский А.П. и др. 2004; Бернер П., 1994].
Среди работ, посвященных проблеме функционального диагноза, заслуживают внимания исследования В. М. Воловика [1975, 1981, 1984], позволившие ему рассматривать в качестве системообразующего фактора функционального диагноза адаптационно-компенсаторные возможности больного, определяющие уровень его биологической, психологической и социальной адаптации. Исследования А.П. Коцюбинского [1999, 2004, 2005] и других авторов [Кербиков О.В., 1962; Миколайский М.В., 1985; Скорик А.И., 1992; Reich W., 1975; Gottesman I. I., Shield J. A., 1976; Brker W. et al., 1989.] позволили выделить более компактные и большей частью квантифицированные характеристики, каждая из которых является суммирующей отдельных вненозологических признаков, определяющих характер компенсаторных возможностей пациента. С точки зрения ряда авторов [Коцюбинский А.П., c соавт 2004; 2005] функциональный диагноз состоит из 4 блоков: 1) биологического блока адаптационного потенциала, 2) психологического блока психической адаптации, 3) социального блока психической адаптации, 4) блока социальной поддержки.
Каждый из этих блоков можно рассматривать как сложные функциональные системы, где каждый системоквант поведенческого или функционального уровня будет формироваться на основе метаболической или социально значимой потребности [Судаков К.В.,1997, 2003] и где достижение конечного полезного приспособительного результата (в данном случае уровня психической адаптации) будет обеспечиваться предконечными приспособительными результатами [Шанин В. Ю., 2003] межсистемного, мультипараметрического и последовательного взаимодействия [Судаков К. В., 2003; Шанин В. Ю., 2003] функциональных систем, участвующих в данном процессе.
Одной из наиболее важных характеристик функциональных систем, которые могли бы формировать биологический блок адаптационного потенциала, является повышенная чувствительность (сенситивность) индивидуума к стрессогенным факторам. Эта сенситивность выражается в форме скрытой клинической уязвимости [Zubin J., Spring B., 1977] и может проявляться вовне в форме психопатологического диатеза [Коцюбинский А.П., Шейнина Н.С., 1996; Циркин С.Ю., 1998]. Сенситивность индивидуума в указанном смысле есть его когнитивная, психодинамическая, психофизическая и биогенетическая готовность реагировать на некоторые пусковые воздействия, играющие роль стрессоров, развитием психического расстройства, в том числе эндогенного психического заболевания [Свердлов Л.С., Скорик А.И., Давтян С.Э. и др., 1991].
Существует представление о том, что действие стрессоров (острых и хронических) на организм вызывает реакции всех систем, соучаствующих в процессах приспособления: иммунной (иммунитет клеточный и гуморальный, специфический и неспецифический), нейрогуморальной (симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой, репродуктивной) и адаптационной (нормальные и патологические адаптационные реакции и состояния) [Лаврова Т. Н., Давыдов Д. М., 2000, Крыжановский Г. Н., 2002].
Иммунная система одной из первых реагирует на изменения внешней и внутренней среды организма и, следовательно, играет одну из основных ролей в гомеостазе. В настоящее время иммунная система рассматривается некоторыми исследователями даже как высшая и интегрирующая в иерархии регуляторных систем [Крыжановский Г Н., 2001; Хлуновский А. С., Старченко А. А., 1999; Крыжановский Г. Н. и др., 2003] и, соответственно, играющая важнейшую роль в процессах нейроиммуномодуляции [Spector N. H., 1983; Корнева Е. А., 1993].
Иерархическая организация всех регулирующих систем организма, наличие гуморальных механизмов взаимодействия клеточных популяций, точками приложения которых являются все ткани и органы, обусловливают возможность аналогий в функционировании нервной и иммунной систем [Хаитов Р.М., 2000; Столяров И.Д., Огурцов Р.П., Петров А.М., 2005; Магаева С.В., Морозов С. Г., 2005]. Не исключено, что нейропатологические и иммунопатологические синдромы имеют общие базовые механизмы; тогда всю систему биологического блока адаптации можно рассматривать через реально наблюдаемые (доступные фиксации в лабораторных тестах) нарушения иммунного гомеостаза [Коцюбинский А.П., с соавт.,2004], что позволяет оценить состояние обеспечиваемого соответствующими функциональными системами приспособительного результата [Шанин В.Ю., 1996, 2003; Шанин В.Ю., Кропотов С.П.,1997] и его отклонение от оптимального для метаболизма уровня [Шанин В.Ю., 2003].
Поскольку в генезе психической патологии в рамках функционального диагноза существенная роль отводится биологической (возможно, генетически обусловленной) уязвимости, предрасполагающей к развитию заболевания, то в качестве косвенного признака уязвимости может рассматриваться также соматическая конституция. Говоря о соматической конституции человека, медики обычно имеют в виду его телосложение, но одним только этим конституция не исчерпывается. Высказывается мнение, что телосложение (морфофенотип) является только одной из фенотипических характеристик организма, с которой связаны и другие. В литературе есть указания, в частности, на связи морфофенотипа с характерной для индивида реактивностью и на то, что эти связи обусловливают корреляцию между конституцией и болезнью [Корнетов Н.А., 1989, 1991; Ветлугина Т.П., 2000, Zozulya A.A., 2007], а также способностью организма на основе афферентного синтеза оперативно перестраивать аппараты регуляции и мобилизовать новые эффекторы для достижения полезного приспособительного результата адекватного изменившимся условиям существования организма [Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997].
В настоящее время остается неясным, каким образом иммунная система, как специализированное морфофункциональное образование, влияет на другие морфофункциональные образования – нервные, эндокринные и другие [Судаков К.В., 2003] – и как эти структуры взаимодействуют в деятельности отдельных функциональных систем и в организме в целом.
Недостаточность данных о влиянии иммунной системы в возникновении патологических систем [Крыжановский Г.Н., 1997, 2000] психических расстройств определила необходимость поиска патогенетических механизмов нарушений психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами. Уточнение указанных механизмов позволит расширить представления как о внутренних связях биологического блока адаптации и его связях с другими блоками функционального диагноза, так и адекватно оценить достижение целей его приспособительной деятельности (конечного приспособительного результата) [Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997]. Целесообразно установить связи изменений иммунной системы с продромом, пререцидивными расстройствами, а возможно и с формами психопатологического диатеза у больных эндогенными психическими расстройствами (шизофренией, шизотипическим, шизоаффективным и аффективными расстройствами – рубрики F20, F21, F25 и F3 по МКБ-10).
Цель работы. Определить особенности механизмов расстройств нейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами и совершенствование на этой основе принципов построения функционального диагноза, в частности, биологического блока адаптационного потенциала больных.
Задачи работы.
1. Определить соотношения клинических проявлений психопатологического диатеза со степенью подвижности иммунных процессов и уровнем нарушений нейроиммунных взаимодействий, уточнив патофизиологические механизмы нарушений иммунного статуса у больных шизофренией, шизотипическим, шизоаффективным и аффективными расстройствами.
2. Выявить связь особенностей продромальных проявлений шизофрении («шизофреническая триада» – интенциональные расстройства, первичный аутизм, дискордантность), шизотипического и шизоаффективного расстройств с патофизиологическими механизмами нарушения иммунного гомеостаза больных.
3. Выявить связь особенностей продромальных проявлений аффективных расстройств («аффективная триада» – астения, эмоциональная лабильность, депрессивные эпизоды) с патофизиологическими механизмами нарушения иммунного гомеостаза больных.
4. Определить соотношение особенностей пререцидивных расстройств с механизмами патофизиологических процессов нарушения нейроиммунных взаимодействий при шизофрении, шизотипическом и шизоаффективном расстройствах.
5. Определить соотношение особенностей пререцидивных расстройств с механизмами патофизиологических процессов нарушения нейроиммунных взаимодействий при аффективных расстройствах.
6. Оценить роль структур и процессов, маркёрами которых являются нейроантигены, в развитии патогенетических механизмов нарушения нейроиммунного взаимодействия при эндогенных психических заболеваниях и у больных других исследуемых групп (нейроантигены, возможно, могут служить иммунологическими маркёрами генетической уязвимости).
7. Исследовать показатели интерферонового статуса и нарушение обмена цитокинов, как возможные иммунологические маркёры генетической уязвимости и предикторы возникновения и течения эндогенных психических заболеваний.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Иммунная система в целом может быть включена в число конституциональных факторов как важное звено функциональных систем, составляющих биологический блок функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами.
2. Клинико-иммунологические корреляции между конституционально-биологическими характеристиками и проявлениями психопатологического диатеза являются адекватными показателями оценки состояния биологической составляющей функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами.
3. Вариабельность показателей клеточного, гуморального иммунитета и реакции сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам характеризуют стабильность и реактивность системы по соответствующим показателям, что важно для оценки её способности к адаптации (достижения конечного полезного приспособительного результата) и суждения об адаптационных возможностях биологической составляющей функционирования больных с позиции теории функциональных систем, отражающей адаптационно-компенсаторные механизмы этиопатогенеза психических расстройств.
4. Соответствующие величины показателей биологической адаптации (отражающей взаимодействие функциональных систем метаболического, гомеостатического и поведенческого уровня), являющейся одной из составляющих функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами, определяются среди прочих факторов нозонеспецифическими изменениями нейроиммунных взаимодействий, как на уровне врожденного и приобретенного иммунитета, так и глио-нейрональных взаимодействий, в центральной нервной системе.
5. Степень сенсибилизации иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина, галактоцереброзидам С-1-типа) свидетельствует о патологии мембран нейронов и клеток, обеспечивающих процессы миелинизации, что приводит к нарушению трофической функции и процессов проводимости в ЦНС. Это отражает некоторые патогенетические механизмы нарушения нейроиммуноморфологических связей у больных эндогенными психическими расстройствами, наполняя конкретным содержанием биологическую составляющую функционального диагноза.
6. Соответствующие изменения показателей психонейроиммунных взаимодействий, как компонент функциональных систем, составляющих биологический блок функционального диагноза, могут служить одним из «индикаторов предрасположенности» к эндогенным психическим расстройствам, связанным с конституционально-биологическими особенностями индивидуума и состояниями психической дисфункции, в основном преходящими и/или не достигающими психотического уровня, и определяемыми как психопатологический диатез.
Научная новизна исследования. При помощи комплексного анализа показателей клеточного и гуморального иммунитета и исследования сенсибилизации иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам (в сравнении с нормой и внутри отдельных нозологических групп) у больных эндогенными психическими расстройствами и в группах сравнения (больные с органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом) установлено, что реактивность иммунной системы не является нозоспецифической.
Выявлено, что процесс биологической адаптации, т. е. достижение конечного полезного приспособительного результата гомеостатического уровня при конкретных формах заболеваний, обусловлен гипо- или гиперреактивностью отдельных показателей клеточной и гуморальной ветвей иммунитета и степенью сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам, отражающей характер глио-нейральных взаимоотношений.
Установлено, что при эндогенных психических расстройствах высокая степень сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам является отражением деструктивных процессов в миелиновых волокнах, которые могут обусловливаться патологией биологических мембран. Эти процессы можно рассматривать как одно из звеньев патогенетических механизмов развития нарушений психонейроиммунных взаимодействий.
Показано, что иммунная система является конституциональным фактором и, наряду с другими биологическими характеристиками функциональной системы, определяет генетическую уязвимость индивидуума в отношении эндогенных психических расстройств.
Роль иммунной системы в патогенетических механизмах развития расстройств психонейроиммунного взаимодействия в рамках адаптационной модели этиопатогенеза эндогенных психозов может быть определена следующим образом: нарушение биологической адаптации, обусловленное дисрегуляцией систем нейроиммунного гомеостаза, связано с недостаточностью врожденного иммунитета, что приводит к прорыву «порога уязвимости» и появлению клинических признаков психопатологического диатеза, а недостаточность механизмов приобретенного (адаптивного) иммунитета ведёт к прорыву «порога диатеза» и появлению манифестных форм заболевания.
Практическое значение результатов исследования. Результаты работы расширяют представления о роли иммунной системы в генезе эндогенных психических расстройств, в развитии компенсаторно-адаптационных реакций и в системе функциональной диагностики данной группы расстройств.
Учёт нейроиммунных взаимодействий, как существенного компонента биологической адаптации (т. е. механизма обеспечения полезного для организма приспособительного результата), позволяет распространить найденные закономерности и на область психосоматической физиологии, что в значительной мере позволит как уточнить имеющиеся подходы к функциональному диагнозу в психиатрии, так и найти новые принципы и подходы к лечению эндогенных психических расстройств.
Сенсибилизация иммунокомпетентных клеток к широкому спектру нейроспецифических антигенов (белку S-100, антигену нейрональных мембран, галактоцереброзидам C-1-типа) свидетельствует о развитии деструктивных процессов не только на уровне миелиновых оболочек, но и на уровне нейронов и глии, что свидетельствует о наличии зон локального гипометаболизма в значимых для данного заболевания структурах, топически совпадающими со структурами, входящими в нейроиммунорегуляторный аппарат. Эти данные могут рассматриваться как один из патогенетических механизмов нарушения психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами. Найденные закономерности уточняют и расширяют представления о патофизиологических механизмах развития эндогенных психических расстройств и открывают новые перспективы изучения нарушений рецепторной и нейротрансмиттерной активности при психических заболеваниях.
Полученные в ходе исследования результаты подтверждают необходимость определения у больных эндогенными психическими расстройствами показателей состояния иммунной системы, которые могут служить объективным критерием сенситивности индивидуума, существующей в клинически скрытой уязвимости и проявляющейся в форме психопатологического диатеза.
Проявления психопатологического диатеза можно рассматривать как предикторы психического заболевания. Установление связей между нарушениями иммунного гомеостаза и проявлениями психопатологического диатеза позволяет говорить об иммунологических «индикаторах предрасположенности» к эндогенным психическим расстройствам и рассматривать иммунную систему как составную часть конституционально-биологической основы сенситивности индивидуума.
Связь между отдельными видами дисфункциональных состояний и нарушением иммунологических параметров может служить основанием не только для дифференцированного подхода в первичной психопрофилактике, но и для использования с этой целью иммунореабилитационных мероприятий.
Предложена теоретическая схема иммуномодулирующей терапии при эндогенных психических расстройствах.
Апробация и внедрение полученных результатов. Результаты исследования изложены в 39 статьях и 3 главах коллективной монографии «Шизофрения: уязвимость – диатез –стресс – заболевание».
Результаты исследования доложены на IX (2000), X (2001), XI (2002), XII (2003), XIII (2004) и XVI (2007) Всероссийских научно-практических конференциях неврологов «Нейроиммунология» (С.-Петербург, Россия) и представлены на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 150-летию со дня рождения И. П. Павлова (С.-Петербург, Россия, 1999), на конференции с международным участием «Свободно-радикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты» (С.-Петербург, Россия, 1999), на XII съезде психиатров России (Москва, 2000), на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 75-летию со дня рождения А. М. Уголева (С.-Петербург, Россия, 2001), на V международной конференции «Проблемы загрязнения окружающей среды» (Волгоград – Пермь, Россия, 20001), на VI международном конгрессе «Аллергология и глобальная сеть, взгляд в новое тысячелетие» (Нью-Йорк, США, 2001), на VII международном конгрессе «Аллергия, иммунология и глобальная сеть» (Канны, Франция, 2002), на Всемирном конгрессе по клинической и иммунной патологии (Сингапур, Сингапур, 2002), на VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, Россия, 2006), на Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (С.-Петербург, Россия, 2007).
Полученные результаты внедрены в практику отделения внебольничной психиатрии Психоневрологического научно-исследовательского института им. В. М. Бехтерева и лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН. Ряд теоретических положений используется в учебном процессе кафедры психиатрии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.
Структура и объём работы. Работа состоит из главной части и 4 приложений. Главная часть включает введение, 6 глав, заключение и выводы. В приложениях помещены подробности, относящиеся к процедурам получения материала, а также результаты его статистической обработки. Объём работы составляет 637 страниц компьютерного текста (474 страницы главной части и 163 страницы приложения). Основной текст занимает 408 страниц. Работа содержит 259 таблиц (55 в главной части и 204 в приложении) и 11 рисунков. Список литературы включает 576 источников (363 на русском и 213 на иностранных языках).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материал исследования составили 395 наблюдений, разделённых на несколько групп. В основную вошли 76 больных эндогенными психическими нарушениями в рамках нозологических форм, определяемых международной классификацией болезней (МКБ-10) как шизофрения, шизотипическое, шизоаффективное и аффективные расстройства (рубрики F20, F21, F25 и F3).
В основной группе возраст больных варьировал от 17 до 55 лет и составил в среднем 28,95±
1,19 года (в группе больных шизофрении – 28,74±1,28, в группе аффективных расстройств –29,57±2,47 года). Средний возраст начала заболевания, считая от инициальных проявлений, составил 19,96±1,01 года (в группе больных шизофренией – 19,23±1,21, в группе аффективных расстройств – 21,97±1,63). Средняя длительность заболевания на момент госпитализации составила 8,96±1,03 года (в группе больных шизофренией – 9,98±1,13, в группе аффективных расстройств – 5,93±1,49). Средняя длительность госпитализации в данной группе в среднем составила 120,63±9,08 дня (в группе больных шизофренией – 122,42±9,69, в группе аффективных расстройств –108,11±29,65).Группами сравнения служили:
1) 243 больных с психическими расстройствами в рамках органического поражения головного мозга (рубрика F06 по МКБ-10),
2) 54 больных рассеянным склерозом (G35 по МКБ-10),
3) родственники больных эндогенными психическими расстройствами, не обнаруживавшие признаков психической патологии (22 человека).
Включение в исследование больных органическим поражением головного мозга обусловлено тем, что практически при всех формах этой патологии (повторные ЧМТ, нейроинфекции и др.) могут возникать иммунодефицитные состояния (вторичный иммунодефицит). Это создаёт основание для исследования реактивности иммунной системы в зависимости от того, является ли этиологический фактор эндо- или экзогенным.
Больные рассеянным склерозом исследуются в связи с тем, что это заболевание используется в качестве модели (своего рода эталона) процесса взаимодействия нервной и иммунной систем [Завалишин И.А. и др., 1997].
Данные о распределении 373 больных по нозологическим группам и отдельным формам заболеваний представлены в таблице 1.
| Таблица 1 Распределение больных по формам заболеваний | |||
| Нозологические группы и формы заболеваний | Код МКБ | N | % |
| Шизофрения | F2 | 57 | 15,28 |
| Параноидная | F20.0 | 23 | 6,17 |
| Простая | F20.6 | 15 | 4,02 |
| Шизотипическое расстройство | F21 | 11 | 2,95 |
| Шизоаффективное расстройство | F25 | 8 | 2,14 |
| Аффективные расстройства | F3 | 19 | 5,09 |
| Рекуррентное депрессивное расстройство | F33 | 6 | 1,61 |
| Циклотимия | F34.0 | 13 | 3,48 |
| Органическое поражение головного мозга | F06.8 – F06.9 | 243 | 65,15 |
| Перинатальные травмы | F06.8 | 24 | 6,43 |
| Повторные ЧМТ | F06.8 | 20 | 5,36 |
| Нейроинфекции | F06.8 | 22 | 5,90 |
| Сочетанные | F06.8 | 123 | 32,98 |
| Недифференцированные | F06.9 | 54 | 14,48 |
| Рассеянный склероз | G35 | 54 | 14,48 |
| Вторично прогрессирующий | G35 | 14 | 3,75 |
| Ремиттирующий | G35 | 40 | 10,72 |
| Всего | 373 | 100 | |
Методы получения первичных данных. Для оценки клинического статуса больных использовался клинико-психопатологический метод, который кроме традиционного обследования больных с психической патологией включал фиксацию конституционально-биологических характеристик и проявлений психопатологического диатеза (эпизодической, промежуточной и константной форм) [Коцюбинский А.П., 1999], характера продрома и пререцидивных расстройств. Эти данные вносились в специальный регистрационный бланк функционального диагноза, разработанный в отделении внебольничной психиатрии НИИ им. В. М. Бехтерева. Исследование дополнялось оценкой состояния больных на момент обследования при помощи шкал «Общее клиническое впечатление» (Clinical Global Impression, субшкала тяжести заболевания) и «Глобальная оценка по шкале функционирования» (Global Assessment of Functioning Scale – GAF).
Иммунологические исследования выполнялись по стандартным методикам [Фримель Г (ред.), 1987; Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998]. Для оценки состояния иммунной системы определялись в периферической крови следующие количественные и функциональные показатели:
1) численность (в процентах) субпопуляций лимфоидных клеток – зрелых Т-лимфоцитов – CD3+; Т-лимфоцитов-хелперов – CD4+; Т-лимфоцитов супрессорных / цитотоксических – CD8+; B-лимфоцитов – CD20+; иммунорегуляторного индекса (ИРИ) – отношение CD4+/CD8+;
2) концентрация в плазме крови иммуноглобулинов классов A, G, M (IgA; IgG; IgM);
3) активность (бактерицидность) нейтрофилов по НСТ-тесту (тест восстановления нитросинего тетразолия);
4) чувствительность (сенсибилизация) иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина, галактоцереброзидам С-I-типа);
5) концентрация в плазме крови циркулирующих иммунных комплексов;
6) интерфероновый статус и цитокиновый профиль.
Исследование интерферонового статуса проводилось в лаборатории разработки противовирусных препаратов и индукторов интерферона НИИ гриппа. Методика основана на том, что интерферон обладает антивирусной активностью, проявляющейся в торможении репродукции вируса и, следовательно, в ингибиции его цитопатического действия, проявляющегося в деструкции монослоя специально подобранной линии клеток после инкубации с вирусом.
Определение уровня цитокинов (IL-4, IL-6, IL-8, INF-) проводилось с помощью иммуноферментного метода с использованием тест-системы (ООО «Протеиновый контур»).
Методы обработки первичных данных. Первичные данные обрабатывались при помощи математико-статистических методов.
Использовались методы сопоставления вариационных рядов, анализ показателей вариации и корреляционный анализ. Поскольку часть первичных данных не являются в прямом смысле количественными, а распределение величин переменных отличается от нормального, применялись методы непараметрической статистики: при сравнении рядов данных – расчёт критериев Манна – Уитни и Колмогорова – Смирнова, при корреляционном анализе – вычисление коэффициента ранговой корреляции по Спирмэну. Для сравнения дисперсий использовался критерий F-критерий Фишера, устойчивый в отношении формы распределения.
Вычисления проводились при помощи пакета прикладных математико-статистических программ STATISTICA (версия 6.0).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Сопоставление показателей иммунного гомеостаза у больных
шизофренией, эндогенной депрессией, органическим поражением
головного мозга и рассеянным склерозом с нормой
В ходе исследования было проведено сравнение показателей иммунного статуса у больных с разными формами заболеваний с «условной нормой», полученной у родственников больных эндогенными психическими расстройствами, и с показателями нормы, приводимыми в справочной литературе [Литвинов А.В., 2000; Справочник по иммунотерапии / под ред. А.С. Симбирцева, 2002; Рассеянный склероз под ред. И.Д. Столярова и Б.А. Осетрова, 2002]. Это связано с тем, что в настоящее время нет единых представлений о норме показателей иммунного статуса. Такое положение отражается на интерпретации результатов исследования иммунной системы как при патологии, так и в норме [Давыдов А.Т., 1993].
Итоги сопоставления данных, полученных в группах больных шизофренией, органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом с нормой приведены в таблице 2.
| Таблица 2 Сопоставления данных иммунного статуса при психической патологии и рассеянном склерозе с нормой |
| Показатели | Шизофрения | Аффективные расстройства | Органическое поражение головного мозга с психическими нарушениями | Рассеянный склероз |
| CD3-T (%) | ||||
| CD4-TH (%) | ||||
| CD8-TS (%) | ||||
| ИРИ | ||||
| НСТБАЗ (%) | ||||
| НСТСТИМ (%) | ||||
| РКНСТ (%) | ||||
| CD20-B (%) | ||||
| IgA (г/л) | ||||
| IgG (г/л) | ||||
| IgM (г/л) | ||||
| S100 (и. а.) | ||||
| МемАГ (и. а.) | Норма | |||
| ОБМ (и. а.) | ||||
| GalC (и. а.) |
Примечания: – статистически значимое снижение показателя;
– статистически значимое повышение показателя
Анализ таблицы 2 показывает следующее:
Во-первых, обнаруженные тенденции в изменениях показателей состояния иммунной системы при шизофрении и аффективных расстройствах имеют практически одинаковую направленность, что позволяет в дальнейшем рассматривать эти заболевания с позиций иммунологии в рамках одной группы эндогенных психических расстройств.
Во-вторых, подтверждаются данные литературы [Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 1998, 2001, 2002; Крыжановский Г.Н. с соавт., 2003; Столяров И.Д. с соавт., 2005] о том, что иммунопатологический процесс является типовым патологическим процессом в нервной системе; это позволяет использовать соответствующие аналогии в анализе патофизиологических механизмов нейроиммунного взаимодействия при различных формах заболеваний.
Несмотря на то, что у больных шизофренией реакция сенсибилизации к МемАГ тяготеет к норме, при анализе реактивности (вариабельности) этого показателя в рамках отдельных форм заболеваний были найдены существенные колебания.
Корреляционные связи конституционально-биологических
характеристик функционального диагноза с показателями состояния
иммунной системы у больных эндогенными психическими
расстройствами
Наименее разработанным в настоящее время остается биологический блок адаптационного потенциала. В связи с этим в работе исследованы связи биологических характеристик функционального диагноза с показателями состояния иммунной системы у больных эндогенными психическими расстройствами. Для обработки первичных данных использовался корреляционный анализ.
Результаты анализа приведены в таблице 3, в которой представлены статистически значимые коэффициенты корреляции, равные или большие по абсолютной величине 0,4 (| r | 0,4). Наиболее значимые корреляции были получены между такими конституционально-биологическими характеристиками, как пол, наследственность, прогредиентность заболевания, конституция и тяжесть заболевания, а из иммунологических параметров – базальный НСТ (НСТБАЗ), иммуноглобулин G (IgG), галактоцереброзиды С-1-типа (Galc-1-типа), интерлейкин 4 (IL-4), интерлейкин 6 (IL-6), интерферон (IFN-), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Следовательно, основные клинико-конституционально-биологические параметры имеют корреляционные связи: 1) с клеточными компонентами (функциональная активность нейтрофилов) и гуморальными компонентами (интерфероны) врожденного иммунитета,
2) с гуморальными реакциями приобретенного (адаптивного) иммунитета, что подразумевает выработку специфических антител (иммуноглобулинов),
Таблица 3
Корреляционные связи между конституционально-биологическими
характеристиками и параметрами иммунного статуса организма
| конституционально-биологические характеристики | |||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | GAF | CGI | |
| CD3-T | n | ||||||||||||
| CD4-TH | |||||||||||||
| CD8-TS | |||||||||||||
| ИРИ | |||||||||||||
| НСТБ | |||||||||||||
| НСТС | |||||||||||||
| РК | n | n | |||||||||||
| CD20-B | |||||||||||||
| IgA | |||||||||||||
| IgG | n | ||||||||||||
| IgM | |||||||||||||
| S – 100 | |||||||||||||
| МемАг | |||||||||||||
| ОБМ | |||||||||||||
| Galc | |||||||||||||
| IFN–s | |||||||||||||
| IFN–/ | |||||||||||||
| IFN–/ | |||||||||||||
| IFN- | |||||||||||||
| IFN- % | |||||||||||||
| ЦИК | p | p | n | ||||||||||
| IL-4 | n | ||||||||||||
| IL-6 | |||||||||||||
| IL-8 | |||||||||||||
| IFN-* | p | ||||||||||||
Примечания: Конституционально-биологические характеристики: 1 – пол; 2 – возраст пациента на момент госпитализации; 3 – возраст начала заболевания; 4 – длительность заболевания на момент госпитализации; 5 – наследственность (наличие в роду психопатологических личностей); 6 – наследственность по боковой линий (наличие психических заболеваний у родственников по боковой линии); 7 – наследственность по прямой линии (наличие психических заболеваний у родственников по прямой линии); 8 – прогредиентность заболевания; 9 – тип течения заболевания; 10 – длительность приступа заболевания; 11– конституция; GAF – «Глобальная оценка по шкале функционирования (Global Assessment of Functioning Scale – GAF scal»); CGIs – «Общее клиническое впечатление (Clinical Global Impression)», субшкала тяжести заболевания – CGI (s) – severity. Параметры иммунного статуса организма: CD-3T (%) – зрелые Т-лимфоциты (общий пул Т –лимфоцитов); CD-4TH (%) – Т-лимфоциты-хелперы; CD-8TS (%) –Т-лимфоциты-супрессоры; ИРИ (Абс.ед) –иммунорегуляторный индекс (CD-4TH/CD-8TS); НСТБ (%) – базальный НСТ-тест; НСТС (%) – НСТ-тест стимулированный; РК (%) – резервный коэффициент НСТ-теста; IgA (г/л) – иммуноглобулин А; IgG (г/л) – иммуноглобулин G; IgM (г/л) – иммуноглобулин M; S-100 (и. а.) – белок S-100; МемАг (и. а.) – антиген нейрональных мембран; ОБМ (и. а.) – основной белок миелина; Galc (и. а.) – галактоцереброзиды-С-1-типа; IFN-s (М.Е./мл) – «сывороточный интерферон» (общее содержание интерферонов в сыворотки крови присутствующих и функционирующих в организме – IFN-/, IFN-); IFN-/– способность лейкоцитов продуцировать IFN-/ при стимуляции in vitro (IFN-/ – М.Е./мл и IFN-/% – % от нормы); IFN- – (IFN- –М.Е./мл и IFN- % – % от нормы); ЦИК (у. е.) – количество циркулирующих иммунных комплексов; IL-4 (пг/мл) – интерлейкин 4; IL-6 (пг/мл) – интерлейкин 6; IL-8 (пг/мл) – интерлейкин 8; IFN-* (пг/мл) – интерферон (определение уровня IFN- в сыворотке крови проводилось совместно с интерлейкинами иммуноферментным методом). Штриховыми линиями обозначены параметрические корреляции по Пирсону (косые линии – положительные, прямые линии – отрицательные); буквами обозначены непараметрические корреляции по Спирмену (P или p – положительная корреляция, N или n – отрицательная корреляция, заглавные и прописные буквы означают величину корреляции).
3) с интерлейкинами, которые являются посредниками между компонентами врожденного и приобретенного иммунитета [Щербакова И.В. с соавт., 2003], 4) с циркулирующими иммунными комплексами (что подтверждает связь с аутоиммунными механизмами, которые, по-видимому, могут включаться на ранних этапах развития эндогенных психических расстройств),
5) с галактоцереброзидами С-1-типа (что может свидетельствовать о нейроструктурных нарушениях в нейропиле при развитии эндогенных психических расстройств).
Были получены корреляционные связи между показателями состояния иммунной системы и состояниями больных (тяжестью заболевания по шкале CGI (s) и уровнем функционирования в психологической, социальной и профессиональной деятельности – «Глобальной оценкой по шкале функционирования – «GAF-scale)»
Средняя оценка по шкале CGI(s) у исследуемых больных составила 4,38±0,06 (в группе больных шизофренией 4,45±0,07, в группе больных с аффективными расстройствами – 4,08±0,08).
Значимая отрицательная корреляционная связь получена между тяжестью заболевания по субшкале CGI(s) и субпопуляцией лимфоцитов CD8+TS (супрессоров). В литературе имеются данные о снижении этой субпопуляции у больных параноидной шизофренией, а также у больных с аффективно-бредовой, неврозоподобной, психопатоподобной симптоматикой и с дефицитарными расстройствами [Kalyaskina G.I. et al., 1996]. Снижение субпопуляции CD8+-лимфоцитов выявлено и у больных с эндогенными депрессиями [Семке В.Я. с соавт., 2003].
Положительная корреляция выявлена между тяжестью заболевания по CGI(s) и ИРИ. Поскольку, как отмечалось выше, у больных эндогенными психическими расстройствами имеется тенденция к снижению субпопуляции CD8+, то соответственно ИРИ будет возрастать.
Обнаружены отрицательные корреляции между тяжестью заболевания по CGI(s) и иммуноглобулином G (IgG). Ряд авторов [Amkraut A. et al., 1973; Pulkkinen E., 1979] указывают на связь концентрации (превышающей среднее значение) некоторых иммуноглобулинов, особенно IgG, с качеством прогноза и ремиссий. Отрицательная корреляционная связь между тяжестью заболевания по CGI(s) и уровнем интерлейкина 4 (IL-4) в плазме крови подтверждается литературными данными. Так, S. Chiang [2005], изучая корреляции между продукцией/уровнем ряда цитокинов и клиническими феноменами, установил, что IL-4 отрицательно коррелирует с продуктивными симптомами.
Обнаружена положительная корреляция IFN- с параметрами по психометрической шкале «GAF». Средняя оценка по шкале GAF составила 50,19±1,61 (у больных шизофренией – 47,86±1,65, у больных аффективными расстройствами – 60,08±3,87). Корреляционная связь IFN- с показателями по шкале «GAF» может быть объяснена тем, что восстановление сниженной продукции IFN- и стабилизация нейроиммунных нарушений в процессе лечения сопровождаются улучшением в психическом статсе больных [Найденова Н.Н., 1986].
Интерферон (IFN-), определяемый вместе с другими цитокинами (IL-4, IL-6 и IL-8), обнаружил положительную корреляцию с наследственностью (по боковой линии), положительную корреляцию с прогредиентностью заболевания и отрицательную с гиперстенической (положительную с астенической) конституцией.
Результаты работы говорят об отсутствии специфических изменений показателей состояния иммунной системы у больных шизофренией и аффективными эндогенными расстройствами, что согласуется с литературными данными по вопросу о нейроиммунопатологической общности нейропсихических заболеваний (или расстройств).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что иммунная система может как конституционный фактор играть существенную роль в патофизиологии эндогенных психических расстройств. Полученные нами результаты совпадают с мнением других авторов [Ветлугина Т.П., 2000; Zozulya A.A., 2007], которые указывают, что сопряженность иммунологических параметров с конституционально-морфологическими типами больных и варьирование иммунологических признаков в зависимости от длительности и тяжести заболевания позволяют рассматривать систему иммунитета в качестве составной части конституционально-биологической основы, определяющей индивидуально-типологические особенности реактивности больных и детерминирующей клинический полиморфизм шизофрении [Ветлугина Т.П., 2000] и эндогенных психических расстройств в целом.
Корреляционные связи показателей состояния иммунной системы
с проявлениями психопатологического диатеза
у больных эндогенными психическими расстройствами
В недавних исследованиях [Чумаченко А.А., 2003; Коцюбинский А.П. и др., 2004] психопатологический диатез рассматривается в рамках адаптационной этиопатогенетической модели уязвимость – диатез – стресс – заболевание. На основании этих исследований представления о семиотике психопатологического диатеза складываются в парадигму, согласно которой психопатологический диатез – это аномалия психической конституции: 1) обусловленная генетической уязвимостью пациента; 2) характеризующаяся функциональной недостаточностью интегративных систем организма (центральной нервной, иммунной, эндокринной); 3) проявляющаяся расстройствами различных сфер психической жизни (в виде симптоматики пограничных нарушений); 4) достигающая при максимальном развитии уровня нозотропности, но не нозоспецифичности.
Признаки психопатологического диатеза были установлены у 52 больных исследуемой группы эндогенными психическими расстройствами (82,54%). Типологические варианты психопатологического диатеза распределились следующим образом: ранние проявления эпизодической формы обнаружены у 28 больных (53,84%); поздние проявления эпизодической формы у 46 (88,46%); проявления промежуточной у 28 (53,84%), константной – у 43 (82,69%).
Корреляционные связи между проявлениями различных форм психопатологического диатеза и показателями иммунного статуса представлены в таблице 4.
При корреляционном анализе статистически достоверные связи между проявлениями психопатологического диатеза и показателями иммунного статуса обнаружены по следующим параметрам: ранние проявления эпизодической формы (в целом); проявления промежуточной формы (в целом). Среди ранних проявлений эпизодической формы наибольшее количество связей с иммунным статусом обнаружили психомоторные нарушения. Среди поздних проявлений эпизодической формы наибольшее количество связей получено для особых нарушений сна.
Среди конкретных проявлений константной формы психопатологического диатеза наибольшее количество связей с иммунным статусом обнаружили психический инфантилизм (в целом), а также дефицитарность– «энергетическая» и коммуникативная. Из показателей иммунного гомеостаза наибольшее количество связей с проявлениями психопатологического диатеза было выявлено по следующим показателям: CD4+TH – Т-лимфоциты хелперы; НСТ-стимулированный; иммуноглобулин А; иммуноглобулин G; циркулирующие иммунные комплексы; интерлейкин 4; интерлейкин 6; интерлейкин 8.
Полученные корреляционные связи могут быть интерпретированы следующим образом. Корреляции между ранними проявлениями эпизодической формы психопатологического диатеза и показателями иммунного статуса свидетельствуют о вовлечении иммунной системы в патофизиологию эпизодических дисфункциональных состояний в достаточно раннем возрасте, поскольку ранние формы психопатологического диатеза выявляются обычно в возрасте до семи лет [Шейнина Н.С., 1985; Коцюбинский А.П. и др., 2004]. Корреляции между ранними проявлениями диатеза в целом и конкретными показателями иммунного статуса, полученные в данной работе, указывают на вовлечение, как врожденного иммунитета, так и приобретенного (адаптивного). О нарушении врождённого иммунитета можно косвенно судить по показателю бактерицидной активности нейтрофилов (по НСТ-тесту). Нейтрофилы являются главным компонентом врожденного иммунитета [Щербакова И.В., Клюшник Т.П., 2005]. Изменение приобретённого иммунитета определялось клеточными реакциями (CD4+TH, ИРИ), гуморальными (IgA, IgG, ЦИК), а также IL-4, IL-6 и IL-8, которые выступают посредниками между отдельными компонентами в реализации иммунного ответа [Щербакова И.В.с соавт., 2005].
Таблица 4
Корреляционные связи между проявлениями различных форм психопатологического диатеза и
параметрами иммунного статуса
| Клинические проявления различных форм психопатологического диатеза | |||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | |
| CD4-TH | |||||||||||||||||||||
| CD4-TH | |||||||||||||||||||||
| CD8-TS | |||||||||||||||||||||
| ИРИ | |||||||||||||||||||||
| НСТБ | |||||||||||||||||||||
| НСТС | P | ||||||||||||||||||||
| РК | |||||||||||||||||||||
| CD20-B | |||||||||||||||||||||
| IgA | |||||||||||||||||||||
| IgG | P | ||||||||||||||||||||
| IgM | |||||||||||||||||||||
| S – 100 | |||||||||||||||||||||
| МемАг | |||||||||||||||||||||
| ОБМ | |||||||||||||||||||||
| Galc | |||||||||||||||||||||
| IFN-s | |||||||||||||||||||||
| IFN–/ | |||||||||||||||||||||
| IFN–/ % | |||||||||||||||||||||
| IFN- | |||||||||||||||||||||
| IFN- % | |||||||||||||||||||||
| ЦИК | n | ||||||||||||||||||||
| IL-4 | n | n | |||||||||||||||||||
| IL-6 | N | n | |||||||||||||||||||
| IL-8 | |||||||||||||||||||||
| IFN-* | |||||||||||||||||||||
Примечания к таблице 4: - на стр. 21.
Сказанное может быть принято как указание на развитие аутоиммунных реакций при эндогенных психических расстройствах уже в рамках дисфункциональных состояний.
Среди конкретных проявлений ранних дисфункциональных состояний заслуживают внимания психомоторные нарушения, обнаружившие наибольшее количество связей с показателями иммунного статуса, причем все связи положительные.
На связь моторных нарушений с ранними признаками шизофренического процесса указывал ещё K. Schneider [1959]. Позже появились сообщения о том, что моторные аномалии [Manschreck T.C., 1986; Manschreck T.C. et al., 2004; McGlashan T.H., Johannessen J.O., 1996] и психомоторные дисфункции [King H.E., 1991] могут рассматриваться как маркёры уязвимости и предикторы эндогенных психических заболеваний. Как указывает T.C. Manschreck [1986], тяжесть моторных нарушений обнаруживает прямую связь с тяжестью течения последующего заболевания. Моторные дисфункции сочетаются также с нарушением когнитивных способностей [Manschreck T.C., 2003]. Таким образом, можно предположить, что иммунная система через нейрогуморальные взаимодействия может влиять на функциональное состояние соответствующих нервных структур. Это подтверждается и тем, что в последние годы были получены данные о наличии общего рецепторного аппарата, чувствительного в клетках иммунной системы к нейромедиаторам, а в нервных клетках – к эндогенным иммуномодуляторам; иными словами, те и другие клетки реагируют на сходные лиганды [Столяров И.Д., Осетров Б.А. (ред.), 2002].
Связи между отдельными проявлениями константной формы психопатологического диатеза и показателями иммунного статуса имеют общие особенности: отрицательные корреляции с параметрами клеточного иммунитета и положительные – с показателями гуморального иммунитета (иммуноглобулин G и в меньшей степени иммуноглобулин М).
*******
Примечания к таблице 4:В таблице 4 параметры иммунного статуса организма и корреляционные связи обозначены также как и в таблице 3. Обозначение клинических проявлений различных форм психопатологического диатеза: 1 – наличие диатеза в целом; 2 – диатез ранний (ранние эпизодические формы психопатологического диатеза в целом); 3 – диатез поздний (поздние проявления эпизодической формы психопатологического диатеза в целом); 4 – промежуточный диатез (промежуточные формы психопатологического диатеза в целом); 5 – константный диатез (константные формы психопатологического диатеза в целом); 6 – эпизодические ранние формы диатеза: психомоторные нарушения; 7 - эпизодические ранние формы диатеза: сверхценные страхи; 8 - эпизодические ранние формы диатеза: неспецифические расстройства сна; 9 - эпизодические поздние формы диатеза: особые нарушения сна; 10 - эпизодические поздние формы диатеза: нарушения мышления и восприятия; 11 – эпизодические поздние формы диатеза: немотивированные спады настроения и активности; 12 - промежуточные формы диатеза: астенодистимические эпизоды; 13 – промежуточные формы диатеза: психосоматические и истерические реакции; 14 – диатез константный: социально-психологическая диссоциированность; 15 – диатез константный: несоответствие субъективных переживаний особенностям поведения; 16 – диатез константный: психический инфантилизм в целом; 17 – диатез константный: дефицитарность в интеллектуальной сфере; 18 – диатез константный: дефицитарность в эмоциональной сфере; 19 – диатез константный: дефицитарность в «энергетической сфере»; 20 – диатез константный: дефицитарность в коммуникативной сфере; 21– диатез константный: дефицит в сексуальной сфере.
Это даёт основание думать, что при эндогенных психических расстройствах гуморальный иммунитет может участвовать в формировании проявлений доклинических дисфункций (а в последующем и соответствующих клинических особенностей данной группы заболеваний).
Корреляционные связи интерлейкинов с клиническими проявлениями психопатологического диатеза также говорят о связи иммунной и нервной систем. Как известно, инициирующие сигналы могут передаваться от иммунной системы к нервной гуморальным путем; так, продуцируемые иммунокомпетентными клетками интерлейкины могут непосредственно проникать в нервную ткань и изменять функциональное состояние некоторых структур.
Полученные результаты можно рассматривать как свидетельство того, что иммунологические механизмы включаются в болезненный процесс уже на ранних этапах развития психической патологии. Это подтверждают выявленные в данной работе корреляционные связи количественных и функциональных показателей состояния иммунной системы с ранними проявлениями дисфункциональных состояний (ранняя форма психопатологического диатеза). В данном аспекте понятие психопатологического диатеза приобретает важный патофизиологический, а следовательно и патогенетический смысл. Можно констатировать, что психопатологический диатез, внешне проявляющийся фактор риска психического заболевания, является следствием дизрегуляторных нарушений нервной и иммунной систем, которые в свою очередь определяются уязвимостью как генетическим фактором риска психического заболевания. Последний может обусловливать наследуемую индивидуумом склонность к формированию патологических интеграций, охватывающих разные уровни структурно-функциональной организации нервной и иммунной систем.
Корреляционные связи показателей состояния иммунной системы
с преморбидными особенностями, продромальными проявлениями
и пререцидивной симптоматикой у больных эндогенными
психическими расстройствами
В работе был проведён корреляционный анализ показателей иммунного статуса с преморбидными особенностями личности больных, продромальными проявлениями и пререцидивными расстройствами при эндогенных психических заболеваниями. Были построены таблицы соответствующих корреляционных связей, аналогичные таблицам 3 и 4.
Существенных результатов при этом получить не удалось, однако, некоторые детали заслуживают внимания.
При анализе связей состояния иммунной системы и преморбидных особенностей личности установлены корреляции иммунных показателей с такими личностными особенностями как параноидные и шизоидные или диссоциальные черты.
Анализ связей состояния иммунной системы с продромальными симптомами эндогенных психических заболеваний позволил обнаружить корреляции иммунного статуса с такой особенностью продромальных явлений как дезавтоматизация (нарушение сознания собственной активности, утрата привычных стереотипов обыденных действий, спонтанности обыденных действий).
Анализ корреляционных связей состояния иммунной системы с характером пререцидивных расстройств позволяет лишь предварительно судить о том, что клинические проявления пререцидива (независимо от его картины) имеют некоторую связь с показателями клеточного иммунитета и нейроантигенами (антигеном нейрональных мембран, общим белком миелина и галактоцереброзидами С-1-типа). Появление указанных нейроантигенов в периферической крови является маркёром нарушений функционирования мембран нейронов и глии, которые обеспечивают трофическую функцию, пролиферативную функцию и проводимость. Последнее может иметь принципиальное значение для возникновения расстройств, непосредственно предшествующих развёрнутой манифестации психотических проявлений.
Клинико-иммунологические корреляции
отдельных показателей состояния иммунной системы организма
Исследование интерферонового статуса у больных эндогенными психическими расстройствами. В связи с тем, что к настоящему времени мало изученной остается роль в развитии психической патологии цитокинов (интерферонов и интерлейкинов) и ещё менее – роль нейроспецифических антигенов, был проведён анализ количественных изменений и нарушений взаимодействия между отдельными цитокинами.
Интерфероновый статус был исследован у 34 больных эндогенными психическими расстройствами, 25 из них страдали шизофренией (в возрасте в среднем 29±2,55 г.; средний возраст начала заболевания – 19,92±1,77 г., средняя длительность заболевания – 10,44±2,06 г.) и 9 больных – эндогенными аффективными расстройствами (в возрасте в среднем 31,44±3,02 г.; средний возраст начала заболевания – 22,11±2,03 г., средняя длительность заболевания – 7,11±1,79 г.).
Группу сравнения составили родственники этих же больных I степени родства, которые на момент обследования не имели клинических и лабораторных признаков инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний и не обнаруживали верифицированных психических расстройств ни при исследовании, ни в прошлом.
Данные об общем содержании интерферонов в сыворотке крови у больных шизофренией и их родственников представлены на рис. 1. Видно, что содержание сывороточного интерферона у больных шизофренией (22,95±0,73 МЕ/мл) и их родственников (23,83±0,5 МЕ/мл) различается мало ( различия стати-
стически незначимы p >0,7), но повышенное достоверно (р< 0,00005) по отношению к норме (8 МЕ/мл).
Рис. 1. Уровень сывороточного интерферона у больных
шизофренией и их родственников по сравнению с нормой.
Исследование уровня эндогенного интерферона (показатель реактивности иммунной системы) обнаружило картину, представленную на рис. 2. Как видно на этом рисунке, уровень как интерферона- / (показатель активности неспецифической и противовирусной защиты), так и интерферона- (модулятор иммунного ответа) у больных шизофренией и их родственников различается мало (p>0,8), но у тех и у других значительно ниже нормального (p<0,00003). Уровень IFN-/ составил у больных шизофренией 131,13±11,26 МЕ/ мл, а у
Рис. 2. Уровни интерферона / и у больных шизофренией
и их родственников по сравнению с нормой.
родственников этих больных 125,08±14,45 МЕ/мл., составляя (30,63±2,69)% и (25,02±2,17)% от нормы соответственно. Для IFN- показатели были следующими: у больных – 53,91±5,1 МЕ/мл. (25,84±2,49)% от нормы, а родственников – 59,56±12,48 МЕ/мл. (28,55±1,81)% от нормы.
Уровень сывороточного интерферона у больных эндогенными аффективными расстройствами (рис. 3) составил 21,02±3,53 МЕ/мл., мало отличаясь от его содержания (23,83±3,53 МЕ/мл) в группе родственников больных (p>0,3), но значительно повышен (p<0,00002) по отношению к норме (8 МЕ/мл).
Рис. 3. Уровень сывороточного интерферона у больных
аффективными расстройствами и их родственников по сравнению
с нормой
Исследование уровня эндогенного интерферона у больных эндогенными аффективными расстройствами представлено на рис. 4.
Рис. 4. Уровни интерферона альфа/бета и интерферона гамма у больных
аффективными расстройствами и их родственников по сравнению с нормой.
Уровень IFN-/ у больных эндогенными аффективными расстройствами – 129,87±28,84 МЕ/мл, у родственников этих больных – 125,08±14,45 МЕ/мл., составляя (30,21±4,73)% и (25,02±2,17)% от нормы соответственно. Уровень IFN- у больных – 42,75±7,05 МЕ/мл. (19,73±2,11%) от нормы, а у родственников – 59,56±12,48 МЕ/мл. (28, 55±1,81%) от нормы. Уровень интерферона /, и интерферона у больных эндогенными аффективными расстройствами и их родственников различаются мало (p>0,8), но у тех и других значительно ниже нормы (p<0,000005).
Таким образом, сравнение уровней сывороточного интерферона и эндогенного интерферона у больных шизофренией и эндогенными аффективными расстройствами обнаруживают однонаправленные тенденции в изменения этих показателей.
Исследование уровня интерлейкинов у больных шизофренией.
Действие интерлейкинов (цитокинов) тесно связано с физиологическими и патофизиологическими реакциями организма [Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998]. Цитокины – это продуцируемые иммунокомпетентными клетками низкомолекулярные белки, осуществляющие эндогенную регуляцию межклеточных взаимодействий [Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998]. Несмотря на существование ряда работ, указывающих на роль интерлейкинов в мультифакториальном генезе шизофрении [Семке В. Я. с соавт., 2003; Muller N et al.,1999; Kronfol Z., Remick D.G., 2000; Cazuzullo C.L. et al., 2001], механизмы нарушения обмена этих белков при данном виде патологии остаются малоизученными.
Изучение продукции интерлейкинов (IL-4, IL-6, IL-8 и INF-) было проведено у 21 больного шизофренией и их родственников. Средний возраст больных в данной группе составил 30,35±2,64 года, длительность заболевания 12,56±2,18 года, возраст начала заболевания в среднем – 17,94±1,79. Исследование продукции интерлейкинов проведено в лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН. Распад корреляционных связей между изучаемыми интерлейкинами (рис.5) свидетельствует о нарушении регуляции клеточного гомеостаза и межклеточного взаимодействия в процессе иммунного ответа у больных шизофренией. Нарушение функции интерлейкинов может свидетельствовать о нарушении последовательности иммунных реакций врожденного и приобретенного иммунитета.
Исследование реакции гиперсенсибилизации к нейроспецифическим антигенам у больных эндогенными психическими расстройствами и органическим поражением головного мозга с психическими нарушениями. Ряд работ [Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 2000, 2001; Шумилина А.П. с соавт.2000; Тузанкина И.А. с соавт. 2002; Скрипчинко Н.В., 2004; Столяров И.Д. с соавт. 2005] свидетельствует о том, что при органической патологии мозга, депрессии и шизофрении существует скрытая предрасположенность к нейроаллергии и аутоагрессии, которая может проявляться при остро возникающих повреждениях гематоэнцефалического барьера, связанных с
Больные шизофренией
Рис. 5. Корреляционные плеяды для интерлейкинов.
черепно-мозговыми травмами, патологическим психоэмоциональным стрессом и интоксикациями.
Формирование гиперчувствительности к нейроантигенам свидетельствует о наличии в центральной нервной системе деструктивных процессов и дисфункции ГЭБ.
В связи с неоднозначностью результатов исследований, приводимых в литературе, новизной проблемы и с целью уточнения характера наблюдаемых изменений, была изучена степень сенсибилизации реакции торможения адгезии лейкоцитов (РТАЛ, LAT-leukocytes adhesion test) к 4 нейроантигенам: (белку S-100, основному белку миелина – ОБМ, антигену нейрональных мембран – МемАг, галактоцереброзидам – Galc-1-типа) у 48 больных шизофренией, 16 больных эндогенными депрессивными расстройствами и 187 больных органической патологией головного мозга с психическими нарушениями.
Средние значения и медианы степени сенсибилизации к 4 нейроантигенам представлены в таблице 5.
| Таблица 5 Показатели средних величин и медиан индекса адгезии в присутствии изучаемых нейроантигенов в РТАЛ у больных шизофренией, депрессией и органической патологией головного мозга | |||||
| Норма | Шизофрения | Эндогенные аффективные расстройства | Органическое поражение головного мозга | ||
| Белок S-100 | м = 0,800 с =0,920 | м = 0,660 с = 0,714 | м = 0,730 с = 0,720 | м = 0,710 с = 0,742 | |
| МемАГ | м = 0,570 с = 0,860 | м = 0,770 с = 0,807 | м = 0,740 с= 0,809 | м = 0,730 с = 0,771 | |
| ОБМ | м = 0,850 с = 0,823 | м = 0,855 с = 0,909 | м = 0,710 с = 0,822 | м = 0,865 с = 0,984 | |
| Galс-1-типа | м = 0,890 с = 0,910 | м = 0,825 с = 0,909 | м = 0,810 с = 0,814 | м = 0,825 с = 0,888 | |
Примечания: м – медиана, с – среднее значение показателя.
На основании проведенных исследований можно сделать следующие заключения.
1. Положительная реакция сенсибилизации в присутствии нейроантигена белка S-100 при шизофрении ниже нормы (но разница статистически незначима).
2. Индекс адгезии в присутствии антигена нейрональных мембран при шизофрении выше, чем при эндогенной депрессии (p<0,05), а при органической патологии головного мозга ниже (р<0,05); кроме того, индексы адгезии в присутствии антигена нейрональных мембран при шизофрении и эндогенной депрессии ниже нормы (p<0,05).
3. Индекс адгезии иммунокомпетентных клеток в присутствии основного белка миелина при эндогенной депрессии ниже, чем у больных с органической патологией головного мозга (р<0,01).
4. Индекс адгезии в присутствии галактоцереброзидов-C-I-типа при органической патологии головного мозга выше, чем у больных с эндогенными депрессивными расстройствами (р<0,05).
Анализ корреляционных плеяд (рис. 6) показал, что общая картина корреляционных связей при органической патологии головного мозга в основных чертах такая же что и в общей выборке, а при эндогенных психических расстройствах резко от неё отличается. При шизофрении наиболее выражены связи между: 1) основным белком миелина и галактоцереброзидами-С-1 типа, 2) антигеном нейрональных мембран и галактоцереброзидами-С-1 типа и 3) антигеном нейрональных мембран и белком S-100 (все связи положительны). При эндогенных депрессиях наиболее сильна связь (положительная) между антигеном нейрональных мембран и галактоцереброзидами-С-1 типа (0,929). Эти результаты свидетельствуют о разной степени взаимосвязи и вовлеченности в механизмы нейроиммунного взаимодействия (при психических расстройствах эндогенного и органического генеза) нейрональных, астроцитарных и олигодендроглиальных элементов, маркерами которых являются изучаемые нейроантигены.
Связь динамики психического состояния и показателей состояния иммунной системы при параноидной шизофрении можно обнаружить и на клиническом уровне.
Реактивность (вариабельность) иммунного гомеостаза
как основа биологической составляющей функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами
Сопоставление показателей иммунного гомеостаза у больных шизофренией, эндогенной депрессией, органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом с нормой выявило общие тенденции изменений иммунологических показателей в исследуемых группах больных. Все эти группы клинически гетерогенны, в связи с чем было проведено исследование реактивности (вариабельности) иммунной системы дифференцированно в зависимости от нозологического диагноза, верифицированного по МКБ-10. Известно, что возможность адекватно реагировать на изменение гомеостаза определяется подвижностью отдельных компонентов иммунной системы или всей системы в целом. Способность поддерживать гомеостаз организма определяет сущность адаптационно-компенсаторных реакций.
Результаты анализа вариабельности параметров клеточного, гуморального иммунитета и степени сенсибилизации к изучаемым нейроантигенам дают основания сделать вывод о том, что при нейропсихической патологии, вне зависимости от этиологического фактора отмечаются сходные нарушения
Рис. 6. Корреляционные плеяды для 4 нейроантигенов в изучаемых
группах больных.
нейроиммунных взаимодействий: 1) нарушение клеточного и гуморального иммунитета; 2) нарушение окислительно-восстановительных процессов в нейтрофилах (по НСТ-тесту); 3) нарушение бактерицидной активности нейтрофилов (по НСТ-тесту), что позволяет судить об изменении потенциальных ресурсов фагоцитоза; 4) изменения глио-нейрональных взаимоотношений, преимущественно тех, которые характеризуются нарушением процессов миелинизации нервных волокон, отвечающих за трофику нейронов, сбалансированный электролитный обмен, проведение нервного импульса, процессы торможения и возбуждения нервных клеток.
Наряду с нарушениями нейроиммунного взаимодействия общими для всех форм шизофрении, были найдены и некоторые частные особенности для каждой отдельной формы заболевания. Они сводятся в основном к следующим: 1. При параноидной форме шизофрении отмечается ослабление клеточного фактора иммунитета, первое звено гуморального иммунитета (IgM) практически не реагирует на изменения внутреннего гомеостаза, о чём говорит выраженное снижение вариабельности; 2. При простой форме шизофрении отмечается более глубокое поражение ЦНС на уровне как нейронов, так и глии (больше выражено разрушение нейрональных мембран и нарушение процессов, происходящих в глии). Нарушен клеточный и гуморальный иммунитет– ослаблен клеточный фактор и резко снижена реактивность первого звена гуморального иммунитета; 3. При шизоаффективном расстройстве наблюдается более выраженное ослабление окислительно-восстановительных процессов и бактерицидной активности нейтрофилов (по НСТ-тесту) (в сравнении с параноидной и простой формами шизофрении) и повышение реактивности процессов, в которых участвуют как нейроны и их мембраны, так и глия (в основном наружные мембраны миелина и олигодендроцитов); 4. Шизотипическое расстройство характеризуется: а) более глубокими (по сравнению с другими формами шизофрении) нарушениями в клеточном иммунитете, в клеточных нейрональных мембранах и нейроглии (не только в ЦНС, но и в периферических отделах); более выраженными процессами демиелинизации; б) избыточной реактивностью гуморального иммунитета; в) выраженной реакцией гиперсенсибилизации к белку S-100 (при других формах шизофрении недостоверной), а следовательно, нарушением Ca2+-зависимых процессов (регуляция ионных каналов Ca2+ в нейрональных мембранах и Ca2+-зависимое фосфорилирование белков), нарушением процесса созревания нейронов и транспорта ГАМК через мембрану нейронов, специфическими изменениями константы диссоциации лиганд-рецепторных комплексов для основных нейромедиаторов (ацетилхолиновых, серотониновых и дофаминовых); г) снижением адаптивной «аутоиммунной» функции, вследствие чего не устраняются антигены, устраняемые в норме. Существенные отличия в нейроиммунных взаимодействиях у больных с шизотипическим расстройством позволяют говорить о специфичности этих нарушений и ставить вопрос о «патогенетической независимости» шизотипического расстройства. Гипотетическая схема этиопатогенеза этого заболевания, отражающая структуру указанных нарушений, представлена на рис. 7.
Рис. 7. Схема этиопатогенеза шизотипического расстройства (Схема гипотетическая).
Сравнение изменений иммунного статуса (включая показатели клеточного и гуморального иммунитета и реакцию гиперсенсибилизации к нейроантигенам, отражающую характер глио-нейрональных отношений) при параноидной и простой шизофрении и шизоаффективном расстройстве с изменениями при органическом поражении головного мозга, показало, что все изменения относятся к колебаниям реактивности иммунной системы. Это свидетельствует о том, что при рассматриваемых шизофренических расстройствах значительную роль играет органическая основа развития соответствующего патологического процесса.
У больных эндогенными аффективными расстройствами, наряду с общими закономерностями нарушений нейроиммунных взаимодействий, выявлены некоторые частные особенности. Для рекуррентного депрессивного расстройства характерно угнетение субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов, а следовательно угнетение активации как клеточного, так и гуморального иммунитета. При циклотимии имеет место более ранее включение и избыточная реактивность гуморальных факторов иммунитета, а также поражение глиальных структур на уровне наружных мембран миелина и олигодендроцитов, что обусловливает и большую выраженность нарушений трофической функции.
Сравнение показателей иммунитета и глио-нейрональных взаимоотношений у больных рассеянным склерозом и аффективными расстройствами позволяет говорить о гомологичности происходящих в нейропиле процессов и, соответственно, участии аутоиммунных механизмов в аффективной патологии.
Общие закономерности, определяющие характер нейроиммунных взаимодействий, позволяют применять общие алгоритмы диагностики и лечения, разработанные для вторичных иммунодефицитных состояний, а также позволяют предложить схему дифференцированной иммунотерапии, исходя из положения о том, что профиль действия иммуномодуляторов сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунных расстройств (таблица 6).
Следует отметить, что приведенная схема носит теоретический характер, так как основана на результатах данного исследования и литературных данных по применению иммуномодулирующей терапии при психической патологии [Михеева Т.В. с соавт., 1987; Невидимова Т.И., 1989, 1995 1997; Ветлугина Т.П., с соавт. 1999; Мороз И.Н., 2003] и различных иммунопатологических состояниях [Земсков В.М., Земсков А.М., 1996; Иванов В.Г. с соавт., 1996; Романцов М.Г., Аспель Ю.В., 2001; Столяров И.Д.; с соавт., 2002; Бойко А.Н. с соавт., 2002; Завалишин И.А., соавт., 2002].
Таблица 6
Иммуномодулирующая терапия при эндогенных психических расстройствах
| Заболевания | К о р р е к ц и я | ||||
| клеточного иммунитета | гуморального иммунитета | окислительно-восстановительных процессов | глио-нейрональных взаимодействий | Ca 2+ зависимых процессов | |
| Шизофрения (параноидная и простая формы, шизоаффективное расстройство) | Иммуномодуляторы (бактериального, костно- мозгового, синтетического, тимусного происхождения) Системная энзимотерапия Интерфероны (рекомбинантные, индукторы интерферонов) | Иммуномодуляторы (бактериального, костно-мозгового, синтетического, тимусного про- исхождения) Иммуноглобулины Интерфероны (рекомбинантные, индукторы интерферонов) | Иммуномодуляторы синтетического происхождения | Иммуномодуляторы (синтетического происхождения) Системная энзимотерапия Интерфероны (рекомбинантные, индукторы интерферонов) | |
| Шизотипическое расстройство | Интерфероны (рекомбинантные, индукторы интерферонов) | Препараты, содержащие антитела к белку S-100 (Пропротен-100) | |||
| Циклотимия | Иммуномодуляторы (бактериального, костномозгового, синтетического, тимусного происхождения) Системная энзимотерапия | Иммуноглобулины | Иммуномодуляторы (синтетического происхождения) Системная энзимотерапия | ||
| Рекуррентное депрессивное расстройство | |||||
Заключение
Все полученные результаты укладываются в современную адаптационную парадигму, составляющую основу системного подхода к этиопатогенезу эндогенных психических заболеваний. Сущность адаптационного подхода составляют компенсаторно-адаптационные реакции различного уровня, механизм которых раскрывает теория функциональных систем [Анохин П. К., 1968, 1975, 1979, 1980; Судаков К. В., 1984, 1997].
Функциональная система представляет собой единицу интеграции целостного организма, которая динамически складывается для достижения целей его приспособительной деятельности (конечного полезного приспособительного результата – КППР) [Шанин В. Ю., Кропотов С. П., 1997; Судаков К. В., 2003]. Полученные в последние годы данные об участии иммунной системы не только в адаптационно-компенсаторных реакциях биологического уровня [Демина Т. Л. с соавт. 1997; Акмаев И. Г., 1998; Сепиашвили Р. И., 2003; Семке В. Я. с соавт. 2003; Евсеев В. А., 2006], но и в системной деятельности организма [Крыжановский Г. Н., 1997а, 2000; Судаков К. В., 2003] позволяют рассматривать адаптационную деятельность организма как системообразующий фактор [Шанин В. Ю., 1996, 2003; Шанин В. Ю., Кропотов С. П., 1997].
С этих позиций в настоящей работе на основании проведённого корреляционного анализа было показано, что иммунная система, являясь компонентом конституции индивидуума обусловливает и уровень «уязвимости». Недостаточность иммунологических механизмов при действии стрессовых факторов соответствующей интенсивности способствует прорыву «порога уязвимости» [Zubin J., Spring B., 1977], а в последующем и «порога диатеза» [Коцюбинский А.П., 1999] играющих роль «адаптационного барьера» [Вальдман А.В., Александровский Ю.В., 1987]. Данный процесс сопровождается усилением деструкции в нервной системе [Снежневский А.В., Вартанян М.Е., 1987], о чем свидетельствует появление в крови нейроспецифических антигенов (S-100, ОБМ, МемАг, Galc-1-типа), что и было показано в данной работе.
Появление нейроспецифических антигенов в периферической крови отражает наличие деструктивных процессов как в астроцитарных и олигодендрональных элементах нервной ткани (S-100, ОБМ, Galc-1-типа) [Березин В.А., Белик А.В, 1990; Бабич Г.Н., Белопасов В.В., 2003; Морозов С.Г. с соавт. 2006] и миелиновых оболочках аксонов (ОБМ), так и собственно в мембранах нейронов (МемАг) [Столяров И.Д. (ред), 2003]. В работе показано, что эти процессы характерны как для шизофрении, так и для эндогенных аффективных расстройств.
Патофизиологическое значение уязвимости может быть истолковано следующим образом. Как известно, I.I. Gottesman и J.A. Schield [1982] в явлениях уязвимости выделяли два варианта – уязвимость обусловленную генетическими и средовыми факторами. Можно предположить, что генетическая уязвимость, особенно у лиц с изначально низким порогом уязвимости, обусловливает формирование патологической системы [Крыжановский Г.Н, 1993, 1997; Крыжановский Г.Н. с соавт., 1998, 2001] в которой психонейроиммунные взаимодействия играют существенную роль. Если в качестве системообразующего фактора функционального диагноза рассматриваются адаптационно-компенсаторные возможности больного, определяющие уровень его биологической, психологической и социальной адаптации [Воловик В.М., 1975, 1981, 1984] и измеряемые клинико-патопсихологическими методами, то патофизиологической основой функционального диагноза может быть устойчивое патологическое состояние, представляющее собой сочетание психического расстройства с компенсаторными механизмами, о чём можно судить опосредованно – через реально наблюдаемые в лабораторных тестах нарушения нейроиммунных взаимодействий.
Такой подход, основанный на теории функциональных систем П. К. Анохина [1968, 1974, 1980], позволяет по новому подойти к рассмотрению патогенетических механизмов психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами, что расширяет и уточняет как теоретические, так и практические подходы не только в области патологической физиологии, иммунологии, психиатрии, но и формирующейся в последние годы науке психонейроиммунологии.
ВЫВОДЫ
1. Полученные в исследовании многочисленные корреляционные связи иммунного статуса организма с дескрипторами наследственности, соматической конституции и психопатологического диатеза определяют существенную роль иммунной системы в патогенетических механизмах психических заболеваний.
2. В рамках адаптационной модели этиологии эндогенных психозов установлено, что нарушения биологической адаптации могут быть связаны с недостаточностью врожденного иммунитета, что приводит к прорыву «порога уязвимости» и появлению клинически определяемых признаков на уровне психопатологического диатеза, а недостаточность механизмов приобретенного иммунитета приводит к прорыву «порога диатеза» и появлению манифестных форм заболевания.
3. Нарушения механизмов нейроиммунного взаимодействия при шизофрении, определяемые с помощью реакция гиперсенсибилизации к 4 нейроантигенам (белку S-100, основному белку миелина, антигену нейрональных мембран, галактоцереброзидам-С-1-типа) могут косвенно свидетельствовать: 1) о патологии биологических мембран нейронов, наружных мембран миелина и олигодендроцитов, оболочек аксонов и глиальных клеток, 2) о раз
витии демиелинизирующих процессов в центральной и периферической нервной системе, а следовательно нарушении трофической функции и нарушении проводимости нейронов, 3) об изменении клеточной и гуморальной ветвей иммунитета.
4. При шизофрении обнаружены общие для всех форм заболевания расстройства нейроиммунных взаимодействий, к ним можно отнести: 1) патологические изменения в системе фагоцитов (нарушение бактерицидной активности по НСТ-тесту), 2) поражение ЦНС на уровне не только нейронов, но и глии, 3) распад корреляционных связях между интерлейкинами (IL-4; IL-6; IL-8; IFN-), что позволяет предположить нарушение регуляции клеточного гомеостаза и межклеточного взаимодействия в процессе иммунного ответа, а также о нарушении взаимодействия между реакциями неспецифического (врожденного) и приобретенного (адаптивного) иммунитета.
5. Изменения нейроиммунных взаимодействий при параноидной и простой шизофрении выражаются в: 1) ослаблении клеточного фактора иммунитета, 2) дисфункции первого звена гуморального иммунитета (иммуноглобулина M), 3) нарушении глио-нейрональных взаимоотношений. При этом при простой форме шизофрении глио-нейрональные взаимоотношения нарушены в большей степени, чем у больных параноидной формой.
6. При шизоаффективном расстройстве по сравнению с параноидной и простой формами шизофрении: 1) более выражено подавление бактерицидной активности нейтрофилов (по данным НСТ-теста), 2) более выражено снижение показателей гуморального иммунитета, 3) повышена реактивность процессов, в которых участвуют мембраны нейронов и глии (наружные мембраны миелина и олигодендроцитов).
7. Расстройства психонейроиммунного взаимодействия при шизотипическом расстройстве имеют настолько выраженные отличия, как от нормы, так и от других форм шизофрении, что позволяет поставить вопрос о «патогенетической независимости» шизотипического расстройства от эндогенного прогредиентного диссоциативного процесса.
8. Сходные показатели интерферонового статуса у больных эндогенными психическими расстройствами (шизофрения и аффективные расстройства) и их ближайших родственников позволяют сделать предположение о генетической детерминированности патологического процесса, что в свою очередь может объясняться наличием вирусной персистенции в семьях таких больных. Наблюдаемые нарушения интерферонообразования (снижение интерферон-синтезирующей активности и повышение уровня сывороточного интерферона) подтверждают возможную роль персистирующих вирусов в развитии аутоиммунного компонента в патогенезе эндогенных психических расстройств.
9. Исследование двух форм аффективной патологии – рекуррентного депрессивного расстройства и циклотимии – показывает, что для них харак-
терны общие патогенетические механизмы нарушения нейроиммунных взаимодействий, сходные с таковыми при шизофрении (но не при шизотипическом расстройстве). Вместе с тем, между ними имеются некоторые различия. Для рекуррентного депрессивного расстройства характерно угнетение субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов, а следовательно и активации как клеточного, так и гуморального иммунитета. При циклотимии имеет место более раннее включение гуморальных факторов иммунитета, и они избыточно реактивны. Характерно для циклотимии также поражение глиальных структур на уровне наружных мембран миелина и олигодендроцитов, что обусловливает и большую выраженность нарушений трофических функций.
10. При органической патологии головного мозга с психическими нарушениями отмечается по сравнению с параноидной формой шизофрении повышенная концентрация и реактивность Ig A, снижение активности (бактерицидности) нейтрофилов (по данным НСТ-теста) и незначительные изменения в глио-нейрональных взаимоотношениях (повышение вариабельности по некоторым показателям). Эти изменения более устойчивы, чем при простой форме шизофрении и менее устойчивы, чем при шизоаффективном расстройстве.
11. Сравнение изменений показателей иммунитета и глио-нейрональных взаимоотношений у больных органической патологией головного мозга с психическими нарушениями и у больных параноидной шизофренией, простой шизофренией и шизоаффективным расстройством показывает, что все различия относятся только к колебаниям реактивности иммунной системы. Это даёт основания предположить, что при рассматриваемых эндогенных расстройствах в развитии патологического процесса значительную роль играет органическая основа.
12. У больных рассеянным склерозом (РС) по сравнению с больными разными формами шизофрении снижены адаптивная способность клеточного иммунитета и способность переключения с процессов клеточного иммунитета на гуморальный, но повышена реактивность первого звена гуморального иммунитета (IgM) при том, что на последующих этапах снижена реактивность (IgG, IgA). Наибольшие различия в нарушении глио-нейрональных взаимоотношений определяются при сравнении РС с параноидной и простой шизофренией. Отсутствие различий в количественных показателях для структур и процессов, связанных с белком S-100, при сравнении РС с шизотипическим расстройством и шизоаффективным расстройством свидетельствует о гомологичности соответствующих (в том числе и аутоиммунных) процессов при рассматриваемых заболеваниях.
13. Сравнение показателей иммунитета и глио-нейрональных взаимоотношений у больных рассеянным склерозом и у больных рекуррентным депрессивным расстройством, а также у больных циклотимией позволяет сделать заключение об участии аутоиммунных механизмов в патогенезе аффек-
тивных расстройств. Незначительность различий в глио-нейрональных взаимоотношениях при сравниваемых видах патологии даёт основание ставить вопрос о гомологичности процессов, происходящих в нейропиле.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Анализ механизмов нейроиммунного гомеостаза подтвердил необходимость включения показателей состояния иммунной системы в функциональный диагноз больных эндогенными психическими расстройствами, поскольку данные о состоянии иммунной системы позволяют существенно дополнить объективную оценку процессов восстановления адаптивных возможностей пациента.
2. Выявлены общие механизмы нарушения нейроиммунных взаимодействий при эндогенных психических расстройствах и других заболеваниях нервной системы, что позволяет применить общие алгоритмы диагностики и лечения, разработанные для лечения вторичных иммунодефицитных состояний.
В рамках данных рекомендаций для больных шизотипическим расстройством в комплексной терапии наиболее специфическим препаратом может считаться пропротен - 100. При коррекции интерферонового статуса более эффективно использование индукторов интерферона, что в определённой степени способствует преодолению резистентности к психофармакотерапии.
3. Предложенная теоретическая схема дифференцированной иммунотерапии может служить основанием для выбора группы препаратов в процессе комплексного лечения конкретной формы психического расстройства. Оптимизация выбора схемы лечения и доз препаратов требует дальнейшей разработки в рамках соответствующих клинических исследований.
4. Связь между отдельными проявлениями дисфункциональных состояний и нарушением иммунного гомеостаза организма может служить основанием для включения иммунореабилитационных подходов в систему первичной психопрофилактики.
5. Проведение терапии иммунокорректорами на фоне базовой психотропной терапии нормализует иммунный статус и способствует формированию ремиссии.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
*1. Бутома Б.Г. Значение психосоциальных факторов в генезе и патогенезе шизофрении / А.П. Коцюбинский, Б.Г. Бутома. // Социальная и клиническая психиатрия.– 1997.– Т. 7.– Вып.4.– С. 112–115.
*2. Бутома Б.Г. О современных подходах к этиопатогенезу шизофрении. Сообщение 1. Уязвимость и диатез / А.П. Коцюбинский, Н.С. Шейнина, Б.Г. Бутома, В.В. Зайцев // Обозрение психиатрии и медицинской психологии.– 1998.– № 2.– С. 16–19.
3. Бутома Б.Г. Изменение уровня психической адаптации больных шизофренией, резистентных к психофармакотерапии при воздействии тимическими гормонами – «механизмы функционирования висцеральных систем» / Б.Г Бутома, О.А. Васильева, Т.И. Невидимова // Международная конференция, посвященная 150-летию со дня рождения И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия, 23–25 сентября 1999: Тезисы. – СПб., 1999.– С. 63.
4. Бутома Б.Г. Свободно-радикальные процессы у больных с расстройствами психики (депрессия, деперсонализация). / Е.Е. Дубинина, М.Г. Морозова, Ю.Л. Нуллер, Н.В. Леонова, Н.Л. Гампер., С.В. Ковругина, О.А. Солитернова, Б.Г. Бутома // Конференция с международным участием «Свободнорадикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты».– СПб., 1999.– С. 794.
*5. Бутома Б.Г. О современных подходах к этиопатогенезу шизофрении. Сообщение 2. Роль биологических и социальных факторов / А.П. Коцюбинский, Н.С. Шейнина, Б.Г. Бутома, В. В. Зайцев // Обозрение психиатрии и медицинской. психологии.– 2000.–
№ 1.– С.72–74.
6. Бутома Б.Г. Гиперчувствительность иммуноцитов психоневрологических больных к нейроспецифическим антигенам / О.В. Васильева, А.М. Петров, Б.Г. Бутома, А.В. Бочаров, Е.И. Ефременкова, Н.М. Залуцкая., О.Я. Попова // IX Всероссийская конференция «Нейроиммунология» (научно-практическая конференция неврологов).– СПб., Россия, 24–27 апреля 2000: Сборник трудов.– СПб., 2000.– С. 16–17.
7. Бутома Б. Г. К вопросу об иммунологических маркерах уязвимости. «Психологические и психиатрические проблемы клинической медицины» / Б.Г. Бутома // Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры психиатрии и наркологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова / Под общ. ред. Н.Г. Незнанова и В.И. Крылова. Издательство НИИХ СпбГУ, 2000– С. 47–48.
8. Бутома Б.Г. Клинико-иммунологические корреляции адаптации больных шизофренией, резистентных к терапии психотропными препаратами / О.А. Васильева, Б.Г. Бутома, Т.И. Невидимова., Н.Н. Найденова, Р.Ю. Ариненко // «Психологические и психиатрические проблемы клинической медицины» / Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры психиатрии и наркологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова / Под общ. ред. Н.Г. Незнанова и В.И. Крылова. Издательство НИИХ СпбГУ, 2000.– С. 48–49.
9. Бутома Б.Г. Нейроиммунное взаимодействие у больных шизофренией, резистентных к базисной психофармакотерапии / Б.Г. Бутома, О.А. Васильева // XII Съезд психиатров России. Москва, Россия, 10–13 октября 2000: Материалы.– М., 2000– С. 173.
10. Бутома Б.Г. Некоторые нейробиологические аспекты развития лекарственной резистентности у больных эндогенными психозами/ Б.Г. Бутома // «Механизмы функционирования висцеральных систем» / Международная конференция, посвященная 75-летию со дня рождения А.М. Уголева, С.-Петербург, Россия, 14–16 марта 2001: Тезисы докладов.– СПб., 2001.– С. 49–50.
11. Бутома Б.Г. Нейроиммунные механизмы психической адаптации / Б.Г. Бутома // «Актуальные вопросы клинической, социальной и судебной психиатрии» / К 50-летию С.-Петербургской психиатрической больницы специализированного типа с интенсивным наблюдением МЗ РФ / Под общ. ред. В.Д. Стяжкина, СПб., 2001.– С. 173–179.
12. Бутома Б.Г. Интерфероновый профиль больных шизофренией, резистентных к психофармакотерапии и их родственников / Б.Г. Бутома, О.А. Васильева, Р.Ю. Ариненко, В.Б. Аникин // X Всероссийская с международным участием научно-практическая конференция неврологов « Нейроиммунология». С.-Петербург, Россия, 28-31 мая 2001: Материалы конференции.– СПб., 2001.– С. 35–36.
13. Бутома Б.Г Отдаленная реакция нервной и иммунной систем на родовую травму и нейроинфекцию / О.А. Васильева, Е.И. Ефременкова, А.М. Петров, Л.В. Липатова, С.Г. Баженова, Б.Г. Бутома, А.Д. Коцовский. // V Международная конференция «Проблема загрязнения окружающей среды – 2001». Волгоград– Пермь, Россия, 18–25 сентября 2001: Тезисы докладов.– Волгоград– Пермь.– С. 60.
14. B.G Butoma Remote Reaction of Nervous and Immune Systems to Childbirth Trauma and Neuroinfection / O.A. Vasilyeva, Ye.I Yefremenkova, A.M. Petrov, L.V Lipatova, S.G. Bashenova, B.G. Butoma, A.D. Kotsovski // V International Conference «Environmental Pollution ICEP– 2001». Volgograd– Perm, Russia 18– 25 September 2001: Abstracts.– Volgograd– Perm, 2001.– P. 111.
15. Бутома Б.Г. Эффективность экстраиммунного типа модуляции иммунологической реактивности в комплексной реабилитации и иммунореабилитации психоневрологических больных / О.А. Васильева, О.Ф. Ерышев, Е.И. Ефременкова, В.А. Михайлов, С.Г. Баженова, Б.Г. Бутома, Л.А. Дубинина, Л.В. Липатова // VII Международный конгресс по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть: взгляд в новое тысячелетие». Нью-Йорк, США, 14– 17 апреля 2001: Материалы / International Journal on Immunorehabilitation.– 2001.– V. 3.– No. 1.– P. 141.
16. Бутома Б.Г. Использование иммуноактивных препаратов у больных шизофренией при резистентности к психофармакотерапии / Б.Г. Бутома // «Проблемы и перспективы современной психиатрии» / Сборник научных трудов, посвященный 40-летию 5-й психиатрической больницы С.-Петербурга / Под ред. Н.Н. Петровой и Б.Е. Микиртумова, СПб: «Фолиант», 2002.– С. 97–100.
17. Бутома Б.Г. Тип отношения больного к болезни – существенный аспект нейроиммунореабилитации / О.А. Васильева, О.Ф. Ерышев, Е.И. Ефременкова, В.А. Михайлов, С.Г. Баженова, Б.Г. Бутома, Л.А. Дубинина, Л.В. Липатова, А.М Петров // Одиннадцатая Всероссийская с международным участием научно-практическая конференция неврологов «Нейроиммунология», С.-Петербург, Россия, 15–18 мая 2002: Материалы конференции.– СПб., 2002.– С. 43–44.
18. Бутома Б.Г. Исследование гиперчувствительности иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам у больных эндогенными психозами и органическими поражениями головного мозга /Б.Г. Бутома, А.И. Скорик // Одиннадцатая Всероссийская с международным участием научно-практическая конференция неврологов «Нейроиммунология», С.-Петербург, Россия, 15–18 мая 2002: Материалы конференции.– СПб., 2002.– С.38– 39.
19. Бутома Б.Г. Комплайнс при иммунореабилитации и реабилитации психоневрологических больных / О.А. Васильева, О.Ф. Ерышев, Е.И. Ефременкова, В.А. Михайлов, С.Г. Баженова, Б.Г. Бутома, Л.А. Дубинина, Л.В. Липатова / VIII Международный конгресс по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть». Канны, Франция, 21–24 апреля 2002: Материалы // International Journal on Immunorehabilitation.– 2002.– V. 4.– No 2.– P. 100.
20. Бутома Б.Г. Использование циклоферона в лечении больных шизофренией / Б.Г. Бутома, О.А. Васильева, М.Ю. Ориненко // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, Россия, 8–12 апреля, 2002:. Тезисы докладов.– М., 2002.– С.72.
21. Бутома Б.Г. Болезни регуляции при посттравматической энцефалопатии / Е.И. Ефременкова, О.А. Васильева., С.Г. Баженова, Л.В. Липатова, Б.Г. Бутома, Н.Ю. Алексеева, Н.Б. Лутова, С.А. Пейсах,, Е.С. Ерошина, С.А. Коровина, М.И. Крехели // Всемирный конгресс по клинической и иммунной патологии. Сингапур, Сингапур, 2–6 декабря 2002: Труды конгресса / International Journal on Immunorehabilitation.– 2002.– Vol.4.– No.1.– P.292.
22. Бутома Б.Г. Роль вирусов в генезе и этиологии психических заболеваний (Обзор литературы. Сообщение I) / Б.Г. Бутома // Нейроиммунология– 2003. Т. I.– № 3.– С. 5–11.
23. Бутома Б.Г. Роль вирусов в генезе и этиологии психических заболеваний (Обзор отечественной и иностранной литературы. Сообщение II) / Б.Г. Бутома // Нейроиммунология.– 2003.– Т. I.– № 4.– С. 4–12.
24. Бутома Б.Г. Анализ нарушений иммунологических показателей при психических заболеваниях // Всероссийская конференция с международным участием «Бехтеревские чтения». С.-Петербург, Киров, Россия 2003: Материалы.– СПб., Киров, 2003.– С. 101–103.
25. Бутома Б.Г. Факторный анализ иммунного статуса психически больных / Б.Г. Бутома, А.И. Скорик // XII Всероссийская конференция с международным участием «Нейроиммунология» и научно-практическая конференция неврологов. С.-Петербург, Россия, 30 июня – 4 июля 2003: Материалы / Нейроиммунология.– 2003.– Т. I.– № 2– С. 29–30.
26. Бутома Б.Г. Сравнительный анализ иммунологических показателей у больных эндогенными психозами, органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом / Б.Г. Бутома, А.И. Скорик, А.М. Петров, И.Г. Никифорова // XIII Всероссийская конференция с международным участием «Нейроиммунология» и научно-практическая конференция неврологов. С.-Петербург, Россия, 25 мая – 29 мая 2004: Материалы / Нейроиммунология.– 2004.– Т. II.– № 2– С. 17.
27. Бутома Б.Г. Диатез-стрессовая модель / А.П. Коцюбинский, Б.Г. Бутома // Шизофрения: уязвимость – диатез – стресс – заболевание / А.П. Коцюбинский, А.И. Скорик, И.О. Аксенова, Н.С. Шейнина, В.В. Зайцев, Т.А. Аристова, Г.В. Бурковский, Б.Г. Бутома, А.А. Чумаченко.– СПб: «Гиппократ +», 2004.– С. 14–19.
28. Бутома Б.Г. Уязвимость / А.П. Коцюбинский, Б.Г. Бутома // Шизофрения: уязвимость – диатез – стресс – заболевание / А.П. Коцюбинский, А.И. Скорик, И.О. Аксенова, Н.С. Шейнина, В.В. Зайцев, Т.А. Аристова, Г.В. Бурковский, Б.Г. Бутома, А.А. Чумаченко.– СПб: «Гиппократ+», 2004.– С. 19–24.
29. Бутома Б.Г. Биологическая адаптация у больных шизофренией /А.И. Скорик, Б.Г. Бутома, Т.А. Аристова // Шизофрения: уязвимость – диатез – стресс – заболевание / А.П. Коцюбинский, А.И. Скорик, И.О. Аксенова, Н.С. Шейнина, В.В. Зайцев, Т.А. Аристова, Г.В. Бурковский, Б.Г. Бутома, А.А. Чумаченко.– СПб: «Гиппократ+», 2004.– С. 110–118.
30. Бутома Б.Г. Нейроиммунологические корреляции при эндогенных психозах / Б.Г. Бутома // «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии». Всероссийская конференция с международным участием «Бехтеревские чтения на Вятке». Киров, Россия, 27–28 сентября 2004: Материалы. Ч. 2.– Москва – Киров, 2004.– С. 205–210.
31. Бутома Б.Г. Нейроиммунные взаимодействия при аффективной патологии / Б.Г Бутома // Роль аффективных нарушений в развитии психической патологии (Прошлое, настоящее, будущее) / Сборник науч. трудов, посвящённый памяти Ю.Л. Нуллера / Под общ. ред. Н.Г. Незнанова.– СПб., СПбНИПНИ им. В.М. Бехтерева– 2006.– С. 80–88.
*32. Бутома Б.Г. Особенности иммунологических, электроэнцефалографических и психологических характеристик больных шизотипическим расстройством / Б.Г. Бутома, В Б. Слёзин, Т.А. Аристова, М.А. Дитятковский / VI Съезд аллергологов и иммунологов СНГ. Российский национальный конгресс аллергологов и иммунологов. III Российская конференция по иммунотерапии. Москва, Россия, 11–14 сентября 2006. Материалы // Аллергология и иммунология.– 2006.– Т. 7.– № 3.– С. 274–275.
*33. Бутома Б.Г. Клинико-иммунологические корреляции у больных с различными формами шизофрении / Б.Г. Бутома, О.А. Васильева, А.И. Скорик / VI Съезд аллергологов и иммунологов СНГ. Российский национальный конгресс аллергологов и иммунологов. III Российская конференция по иммунотерапии. Москва, Россия, 11–14 сентября 2006. Материалы // Аллергология и иммунология.– 2006.– Т. 7.– № 3.– С. 275.
*34. Бутома Б.Г. К вопросу о нозологической специфичности шизотипического расстройства / В.Б. Слёзин, Т.А. Аристова, Б.Г Бутома, М.А. Дитятковский / Научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 25-летию ГУНИИ ПЗ СО РАМН «Психическое здоровье населения Сибири и дальнего Востока» и Российско-Германского симпозиума «Патофизиология психических расстройств». Томск, Россия, 2006: Материалы // Сибирский вестник психиатрии и наркологии– 2006.– Приложение.– С. 265–269.
35. Бутома Б.Г. Иммунная система как конституциональный и клинический фактор у больных эндогенными психическими расстройствами / Б.Г Бутома, А.И. Скорик // Юбилейная научная сессия «Психоневрология в современном мире». С.-Петербург, Россия, 14 –18 мая 2007: Материалы.– СПб., 2007.– С. 72.
36. Бутома Б.Г. Электроэнцефалографические, иммунологические и психологические характеристики больных шизотипическим расстройством / В.Б Слёзин, Б.Г. Бутома, Т.А. Аристова, М.А. Дитятковский // Юбилейная научная сессия «Психоневрология в современном мире». С.-Петербург, Россия, 14–18 мая 2007: Материалы.– СПб., 2007.– С. 112.
37. Бутома Б.Г. Изменение состояния иммунной системы как отражение системной патологии при нервно-психических заболеваниях / Б.Г Бутома, А.И Скорик, А.М. Петров, И.Д. Столяров // Нейроиммунология.– 2007.– Т. V.– № 1.– С. 33–36.
38. Бутома Б.Г. К вопросу о патофизиологических механизмах взаимосвязи конституционально-биологических характеристик и показателей состояния иммунной системы у больных эндогенными психическими расстройствами / Б.Г Бутома, А.И Скорик, А.М. Петров, И.Д. Столяров // XVI Всероссийская конференция «Нейроиммунология, нейроимидж» и научно-практическая конференция неврологов. С.-Петербург, Россия, 23–26 мая 2007. Материалы // Нейроиммунология.– 2007.– Т. V– № 2.– С. 17.
39. Бутома Б.Г К вопросу о физиологических механизмах взаимосвязи проявлений психопатологического диатеза с показателями состояния иммунной системы организма / Б.Г. Бутома // Клинико-организационные и теоретические проблемы психиатрической помощи в Северо-западном Федеральном округе. С.-Петербург, Россия, 24 апреля 2007: Сборник материалов научно-практической конференции.– СПб, 2007.– С. 11–15.
40. Butoma B.G. Immunological status peculiarities in patients with progressive forms of schizophrenia and schizotypic disorders / B.G Butoma, A.I. Skorik, O.A Vasilyeva // International symposium «Interaction of the nervous and immune systems in health and disease». St. Petersburg, May 31 – June 2 2007: Abstracts.– St. Petersburg, 2007.– P. 15–16.
*41. Бутома Б.Г. Междисциплинарный подход к исследованию шизотипического расстройства и прогредиентных форм шизофрении / В.Б. Слёзин, А.П. Коцюбинский, Б.Г. Бутома, Т.А. Аристова, М.А. Дитятковский, Е.А. Корсакова, Е.В. Шульц // Обозрение психиатрии и медицинской психологии– 2007.–№ 2.– С. 18–21.
*42. Бутома Б.Г. Взаимосвязь конституционально-биологических характеристик и показателей состояния иммунной системы при эндогенных психических расстройствах / Б.Г. Бутома, А.М. Петров, А.И. Скорик, И.Д. Столяров // Вестник Санкт-Петербургского университета.– 2007.– Серия 11 «Медицина».– Вып.4.– С. 68-81.
*******
* – Указанные работы опубликованы в изданиях, которые внесены в перечень ВАК для публикации научных результатов, содержащихся в докторских диссертациях (Бюллетень ВАК Минобразования РФ № 3 – 2008).
