Поражения кожи у больных туберкулезом
На правах рукописи
Иванько Светлана Анатольевна
ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ
14.00.26. – фтизиатрия
14.00.11. – кожные и венерические болезни
Автореферат диссертации
на соискание ученой
степени кандидата медицинских наук
г. Москва, 2007 год
Работа выполнена в НИИ фтизиопульмонологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор
Сергей Евгеньевич Борисов
доктор медицинских наук, профессор
Юрий Валентинович Сергеев
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Батарбек Мусаевич Малиев
доктор медицинских наук, профессор Светлана Андреевна Масюкова
Ведущая организация:
ФГУ Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи
Защита диссертации состоится “____” ____________2007 г. в___часов на заседании Диссертационного Совета Д. 208.040.06 в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 127994, г. Москва, ул. Достоевского, д. 4
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49).
Автореферат разослан ‘_____”_____________ 2007 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета
доктор медицинских наук
Марина Петровна Грачева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Туберкулез остается одной из важнейших медико-социальных проблем на сегодняшний день. В 21 веке в Российской Федерации отмечается некоторая стабилизация отдельных эпидемиологических показателей. В целом же ситуация с туберкулезом продолжает оставаться весьма напряженной. В некоторых регионах как непосредственная причина смерти туберкулез вышел на первое место среди инфекционных заболеваний со смертельным исходом (М.В. Шилова, 2003, 2004,2005; В.А. Аксенова, 2003).
В условиях длительного наблюдения и лечения больных туберкулёзом большое внимание приобретает сопутствующая и фоновая патология, значительно влияющая на эффективность лечения. Традиционно основное внимание уделяется алкоголизму и наркозависимости, заболеваниям органов пищеварения, сердечно-сосудистой системы (Смаилова Г.А., 1989, Аникина Н.Е., 1995, Колпакова Т.А., 2002). При этом практически не получили специального освещения вопросы поражения кожи у этих больных.
Изменения кожи у больных туберкулезом могут быть непосредственно связаны с туберкулёзной инфекцией (туберкулез кожи), являться следствием специфического лечения – кожные проявления лекарственной аллергии (токсикодермии), либо сопутствовать туберкулёзной инфекции - неспецифические заболевания кожи. Очевидно, что эти заболевания имеют принципиально различную этиологию и клинические характеристики. Они в значительной степени могут быть обусловлены в значительной мере нарушением иммунной реактивности макроорганизма, несостоятельностью различных уровней иммунной защиты в элиминации возбудителя и восстановлении нарушенного гомеостаза.
Доля больных внелегочным туберкулезом среди впервые выявленных больных в Российской Федерации в 2004 г. составляла 3,7 %. При анализе клинической структуры внелегочного туберкулеза туберкулез кожи (ТК) не учитывается как самостоятельная группа, а лишь входит в группу – туберкулез других органов, доля которой в общей структуре внелегочного туберкулеза в 2004 г. составляла 11,9 % (Е. П. Какорина и соавт., 2006). В связи с отсутствием ТК в статистической отчетности сведения о его распространенности и клинических формах за последние десять лет в России скудны и противоречивы.
В литературе также практически не получали специального освещения те разнообразные неспецифические заболевания кожи, которые часто встречаются у больных туберкулезом. На фоне хронического течения туберкулезной инфекции, вследствие наличия у больных иммунологических нарушений, повышается риск развития и более агрессивного течения неспецифических кожных заболеваний, особенно микотической, вирусной, бактериальной и др. этиологии (Е.В. Горбачева, 2000).
Среди факторов, обусловивших значительные успехи в борьбе с туберкулезом, одно из ведущих мест принадлежит широкому применению многокомпонентных схем противотуберкулезной терапии (А.Е. Гарбуз, В.С. Баринов, В.А. Хоменко и соавт., 2002; В.Ю. Мишин, С.Е. Борисов, Г.Б. Соколова и соавт., 2003). Однако такая антибактериальная терапия имеет и свои отрицательные моменты. К ним относится участившаяся в последнее время лекарственная аллергия (Л.А.) (В. Мзаек, 1990; Н.М. Рудой, Г.А. Смаилова, 1991; Е.В. Горбачева, 2000).
Все это обуславливает актуальность изучения клинико-эпидемиологических и иммуно-аллергологических характеристик ТК, сопутствующих туберкулезу дерматозов и кожных проявлений лекарственной аллергии (токсикодермий) у больных туберкулезом.
Цель исследования
Изучение клинико-эпидемиологических и иммуно-аллергологических характеристик туберкулеза кожи, ассоциированных с туберкулезом неспецифических дерматозов и лекарственной аллергии с кожными проявлениями у больных разными формами туберкулеза и разработка на этой основе новых подходов к их диагностике и лечению.
Задачи исследования
- Изучить клинико-эпидемиологические характеристики туберкулеза кожи.
- Изучить состояние иммунного статуса у больных туберкулезом кожи.
- Изучить современные клинико-эпидемиологические характеристики ассоциированных с туберкулезом кожных заболеваний.
- Изучить структуру и современные клинические характеристики кожных проявлений лекарственной аллергии у больных туберкулезом органов дыхания.
- Изучить иммунные механизмы развития лекарственной аллергии с кожными проявлениями на противотуберкулезные препараты у больных туберкулёзом органов дыхания.
Научная новизна
На основании проведенных исследований дана современная клинико-эпидемиологическая характеристика и охарактеризованы особенности течения туберкулеза кожи.
Впервые изучена структура и особенности клинического течения ассоциированных с туберкулезной инфекцией дерматозов.
Впервые у больных туберкулезом кожи изучены параметры иммунного статуса с использованием широкой панели моноклональных антител.
Изучены особенности иммунного реагирования у больных туберкулезом с кожными проявлениями лекарственной аллергии на противотуберкулезные препараты и на этой основе разработаны эффективные подходы к её диагностике.
Практическая значимость
Дана клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза кожи и ассоциированных с туберкулезом кожных заболеваний, выявлены особенности их течения. Выяснены особенности процесса диагностики туберкулеза кожи в современных условиях и уточнен его алгоритм.
Определены параметры иммунного статуса у больных туберкулезом кожи.
Выявлены клинико-иммунологические характеристики и особенности развития лекарственной аллергии на противотуберкулезные препараты и витамин В6 у больных туберкулезом органов дыхания и на этой основе даны рекомендации по методам ее диагностики.
Положения, выносимые на защиту
- Среди впервые выявленных больных туберкулезом, туберкулез кожи диагностируют менее чем в 0,1% случаев. Однако имеются веские эпидемиологические и клинические доказательства того, что у значительной части больных туберкулез кожи не диагностируется.
- У больных туберкулезом кожи имеют место системные иммунологические нарушения, проявляющиеся дисфункцией клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.
- У больных туберкулезом органов дыхания сопутствующие заболевания кожи представлены чаще всего микозами (45,6%) и вирусными дерматозами (28,8%).
- У больных туберкулезом органов дыхания с кожными проявлениями лекарственной аллергии на противотуберкулезные препараты преобладает гранулоцит-зависимый тип ее развития.
Апробация работы
Основные положения работы были доложены и обсуждены на научно-практической конференции “ Саркоидоз: диагностика, клиника, лечение и наблюдение” (г. Москва, 2006).
Материалы работы были представлены: на IV научно-практической конференции памяти профессора Машкилейсона Асафа Львовича (г. Москва, 2006); на V съезде дерматовенерологов Белоруссии (г. Минск, 2006); на конференции, посвященной 45-летию кафедры туберкулеза Саратовского государственного медицинского университета (г. Саратов, 2006); на 6-й межрегиональной научно-практической конференции (г. Владикавказ, 2006); на юбилейной научно-практической конференции, посвященной памяти профессора М.М. Желтакова (г. Москва, 2006).
Диссертация прошла официальную апробацию на заседании отдела диагностических исследований НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова 23 января 2007 г.
Внедрение
Результаты работы используются в лечебно-диагностической практике клиники НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М Сеченова.
Публикации
Основные положения работы отражены в 8 печатных работах (3 - в центральной печати).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, шести глав (обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, 4 главы по результатам собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 199 источников (140 на русском и 59 на иностранных языках). Работа изложена на 168 страницах компьютерного текста (основной текст – 147 страниц), иллюстрирована 17 таблицами, 29 рисунками, семью клиническими наблюдениями.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Общая характеристика обследованных больных
Для решения поставленных задач обследовано 150 больных туберкулезом различных органов с поражениями кожи различного генеза, находившихся на обследовании и лечении в клинике НИИ фтизиопульмонологии в 2005-2006 гг. Проанализированы данные о 380 тыс. впервые выявленных больных туберкулезом из 35 субъектов Российской Федерации за 1991-2003 гг.
Проводили специальный отбор больных по возрастному критерию, в группы зачисляли только пациентов старше 15 лет, кроме больных ТК из архивного материала.
В соответствии с задачами работы больные были распределены на 3 группы:
- Больные ТК (337 человек):
- больные туберкулезом кожи из архивного материала (327 человек)
- больные ТК, обследованные нами в НИИ фтизиопульмонологии (10 человек);
- Больные туберкулёзом органов дыхания с сопутствующими кожными заболеваниями (125 человек);
- Больные разными формами туберкулеза с кожными проявлениями лекарственной аллергии (15 человек).
В целом, среди больных большую часть составляли женщины – 295 чел. (61,8%), мужчин было 182 (38,2%).
В разных группах соотношение женщин и мужчин менялось: в группе больных туберкулезом кожи заметно преобладали женщины (69,7%), тогда как в группах с кожными проявлениями лекарственной аллергии и с неспецифическими заболеваниями кожи – мужчины (57,1%).
Возраст больных колебался от 15 лет (в архивной группе от 2-х лет) до 60 и старше. Наибольшее число больных выявлено в возрасте от 30 до 39 лет - 100 (21%) и от 60 лет и старше - 99 (20,8%).
Методы исследования
Всем обследованным нами больным (150 чел.) проведен общепринятый во фтизиатрии и дерматологии комплекс исследований, включающий клинико-лабораторные, рентгенологические, инструментальные и микробиологические методы. Для определения параметров иммунного статуса больным туберкулезом кожи проведено иммунологическое исследование периферической крови. Содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgМ, IgG определяли методом радиальной диффузии по Mancini (1964) с использованием готовых чашек, содержащих соответствующую специфическую антисыворотку с использованием моноспецифических антисыворотк (козы или овцы) производства АО НПО "СИНТЕКО". Иммунофенотипирование лимфоцитов производили с использованием стабильных диагностикумов на основе моноклональных антител (МКАТ) по Новикову Д. К. (Д.К. Новиков и соавт., 2000, П.Д. Новиков и соавт., 2005) к CD3+, CD4+, CD8+, CD25+, CD22+, CD71+, CD16+, HLA-DR+–лимфоцитам. Регистрация результатов проводилась при обычной световой микроскопии. Кроме этого, проводили выделение из суспензии и подсчет числа лейкоцитов и анализ формулы крови, определение содержания в сыворотке крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), определение фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса, кислородного метаболизма нейтрофильных фагоцитов методом хемилюминесценции, тестом восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест).
Больным туберкулезом с кожными проявлениями лекарственной аллергии проведено исследование периферической крови с целью выявления источника сенсибилизации и типа иммунного ответа по 8 тестам одновременно (IgЕат; IgЕб; IgGат; IgGн; ТлС; ТрАТ; ПАЛ; ПАР). Определение антител классов G и Е в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с разделением компонентов. Антиген сорбировали на микропланшеты для ИФА («Libro», Франция) по оригинальной методике. Прямой тест дегрануляции базофилов (IgEб) считали положительным, если в опыте на 15% и более было поврежденных клеток больше, чем в контроле. В тесте антигенспецифического повреждения гранулоцитов (IgGн) в реакции выброса ионов калия достоверной разницей между антигеном и контролем считалась составляющая не менее 10%. Т- лимфоцитарная сенсибилизация в тесте стимуляции ИЛ-2 (T-LS) считалась положительной при превышении розеткообразования в опытной пробе на 25% и более чем в контроле. Кроме этого проводили тест с реакцией агрегации тромбоцитов под влиянием аллергенов (ТрАТ), с реакцией подавления адгезии лейкоциотов аллергенами (ПАЛ) и определение псевдоаллергической реакции (ПАР) (Д.К. Новиков и соавт., 2000).
Количественные показатели представлены в виде М±m (cреднее значение ± стандартная ошибка среднего); качественные показатели – в долях (процентах), либо по ординальной шкале и/или факту наличия признака.
Результаты исследования и их обсуждение.
Ретроспективный анализ заболеваемости туберкулезом кожи за 1991-2003 гг.
Первую часть исследования составило изучение и анализ данных о 380 тыс. впервые выявленных больных туберкулезом (ТБ) из 35 субъектов Российской Федерации за 1991-2003 гг. (форма 8 статистической отчетности о впервые выявленных больных активным туберкулезом). Туберкулез кожи был диагностирован у 327 человек, что составило 0,09% от числа впервые зарегистрированных больных туберкулезом за этот период. Наибольшее число больных выявлено в возрасте 35-44 лет. Наиболее похожей по возрастным параметрам с ТК была группа больных костно-суставным туберкулезом, за исключением возраста от 45 до 54 лет, когда заболеваемость ТК снижалась, а костно-суставным туберкулезом находилась на пике. Женщины значительно преобладали (69,4%). Туберкулез кожи встречался во всех профессионально-социальных группах, от дошкольников (18 чел.) до пенсионеров (63 чел.). Большинство больных (94,2 %), были выявлены при обращении с жалобами в лечебные учреждения. Средний срок от обращения до установления диагноза у больных составил 52,9 дня (95%-ный доверительный интервал 40,0-65,8). Сочетание с активным туберкулезом органов дыхания выявлено только у 3 человек. Проанализировав полученные данные можно сказать, что ТК диагностируют в основном у людей старше 20 лет, принадлежащих практически ко всем профессионально-социальным группам. Сохраняющийся неправдоподобно низким, на фоне роста заболеваемости всеми остальными формами туберкулеза, показатель заболеваемости ТК указывает на сложности своевременного распознавания ТК, с различными формами которого могут столкнуться клиницисты любой специальности
Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика больных туберкулезом кожи
Второй частью работы было обследование больных со специфическими изменениями – туберкулезом кожи. Обследовано 10 человек, направленных на консультацию к дерматологу в НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова в 2005 – 2006 гг. Подавляющее большинство больных составляли женщины – 8 чел. Это были лица от 25 до 72 лет. Большинство из них - трудоспособного возраста (7 человек, в возрасте от 25 до 59 лет) и только 3 чел. - старше 60 лет (1934 г.р., 1938 г. р. и 1942 г. рождения). Из 10 человек только у одной больной ТК был выявлен активно - при профилактическом осмотре в связи с нахождением в стационарном отделении больницы общей лечебной сети по поводу другого заболевания внутренних органов, тогда как 9 чел. обратились самостоятельно с жалобами на наличие высыпаний на коже. Срок от появления изменений на коже до обращения и первичного осмотра врачом колебался от 3-6 месяцев (3 чел.), до более чем 3-х лет (3 чел), 4 человека обратились к врачу в сроки от 6 месяцев до 3-х лет. Местом первичного обследования по кожному процессу у большинства пациентов (7 чел.) был городской или областной кожно-венерологический диспансер (КВД), только 3 человека - первоначально обратились в лечебные учреждения общего профиля. Необходимо отметить, что после первичного обследования 7-ми больным был выставлен ошибочный диагноз и назначена неадекватная терапия и только 3 чел. были направлены на консультацию к другим специалистам (онкологам, хирургам, ревматологам, фтизиатрам, дерматологам). Окончательный диагноз туберкулеза кожи большинству пациентов – 9 чел. был выставлен в НИИ фтизиопульмонологии, из них у 3 чел. диагноз туберкулеза кожи был предположен в онкологических учреждениях, после получения результатов произведенной диагностической биопсии кожи или радикального удаления образования на коже с гистологическим исследованием полученного материала. Только одной пациентке окончательный диагноз был установлен в специализированном терапевтическом учреждении, но в связи с затруднениями при назначении терапии из противотуберкулезного диспансера (ПТД) она была направлена в НИИ фтизиопульмонологии. В большинстве случаев (у 8 больных) ТК был выявлен с помощью морфологических методов исследования кожи - гистологического (7 чел.) или цитологического (1 чел.) и подтвержден результатами проведенного дополнительного обследования (данными анамнеза, клинической картины, иммунологического, бактериологического, рентгенологического исследований). Только у 2-х человек диагноз был выставлен с учетом данных анамнеза, клинической картины, иммунологического обследования и подтвержден результатами тест-терапии противотуберкулезными препаратами
У большинства больных (6 чел.) имели место локализованные формы туберкулеза кожи (туберкулезная волчанка – у 4 человек, скрофулодерма (первичная и вторичная) - у 2 человек), диссеминированные формы встречались реже (индуративная эритема Базена – у 2 чел., милиарная диссеминированная волчанка лица – у 1 человека, папулонекротический туберкулез – у 1 человека). Контакт с туберкулезными больными по данным анамненза был установлен у 3 человек, у 1 пациентки в анамнезе имелись указания на перенесенный туберкулез органов дыхания по поводу которого она состояла на учете в противотуберкулезном диспансере по месту жительства и получила полный курс специфической противотуберкулезной терапии. У 2-х пациентов при рентгенологическом обследовании выявлены следы ранее перенесенного, спонтанно излеченного туберкулеза органов дыхания (кальцинаты в лимфатических узлах средостения, в легких, плевральные сращения и т.д.). У 3-х больных туберкулез кожи сочетался с активным туберкулезом других органов: у 2-х пациенток был активный туберкулез органов дыхания и у 1-ой – туберкулезный пельвиоперетонит и сальпингоофорит. У 1 человека активный туберкулез других органов выявлен не был, данные за перенесенный туберкулез и контакты с больными туберкулезом в анамнезе отсутствовали, но имелись данные о радикальной операции и проведенном курсе химиотерапии по поводу рака толстой кишки (2004 г).
По результатам иммунологического исследования крови больных туберкулезом кожи мы изучили параметры иммунного статуса, имеющие отклонения от нормы (см. табл. 1).
При статистической обработке полученных данных мы выявили, что у больных туберкулезом кожи имеются достоверные отклонения параметров клеточного (CD3+, CD25+, ЛПС+-лимфоцитов) и гуморального (IgG, ЦИК) звеньев иммунной системы (см. табл. 2).
Таблица 1
Показатели иммунного статуса больных туберкулезом кожи (представлены данные, отклоняющиеся от показателей норм)
| Показатель иммунного статуса | БОЛЬНЫЕ ТУБЕРКУЛЕЗОМ КОЖИ (№ наблюдения по порядку) | Норма | |||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
| IgA г/л | 1,2 | 1,2 | 1,3-3,1 | ||||||||
| IgM г/л | 1,8 | 0,8 | 0,9-1,5 | ||||||||
| IgG г/л | 16,4 | 16 | 16 | 16 | 16 | 16 | 14 | 14 | 14 | 8-13 | |
| IgG1 г/л | 9,8 | 9,4 | 9,4 | 9,7 | 9,8 | 5,5-9 | |||||
| IgG2 г/л | 4,9 | 4,9 | 4,9 | 5,1 | 4,9 | 4,8 | 4,9 | 1,8-4,5 | |||
| IgG3 г/л | 2,1 | 0,5-1,5 | |||||||||
| CD3 % | 52 | 52 | 52 | 48 | 52 | 52 | 50 | 52 | 48 | 55-75 | |
| CD4 % | 30 | 30 | 31 | 34-43 | |||||||
| ЛПС % | 34 | 30 | 31 | 36 | 37 | 35 | 37 | 35 | 30 | 30 | 40-60 |
| CD25 % | 18 | 18 | 16 | 17 | 15 | 16 | 8-12 | ||||
| CD71 % | 18 | 16 | 18 | 6-12 | |||||||
| CD22 % | 24 | 14-20 | |||||||||
| ЦИК, у.е. | 0,7 | 0,7 | 0,5 | 1 | 0,7 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,5 | 0-0,12 | |
Снижение уровня CD3+-лимфоцитов и ЛПС+-лимфоцитов, свидетельствует о подавлении Т-звена иммунной системы и уменьшении количества лимфоцитов, несущих рецепторы к агрессивному липополисахариду микобактерий, что характерно для хронических бактериальных инфекций кожного покрова. Повышение уровня CD25+-лимфоцитов, гиперглобулинемия и высокий уровень ЦИК в крови больных свидетельствуют о длительной антигенной стимуляции макроорганизма и как следствие, повышенную выработку специфических антител. Из приведенных данных отчетливо видно, что у больных туберкулезом кожи имеются не только поражения кожного покрова, но и системные иммунологические сдвиги.
Таблица 2
Статистические характеристики иммунологических параметров больных туберкулезом кожи
| Параметры | M±m | min-max | 95%-ный доверительный интервал | |
| Ig G | 15±0,05 | 0,2 | 12-17 | 14 16 |
| CD3 абс. | 1305±93 | 294 | 750-1664 | 1095 1515,8 |
| CD3 % | 51,6±0,88 | 2,8 | 48-58 | 49,6 53,6 |
| ЛПС абс. | 848,3±60,36 | 190,9 | 525-1080 | 711,7 984,8 |
| ЛПС % | 33,5±0,93 | 2,9 | 30-37 | 31,4 35,6 |
| CD25 абс. | 388,9±50,09 | 158,4 | 135-576 | 275,6 502,2 |
| CD 25 % | 15,1±0,98 | 3,1 | 9-18 | 12,9 17,3 |
| ЦИК, у.е. | 0,5±0,09 | 0,3 | 0,1-1 | 0,3 0,7 |
В следствие резкого снижения заболеваемости ТК в последние десятилетия, врачи общей лечебной сети и в том числе фтизиатры утратили настороженность в отношении этой формы туберкулеза. Отсутствие данных о заболеваемости им в официальной статистике, привело к исчезновению ТК из статистической номенклатуры внелегочного туберкулеза (как отдельной формы). Поэтому в настоящее время ТК находится вне сферы интересов, как учреждений общей лечебной сети, так и противотуберкулезных диспансеров, ориентированных в первую очередь на выявление и диагностику больных туберкулезом органов дыхания. Отсутствие должной настороженности врачей в отношении данного заболевания и малая осведомленность о методах его диагностики и лечения привели к тому, что больные туберкулезом кожи длительное время находятся на лечении у терапевтов, дерматологов, хирургов, ревматологов с ошибочными диагнозами. Полученные нами данные о течении кожного туберкулеза и этапах диагностического процесса, позволяют заключить, что:
-туберкулез кожи далеко не всегда ассоциирован с активным туберкулезом органов дыхания;
- у фтизиатров отсутствует настороженность в отношении возможности возникновения туберкулеза кожи у больных перенесших туберкулез ранее или оперированных по поводу туберкулеза органов дыхания;
- осведомленность фтизиатров в противотуберкулезных диспансерах о существовании различных форм туберкулеза кожи и методах его лечении недостаточна;
- возможно длительное малосимптомное течение туберкулеза кожи, когда клинические признаки болезни практически не отличаются от “неспецифических” хронических дерматозов;
- необходимо учитывать диагностические возможности тест-терапии в комплексном обследовании больных в случаях возникновения сложностей при дифференциальной диагностике туберкулеза кожи и других дерматозов;
- гистологическое исследование необходимо проводить во всех диагностически сложных случаях, однако необходимо помнить что производить биопсию кожи надо в тех очагах поражения, где можно получить достаточный по объему биоптат (включающий все слои кожи), выбирать не свежие элементы, а существующие 10-12 недель, при оценке полученных данных необходимо учитывать особенности морфологических структур при различных формах туберкулеза.
Клинико-этиологическая характеристика заболеваний кожи у больных туберкулезом органов дыхания
В третьей части нашего исследования мы обследовали 125 больных туберкулезом органов дыхания с сопутствующими нетуберкулезными заболеваниями кожи. Наибольшее и практически одинаковое число больных было выявлено в возрастных группах 20 - 29 лет (36 чел.) и 30 - 39 лет (35 чел.). Мужчин было больше – 71 чел. (56,8 %), женщин – 54 чел. (43,2 %). Сроки от появления изменений со стороны кожи или ее придатков до обращения к дерматологу колебались от менее 1 месяца, до 3-х лет и более.
Различные заболевания кожи выявлены у обследованных больных с разными клиническими формами туберкулеза органов дыхания: с инфильтративным туберкулезом легких - 61 человек, с фиброзно-кавернозным туберкулезом – 38 человек, с туберкулемой – 10 больных, с диссеминированным туберкулезом – 9 больных, с туберкулезом внутригрудных лимфоузлов – 3 человека, с очаговым, кавернозным туберкулезом, туберкулезным плевритом, казеозной пневмонией было по 1 чел. Кроме этого, туберкулез мочеполовых органов диагностирован у 4 чел., костно-суставной системы у 4 чел., туберкулез ЦНС и мозговых оболочек у 3 чел., сочетание нескольких форм внелегочного туберкулеза еще у 2 чел.
Среди обследованных больных преобладали пациенты с микозами – 57 человек, с вирусными заболеваниями – 36 чел. и с зудящими дерматозами – 22 чел. Пиодермии встречались – у 4 чел., псориаз – у 4 чел., красный плоский лишай – у 1 чел., герпетиформное импетиго Гебры – у 1 чел. (см. рис.1).
Среди больных микозами наиболее часто встречался онихомикоз стоп - у 43 человек; онихомикоз кистей выявлен еще у 4 человек, сочетание онихомикоза стоп и кистей было у 2 больных. В большинстве случаев была дистальная подногтевая форма микоза – у 28 чел., реже встречались тотальная и поверхностная формы – у 12 и 9 человек соответственно. Менее 1/3 ногтевой пластинки было поражено у 7 чел., более 1/3, но менее 2/3 ногтевой пластинки было поражено у 15 пациентов, более 2/3 ногтевой пластинки было поражено в большинстве случаев – 27 человек. Отрубевидный лишай выявлен у 7-и человек, случай кандидоза кожи был зарегистрирован в единственном случае.
Рис. 1 Структура дерматологических заболеваний у больных туберкулезом органов дыхания
Среди вирусных заболеваний кожи у наших больных наиболее часто встречались вульгарные бородавки – у 17 человек, и простой герпес – у 12 человек, реже встречались опоясывающий герпес - у 2 человек и контагиозный моллюск - у 5 человек.
В группе зудящих дерматозов преобладали больные с контактным аллергическим дерматитом – 8 человек и с экземой – 7 человек. Нейродермит диагностирован – у 4 человек, себорейный дерматит – у 3 человек.
В группе пиодермий присутствовали: остиофолликулит - у 1 человека, фурункул лица - у 1 пациента, фликтена - у 2 человек.
Возникновение и рецидивирование заболеваний кожи микотической, вирусной, бактериальной этиологий, с одной стороны, говорит о несостоятельности иммунной системы, присутствующей у больных туберкулезом, а с другой стороны, является дополнительной нагрузкой для нее и усугубляет имеющиеся иммунные нарушения.
Лекарственная аллергия у больных туберкулезом
Четвертая часть нашего исследования была посвящена обследованию больных туберкулезом с кожными проявлениями лекарственной аллергии на противотуберкулезные препараты (токсикодермиями). Всего нами было обследовано 15 пациентов, мужчин – 9 человек, женщин – 6 чел. Наибольшее число больных было выявлено в возрасте от 30 до 39 лет (7 человек). Среди этих больных инфильтративный туберкулез легких был у 7 человек, фиброзно-кавернозный туберкулез – у 5 человек, с туберкулемой и казеозной пневмонией было по 1 человеку. У 1 больного был активный туберкулез костно-суставной системы. У одного больного было сочетание активного туберкулеза органов дыхания и туберкулеза мочеполовых органов, но по ведущей патологии мы отнесли его к группе больных туберкулезом органов дыхания. Выделение микобактерий туберкулеза в момент обследования отмечено у большинства больных - 11 чел. У 7 пациентов аллергоанамнез был не отягощен, у 4-х больных имелись указания на наличие аллергических реакций на лекарственные препараты из разных фармакологических групп; 4 чел. отмечали наличие аллергических реакций на пищевые аллергены или на предметы бытовой химии, одним человеком было отмечено наличие аллергических реакций одновременно и на пищевые и на лекарственные аллергены. По клиническим формам кожных проявлений лекарственной аллергии больные распределились следующим образом: чаще всего возникал аллергический дерматит – у 7 чел. и крапивница – у 4 чел., одинаково часто встречались токсическая экзантема, фотоаллергический дерматит и зуд кожи (по 1 чел.), у 1 пациента было отмечено сочетание нескольких клинических форм одновременно. Течение токсикодермий у 14 человек клинически ничем не отличалось от токсикодермий на лекарственные препараты из других фармакологических групп у дерматологических больных. Только у 1 пациента были отмечены особенности течения токсикодермии в виде сочетания нескольких форм одновременно (токсической экзантемы и крапивницы) и большой площади поражения кожного покрова.
При проведении иммуно-аллергологического исследования больных мы обнаружили, что только 9 человек из 15 были сенсибилизированы к противотуберкулезным препаратам и (или) витамину В6 (из 9 чел. – у одного была сенсибилизация только к витамину В6). Причем в половине случаев сенсибилизация была одновременно к 2-м препаратам (5 чел.), сенсибилизация к 1-у препарату была выявлена у 3-х чел., у 1 пациента – одновременно к 3 препаратам. При исследовании крови больных (во время наличия активных кожных проявлений лекарственной аллергии) мы выявили, что общий IgE был повышен у 10 человек (66,7 %); в пределах нормы - у 5 человек (33,3 %). У больных имелась тенденция к повышению общего IgЕ. Среднее значение общего IgЕ у обследованных больных составило – 111 кЕ/л., значения min и max находились в пределах от 60 до 145 кЕ/л. при норме: 20-100 кЕ/л. Из 8 человек сенсибилизированных к противотуберкулезным препаратам у половины пациентов из этой группы (4 человека) общий IgЕ на момент обследования был выше нормальных значений, тогда как у остальных (4 чел.) его значение находилось в пределах нормальных значений.
Мы выявили, что из 9-и сенсибилизированных пациентов, у 5-и человек также имела место сенсибилизация и к витамину В6, причем у одного пациента из этой группы сенсибилизация было только к витамину, у всех же остальных - одновременно к противотуберкулезным препаратам и витамину В6.
Нами установлено, что у больных туберкулезом органов дыхания, сенсибилизированных к противотуберкулезным препаратам практически во всех наблюдаемых нами случаях (у 7 человек из 8) лекарственная аллергия развивалась по гранулоцит-зависимому типу; положительным был прямой тест дегрануляции нейтрофилов и выброса ферментов (миелопероксидазы) и ионов калия (IgGн) (см. табл. 3).
В 11,1% (у 1 чел.) ЛА на противотуберкулезный препарат (стрептомицин) развивалась по цитотоксическому типу: положительными были одновременно IgGат и IgGн. У 1 пациента сенсибилизация была выявлена одновременно по тестам прямой дегрануляции нейтрофилов и стимуляции Т-лимфоцитов ИЛ-2 (ТлС). В данном случае развитие ЛА на противотуберкулезный препарат протекало по гранулоцит-зависимому, а на витамин В6 - по Т-клеточному замедленному типу реакций. Необходимо отметить, что в данном случае первый тест (IgGн) был резко положительным, а второй – положительным.
Таблица 3
Выявление типа иммунного ответа у больных туберкулезом органов дыхания с кожными проявлениями лекарственной аллергии на противотуберкулезные препараты
| Номер наблюдения | IgЕат | IgЕб | IgGат | IgGн | ТлС | ТрАТ | ПАЛ | ПАР |
| 1 | - | - | + | + | - | - | - | |
| 2 | - | - | - | + | - | - | - | |
| 3 | - | - | - | + | - | - | - | |
| 4 | - | - | - | + | - | - | - | |
| 5 | - | - | - | ++ | - | - | - | |
| 6 | - | - | - | + | - | - | - | |
| 7 | - | - | - | ++ | + | - | - | - |
| 8 | - | - | - | + | - | - | - | |
| Итого | 0 | 0 | 1 | 8 | 1 | 0 | 0 | 0 |
+ положительный тест
++ резко положительный
Выявление сенсибилизации к противотуберкулезным препаратам у больного с определением типа реакции по которой развилась лекарственная аллергия позволяет назначить адекватную патогенетическую терапию и разработать профилактические мероприятия. Все это позволит в дальнейшем проводить беспрерывную противотуберкулезную терапию, а следовательно повысит эффективность лечения данной категории больных.
ВЫВОДЫ.
- По данным ретроспективного анализа данных о 380 тыс. впервые выявленных больных активным туберкулезом из 35 субъектов Российской Федерации, за период 1991-2003 гг., туберкулез кожи диагностирован у 0,09%. Туберкулезом кожи чаще болели женщины (69,7%), старше 25 лет, из разных профессионально-социальных групп (от дошкольников – 5,6%, до пенсионеров – 20,2%).
- Основную массу больных туберкулезом кожи выявляют “пассивно” - при самостоятельном обращении больных в лечебные учреждения (94,1%). Срок от появления изменений на коже до обращения к врачу у обследованных нами больных колебался от 3 месяцев до 3-х лет. У 70% больных при первичном обращении диагноз устанавливался ошибочно и назначалась неадекватная терапия. В клинической структуре преобладают локализованные формы туберкулеза кожи (60%), такие как: туберкулезная волчанка и скрофулодерма.
- В иммунном статусе больных туберкулезом кожи выявлен дисбаланс клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, проявляющийся достоверным снижением Т-общих лимфоцитов (CD3+), ЛПС+-лимфоцитов, увеличением CD25+- лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и гиперглобулинемией.
- Заболевания кожи нетуберкулезной этиологии чаще встречались у больных с инфильтративным и фиброзно-кавернозным туберкулезом легких, выделяющих микобактерии туберкулеза. Они регистрировались преимущественно у мужчин (56,8%) в возрасте от 20 до 39 лет. В структуре дерматологической патологии преобладали пациенты с дерматомикозами (45,6%), вирусными заболеваниями – 28,8% и с зудящими дерматозами (17,6 %).
- Кожные проявления лекарственной аллергии у больных туберкулезом чаще регистрировали у лиц мужского пола (60%) с фиброзно-кавернозным и инфильтративным туберкулезом легких, выделяющих микобактерии туберкулеза. У большинства больных диагностирован аллергический дерматит – 46,6% и крапивница – 26,6%.
- При обследовании больных туберкулезом с кожными проявлениями лекарственной аллергии на противотуберкулезные препараты установлено, что аллергическая реакция практически во всех случаях (у 7 человек из 8) развивалась по гранулоцит-зависимому типу и выявлялась с помощью теста прямой дегрануляции нейтрофилов и выброса ферментов (миелопероксидазы) и ионов калия (IgGн). Незначительное повышение общего IgЕ в остром периоде лекарственной аллергии на противотуберкулезные препараты зарегистрировано у 4-х из 8 человек. Чаще сенсибилизация выявлялась одновременно к 2-м препаратам (55,6%), причем в основном (80%) сочетанно к противотуберкулезному препарату и витамину В6.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больных туберкулезом различных органов с изменениями на коже необходимо консультировать у дерматолога для своевременного установления диагноза и определения тактики дальнейшего ведения больного.
2. Для постановки диагноза туберкулеза кожи и проведения дифференциальной диагностики с другими дерматозами показано проведение биопсии кожи с гистологическим исследованием. Биоптат кожи должен быть достаточным по объему и включать эпидермис, дерму и гиподерму. Биопсию элементов кожи необходимо производить в очаге, который существует 8 – 12 недель, так как именно этот период является оптимальным для “расцвета” гранулем. При затруднении проведения гистологического исследования для установления диагноза необходимо проведение тест-терапии противотуберкулезными препаратами в течение 1-3 месяцев.
3. В связи с наличием дисбаланса клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных туберкулезом кожи, показано проведение иммунологического исследования крови с определением иммуноглобулинов, CD3+-лимфоцитов, CD4+-лимфоцитов, СD25+-лимфоцитов, CD71+-лимфоцитов, ЛПС+-лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).
4. При появлении кожных проявлений лекарственной аллергии у больных туберкулезом показано проведение имуно-аллергологического исследования с целью выявления сенсибилизации и типа иммунного ответа по 8 тестам одновременно (IgЕат; IgЕб; IgGат; IgGн; ТлС; ТрАТ; ПАЛ; ПАР).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Иванько, С.А. Туберкулез кожи: потерянная болезнь? / С.А. Иванько, Ю.В. Сергеев, С.Е. Борисов // Иммунология, аллергология, инфектология. – 2005. - № 4. – С. 71-75.
2. Иванько, С.А. Современная характеристика дерматозов у больных туберкулезом органов дыхания / С.А. Иванько // IV научно-практическая конференция памяти профессора Машкилейсона Асафа Львовича: сб. науч. тр. конф. – М., 2006. – С. 48–50.
3. Иванько, С.А. Туберкулез кожи: болезнь прошлого? / С.А. Иванько, Ю.В. Сергеев, С.Е. Борисов // Актуальные вопросы дерматологии, венерологии и дерматокосметологии: сб. науч. тр. V съезда дерматовенерологов Белоруссии. – Минск, 2006. – С. 41–42.
4. Иванько, С.А. Дерматозы, как особый вариант сопутствующей патологии у больных туберкулезом органов дыхания / С.А. Иванько, С.Е. Борисов, Ю.В. Сергеев // Проблемы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза: сб. науч. тр. конф., посвященный 45-летию кафедры туберкулеза Саратовского государственного медицинского университета. – Саратов, 2006. – С.94–98.
5. Иванько, С.А. Туберкулез кожи в наши дни / С.А. Иванько, С.Е. Борисов, Ю.В. Сергеев // Актуальные вопросы интервенционной радиологии: сб. науч. тр. 6-й межрегиональной научно-практической конференции. – Владикавказ, 2006. – С.161–163.
6. Иванько С.А. К особенностям клинической картины туберкулезной волчанки / С.А. Иванько, Ю.В. Сергеев, С.Е. Борисов // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2007. – № 1. – С.27–29.
7. К проблеме диагностики туберкулеза кожи / С.А. Иванько, Ю.В. Сергеев, С.Е. Борисов, А.А. Картавых // Иммунология, аллергология, инфектология. – 2006. - №2. – С. 62–67.
8. Туберкулез кожи: старая, новая болезнь / С.А. Иванько, Ю.В. Сергеев, С.Е. Борисов, М.В. Матвеева // Хронические дерматозы: новые аспекты патогенеза и терапии. Инфекции, передаваемые половым путем: мат. юбилейной научно-практической конференции, посвященной памяти профессора М.М. Желтакова / Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2006. – № 1. – С. 75–76.
