Диагностическое значение лабораторных параметров при зобной эндемии у различных этнических групп юго-западной сибири

На правах рукописи

Аппельганс Татьяна Викторовна

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ПАРАМЕТРОВ ПРИ ЗОБНОЙ ЭНДЕМИИ У РАЗЛИЧНЫХ ЭТНИЧЕСКИХ ГРУПП ЮГО-ЗАПАДНОЙ СИБИРИ

14.00.46 – клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей»

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Долгов Владимир Владимирович

Доктор биологических наук, профессор Зорин Николай Алексеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Гариб Фируз Юсупович

Доктор медицинских наук, профессор Баранов Андрей Анатольевич

Доктор медицинских наук, профессор Фанченко Николай Дмитриевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

Защита диссертации состоится «18» ноября 2009г. на заседании Диссертационного Совета Д.208.071.04 при Российской медицинской
академии последипломного образования по адресу: (123995 Москва,
ул. Баррикадная, д. 2/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (125445, г. Москва, ул. Беломорская,19).

Автореферат разослан «____»_____________2009г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор В.Т.Морозова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Щитовидная железа (ЩЖ) ключевой орган эндокринной системы и важное звено регуляции обменных процессов в организме человека. Все физиологические состояния человека реагируют на уровень её гормональной активности. Проблема патологии щитовидной железы является особенно актуальной в йоднодефицитных регионах, а Западная Сибирь практически повсеместно является зоной, эндемичной по дефициту йода (Маклакова Т.П., 2004; Брызгалина С.М., 2004; Фадеев В.В., 2004; Дедов И.И., 2005). Западная Сибирь заселена пришлым, как правило, славянским населением, но также имеются изолированные территории, в которых проживает коренное население региона. Такие районы имеются в Кузбассе, Хакасии и республике Горный Алтай, где проживают родственные этнические группы – алтай-кижи и теленгиты. Имеются многочисленные литературные данные, свидетельствующие об особенностях распространения, формирования и диагностики различных патологических процессов, в том числе и щитовидной железы, у коренного населения Западной Сибири (Колбаско А.В., 2000; Подхомутников А.В. и соавт., 2002; Климова И.И., 2005; Квиткова Л.В., 2005; Туровинина Е.Ф., 2006, 2007).

Лабораторные исследования в настоящее время составляют до 90% общего объёма объективных диагностических исследований, и в 70% случаев для принятия медицинских решений необходимо использование лабораторных данных (Меньшиков В.В., 2005). Данные о диагностической информативности традиционных лабораторных методов исследования у больных с различной функциональной активностью щитовидной железы, позволяющие оценить периферическое действие гормонов, малочисленны и разноречивы (Губкина З.Д., 2005; Колесникова Л.И., 2006; Шаповалов П.Я, Сул­кар­наева Г.А., 2006). Для представителей различных этнических групп юга Западной Сибири данные сведения отсутствуют, поскольку территории компактного проживания коренных народностей, как правило, изолированы и труднодоступны. В литературе имеются сведения о влиянии цитокинов на функциональное состояние щитовидной железы (Акмаев И.Г., 2002; Титов В.Н., 2003; Ковалева Н.И., Корнеева Н.А., 2006), однако данные об их практическом применении в клинике достаточно противоречивы (Лазанович В.В. и соавт., 2001; Бубнова Л.Н. и соавт., 2001; Казаков С.П. и соавт., 2004; Кондратьева Е.Н. и соавт., 2004). Распространенность патологии щитовидной железы и необходимость адекватной оценки результатов исследования клеточного состава щитовидной железы, биохимических и гематологических параметров крови у различных групп населения является актуальной проблемой современной медицинской практики. Для планирования профилактических мероприятий и выбора тактики лечения также необходима информация о диагностической информативности и оптимальном сочетании лабораторных тестов.

Наличие зобной эндемии среди населения юга Западной Сибири, необходимость адекватной оценки периферического действия гормонов щитовидной железы у различных групп населения, определение лабораторных критериев адаптации и дезадаптации к дефициту йода, оценка диагностической эффективности и прогностической значимости лабораторных тестов при патологических состояниях щитовидной железы определяет актуальность проблемы и поиск путей её решения.

Цель исследования – оценить диагностическое значение лабораторных параметров у коренных жителей Горного Алтая и славянского населения южного Кузбасса, проживающих в условиях зобной эндемии при различной функциональной активности щитовидной железы.

Исходя из поставленной цели, сформированы задачи:

1. Определить диагностическое значение гемограммы при различной функциональной активности щитовидной железы у теленгитов, алтай-кижи и славянского населения Кузбасса.

2. Оценить диагностическое значение параметров белкового обмена и белков острой фазы воспаления при различной функциональной активности щитовидной железы у теленгитов, алтай-кижи и славянского населения Кузбасса.

3. Установить особенности гуморального иммунитета при аутоиммунном тиреоидите и нетоксическом зобе у коренного населения Горного Алтая и славян Южного Кузбасса.

4. Определить диагностическое значение сывороточных цитокинов, органоспецифических антител и макроглобулинов для лиц с аутоиммунной патологией щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит и диффузный токсический зоб).

5. Выявить особенности и диагностическое значение оценки клеточного состава щитовидной железы при диффузно-узловых формах нетоксического зоба, аутоиммунного тиреоидита и токсического зоба.

6.Разработать прогностические алгоритмы у различных групп населения Юго-Западной Сибири с использованием лабораторных параметров, отражающих периферическое действие гормонов щитовидной железы

7. Определить оптимальное сочетание и пороговые значения лабораторных тестов у коренных жителей Горного Алтая и славянского населения Южного Кузбасса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.У практически здоровых теленгитов высокогорного Алтая выявлено снижение концентрации общего и свободного тироксина сыворотки крови по сравнению с алтай-кижи и славянами, при этом индекс периферической конверсии у теленгитов выше, чем у алтай- кижи и славянского населения. Выявленная особенность не влияет на показатели распространённости тиромегалии и гипотиреоза в данных этнических группах.

2.У практически здоровых теленгитов установлено напряжение гуморального иммунитета, увеличение концентрации белков острой фазы воспаления и параметров «железистого комплекса» сыворотки крови по сравнению с практически здоровыми алтай-кижи и славянами. При этом значения всех изученных тестов находятся внутри интервала нормальных значений, рекомендованных для используемых методов исследования.

3.При формировании нетоксического зоба у теленгитов выявлено снижение концентрации белков острой фазы по сравнению с практически здоровыми лицами и развитие анемического синдрома у женщин теленгитов при гипотиреодном зобе.

4. У славян при эутиреоидном и гипотиреоидном зобе выявлено увеличение концентрации общих иммуноглобулинов по сравнению с практически здоровыми лицами, более выраженное у лиц с гипотиреозом. У алтай-кижи с эутиреоидным и гипотиреоидным зобом концентрации иммуноглобулинов имеют изменения, сходные с таковыми у теленгитов, тогда как уровни белков – макроглобулинов изменяются так же, как у славян.

5.Определение типа органоспецифических антител (Ig G или Ig М) информативно для выяыления лиц с нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом независимо от этнической принадлежности. У лиц с эутиреоидным зобом вырабатываются преимущественно органоспецифические антитела Ig М, тогда как при аутоиммунным тиреоидите- антитела Ig G.

6. При аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы дополнительно к оценке гормонального статуса диагностическое значение имеет определение фактора некроза опухолей-, интерферона-, интерлейкина-6, белков – макроглобулинов и рассчитанного на их основе интегративного индекса (прогностичность положительного и отрицательного результата исследования 87% и 86% соответственно).

Научная новизна: Впервые установлено, что у практически здоровых теленгитов концентрация 2-макроглобулина, 1-антитрипсина, гаптоглобина и лактоферрина выше, чем у практически здоровых алтай-кижи и славян. При эутиреоидном зобе у теленгитов установлено снижение концентрации 2-макроглобулина и повышение концентрации ассоциированного с беременностью 2-гликопротеина. Выявленные изменения усиливаются при гипотиреоидном зобе и сохраняются при аутоиммунном тиреоидите.

Установлено напряжение общего и специфического гуморального иммунитета у теленгитов по сравнению с алтай-кижи и славянским населением Кузбасса. При эутиреоидном зобе у теленгитов и алтай-кижи концентрация общих иммуноглобулинов G и A снижается, а у населения Кузбасса увеличивается по сравнению с контрольной группой.

Впервые выявлено, что комплексное определение цитокинов и белков с антипротеазной активностью при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы имеет диагностическое значение и может использоваться для прогноза аутоиммунного процесса.

Определено диагностическое значение цитологического метода исследования при нетоксическом зобе и аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы для славянского населения Кузбасса.

Практическая значимость. Впервые выявлено диагностическое значение гематологических и цитологических методов исследования, а также определения концентрации цитокинов и параметров белкового обмена при различной функциональной активности щитовидной железы у коренных жителей Горного Алтая и славянского населения Кузбасса. Разработаны оптимальные алгоритмы обследования лиц с диффузным нетоксическим зобом (ДНЗ), аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) и диффузным токсическим зобом (ДТЗ), проживающих в Горном Алтае и Кузбассе, в зависимости от функционального состояния щитовидной железы. Определено диагностическое значение цитологического метода исследования для лиц, проживающих в Кузбассе, при диффузно-узловом зобе, аутоиммунном тиреоидите и токсическом зобе.

Внедрение результатов работы. Данные, изложенные в работе, используются в учебном процессе кафедры эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Алгоритмы обследования пациентов, данные о диагностической информативности лабораторных параметров, цитологические методы исследования тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной железы и интраоперационного материала внедрены в практическую работу отделения плановой хирургии, хирургии № 2, эндокринологии №2 и эндокринологического диспансера МЛПУ «ГКБ №1» и клинико-диагностической лаборатории МЛПУ «ГКБ №29» г. Новокузнецка.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на VII Всероссийском научном Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» 23-26 июня 2003 года; Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России-2004» (Москва, 20-22 октября 2004г.); итоговой научной конференции «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» 10-12 ноября 2004 года, г. Красноярск; Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» 5-7 октября 2004 года, г. Новосибирск. Результаты работы представлены на конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России-2006» (Москва, 9-12 октября 2006г.); V Всероссийском конгрессе эндокринологов 30 октября - 2 ноября 2006 года, г. Москва; X Всероссийском научном Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» 29 мая - 1 июня 2006 года. Предварительное обсуждение материалов диссертации состоялось 17 декабря 2008 года на совместной научной конференции ЦНИИЛ и кафедры эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО НГИУВ Росздрава.

Публикации. По результатам исследований имеется 30 публикаций в отечественной и зарубежной печати, отражающие основные положения диссертации, в изданиях, рекомендуемых ВАК – 16 работ. Получены патенты на изобретение №2315322 и № 2323443, от 20 января и 27 апреля 2008 года соответственно.

Структура и объем работы. Диссертация написана на 266 страницах машинописного текста, включает введение, обзор данных литературы, главу материалы и методы исследования, 5 глав с результатами собственных наблюдений, главу, посвящённую вопросам лабораторного обследования лиц юга Западной Сибири с патологией щитовидной железы, обсуждение полученных данных, заключение, выводы и практические рекомендации. Список цитируемой литературы включает 353 работы, из них 259 отечественных и 94 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 61 таблицей, 70 рисунками.

Личный вклад автора. Автором определены цель, задачи, объём, программа, выбраны объекты и методы исследования. Автор организовал и лично проводил цитологические, гематологические, биохимические и иммуноферментные исследования. Более 75% фактического материала получено непосредственно автором. Формирование электронных баз данных первичного материала исследования, анализ полученных данных, статистическая обработка, составление алгоритмов, формирование 9 выводов и положений полностью произведено лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных групп

Для выполнения поставленных задач было обследовано взрослое население юга Западной Сибири, принадлежащее к двум этническим группам, проживающее в условиях социальных, экологических и климатических контрастов на территории Алтайской горной системы: в южном Кузбассе и республике Алтай. Исследование проводилось в рамках региональной программы № СШ-ПИ-09863 от 02.03.99 г. «Республика Алтай – экология человека среднегорья Сибири». Выбор сёл Горного Алтая основывался на принципе этнической гомогенности населения и отсутствии пришлого населения. Коренное население Горного Алтая представлено родственными субэтносами, принадлежащими к одной этнической группе – алтайцы (монголоиды). Теленгиты (с. Балыктуюль Улаганского района) проживают на высоте более 2000 м над уровнем моря, в климатических условиях, приравненных к районам крайнего Севера, с низкими значениями среднегодовых температур. Алтай-кижи низкогорья (с. Шашикман и Кулада Онгудайского района) живут в долине в условиях континентального климата и низкогорья на высоте до 500 м над уровнем моря. В ходе работы было осмотрено 35% коренного населения, отобранного по спискам сельского Совета (случайная выборка). Славянское население юга Кузбасса проживает в промышленных городах, располагающихся в котловине Алтайской горной системы, на высоте 250 м над уровнем моря в условиях резко-континентального климата (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика условий проживания обследованного населения

юга Западной Сибири

Условия жизни	Горный Алтай – теленгиты	Горный Алтай – алтай-кижи	Южный Кузбасс – славяне
Высота над уровнем моря, м	2000 м	500 м	250 м
Температура летняя (июль)	+6°, +8° заморозки	+12° +16°	+17°, +20°
Температура зимняя (январь)	-42°, -35°	-17°, -21°,	17°, -19°,
Безморозный период	Менее 90 дней	Около 100 дней	123 дня
Промерзание почвы, см	300 см	210 см	190 см
Снежный покров	215 дней	180 дней	160 дней
Осадки, мм	292мм	700 мм	600 мм
Характер питания	В основном мясо - молоко	Мясо-молоко - растительные продукты	Смешанное

Перед формированием опытных групп для исследования проводился анализ эпидемиологической ситуации зобной эндемии в изучаемых регионах. Согласно рекомендациям ВОЗ 2001 года, наиболее целесообразным при оценке тяжести зобной эндемии и йоддефицита признано определение частоты зоба у детей 8-10 лет, при необходимости группу расширяют до 7-12 лет. При выявлении зоба у 5,0-19,9% школьников устанавливается легкая степень выраженности йоддефицита в регионе; при уровне 20,0-29,9% – средняя и при выявлении зоба более чем у 30,0% школьников устанавливается тяжелая степень выраженности йоддефицита в регионе.

Показатели распространенности диффузного зоба среди детей обоего пола на юге Горного Алтая составили 28,1±2,5%, что соответствовало зобной эндемии средней степени выраженности. На юге Кузбасса частота зобов среди детей пришлого населения составила 30,4%, что соответствует среднетяжёлой степени зобной эндемии (Квиткова Л.В. и соавт., 2005). Таким образом, эпидемиологическая ситуация по диффузному нетоксическому зобу в изучаемых районах соответствует среднетяжёлой и тяжёлой степени зобной эндемии.

Опытные группы были сформированы в Горном Алтае из числа коренного взрослого населения с тиромегалией, в Кузбассе – из славянского населения европеоидной расы, проживающего в регионе более 10 лет. Основным критерием включения в опытные группы было наличие зоба, выявляемое пальпаторно и при лучевом исследовании, критерии исключения – сопутствующая эндокринная патология (сахарный диабет, заболевания надпочечников и ожирение), а также тяжёлая соматическая патология печени и почек и аллергические заболевания. Формирование опытных и контрольных групп осуществляли врачи – эндокринологи. Всего в работе было обследовано 887 пациента, из них на первом этапе работы были обследованы теленгиты Алтайского высокогорья – 146 человек, алтай-кижи Алтайского низкогорья – 175 человек, славянское население юга Кузбасса – 252 человек. На втором этапе работы при оценке данных макроглобулинов, цитокинов и информативности цитологического исследования для больных с аутоиммунной патологией щитовидной дополнительно обследовано 314 жителя Кузбасса. Группу сравнения составили 108 человек: 27 теленгитов, 37 алтай-кижи и 44 жителя Кузбасса. Группы были сопоставимы по полу и возрасту – 83%- женщины в возрасте 38-44 года, которые на момент обследования были признаны практически здоровыми (табл. 2).

Таблица 2

Структура обследованного населения

Население	Теленгиты	Алтай-кижи	Славяне
ДНЗ	66	89	86
АИТ	53	55	95
ДТЗ	–	–	28
Диффузно-узловые формы	–	–	314
Контроль	27	31	44
Всего	146	175	566
Общее количество обследованных – 887 человек

Лабораторные методы исследования

Функциональная оценка ЩЖ проводилась по уровню тиреотропного гормона и гормонов ЩЖ – свободного и общего тироксина (Т4), общего трийодтиронина (Т3) иммуноферментыми методами (Вектор-Бест, Россия). Гемограмма оценивалась стандартными рутинными методами с подсчётом лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов и ретикулоцитов. Исходный уровень метаболизма гранулоцитов периферической крови определялся по уровню миелоидной пероксидазы, щелочной фосфатазы, гликогена и содержанию катионно-лизосомальных белков (Кост Е.А., 1975; Меньшиков В.В., 1987). Параметры феррокинетики оценивались по уровню сывороточного железа, общей железосвязывающей способности (ОЖСС), латентной железосвязывающей способности (ЛЖСС), коэффициенту насыщения трансферрина (КНТ) феррозиновым методом с использованием диагностических наборов фирмы «Teco» (США) на анализаторе ФП-901 «Labsystems» (Финляндия), и белков, принимающих участие в феррокинетике – гаптоглобина и лактоферрина. Определение концентрации лактоферрина (ЛФ) в сыворотке крови производилось твердофазным иммуноферментным методом на тест-системах «Лактоферрин – стрип» (Вектор-Бест, Новосибирск, Россия) по инструкции изготовителя. Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на микропланшетном ридере «Bio-Rad Model 3550-UV» (Bio-Rad Lab., США). Уровень гаптоглобина (ГБ) определяли иммунотурбидиметрическим методом с использованием моноспецифических кроличьих антисывороток против данного белка (Зорин Н.А. и соавт., 1992). Гуморальный иммунитет оценивался по концентрации общих иммуноглобулинов основных классов (G, A, M) методом радиальной иммунодиффузии в геле, также определялось количество специфических антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе иммуноферментным методом фирмы ЗАО «Алкор-БИО» (Россия). Дополнительно определялись первичные антитела к тиреоглобулину класса IgМ, и вторичные антитела класса IgG методом ИФА при помощи твёрдофазного иммуноферментного анализа в нашей модификации. В лунки полистероловых планшет вносили раствор высокоочищенного препарата тиреоглобулина в концентрации 10 мкг/мл, полученного с помощью рециклической гель – хроматографии. Сыворотку крови обследуемых пациентов разводили в 50 раз забуференным физиологическим раствором (рН 7,2). Для проявления тиреоглобулиновых АТ использовали коньюгат кроличьих антител против Fc-фрагмента Ig G или Ig М, меченные пероксидазой хрена. Для расчета конечной концентрации аутоантител строили калибровочный график, где Ig G или Ig М с известной концентрацией иммобилизировался на аффинно очищенные кроличьи антитела против Fc-фрагмента Ig G. Конечные результаты выражали в мкг/мл. Концентрацию 2-макроглобулина (МАГ) и ассоциированного с беременностью 2-гликопротеина (ПАГ) в сыворотке крови определяли методом низковольтного ракетного иммуноэлектрофореза с использованием моноспецифических антисывороток против данного белка (Вееке Б., 1977; Зорин Н.А. и соавт., 1992).

Для определения большей части общепринятых биохимических показателей использовали наборы фирмы «Spinreact» (Испания) на полуавтоматическом биохимического анализатора STAT-FAX 1904+, с проточной кюветой Mosquito (Awareness Technology Іnk., США). Сывороточные регуляторные пептиды ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-, ИФН- определяли наборами фирм «Протеиновый контур» и «Вектор- Бест» (Россия).

Цитологическое исследование тонкоигольной аспирационной биопсии и интраоперационного материала проводили на световом микроскопе Micros-50 (Австрия) с сухой и масляной иммерсией при увеличении 10 х 20 и 10 х 100. Окраску препаратов проводили азур-эозиновыми красителями адаптированным нами методом экспресс-окраски, позволяющим получать хорошее качество окрашенных препаратов в течение 3 минут. Препараты фиксировали красителем Лейшмана (1 минута), а затем в течение 2 минут докрашивали концентрированным раствором красителя Романовского.

Статистическая обработка. Выбор центральных характеристик исследуемых количественных данных осуществляли после изучения формы их распределения. Оценку различия от распределения Гаусса проводили по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. Рассчитывали среднее значение показателя и его 95% и 75% доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы и 25%-75% пределы колебаний значений. Рассчитывали абсолютные и относительные частоты качественных признаков. Оценку различий частот проводили непараметрическим критерием 2, а при нормальном распределении – критерием Стьюдента. При проверке гипотез различия считались достоверными при достигнутом уровне значимости р<0,05. При корреляционном анализе рассчитывали коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена, а также значимость их отличий от нуля. Диагностическая информативность лабораторных тестов оценивалась методом бинарной логистической регрессии с графическим отображением данных в виде ROC кривых (receiver-operator characteristic curve). На ROC кривых по оси ординат обозначена частота истинно положительных результатов (чувствительность), по оси абсцисс – частота ложноположительных результатов (1 минус специфичность) по всему диапазону точек разделения. Значения по осям соответствуют вероятностям от 0 до 1 (от 0 до 100%). Для чувствительных тестов площадь ROC кривой приближается к 0 или 100%, тогда как для нечувствительных – к 50%.

Для выявления степени значимости лабораторных тестов использована бинарная логистическая регрессия с функцией последовательного исключения или включения признаков и оценки вклада каждого лабораторного параметра в распознавании заданного образа в парных группах «опыт» – «контроль».

При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований», (ICH Guidelines // Good Clin. Pract. J. – 1998. – Vol.5, №4. – P.27-37). Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ SPSS 15.0. и STATISTICA 6.0.

Результаты собственных данных и их обсуждение

При нарушениях в эндокринной системе изменяются все обменные процессы организма как первично, так и вследствие адаптационно-приспо-собительных механизмов, позволяющих выжить организму в экстремальных условиях. Особенно эти изменения проявляются при сочетанных нарушениях иммунитета и эндокринного баланса согласно концепции о действии целостной регуляторной иммунно-эндокринной системы (Акмаев И.Г., 1999; Симбирцев А.С., 2004; Учакина О.Н., 2007).

У практически здоровых теленгитов выявлено снижение данных общего Т4 в сыворотке крови в 1,78 раз по сравнению со здоровыми алтай-кижи и в 1,75 раз ниже по сравнению с жителями Кузбасса (табл. 3).

Таблица 3

Уровень гипофизарно-тиреоидных гормонов

(M±m, медианы, 25%-75% пределы колебаний)

Гормоны	Высокогорный Алтай		Низкогорный Алтай		Южный Кузбасс
	теленгиты n=27	Медианы – пределы колебаний	алтай-кижи n=32	Медианы – пределы колебаний	славяне n=44	Медианы – пределы колебаний
ТТГ, мМе/мл	2,08±0,33	2,05 (1,3-2,8)	1,80±0,30	2,20 (1,3-3,1)	1,62±0,42	1,9 (1,2-2,6)
Общий Т3, нмоль/л	2,17±0,20	1,6 (1,2-2,0)	2,27±0,25	2,17 (1,64-2,7)	1,64±0,56	1,8 (1,5-2,1)
Общий Т4, нмоль/л	67,03±3,20	69,0 (58,0-80,0)	114,03±5,25*	107,5 (92,0-123,0)	117,6±4,25**	109,4 (95,3-123,5)

Примечание: * – отмечены достоверные отличия алтай-кижи,

** – славян от теленгитов (критерий Стьюдента, р<0,001)

Уровень свободного тироксина у теленгитов был также ниже и составил 10,05±0,57пмоль/л против 17,1±0,78 пмоль/л группы алтай-кижи и 16,8±0,51 пмоль/л- славян.

Оценка количественных данных гормонального исследования врачом-специалистом производится путём сопоставления полученных цифровых значений с данными «нормы». Интервалы «нормальных значений» определяют, обследуя большие массивы практически здорового населения с проведением статистических расчётов. Полученные при этом интервалы колебаний нормальных значений бывают достаточно большими, и при наблюдении за пациентом изменения того или иного параметра могут оставаться внутри интервала нормы, как при положительной, так и при отрицательной динамике течения патологического процесса. Вероятно, у теленгитов в результате эволюции сформировался механизм оптимального функционирования щитовидной железы, так как уровень коэффициента периферической конверсии у теленгитов контрольной группы был выше в 1,61 раз, чем у алтай кижи и больше в 2,32 раза, чем в контрольной группе славян (32,37±2,19 ед. у теленгитов, 20,04±2,19ед.у алтай-кижи и 13,91 ±1,11 у славянского населения). Известно, что в функциональном отношении трийодтиронин намного активнее тироксина, что особенно важно для успешной адаптации теленгитов к имеющимся условиям проживания.

Теленгиты с патологией ЩЖ сохраняли пониженный уровень общего тироксина по сравнению с соответствующими группами алтай-кижи и славян. У теленгитов с ДНЗ уровень общего Т4 был ниже, чем у алтай-кижи в 1,66 раз и в 1,30 раза при АИТ. У славянского населения южного Кузбасса по сравнению с теленгитами при ДНЗ уровень Т4 был выше в 1,62 раза, а при АИТ выше в 1,44 раза. Концентрация ТТГ у лиц с АИТ был повышена у представителей всех этнических групп по сравнению с соответствующей контрольной группой (р<0,01) и не имела достоверных отличий между теленгитами, алтай-кижи и славянами с аутоиммунным тиреоидитом (табл. 4).

Таблица 4

Уровень гипофизарно-тиреоидных гормонов у лиц различных этнических групп с патологией щитовидной железы (M±m)

Гипофизарно-тиреоидные гормоны	ДНЗ			АИТ
	Теленгиты n=66	алтай-кижи, n=89	славяне n=86	Теленгиты n=53	алтай-кижи, n=55	славяне n=95
ТТГ, мМе/мл	2,50±0,20	2,69±0,16	2,16±0,45	5,87±1,25**	5,60±0,82*	4,83±1,07*
Общий Т3, нмоль/л	2,80±0,14	3,55±0,10	1,34±0,82	3,29±0,28	2,78±0,23*	1,23±0,69
Общий Т4, нмоль/л	71,3±1,84	118,70±4,3	116,2±3,81	76,41±2,96	98,42±4,58*	103,40±4,10*

Примечание: * – отмечены достоверные отличия алтай-кижи, ** – теленгитов с АИТ по сравнению с соответствующими значениями внутри этносов у лиц с ДНЗ (р<0,05).

У теленгитов при ДНЗ и АИТ выявлено повышение общего Т3 по сравнению с практически здоровыми коренными жителями высокогорного Алтая (р<0,01). Алтай-кижи с ДНЗ имеют повышенный уровень ТТГ и общего Т3 по сравнению с контрольной группой (р<0,01), но при АИТ уровень Т4 был ниже по сравнению со здоровыми коренными жителями низкогорного Алтая (р<0,05). У славянского населения Кузбасса с ДНЗ отличий параметров гипофизарно-тиреидных гормонов с данными контрольной группы не выявлено, но при АИТ установлено снижение уровней общего тироксина по сравнению с данными здорового славянского населения Кузбасса ( (р<0,05). Уровень коэффициента периферической конверсии у теленгитов с ДНЗ был выше в 1,24 раза, чем у алтай – кижи и в 3,31 раза, чем у славян, а при АИТ значения коэффициента периферической конверсии был выше у теленгитов в 1,48 раз, чем у алтай- кижи и в 3,45 раз выше, чем у славян.

Концепция факторов риска предполагает необходимость анализа всех условий, определяющих угрозу здоровья человека. В связи с этим, управление, лечение и диагностика патологии с учётом условий среды обитания приобретает приоритетное направление для медицины всех уровней. По данным ВОЗ, структура факторов риска у взрослого населения выглядит таким образом: образ жизни- 50%, среда обитания-20%, наследственность-20%, качество медико-санитарной помощи-10%.

Полученные нами данные свидетельствуют об особенностях развития и формирования патологии щитовидной железы у коренного населения высокогорного Алтая. Наиболее значительные отличия выявлены у теленгитов, которые длительное время проживают изолированно и сохранили традиционный жизненный уклад и национальную кухню с употреблением большого количества мясных продуктов и поваренной соли (алтайский солёный чай).

Параметры гемограммы у обследованных лиц

Проанализирован состав периферической крови и состояние параметров метаболизма железа у коренного населения Горного Алтая и жителей Кузбасса при патологии щитовидной железы. У практически здоровых жителей Горного Алтая установлено снижение параметров феррокинетики по сравнение со славянским населением южного Кузбасса. Для практически здоровых теленгитов характерно снижение концентрации гемоглобина, сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина до 18,3% против 32,3% у славян (р<0,001) и 21,8% у алтай-кижи по сравнению с контрольными группами алтай-кижи и славян. Уровень миелопероксидазы и гликогена в нейтрофильных гранулоцитах периферической крови у здоровых теленгитов был снижен по сравнению с алтай-кижи и славянами (значения миелопероксидазы 272,9±2,8 у славян, 255,5±3,6 у алтай-кижи и 235,2±4,0 у теленгитов, р<0,001; уровни гликогена – у славян 267,5±2,8, у алтай-кижи 269,0±4,2 и у теленгитов 233,0±4,0, р<0,001). Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофильных гранулоцитах у алтай-кижи был ниже в 2,06 раз, а у теленгитов – в 1,7 раз, чем у славянского населения (95,8±5,9 у славян, 46,2±5,6 у алтай-кижи и 56,2±2,5 у теленгитов, р<0,001). Значения катионно-лизосомальных белков в нейтрофильных гранулоцитах у жителей всех этнических групп были равнозначными (славяне – 185,9±3,6, алтай-кижи – 189,5±3,1, теленгиты – 188,0±2,3, р>0,05).

Таким образом, у практически здоровых жителей Горного Алтая выявлены особенности функционального состояния нейтрофилов периферической крови, проявляющиеся снижением их микробицидной ферментативной активности и снижением уровня гликогена. Особенно данные изменения выражены у теленгитов высокогорного Алтая, что может быть связано с адаптацией к имеющимся природно- климатическими условиями проживания высокогорного Алтая.

У теленгитов с диффузным нетоксическим зобом выявлено снижение концентрации гемоглобина периферической крови по сравнению с аналогичными группами алтай-кижи и славянского населения Кузбасса. Кроме того, у теленгитов установлено снижение количества эритроцитов в периферической крови по сравнению с алтай-кижи низкогорного Алтая.

При оценке процентного содержания клеточного состава периферической крови выявлено снижение количества палочкоядерных нейтрофилов и увеличение количества базофильных лейкоцитов в периферической крови у теленгитов по сравнению с аналогичными параметрами у алтай-кижи низкогорного Алтая и славянам южного Кузбасса (табл. 5).

Таблица 5

Гематологические параметры у пациентов с нетоксическим зобом в различных этнических группах

юга Западной Сибири (M±m, медианы, 25%-75% пределы колебаний)

Гематологические параметры	Алтай – теленгиты,n=63			Алтай – алтай-кижи n=76			Кузбасс – славяне, n=86
	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний
Гемоглобин г/л	126,0±2,5	128	115-136	137,6±2,7*	138,5	128-150	137±2,28**	138,0	128-148
Эритроциты х1012	4,18±0,07	4,3	3,78-4,5	4,48±0,08*	4,5	4,1-4,8	4,3±0,059	4,3	4-4,5
Цветовой показатель	0,90±0,02	0,87	0,76-0,97	0,92±0,03	0,88	0,79-0,97	0,95±0,026	0,96	0,93-0,99
Лейкоциты х1012	6,14±0,53	6,0	5,3-7	5,46±0,46	5,5	4,2-6,8	5,95±0,17	5,65	4,6-7,0
Палочкоядерные нейтрофилы %	3,05±0,32	2,0	1-4	5,4±0,53*	4,0	2-8	4,1±0,74	2,0	1-7
Сегментоядерные нейтрофилы %	53,39±1,2	53,0	47-60	51,58±1,4	52,0	46-59	52,±1,70	56,0	41-60
Моноциты %	4,43±0,35	4,0	2-6	3,49±0,28*	3,0	2-5	6,4±0,51**	6,0	4-8
Эозинофилы %	3,05±0,28	2,0	1-4	2,25±0,22*	1,0	1-3	3,8±0,64**	2,0	1-6
Лимфоциты %	35,86±1,23	37,0	30-42	37,31±1,39	37,0	30-42	33,61±1,35	31,0	27-38,5
Базофилы %	0,33±0,07	0,0	0-1,5	0,20±0,056*	0,0	0-1	0,15±0,05**	0,1	0-0,2
Лейкоцитарный индекс интоксикации	1,3±0,10	1,21	1,00-1,12	1,33±0,11	1,28	1,20-1,34	1,21±0,12	1,16	1,12-1,20

Примечание: * – достоверные отличия параметров теленгитов с данными алтай-кижи, ** – достоверные отличия данных

теленгитов и славян (критерий Стьюдента, р<0,05)

Следует отметить, что при ДНЗ у теленгитов выявлено снижение количества эритроцитов по сравнению со здоровыми представителями данного этноса (4,18±0,07х1012 /л при ДНЗ и 4,32±0,17 х1012 /л в контроле р<0,05), тогда как остальные параметры гемограммы у лиц с ДНЗ не имели отличий от группы здоровых лиц соответствующих этносов.

Имеются данные о потенциальном струмогенном влиянии латентного дефицита железа (Туровинина Е.Ф., 2007) и о синдроме взаимного отягощения патологических процессов, развивающихся у лиц с йодным дефицитом. Так как у практически здоровых теленгитов выявлено снижение феррокинетических параметров, проведён анализ метаболизма железа у коренного женского населения Горного Алтая с нетоксическим зобом в эутиреодных диапазонах и при гипотиреозе. Женщины для обследования взяты потому, что они составляли основной контингент обследованных лиц и наиболее подвержены для развития анемии. Обследованные женщины теленгиты и алтай-кижи поделены на три подгруппы в зависимости от уровня ТТГ. Средние значения ТТГ в группе теленгитов с гипотиреозом составили (M±m) – 8,15±0,84 мМе/л, а у алтай-кижи – 9,18±2,34 мМе/л. При этом уровни общего тироксина и трийодтиронина в изученных группах не имели достоверных отличий и находились в пределах нормы. Установлено, что у теленгитов снижено количество гемоглобина по сравнению со здоровыми женщинами (р<0,05) и лицами, которые имели ТТГ ниже 2,5 мМе/л. Причём, выявленное снижение гемоглобина было ниже «критического» значения для установления анемического синдрома. Снижение уровня сывороточного железа, повышение ОЖСС и, вследствие, этого снижение КНТ ниже 15-16% является обязательным диагностическим критерием железодефицитного состояния (Воробъёв А.И. и соавт, 2002). У теленгитов с гипотиреоидным зобом КНТ составил 14,8%, а при эутиреоидном зобе КНТ– 24,6%, р<0,05, тогда у женщин с уровнем ТТГ меньше 2,5 мМе/л уровень КНТ составил 19,6% (табл. 6).

Таблица 6

Феррокинетические показатели у женщин теленгитов при диффузном зобе

и различным уровнем ТТГ сыворотки крови (M±m, медианы, 25%-75% пределы колебаний)

Параметры феррокинетики	ТТГ более 4,0 мМе/мл, n=18			ТТГ от 4,0 до -2,5 мМе/мл, n=15			ТТГ меньше 2,5 мМе/мл, n=37
	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний
Гемоглобин г/л	110,0±6,3*	106,0	98-114	113,0±5,9	112,0	93 -131	127,0±4,2	132	112-144
Ретикулоциты %	0,79±0,10	0,8	0,5-1,0	0,83±0,11	0,8	0,4-1,1	0,86±0,06	0,8	0,7-1,0
Железо (мкмоль/л)	14,9±2,01	14,5	13,4-19,3	10,3±1,24	9,7	6,5-14,2	13,5±1,28	13,1	8,3-17,9
ОЖСС (мкмоль/л)	67,4±5,03	57,4	61,8-70,9	73,1±2,99	75,5	64,6-80,8	70,5±2,07	66,6	62,6-80,6
ЛЖСС (мкмоль/л)	52,57±4,81	50,0	47,4-55,6	64,57±4,48	63,2	54,6-76,3	57,34±2,69	54,9	46,3-69,9
КНТ %	24,6±4,00	23,3	19,4-29,0	14,9±2,01**	15,0	8,5-19,5	19,6±1,91	18,25	9,15-26,9
Билирубин (ммоль/л)	7,97±1,02	7,95	5,6-10,9	7,40±1,16	7,1	2,7-11,3	8,57±0,28	7,3	3,6-11,5
Гаптоглобин (г/л)	2,52±0,19	2,41	2,1-2,9	2,49±0,19	2,21	1,84-3,04	2,21±0,08	2,22	1,77-2,62
Лактоферрин (нг/л)	1,41±0,15	1,35	1,25-1,46	1,44±0,15	1,3	1,05-1,75	1,28±0,06	1,15	1,0-1,36

Примечание: * – статистически достоверные отличия между пациентами с уровнем ТТГ меньше 2,5 мМе/л и пациентами с уровнем ТТГ больше 4,0 мМе/л; ** – между пациентами с уровнем ТТГ больше 4,0 мМе/л и пациентами с уровнем ТТГ от 2,5мМе/л до 4,0 мМе/л, (критерий Стьюдента, р<0,05).

Таким образом, выявлено снижение параметров феррокинетики у женщин с уровнем ТТГ от 2,5 мМе/л до 4,0 мМе/л, который относится к эутиреоидному диапазону, что свидетельствует о развитии компенсаторных механизмов при зобе с «пограничными» значениями ТТГ. При корреляционном анализе у теленгитов с гипотиреоидным зобом выявлены достоверные отрицательные связи показателей сывороточного железа с уровнями гормонов щитовидной железы: сывороточное железо и общий Т3 «r=-0,74»; сывороточное железо и уровень тироксина-Т4 «r=-0,62»; концентрация сывороточного железа и ТТГ «r=-0,68» р<0,01. Кроме того, в этой группе пациентов уровни гемоглобина и эритроцитов имеют прямую корреляцию с концентрацией сывороточного железа «r=0,74» (сывороточное железо и эритроциты) и «r=0,62» (сывороточное железо и гемоглобин). При недостатке кислорода в высокогорных регионах Алтая у лиц с гипотиреозом железо перераспределяется в ткани для сохранности метаболизма, что косвенно подтверждается выявленными связями концентрации железа и гормонов, также об этом может свидетельствовать выявленная положительная корреляция между значениями лактоферрина и ТТГ «r=0,64» (р=0,06). У алтай-кижи с гипотиреоидным зобом корреляционные связи между значениями гормонов и сывороточного железа не обнаружены, но у алтай-кижи с уровнем ТТГ меньше 2,5 мМе/л выявлена отрицательная зависимость между значениями ТТГ и ОЖСС – «r=-0,63», а также между ЛЖСС и ТТГ –« r=-0,56» (достоверность р=0,04).

Возможно, при достаточном количестве кислорода и адекватном усвоении железа у жителей низкогорья при формировании компенсации и нормализации обменных процессов используется депонированное железо.

Состав сывороточных белков

Общеизвестно, что в патогенезе заболеваний щитовидной железы взаимодействуют генетические и средовые факторы (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2007). Генетическая реализация средовых влияний осуществляется путём синтеза большого перечня белковых и некоторых других молекул. Гормоны щитовидной железы обладают уникальной способностью ускорять обновление белков крови и внутренних органов. Преобладающее направление действия тиреоидных гормонов на белковый метаболизм зависит от «контекста», определяемого опосредованным эффектом других регуляторов и доступностью различных субстратов окисления, а также от количества самих тиреоидных гормонов. Анаболические функции преобладают в условиях возбужденного белкового синтеза в молодых растущих тканях. Поэтому даже незначительное снижение секреции тиреоидных гормонов у больных в компенсированной, так называемой эутиреоидной стадии ДНЗ и АИТ может отразиться на синтезе тех или иных белков (Тыртова Л.В., 2001).

Установлено, что уровень общего белка у практически здоровых теленгитов был ниже, чем у славянского населения Кузбасса (табл. 7).

Таблица 7

Уровень сывороточных белков у практически здорового населения

юга Западной Сибири (M±m и медианы)

Параметр (медиана)	1-Теленгиты n=3	2-Алтай-кижи n=26	3-Славяне n=28	Интервал нормы	Достов-сть (р)
Общий белок г/л	66,7±2,61 (63,69)	71,79±2,28 (68,83)	75,75±1,49 (75,98)	64,0-83,0	1,3-0,003
Альбумин г/л	39,04±1,58 (37,04)	31,76±1,45 (31,95)	40,9±0,67 (40,3)	34,0-48,0	1,2-0,002 2,3-0,001
МАГ г/л	3,72±0,19 (3,76)	3,07±0,17 (3,05)	2,48±0,20 (2,23)	1,44-3,15	1,2-0,016 2,3-0,044 1,3-0,001
ПАГ г/л	0,0096±0,0012 (0,010)	0,012±0,002 (0,011)	0,014±0,013 (0,012)	0,008-,0012	1,3-0,018
Ат г/л	3,86±0,16 (3,95)	3,45±0,30 (3,04)	2,98±0,15 (2,8)	0,78-2,00	1,3-0,001
ГБ г/л	2,58±0,28 (2,12)	2,36±0,24 (2,39)	1,85±0,09 (1,73)	0,40-2,40	1,3-0,005
ЛФ мкг/л	1,28±0,11 (1,24)	1,25±0,07 (1,19)	1,17±0,20 (1,21)	0,13-1,26	р>0,05

Концентрация альбумина у алтайцев низкогорья была ниже, чем у теленгитов высокогорья и славян, а уровень МАГ имел максимальные значения у теленгитов. Концентрация АТ и ГБ у теленгитов был статистически выше, чем у славян, а уровень ЛФ у теленгитов имел тенденцию к повышению по сравнению со славянским населением. У практически здоровых представителей всех этнических групп юга Западной Сибири уровень 1-антитрипсина выше максимального уровня референтных значений (Тиц Н., 1997). Концентрация АТ у теленгитов превышала верхнюю границу на 93%, уровень МАГ выше границы референтных значений на 18%, ГБ – на 7,5%, а концентрация ЛФ у здоровых теленгитов находилась на верхних пределах референтных значений (Новости Вектор-Бест, 1998). В популяции практически здоровых теленгитов выявлена положительная корреляция концентрации общего Т3 с уровнем МАГ: «r=0,34», р<0,05. У алтай-кижи без признаков зоба уровень общего Т3 имел отрицательную корреляцию с АТ: «r=0,45», р<0,05, а у славян значения свободного Т4 имели положительную корреляцию с уровнем ЛФ: «r=0,62», р<0,05.

При эутиреоидном нетоксическом зобе значения общего белка не имели отличий от данных контроля во всех этносах, тогда как уровень альбумина был выше на 10,3% у алтай-кижи с эутиреоидным зобом, р=0,032 (табл. 8).

Концентрация МАГ у теленгитов с эутиреоидным нетоксическим зобом была ниже соответствующих показателей в контрольной группе на 25,6%, р=0,003, а уровень ПАГ повышался на 35,4%, р=0,03.

У алтай-кижи с эутиреоидным зобом уровень изученных белков не имел достоверных отличий по сравнению с данными контроля.

У славянского населения южного Кузбасса с эутиреоидным зобом установлено снижение уровня 1-антитрипсина по сравнению с практически здоровыми лицами на 23,1%(р<0,001). Выявлено повышение концентрации ПАГ у славян с эутиреоидным зобом по сравнению с данными контрольной

группы на 28,5% (р=0,016). Повышение концентрации ЛФ при эутиреоидном зобе у славян на 31,6% по сравнению с данными здоровых лиц носило характер тенденции, р=0,064 (табл.8).

Таблица 8

Концентрации белков сыворотки крови у пациентов с эутиреоидным зобом различных этнических групп

(M±m, медианы, 25%-75% пределы колебаний)

Параметры сывороточных белков	Теленгиты, n=40			Алтай-кижи, n=41			Славяне, n=37
	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний
МАГ г/л	2,96±0,15**	2,97	2,34-3,6	3,08±0,15*	3,09	2,43-3,75	2,53±0,08	2,44	1,9-2,98
ПАГ г/л	0,013±0,001**	0,014	0,008-0,019	0,012±0,001*	0,012	0,005-0,02	0,018±0,0017	0,015	0,01-0,02
АТ г/л	3,59±0,12**	3,47	2,99-3,95	3,53±0,16*	3,40	2,65-4,15	2,42±0,08	2,41	1,87-2,95
ГБ г/л	2,46 ±0,08**	2,38	2,11-2,64	2,34±0,22*	2,38	1,81-2,95	1,89±0,071	1,96	1,47-2,45
ЛФнг/л	1,42±0,07	1,40	1,05-1,75	1,09±0,18*	0,99	0,54-1,44	1,54±0,08	1,46	1,1-1,82
Общий белок г/л	68,66±1,29	63,8	58,7-69,0	71,79±2,28	67,75	63,4-72,1	76,32±1,79	75,90	74,1-77,7
Альбумин г/л	38,80±1,70	36,25	32,8-39,7	35,03±0,75	35,2	32,8-37,6	43,69±1,1	43,50	41,4-45,6
ТТГ мМЕ/мл	2,34±0,07	2,37	1,60-3,15	2,30±0,12	2,38	1,73-3,04	2,5±0,08	1,85	1,0-2,7

Примечание: * – отмечены отличия значений параметров у славян от теленгитов,

** – отличия значений данных у славян от алтай-кижи (критерий Стьюдента, р<0,05).

При гипотиреоидном нетоксическом зобе у теленгитов уровень МАГ, АТ, ГБ и ЛФ не имели статистических отличий с аналогичными данными пациентов при эутиреоидном зобе. Следует отметить повышение концентрации ПАГ до 0,019±0,002 г/л у теленгитов с гипотиреоидным зобом по сравнению с пациентами высокогорного Алтая с эутиреоидным зобом (0,013±0,001 г/л, р=0,004). У алтай-кижи с гипотиреоидным зобом концентрации изученных белков не имели достоверных отличий от лиц с эутиреоидным зобом. У славянского населения с гипотиреоидным зобом выявлено повышение концентрации ГБ до 2,19±0,09 г/л (р=0,01) и снижение концентрации ПАГ до 0,013±0,001г/л (р <0,001) по сравнению с жителями Кузбасса с признаками эутиреоидного нетоксического зоба.

При АИТ у теленгитов и алтай-кижи уровень изученных белков не имел достоверных отличий от значений у лиц с гипотиреоидным зобом, тогда как у славянского населения Кузбасса выявлено снижение уровня ЛФ до 0,87±0,09 г/л по сравнению со славянами с гипотиреоидным нетоксическим зобом: 1,5±0,13 г/л, р<0,001 (рис. 1, 2).

Рис. 1. Уровень сывороточных белков при эутиреоидном, гипотиреоидном нетоксическом зобе и АИТ у теленгитов.

Рис. 2. Уровень сывороточных белков при эутиреоидном, гипотиреоидном нетоксическом зобе и АИТ у славян.

Таким образом, у теленгитов выявлены повышенные концентрации белков острой фазы воспаления по сравнению со славянами, а у алтай-кижи установлены «промежуточные» значения. Особого внимания заслуживает изменения белков из семейства макроглобулинов в изучаемых этносах. У теленгитов высокогорного Алтая при эутиреоидном зобе имеет место снижение МАГ и повышение ПАГ, тогда как у славянского населения Кузбасса более выражено увеличение концентрации ПАГ (рис. 3, 4).

Рис. 3. Данные 2-макроглобулина у лиц с эутиреоидным зобом

Рис. 4. Концентрация ассоциированного с беременностью

2-гликопротеина у лиц с эутиреоидным зобом.

Подобные изменения высокомолекулярных белков макроглобулинов характерны для больных при состояниях, требующих максимального напряжения организма, например, при лимфомах, доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваниях (Архипова С.П.,1999; Зорин Н.А., 2003; Баженова Л.Г., 2005). Выявленные данные могут свидетельствовать об адаптационных особенностях организма теленгитов для достижения гомеостаза, когда включается резервные механизмы. Нативные макроглобулины способны связывать гидрофобными сайтами все известные цитокины, гормоны, антитела и ферменты. Для большей части биологически активных веществ макроглобулины являются либо единственными, либо основными транспортёрами. При этом МАГ является основным представителем данного семейства белков, а ПАГ – резервными. МАГ может синтезироваться практически повсеместно, тогда как ПАГ происходит преимущественно из лейкоцитов. Индуктором биосинтеза МАГ являются эстрогены и факторы роста. Они запускают биосинтез основного стимулирующего фактора – интерлейкина-6 (ИЛ-6), который образует комплексы с макроглобулинами и через липопротеиновый рецепторный протеин достигает ядра клеток, где активирует гены- промоторы макроглобулинов. Ингибиторами биосинтеза макроглобулинов являются интерлейкин-1 и ФНО-. Так как роль макроглобулинов многообразна, для клинических целей более информативным является изучение реакции макроглобулинов на основе их комплексов с биологически активными молекулами (гормонами или цитокинами) и выявление соотношения концентраций данных белков.

Параметры гуморального иммунитета

У практически здоровых теленгитов были выявлены максимальные значения Ig G по сравнению с алтай-кижи и славянами (теленгиты – 20,04±1,06г/л, алтай-кижи – 16,70±0,90г/л, славяне – 12,40±0,88 г/л (р<0,01). Доля Ig G у теленгитов высокогорья составила 81%, Ig А – 11% и Ig М – 8%; у алтайцев низкогорья Ig G составил 78%, Ig А – 14% и Ig М – 8%; и у славянского населения доля Ig G составила 75%, Ig А – 16% и Ig М – 9%. У теленгитов при эутиреоидном зобе снижается концентрация иммуноглобулинов всех классов, тогда как при гипотиреоидном зобе установлено повышение концентрации иммуноглобулинов класса М. У славянского населения Кузбасса концентрация иммуноглобулинов повышалась уже при эутиреоидном зобе (рис. 5).

Рис. 5. Иммуноглобулины основных классов при нетоксическом гипотиреоидном и эутиреоидном зобе

Вследствие особенностей параметров гуморального иммунитета у теленгитов было проанализировано количество специфических антител различной специфичности – антител иммуноглобулинов М (АТ IgM), характерным для первичного иммунного ответа и антител иммуноглобулинов класса G (АТ Ig G) вторичного иммунного ответа.

У практически здоровых теленгитов уровень АТ IgG был ниже, чем у теленгитов с эутиреоидным зобом в 1,93 раза и в 2,33 раза ниже по сравнению с лицами с гипотиреоидным зобом (табл. 9, 10). Концентрация антител к тиреоглобулину класса IgM у практически здоровых теленгитов была ниже в 1,7 раз, чем у лиц с гипотиреоидным нетоксическим зобом и в 1,54 раза ниже по сравнению с теленгитами при эутиреоидном нетоксическом зобе. При гипотиреоидном зобе у теленгитов выявлено увеличение количества АТ IgG в 1,63 и АТ IgM в 1,47 раз по сравнению с алтай-кижи низкогорного Алтая. Проведён корреляционный анализ концентрации суммарных антител к тиреоглобулину, определяемых с помощью коммерческих тест-систем ЗАО «Алкор-БИО» и методикой в нашей модификации, основанной на определении антител к тиреоглобулину типов IgG и IgM у 59 представителей славянской национальности. При проведении корреляционного анализа установлена положительная связь между концентрацией АТ IgG и АТ IgM в группе здоровых лиц – коэффициент корреляции «r=0,55», р=0,014, тогда как у лиц с гипотиреоидным зобом корреляция между концентрациями АТ IgG и АТ IgM не обнаружена. Установлена корреляционная зависимость между концентрацией суммарных АТ ТГ и антителами к ТПО: коэффициент корреляции «r=0,83», р<0,001 и между АТ ТГ IgG и АТ ТПО: «r=0,74», р=0,001. При сравнении уровней специфических антител установлено, что у практически здоровых теленгитов и алтай-кижи их значения сопоставимы, но у жителей низкогорного Алтая преобладают АТ IgM: 43% у теленгитов и 36% у алтай-кижи (табл.9 и 10).

Таблица 9

Уровень специфических антител у теленгитов (M±m, медианы, 25%-75% пределы колебаний)

Параметры сывороточных белков	Контроль, n= 19			Эутиреоидный зоб, n= 42			Гипотиреоидный зоб, n=18
	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний
AT-G к ТГ мкг/мл	4,78±0,54	4,17	3,52-4,83	5,75±0,86	4,71	3,44-5,99	11,13±2,80*	9,74	4,06-15,42
AT-M к ТГ мкг/мл	3,57±0,25	3,32	2,92-3,72	3,94±0,21	3,87	3,11-4,64	6,07±0,90*	6,44	4,03-8,85
ТТГ мМЕ/мл	2,05±0,18	2,05	1,30-2,80	2,34±0,14	2,18	1,46-2,91	6,40±1,91*	7,45	4,60-10,30
АТ ТГ Ig G + IgM	8,35			9,69			17,2
Отношение AT-G к ТГ/ AT-M к ТГ %	57% / 43%			59% / 41%			65% / 35%

Примечание: * – достоверные отличия группы больных с гипотиреоидным зобом и контролем (критерий Стьюдента, р<0,05).

Таблица 10

Уровень специфических антител у алтай-кижи (M±m, медианы, 25%-75% пределы колебаний)

Параметры сывороточных белков	Контроль n=16			Эутиреоидный зоб n= 40			Гипотиреоидный зоб n=29
	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний	Среднее (M±m)	Медиана	Пределы колебаний
AT-G к ТГ мкг/мл	5,78±1,0	5,28	4,65-5,91	5,02±0,62	4,37	3,15-5,59	6,80±1,00	5,77	3,34-8,2
AT-M к ТГ мкг/мл	3,24±0,19	3,12	2,58-3,66	3,75±0,25	3,56	2,52-4,60	4,14±0,33	3,84	2,92-4,76
ТТГ мМЕ/мл	3,0 ±0,15	2,85	2,10-3,60	2,17±0,15	2,18	1,46-2,91	11,51±0,35*	9,31	4,62-14,0
АТТГ Ig G + IgM	9,02			8,77			10,94
Отношение AT-G к ТГ/ AT-M к ТГ	64% / 36%			57% / 43%			62% / 38%

Примечание: * – достоверные отличия с группой контроля (критерий Стьюдента, р<0,05).

Макроглобулины и цитокины при аутоиммунной патологии

щитовидной железы

ИФН-, ФНО- и ИЛ-6 – эти цитокины оказывают многогранное влияние на различные этапы иммунного ответа: развитие воспалительного ответа, пролиферацию клеток-антителопродуцентов, синтез белков острой фазы воспаления и антителогенез. В то же время, актуальным является определение роли белков-транспортёров для гормонов и интерлейкинов при патологии ЩЖ, поскольку имеются основания предполагать изменение данных взаимоотношений. Для выявления патогенетической, прогностической и диагностической роли цитокинов при аутоиммунной патологии щитовидной железы было проведено комплексное обследование цитокинов, сывороточных белков и клеточного состава ЩЖ. Данный раздел был выполнен у славянского населения Кузбасса. Для исследования были выбраны контрастные группы пациентов по уровню функциональной активности ЩЖ – АИТ с эутиреозом и гипотиреозом и ДТЗ с тиреотоксикозом. Все больные обследованы до начала специфического лечения (табл. 11).

Было установлено, что при ДТЗ имеет место снижение -ФНО и тенденция к увеличению уровня ИЛ-6 в сыворотке крови и умеренное, но достоверное увеличение концентрации МАГ. При АИТ выявлено увеличение значений всех изученных нами цитокинов в сыворотке крови при практически стабильном уровне МАГ. Данные результаты можно связать с антипротеазной и транспортной функцией МАГ. Макроглобулины участвуют в связывании цитокинов и регуляции их концентрации, поскольку при попадании в «ловушку» МАГ цитокины расщепляются иммобилизированными там протеиназами. Возможно, отсутствие повышения уровня МАГ позволяет поддерживать хроническое аутоиммунное воспаление при АИТ, что может быть связано с незначительным уровнем свободного тироксина и, вероятно, снижением основного обмена при имеющемся гипотиреозе. Данное положение косвенно подтверждается высоким уровнем специфических

Таблица 11

Концентрации белков- макроглобулинов и цитокинов у больных ДТЗ и АИТ

(M±m, медианы, 25%-75% пределы колебаний)

Показатели	Контроль, n= 26	медиана	Пределы колебаний	АИТ, n=37	медиана	Пределы колебаний	ДТЗ, n=28	медиана	Пределы колебаний
ТТГ (Ме/мл)	1,62±0,42	2,20	1,30-3,10	4,87±1,03*	5,01	3,90-6,10	0,06±0,001* **	0,05	0,03-0,08
Свободный Т4 (пмоль/л)	16,81±0,73	16,8	14,0-19,7	12,90±1,25*	13,20	8,5-18,0	77,53±9,45* **	75,40	45,4-105,5
ФНО- (пг/мл)	6,93±1,28	5,50	0,9-10,1	3,15±0,43*	3,40	1,30- 5,50	0,88±0,16* **	0,82	0,09-1,55
ИФН- (пг/мл)	10,02±1,60	9,50	6,5-12,6	29,50±2,52*	29,40	14,3 -44,6	12,42± 1,35* **	11,70	4,30-19,10
ИЛ-6 (пг/мл)	4,65±1,04	5,10	2,4-7,8	24,73±2,11*	24,70	15,9-33,5	20,54±2,23*	19,15	9,5-28,8
МАГ ( г/л)	2,48±0,20	2,14	1,53-2,74	2,61±0,16	2,47	1,82-3,12	3,11±0,18 *	2,95	2,16-3,73
ПАГ ( г/л)	0,014±0,0013	0,012	0,005-0,019	0,017±0,0015	0,014	0,007-0,022	0,011±0,0018**	0,01	0,002-0,018

Примечание: * – достоверные отличия от данных контрольной группы,

** – достоверные отличия группы с АИТ (критерий Стьюдента, р<0,05).

Таблица 12

Коэффициенты корреляции «r» цитокинов, макроглобулинов и свободного тироксина

(корреляция Пирсона)

Пары признаков	Контроль «r»	АИТ «r»	ДТЗ, «r»
Свободный Т4 – МАГ	0,18 (р>0,05)	– 0,72 (р<0,02)	–0,26 (р>0,05)
ФНО- – ПАГ	–0,20 (р>0,05)	0,68 (р<0,03)	0,48 (р<0,03)
ИФН- – ПАГ	–0,35 (р>0,05)	–0,09 (р>0,05)	0,53 (р<0,03)
МАГ – ПАГ	–0,05 (р>0,05)	0,04 (р>0,05)	–0,36 (р<0,04)

антител при АИТ. При ДТЗ увеличение МАГ может быть связано с его транспортной функцией для значительного количества свободного тироксина. При корреляционном анализе у лиц с ДТЗ выявлена положительная связь концентрации ФНО и ИФН и уровня ПАГ, коэффициент корреляции «r=0,48» и «r=0,53» (р<0,003), а также отрицательная корреляционная связь концентраций МАГ и ПАГ «r=-0,36» (р<0,004). У лиц с АИТ выявлена отрицательная корреляционная зависимость концентрации МАГ и свободного Т4– «r=-0,72», р<0,002, а также связь уровней ФНО и ПАГ «r=0,68» (р<0,003). Полученные данные необходимо учитывать при решении вопроса о применение иммуномодулирующих препаратов при лечении аутоиммунной патологии щитовидной железы. На основании анализа полученных данных рассчитан интегративный показатель с использованием значений МАГ и ИЛ-6: ИАТ=ИЛ6/МАГ х ТТГ, где: ИАТ – индекс антителообразования, ед.; ИЛ6 – содержание интерлейкина-6, пг/мл; МАГ – содержание 2-макроглобулина, г/л; ТТГ – содержание тиреотропного гормона, мМе/мл. Предложенный расчетный показатель обладает высокой специфичностью при оценке интенсивности антителогенеза и выбора терапевтической тактики у пациентов с ДТЗ и АИТ, особенно у лиц с пограничными концентрациями ТТГ, когда полученные значения не указывают на явный гипотиреоз или тиреотоксикоз. У пациентов с АИТ медиана ИАТ составила 48,00 ед., с пределами колебаний от 10,0 ед. до 115,0 ед. При диффузном токсическом зобе медиана ИАТ – 0,27 ед., с пределами колебаний от 0,13 ед. до 0,38 ед. Построена кривая логистической регрессии для дифференцировки АИТ и ДТЗ с использованием индекса ИАТ и специфических антител к тиреопероксидазе (рис. 6). Площадь под кривой для ИАТ составляет 86,5%, а для АТ ТПО 69,7%. Координатные линии имели следующие значения: при значении ИАТ 1,3 чувствительность составила 100%, а специфичность 80%; тогда как следующая координатная линия была уже равна 18,4 – чувствительность составила 91,7%, а специфичность – 83,3%. Для АТ ТПО координатные линии выглядели следующим образом: при концентрации АТ ТПО 54,6 единиц чувствительность составила 100%, но специфичность всего 10%. Наиболее приемлемые значения чувствительности и специфичности были при концентрации АТ ТПО 321-336 единиц. При данных значениях чувствительность теста составила 62,5%, а специфичность – 60%. Определена чувствительность и специфичность предложенного индекса по результатам обследования 71 пациента с аутоиммунной патологией ЩЖ и границей разделения ИАТ 7 единиц. Чувствительность ИАТ составила 93%, а специфичность 80%. Прогностичность положительного результата исследования составила 87%, а отрицательного – 86% (рис. 6).

Рис. 6. Диагностическая значимость АТ ТПО и ИАТ

при аутоиммунной патологии щитовидной железы.

Для определения информативности цитологических методов обследования лиц с ДНЗ и АИТ были проанализированы ROC-кривые прооперированных больных с подтверждённым исследованием гистологических препаратов диагнозом АИТ или ДНЗ. При анализе ROC-кривой установлена высокая информативность трёх цитологических признаков: лимфоидная инфильтрация ЩЖ, количество клеток Гюртля и элементов аутолиза. Площадь кривой при АИТ для лимфоидных элементов составила 96,1% (89,1-103,1%), р=0,000; для клеток Гюртля 89,6% (80,4-98,8%), р<0,001, для элементов аутолиза площадь составила 89,0% (79,7-98,2%), р<0,001 и для полиморфизма фолликулярного эпителия площадь была равна 67,0% (51,0-83,1%), р=0,048 (рис. 7).

Рис. 7. Информативность цитологических признаков при АИТ.

Рассчитана прогностическая ценность положительного и отрицательного результата цитологического исследования щитовидной железы у жителей Кузбасса (табл. 13).

Таблица 13

Прогностичность результатов цитологического исследования

(медианы и 25%-75% пределы колебаний)

Цитологическое заключение	Прогностичность (prognostic value) положительного результата (%)	Прогностичность (prognostic value) отрицательного результата (%)
ДНЗ	65 (55-70)	98 (90-100)
АИТ	82 (64-89)	97 (91-99)
ДТЗ	67 (54-97)	99 (97-99)

Данные расчёта прогностичности цитологического метода исследования позволяет предполагать более высокую надёжность оценки клеточного состава щитовидной железы при отсутствии патологического состояния, чем для его идентификации.

Алгоритмы лабораторного обследования при тиромегалии

для различных групп населения юга Западной Сибири

Результаты диагностической эффективности и использование метода бинарной логистической регрессии позволили выделить наиболее информативные лабораторные параметры и рассчитать их пороговые значения для лиц с ДНЗ и АИТ. Информативные лабораторные тесты сгруппированы в виде прогностических алгоритмов для оценки периферического действия гормонов щитовидной железы и определены пороговые интервалы значений лабораторных параметров для жителей различных районов региона (рис. 8).

Рис. 8. Адаптированные алгоритмы при эутиреоидном зобе

для теленгитов Алтайского высокогорья

Основные диагностические тесты представлены в таблицах (для всех изученных групп составлены алгоритмы). Следует отметить присутствие для всех групп населения в числе информативных тестов Ig G, но у жителей Алтая при ДНЗ концентрация IgG снижается, а у жителей Кузбасса – повышается. Если у жителей высокогорья при ДНЗ в число информативных тестов входит МАГ, то у жителей низкогорья и Кузбасса ЛФ и АТ (табл. 14).

Таблица 14

Лабораторные тесты и пороговые значения при ДНЗ

Теленгиты		Алтай-кижи		Славяне
эутиреоз	гипотиреоз	эутиреоз	гипотиреоз	эутиреоз	гипотиреоз
МАГ>IgG >IgА	Ig A>МАГ >Ig G	IgG>ЛФ >IgА	IgG>IgА >ЛФ	АТ>ЛФ >IgG	ЛФ>АТ >Ig G
МАГ 2,96±0,15 г/л	IgA 2,20±0,21 г/л	IgG 14,43±0,64 г/л	IgG 14,14±0,60 г/л	АТ 2,42±0,08 г/л	ЛФ 0,89±0,08 мкг/мл
IgG 15,48±0,77 г/л	МАГ 3,04±0,21 г/л	ЛФ 1,16±0,06 мкг/мл	IgА 2,34±0,11 г/л	ЛФ 1,54±0,08 г/л	АТ 2,39±0,10 г/л
IgА 2,08±0,15 г/л	IgG 16,79±1,35 г/л	IgА 2,26±0,18 г/л	ЛФ 1,13±0,14 мкг/мл	IgG 11,41±0,38 г/л	IgG 12,43±0,46 г/л

Примечание: – повышение концентрации лабораторного теста по сравнению с группой контроля, – понижение концентрации лабораторного теста по сравнению с группой контроля.

При аутоиммунном тиреоидите у всех обследованных лиц является информативным определение специфических антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе щитовидной железы. У теленгитов высокогорного Алтая по данным логистической регрессии выявлена значимая роль определения концентрации МАГ, а у алтай-кижи низкогорного Алтая и жителей Кузбасса – ЛФ.

У всех обследованных изменяется концентрация общих иммуноглобулинов по сравнению с соответствующим контролем (табл. 15).

Таблица 15

Значимость и пороговые значения лабораторных тестов

для жителей различных регионов при АИТ

Теленгиты	Алтай-кижи	Славяне
IgA>АТIgG> 2-МАГ	IgG > Лф > АТ IgМ	АТ ТГ >ЛФ > IgG
IgA 2,20±0,21 г/л	IgG 15,2± 0,86 г/л	АТТГ 268,05 ±77,11ед.
АТ IgG 10,41±1,34 кг/мл	Лф 0,90±0,09 г/л	ЛФ 0,86±0,06 гл
2-МАГ 3,19±0,17 г/л	АТ IgМ 4,5±0,28 мкг/мл	IgG 10,1± 0,35 г/л

Примечание: – повышение концентрации лабораторного теста по сравнению с группой контроля, – понижение концентрации лабораторного теста по сравнению с группой контроля.

Для АИТ и ДТЗ значимость цитокинов и белков при анализе методом логистической регрессии была следующей: ИЛ-6>ЛФ>ГБ>АТ>ФНО>ИФН. Для ДТЗ также в число наиболее информативных тестов вошли цитокины и белки со следующей последовательностью включения признаков в методе бинарной логистической регрессии ФНО>ИФН>ИЛ-6>АТ>ЛФ>ГБ. Таким образом, для аутоиммунной патологии ЩЖ (АИТ и ДТЗ) в число трёх наиболее информативных параметров входит ИЛ-6. Для больных АИТ пороговое значение для ИЛ-6 составило 28,0±1,72пг/мл, а при ДТЗ концентрация ИЛ-6 20,6±1,18 пг/мл (р<0,001). ФНО у больных с АИТ имел пороговое значение 2,4±0,27 пг/мл, а с ДТЗ – 1,2±0,22 пг/мл (р<0,032); ИФН при АИТ имел концентрацию 23,7±4,73 пг/мл, а при ДТЗ – 16,9±3,60 пг/мл (р<0,001).

На основе полученных данных по количественному составу цитокинов, концентрации белков-макроглобулинов, острофазных белков и клеточного состава периферической крови и щитовидной железы для жителей юга Западной Сибири установлена возможная «цепочка» развития аутоагресии при патологии ЩЖ. Утрата иммунологической толерантности для щитовидной железы возможна уже при эутиреоидном зобе. При увеличении количества ИЛ-6 и образовании быстрого (fast) – МАГ инициируется синтез органоспецифических антител. Появляются изменения в иммунокомпетентных клетках периферической крови (моноцитах и лимфоцитах) и миграция их в щитовидную железу. В ЩЖ появляются морфологические признаки аутоиммунного процесса. В то же время, в самой щитовидной железе могут вырабатываться биологически активные вещества, поддерживающие аутоиммунный процесс. На каждый этап могут оказывать влияние внешние и внутренние неблагоприятные факторы.

ВЫВОДЫ

1. У практически здоровых теленгитов Горного Алтая выявлено снижение концентрации общего и свободного тироксина в 1,78 раз по сравнению с алтай –кижи и в 1,75 раз ниже по сравнению славянским населением Кузбасса. При эутиреоидном зобе у теленгитов установлено увеличение концентрации общего трийодтиронина при неизменных значениях тироксина. Уровни гипофизарно- тиреоидных гормонов в сыворотке крови низкогорных жителей Алтая и славянского населения Кузбасса как у здоровых лиц, так и при эутиреоидном зобе между собой не имели отличий.

2. Практически здоровые теленгиты высокогорных районов имеют снижение параметров «железистого комплекса» по сравнению с практически здоровыми алтай –кижи и славянами. У теленгитов с эутиреоидным и гипотиреоидным зобом данная особенность приводит к развитию анемии у женского населения. У практически здоровых алтай- кижи и славян, а также у лиц с нетоксическим зобом не выявлено отличий в изученных параметрах феррокинетики.

3. Популяционной особенностью белкового состава сыворотки крови практически здоровых алтайцев является повышенная концентрация белков глобулиновой фракции, в большей степени выраженная у теленгитов. При нетоксическом зобе для всех групп населения диагностическое значение имеет определение концентрации сывороточного IgG. У коренных жителей Алтая при гипотиреоидном и эутиреоидном зобе уровень IgG снижается, а у славянского населения Кузбасса – повышается.

4.Диагностическое значение для теленгитов с эутиреоидным зобом имеет снижение уровня 2-макроглобулина на 25,6% (р=0,003) и повышение уровня ассоциированного с беременностью 2- гликопротеина на 35,4% (р=0,03) по сравнению с контрольной группой. Для славянского населения южного Кузбасса с эутиреоидным зобом диагностическое значение имеет снижение 1-антитрипсина на 23,1% (р<0,001) и повышение значений ассоциированного с беременностью 2- гликопротеина на 28,5% (р=0,016) по сравнению с контролем с последующим снижением его уровня при гипотиреоидном зобе.

5. При исходно повышенном уровне общих иммуноглобулинов основных классов развитие аутоиммунного тиреоидита у теленгитов связано с увеличением концентрации антител к тиреоглобулину класса IgG, тогда как при эутиреоидном зобе преобладают органоспецифические антитела класса IgМ.

6. При аутоиммунной патологии щитовидной железы диагностическое значение имеет определение цитокинов в сыворотке крови. При диффузном токсическом зобе снижается уровень ФНО- по сравнению со здоровыми лицами. При аутоиммунном тиреоидите увеличивается концентрация ИФН- и ИЛ-6. Диагностическое значение имеет интегративный индекс, разработанный с использованием ИЛ-6, 2-макроглобулина и концентрации ТТГ, позволяющий прогнозировать течение аутоиммунной патологии щитовидной железы с чувствительностью - 93% и специфичностью - 80%.

7. Чувствительность цитологического метода исследования у славянского населения южного Кузбасса для выявления АИТ составила 90% и специфичность 95%; для больных с ДТЗ чувствительность цитологического исследования составила 67%, а специфичность 99%.

8. Доказано, что при патологических состояниях щитовидной железы у разных этносов, проживающих на юге Западной Сибири в условиях дефицита йода, лабораторные показатели необходимы для оценки периферического действия гормонов щитовидной железы, критериев ёе адаптации к дефициту йода и определения диагностической эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Алгоритмы обследования больных с эутиреоидным зобом, проживающих в Горном Алтае и Кузбассе, рекомендованы для практического использования. При использовании алгоритмов рекомендуется учитывать установленные пороговые интервалы лабораторных тестов. Разработанный метод определения специфичности антител к тиреоглобулину классов IgG и IgM рекомендуется в качестве дополнительного критерия для диагностики аутоиммунного тиреоидита.

Интегративный индекс, учитывающий результаты определения тиреотропного гормона, интерлейкина-6 и 2-макроглобулина может быть использован для дифференциальной диагностики аутоиммунных поражений щитовидной железы у жителей Кузбасса.

Данные о диагностической и прогностической информативности цитологического метода исследования рекомендованы для практического использования при интерпретации результатов оценки клеточного состава щитовидной железы при исследовании интраоперационного материала и результатов тонкоигольной аспирационной биопсии.

Список публикаций по теме диссертации

1. Аппельганс Т.В., Махов В.А., Панёв В.И., Новикова Т.А., Орлова Г.И., Кречетова О.Н. Интерлейкин-6 у различных групп населения крупного промышленного города: Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» 23-26 июня 2003 г. // Медицинская иммунология. – 2003. – №3-4. – С.431.
2. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., Зорина В.Н. Особенности белкового обмена при аутоиммунном тиреоидите // International Journal on immunorehabilitation; Выпуск «Физиология и патология иммунной системы». – 2004. №1. – С.164.
3. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Шимотюк Е.М., Краюшкина Н.А., Зиндеева Н.Н. Гуморальный иммунитет при аутоиммунном тиреоидите в алтайской популяции // Клиническая лабораторная диагностика. – 2004. – №9. – С.27.
4. Аппельганс Т.В., Брызгалина Е.Н., Маклакова Т.П., Орлова Г.И., Купчик А.Г., Кречетова О.Н., Чиняева Н.С. Цитологические исследования при узловых образованиях в щитовидной железе // Клиническая лабораторная диагностика. – 2004. – №9. – С.60.
5. Аппельганс Т.В. Морфология узлов при аутоиммунном тиреоидите (АИТ), концентрация макроглобулинов и антител к тиреоглобулину // Медицинская иммунология. – 2005. – №2-3. – С.139.
6. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., Шимотюк Е.М., Недорезова А.С. Факторы гуморального иммунитета при аутоиммунном тиреоидите в различных этнических группах // Бюллетень сибирской медицины. – 2005. – №1. – С.57-59.
7. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Колбаско А.В., Зорина В.Н., Краюшкина Н.А. Особенности гуморального иммунитета при аутоиммунном тиреоидите у коренных жителей Горного Алтая // Бюллетень Восточно-Сибирского центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. – 2005. – №1. – С.65-67.
8. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., Бойко О.Н. Диагностическая значимость тиреотропного гормона при зобе у коренных жителей горного Алтая // Клиническая лабораторная диагностика. – 2005. – №10. – С.62.
9. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Подхомутникова О.В., Бойко О.Н. Показатели минерального обмена у подростков с патологией щитовидной железы в Горном Алтае // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра. – 2005. – №2. – С.193-195.
10. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., Бойко О.Н., Зорина В.Н. Спектр антител к ткани щитовидной железы у коренных жителей Горного Алтая и сопоставление результатов при использовании тест-систем различных производителей // Клиническая лабораторная диагностика. – 2005. – №12. – С.38-39.
11. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П. Интерлейкины и уровень 2-макроглобулина при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы // Медицинская иммунология. – 2006. – №2-3. – С.217.
12. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., Бойко О.Н., Бичан И.В. К вопросу о стандартах обследования женщин с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы // Клиническая лабораторная диагностика. – 2006. – №9. – С.26.
13. Лыкова О.Ф., Конышева Т.В., Архипова С.В., Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Юркина Э.А., Сорокина Н.Н. Хорионический гонадотропин и патология щитовидной железы // Новости «Вектор-Бест». – 2006. – №2. – С.9-11.
14. Зорин Н.А., Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., Зорина В.Н. Сравнительное изучение уровней некоторых цитокинов, белков острой фазы, тиреотропного гормона и антител к тиреопероксидазе при лечении аутоиммунного тиреоидита // Цитокины и воспаление. – 2006. – №3. – С.46-48
15. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В. Заболевания щитовидной железы у детей в Горном Алтае // Аллергология и иммунология. – 2006. – № 1. – С.59
16. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., Подхомутников В.М., Колбас-ко А.В., Бичан И.В., Бойко О.Н. Биометаллы у коренных жителей Горного Алтая при сочетании аутоиммунного тиреоидита и гипертонической болезни // Аллергология и иммунология. – 2006. – №3. – С.410.
17. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Бойко О.Н. Аутоиммунный тиреоидит у жителей Горного Алтая // Аллергология и иммунология. – 2006. – №3. – С.410-411.
18. Хохлов К.С., Аппельганс Т.В., Габидулина Н.В., Орлова Г.И., Бухтиярова К.В., Новикова Т.А. Возможности клинической лабораторной диагностики при верификации узловых образований щитовидной железы // Современные микроскопические исследования в биологии и медицине. – М., 2006. – С.173-177.
19. Баранов А.И., Аппельганс Т.В., Рыков А.А., Маклакова Т.П., Орлова Г.И., Ворожищева А.Ю. Возможности морфологического исследования при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы // Медицинская иммунология. – 2007. – №2-3. – С.191-192.
20. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Зорина В.Н., Архипова С.В. Особенности распространения гипотиреоза и антител к тиреоглобулину у коренного населения горного Алтая // Медицинская иммунология. – 2007. – №2-3. – С.199-200.
21. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П. Белки сыворотки крови у различных групп населения Западной Сибири // Клиническая лабораторная диагностика. – 2007. – №9. – С.43.
22. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В. Лабораторные маркёры тиреоидной активности у коренного населения Горного Алтая // Клиническая лабораторная диагностика. – 2007. – №9. – С.43-44.
23. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В. Йоддефицитные состояния. Особенности профилактики эндемического зоба в Горном Алтае: методические рекомендации. – Новокузнецк. – 2007. – 17с.
24. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., Зорина В.Н., Архипова С.В., Бичан И.В. Пат. 2315322 RU 11 С1 Способ дифференциальной диагностики различных аутоиммунных поражений щитовидной железы / Т.В. Аппельганс, Т.П. Маклакова, В.Н. Зорина и др. – №2315322 от 20.01.08. // Изобретения (Заявки и патенты). – 2008. – Бюл. № 2.
25. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Зорина В.Н., Бойко О.Н., Колбаско А.В. Метаболизм железа при диффузном зобе у коренных жителей Горного Алтая // Проблемы эндокринологии. – 2008. – №1. – С.36-40.
26. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Зорина В.Н., Архипова С.В., Бойко О.Н. Пат. 2323443 RU 11 С 1 Способ оценки эффективности лечения аутоиммунного тиреоидита / Т.П.Маклакова, Т.В.Аппельганс, В.Н.Зорина и др.-№2323443 от 27.04.08// Изобретения (Заявки и патенты).- 2008.- Бюл.№12.
27. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П. Лабораторная диагностика у различных групп населения юга Западной Сибири при зобной эндемии // Бюллетень Сибирской медицины.- 2008.- №3.- С.85-91.
28. Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П. Параметры сывороточных белков и гемограммы в разных этнических группах населения зобно- эндемического региона: методические рекомендации.-Новокузнецк.-2008.- 18с.
29. Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Зорина В.Н., Бойко О.Н. Использование интерферона- для оценки эффективности лечения аутоиммунного тиреоидита//Аллергология иммунология.- 2008.-№1.-С.132.
30. Зорин Н.А., Маклакова Т.П., Аппельганс Т.В., Архипова С.В., Бичан И.В. Изучение уровней гормонов, цитокинов и макроглобулинов в крови у женщин с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы // Терапевтический архив.-2008.-№11.-С61-63.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АИТ – аутоиммунный тиреоидит

АТ – 1-антитрипсин

АТ ТГ IgG – антитела к тиреоглобулину иммуноглобулинов класса G

АТ ТГ IgМ – антитела к тиреоглобулину иммуноглобулинов класса М

АТ ТГ – антитела к тиреоглобулину

АТ ТПО – антитела к тиреопероксидазе

ГБ – гаптоглобин

ДНЗ – диффузный нетоксический зоб

ДТЗ – диффузный токсический зоб

ИАТ – индекс антителообразования

ИЛ-6 – интерлейкин-6

ИФН – интерферон-

ЛИИ – лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛФ – лактоферрин

МАГ – 2-макроглобулин

ПАГ – ассоциированный с беременностью 2-протеин

ТТГ – тиреотропный гормон

Т3 – трийодтиронин

Т4 – тироксин

ФНО – фактор некроза опухоли –

ЩЖ – щитовидная железа

ROC-кривая – receiver-operator characteristic curve, ROC-curve