Оглы функциональная морфология органов иммунной системы при хронической наркотической зависимости
На правах рукописи
ГАСАНОВ АДАЛЯТ БЕЙБАЛА ОГЛЫ
Функциональная морфология
органов иммунной системы при
хронической наркотической зависимости
14.03.02 – патологическая анатомия
14.03.05 - судебная медицина
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва – 2010
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте морфологии человека РАМН и в Азербайджанском медицинском университете
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Зайратьянц
Олег Вадимович
член-корреспондент РАМН, Пиголкин
доктор медицинских наук, профессор Юрий Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Пархоменко
Юрий Георгиевич
доктор медицинских наук, профессор Раденска-Лоповок
Стефка Господиновна
доктор медицинских наук, профессор Дубровин
Иван Александрович
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет»
Защита диссертации состоится «_17 _» _июня 2010 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 001.004.01 Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН по адресу; 117418, Москва, ул. Цюрупы, д. 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института
Автореферат разослан «_____» ____________ 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета, Михайлова
доктор медицинских наук Лилия Петровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Наркомания (хроническая наркотическая зависимость или интоксикация - ХНИ) – это групповое понятие, объединяющее хронические прогредиентные заболевания, вызванные употреблением наркотических средств (НС). Она характеризуется фазным течением и развитием синдромов психической зависимости, изменения толерантности к НС с тенденцией к увеличению доз, физической зависимости, а при прекращении их приема - абстиненции [Пятницкая И.Н., 1994; Рохлина М.Л., 2002; Кошкина Е.А., Киржанова В.В., 2008; Иванец Н.Н., 2008]. На основе особенностей развития и течения ХНИ, обусловленной разными НС, принято выделять три ее основных вида (опиатную, каннабиноидную, кокаиновую), а также полинаркоманию [Пиголкин Ю.И., Богомолов Д.В., 2002, Иванец Н.Н., 2008].
Распространение наркомании – серьезная медико-социальная проблема, которая за последние десятилетия стала представлять угрозу безопасности России и ряда других стран. Уровень потребления НС считают влияющим на генофонд, если наркотики потребляют более 5% населения. В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн. наркопотребителей, средняя продолжительность жизни наркоманов не превышает 10 лет, а излечиваются, т.е. не употребляют НС более года, всего 5-6%. Россия и Азербайджан занимают одни из первых мест в мире по числу наркопотребителей (около 4% населения), темпам роста их числа (в 20 раз за последние 20 лет), омоложению наркомании (в России 20% наркопотребителей моложе 16 лет), а также по распространению инъекционного употребления НС, прежде всего героина (в России – до 90% наркоманов) [Позднякова М.Е., 2002; Иванец Н.Н., 2008; Иванов В.П., 2008]. По сравнению с Россией, в Азербайджане средний возраст наркопотребителей выше (около 30% старше 35 лет) и крайне редко наркоманами становятся женщины [Эфендиев М., 2008].
Значительную проблему для здравоохранения при наркомании представляют не только отравления НС, но и инфекционные и другие заболевания, развивающиеся на фоне вторичного иммунодефицитного синдрома (ВИДС), от которых погибает до половины наркоманов. Типичны гемоконтактные инфекции (при инъекционных видах наркомании), инфекционные эндокардиты («героиновый» эндокардит), болезни органов дыхания, туберкулез, микозы (кандидоз), гнойно-воспалительные поражения кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции, болезни, передаваемые половым путем [Сорокина В.В., 2004; Risdahl J.M. et al., 1998; Roy S. et al., 1998; Mathias R., 1999; Saunders J.B., Richards A.H., 2002; Ocasio F.M. et al., 2004; Mathew J. et al., 2005; Cabral G.A., 2006; Friedman H., 2006].
Патогенез ВИДС при ХНИ связывают с прямым токсическим или опосредованным специфическими рецепторами влиянием НС и примесей к ним на клетки ИС и других органов и тканей (эффект зависит от путей и длительности их введения, генетической предрасположенности); поражением нейроиммуномедиаторных систем ЦНС и синдромом полиэндокринопатии с нарушением нейроэндокринных регуляторных механизмов ИС; инфекционными факторами и иммуногенными примесями к инъекционным НС; асоциальным образом жизни, сочетанием с хронической алкогольной интоксикацией (ХАИ), алиментарными и другими факторами [Солодун Ю.В. и соавт., 2001; Пиголкин Ю.И., Богомолов Д.В., 2002; Рисберг В.Ю., 2002; Иванец Н.Н., 2008; Roy S. et al., 2005].
Особенности ВИДС при наиболее распространенных видах ХНИ (опиатной, каннабиноидной и полинаркомании) изучены недостаточно. ВИДС при опиатной ХНИ проходит стадии становления, компенсации (за счет гуморального звена ИС) и декомпенсации, длительность которых индивидуальна; характеризуется повышенным апоптозом лимфоцитов, дефицитом Т-хелперов с инверсией иммунорегуляторного индекса, снижением количества NK-клеток, нарушением антителогенеза, фагоцитоза, цитокинового и хемокинового баланса [Мотавкина Н.С., Шаркова В.А., 2002; Рисберг В.Ю., 2002; Иванец Н.Н., 2008; Rezza G. et al., 1997; Friedman H. et al., 2003; Lok S.F., McMahon B., 2007]. Типично появление антител к морфину и эндогенным опиоидным пептидам, что используется как диагностический тест, возможны аутоиммунные поражения [Рисберг В.Ю., 2002; Иванец Н.Н., 2008]. При каннабиноидной ХНИ иммунные нарушения значительно менее выражены. 9-тетрагидроканнабиол и другие вещества, выделенные из конопли, нарушают функции Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов (феномен каннабиноид-обусловленной иммунотоксичности), но обладают и дозозависимым иммуностимулирующим эффектом [Мотавкина Н.С., Шаркова В.А., 2002; Шаркова В.А., Катенкова Э.Ю., 2007; McKallip R.J. et al., 2002; Lok S.F., McMahon B., 2007]. При полинаркомании ВИДС наиболее выражен и сходен с развивающимся при опиатной ХНИ [Шаркова В.А., Катенкова Э.Ю., 2007].
Изучение структурных основ иммунных нарушений и их особенностей при разных видах ХНИ является актуальной задачей судебно-медицинской и патологоанатомической практики. Однако такие исследования немногочисленны, а полученные результаты противоречивы. При лучше изученной опиатной ХНИ, по данным одних авторов развивается генерализованная атрофия, других – сочетание атрофии Т-зон с гиперплазией В-зон лимфоидной ткани [Пиголкин Ю.И. и соавт., 2000; Кригер О.В. и соавт., 2001; Лунькова Л.К. и соавт., 2002; Орловская А.В. и соавт., 2004; Сорокина В.В., 2004; Risdahl J.M. et al., 1998; McCarthy et al., 2001]. В 80-е годы были описаны «асимптомная лимфаденопатия» и спленомегалия у опиатных наркоманов. Однако в настоящее время принято считать, что такие изменения представляют собой результат не диагностированных ВИЧ-инфекции или вирусных гепатитов [Кригер О.В. и соавт., 2001; Сорокина В.В., 2004; Иванец Н.Н., 2008; Toccanier M.F., Kapanci Y., 1985]. Единичные исследования патологической анатомии ИС при других видах ХНИ не выявили каких-либо особенностей, кроме меньшей (при каннабиноидной) или большей (при полинаркомании) тяжести изменений по сравнению с опиатной [Иванец Н.Н., 2008; Ou D.W. et al., 1997]. Недостаток знаний о морфологическом субстрате, морфогенезе и особенностях иммунных нарушений при разных видах ХНИ затрудняет разработку методов ее профилактики и лечения, а также морфологическую диагностику ее видов.
Учитывая тесную связь между иммунной и нейро-эндокринной системами, важную роль нейро-эндокринной патологии в патогенезе иммунных нарушений при наркомании, морфологические исследования ИС при ХНИ должны включать в себя одновременное изучение органов эндокринной системы. Их морфология при разных видах ХНИ остается недостаточно исследованной, хотя понимание изменений, в частности, гипофиза, надпочечников и щитовидной железы, может играть большую роль в раскрытии особенностей ВИДС при разных видах ХНИ. В единичных исследованиях, главным образом, при опиатной ХНИ, описаны неспецифические острые и хронические изменения эндокринных органов, причем ряд авторов объясняет их развитие влиянием инфекционных заболеваний, а не действием НС [Кригер О.В. и соавт., 2001; Friedman H. et al., 2001, 2003, 2005; Lok S.F., McMahon B., 2007]. Все сказанное выше определяет актуальность работы, служит обоснованием ее цели и задач.
Цель исследования
Изучить функциональную морфологию органов иммунной и эндокринной систем при хронической наркотической интоксикации и разработать критерии морфологической диагностики ее видов.
Задачи исследования
1. Изучить функциональную морфологию органов иммунной и эндокринной систем в разные сроки опиатной хронической наркотической интоксикации.
2. Исследовать функциональную морфологию органов иммунной и эндокринной систем в разные сроки каннабиноидной хронической наркотической интоксикации.
3. Изучить функциональную морфологию органов иммунной и эндокринной систем в разные сроки хронической полинаркомании.
4. Провести сравнительный анализ функционально-морфологических изменений и особенностей морфогенеза поражения органов иммунной и эндокринной систем при опиатной, каннабиноидной и полинаркомании, их сочетания с хронической алкогольной интоксикацией, вирусными (гепатиты В и С) и бактериальными инфекционными заболеваниями.
5. Разработать для внедрения в патологоанатомическую и судебно-медицинскую практику морфологические критерии диагностики различных видов хронической наркотической интоксикации в зависимости от особенностей изменений органов иммунной и эндокринной систем.
Научная новизна
Впервые с использованием комплекса морфологических методов исследования (гистологического, иммуноморфологического и морфометрического) охарактеризована патологическая анатомия вторичного иммуннодефицитного синдрома и изучен морфогенез поражения органов иммунной системы при наиболее социально значимых и распространенных видах наркомании (опиатной, каннабиноидной и полинаркомании).
Изучены структурные основы синдрома полиэндокринопатии при опиатной, каннабиноидной и полинаркомании и установлена связь поражения гипофиза, надпочечников и щитовидной железы с иммунными нарушениями.
Впервые показаны особенности морфологических изменений органов иммунной и эндокринной систем при сочетании разных видов наркомании с хронической алкогольной интоксикацией и алкоголизмом, вирусными (гепатиты В и С) и бактериальными инфекционными заболеваниями.
Впервые морфологически доказано, что опиатная наркомания отличается стадийным характером развития иммунных и эндокринных нарушений с дефицитом Т-хелперов, инверсией иммунорегуляторного индекса, нередко с гиперплазией В-зон лимфоидной ткани и формированием лимфоидных фолликулов с нарушенной архитектоникой, генерализованной лимфаденопатией и спленомегалией, сходных с наблюдаемыми при ВИЧ-инфекции. Показано, что при сочетании хронической наркотической интоксикации с вирусными гепатитами В и С более выражена гиперплазия В-зон, особенно селезенки и лимфатических узлов ворот печени. При сочетании опиатной наркомании с хронической алкогольной интоксикацией, бактериальными инфекциями характерна выраженная атрофия лимфоидной ткани.
При каннабиноидной наркомании иммунные и эндокринные нарушения развиваются только в результате многолетнего употребления наркотических средств при сочетании с хронической алкогольной интоксикацией, бактериальными инфекциями; не выявляются инверсия иммунорегуляторного индекса, стадийность развития иммунных и эндокринных нарушений, нарушение архитектоники лимфоидных фолликулов.
Полинаркомания отличается ранним формированием наиболее тяжелого синдрома вторичного иммунного дефицита с атрофией лимфоидной ткани, выраженным синдромом полиэндокринопатии, сходных с наблюдаемым при III стадии иммунных нарушений у опиатных наркоманов, но без стадийности развития изменений органов иммунной и эндокринной систем.
Практическая значимость
Изучена патологическая анатомия органов иммунной и эндокринной систем и разработаны морфологические критерии диагностики иммунных и эндокринных нарушений при опиатной, каннабиноидной и полинаркомании разной давности, в том числе, при их сочетании с хронической алкогольной интоксикацией, вирусными (гепатиты В и С) и бактериальными инфекционными заболеваниями.
Полученные данные о структурных основах синдромов вторичного иммунного дефицита и полиэндокринопатии при разных видах хронической наркотической интоксикации будут способствовать разработке новых методов профилактики и лечения опиатной, каннабиноидной и полинаркомании.
Предложенные морфологические критерии диагностики иммунных и эндокринных нарушений при разных видах наркомании (опиатной, каннабиноидной и полинаркомании) позволят повысить качество исследований в патологоанатомической и судебно-медицинской практике.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Функциональная морфология органов иммунной и эндокринной систем при хронической опиатной, каннабиноидной и полинаркомании свидетельствует о развитии разных вариантов вторичного иммунодефицитного синдрома и синдрома полиэндокринопатии, а особенности их изменений следует использовать при морфологической диагностике разных видов наркомании в патологоанатомической и судебно-медицинской практике.
2. Опиатная наркомания отличается стадийным характером развития иммунных и эндокринных нарушений с дефицитом Т-хелперов, инверсией индекса Т-хелперы/Т-супрессоры, нередко с гиперплазией В-зон лимфоидной ткани и формированием лимфоидных фолликулов с нарушенной архитектоникой, генерализованной лимфаденопатией и спленомегалией, сходных с наблюдаемыми при ВИЧ-инфекции. При сочетании опиатной наркомании с вирусными гепатитами В и С более выражена гиперплазия В-зон, особенно селезенки и лимфатических узлов ворот печени, а с хронической алкогольной интоксикацией, бактериальными инфекциями – развивается выраженная атрофия лимфоидной ткани.
3. При каннабиноидной наркомании иммунные и эндокринные нарушения развиваются только в результате многолетнего употребления наркотических средств при сочетании с хронической алкогольной интоксикацией, бактериальными инфекциями; не выявляются стадийность развития иммунных и эндокринных нарушений, инверсия иммунорегуляторного индекса, гиперплазия В-зон лимфоидной ткани и формирование лимфоидных фолликулов с нарушенной архитектоникой.
4. Полинаркомания отличается ранним формированием наиболее тяжелого синдрома вторичного иммунного дефицита с атрофией лимфоидной ткани, выраженным синдромом полиэндокринопатии, сходных с наблюдаемым при III стадии иммунных нарушений у опиатных наркоманов, но без стадийности развития изменений органов иммунной и эндокринной систем.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные результаты используются в практической работе Московского городского центра патологоанатомических исследований при Городской клинической больнице № 33 им. проф. А.А.Остроумова (Россия); Объединения «Судебно-медицинская экспертиза и патологическая анатомия» Минздрава Азербайджанской Республики. Материалы работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах патологической анатомии ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава, патологической анатомии и судебной медицины Азербайджанского медицинского университета и Азербайджанского Государственного института усовершенствования врачей им. А.Алиева.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Научно-практической конференции, посвященной 85-летию патолого-анатомической службы НИИ Скорой Помощи им. Н.В.Склифосовского (Москва, 2005); II и III Съездах Российского общества патологоанатомов (Москва, 2006, Самара, 2009); I Съезде патологоанатомов Республики Беларусь (Минск, 2006); II Всероссийской конференции с международным участием «Клинико-морфологические аспекты эндокринопатий» (Белгород, 2006); XXVI International Congress of the International Academy of Pathology, Montreal, Quebec, Canada, 2006; III, IV Cappadocia Forensic Sciences Symposium (Avanos, Turkey, 2006, 2007); Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы судебно-медицинской науки и практики на современном этапе» (Минск, Беларусь, 2007); V Всемирном Конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2007); 3rd Intercontinental Congress of Pathology, Barcelona, Spain, 2008; на межлабораторной конференции в Учреждении РАМН Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН (Москва, июнь 2009 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, в которых изложены основные положения диссертации, из них 10 – в Российских журналах, рекомендованных ВАК РФ и 2 – в международных журналах.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 390 страницах и состоит из введения, 4-х глав, общего заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 437 источника, из которых 179 – отечественных и 258 – зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 90 таблицами и 94 рисунками, графиками и схемами.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Морфологические исследования 355 аутопсийных наблюдений основной, контрольной и группы сравнения осуществляли в Учреждении РАМН Научно-исследовательский институт морфологии человека РАМН (директор – член-корр. РАМН, проф. Л.В.Кактурский), кафедрах судебной медицины (зав. – член-корр. РАМН, проф. Ю.И.Пиголкин) ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова Росздрава, патологической анатомии (зав. – проф. О.В.Зайратьянц) ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава и Азербайджанского Медицинского Университета (зав. кафедрой – проф. М.Ш.Джангиров), в Объединении «Судебно-медицинская экспертиза и Патологическая анатомия» (директор – проф. Ш.М.Мусаев) Минздрава Азербайджанской Республики. Вскрытия производились в Объединении «Судебно-медицинская экспертиза и Патологическая анатомия» Минздрава Азербайджанской Республики, Московском городском центре патологоанатомических исследований при ГКБ № 33 им. А.А.Остроумова, НИИ СП им. Н.В.Склифосовского, ГКБ №№ 4, 50, 55 и др., танатологическом отделении № 6 Бюро СМЭ Департамента здравоохранения г. Москвы (зав. – к.м.н. А.Н.Кузин). В 88% случаев время от констатации смерти до начала проведения аутопсии не превышало 24 ч. Для групп сравнения и контрольной (85 умерших) были подобраны аутопсийные наблюдения, близкие по поло-возрастным особенностям основной группе (Табл. 1).
Таблица 1
Число наблюдений в основной, контрольной группах и группе сравнения
| Показатель | Группы наблюдений | Итого | ||
| Основная | Сравнения | Контрольная | ||
| Мужчины | 262 (97,0%) | 58 (89,2%) | 17 (85%) | 337 (94,9%) |
| Женщины | 8 (3,0%) | 7 (10,8%) | 3 (15%) | 18 (15,1%) |
| Всего | 270 (100%) | 65 (100%) | 20 (100%) | 355 (100%) |
Помимо образцов ткани, взятых из разных органов в ходе аутопсии в соответствие со стандартным протоколом проведения вскрытий, детально изучали органы ИС – тимус, селезенку, периферические и центральные лимфатические узлы (подмышечные, паховые, бронхопульмональные, парааортальные, брыжеечные и ворот печени), групповые и солитарные лимфоидные фолликулы кишечника, а также железы внутренней секреции, изменения которых наиболее важны для оценки состояния ИС – гипофиз, надпочечники и щитовидную железу.
В основную группу из ретроспективно изученных нескольких тысяч аутопсий умерших в 2001-2008 гг. наркоманов после тщательного отбора с учетом клинико-морфологических и судебно-химических данных были включены 270 наблюдений с наиболее распространенными и социально значимыми видами ХНИ (опиатной, каннабиноидной и полинаркомании). Из материала исследования были исключены наблюдения с ВИЧ-инфекцией, острыми или активными хроническими вирусными гепатитами, циррозами печени любой этиологии, гематологическими или онкологическими заболеваниями. Методом тонкослойной хроматографии в биопробах аутопсийного материала 1-й подгруппы основной группы (219 наблюдений опиатной ХНИ) был выявлен морфин (0,002-0,41 мг%) или морфин и компоненты героина (6-0-моноацетилморфин, кодеин); 2-й подгруппы (22 случая каннабиноидной ХНИ) – только каннабиноиды (транс-9-тетрагидроканнабинол и его метаболиты); 3-й подгруппы (29 случаев полинаркомании) – сочетание героина, транс-9-тетрагидроканнабинола и его метаболитов, препараты фенотиазинового ряда и т.д. Длительность ХНИ составила 0,5-10,5 лет (в среднем – 1,3±0,8 лет) и все наблюдения были разделены еще на 3 подгруппы: с наркоманией, длительностью менее года, от 1 до 2-х лет и 2 и более лет (Рис. 1). В изученном материале поло-возрастное распределение умерших от разных видов ХНИ соответствует показателям распространенности наркомании в России и Азербайджане. Мужчины составили 97%, женщины – 3%; возраст – 15-39 лет (средний – 26±0,6 лет), преобладали (43,3%) умершие в возрасте 21-25 лет (рис. 2 и 3).
Рис. 1. Частота (%) наблюдений с различной длительностью ХНИ в разных подгруппах основной группы
Рис. 2. Распределение (%) изученных наблюдений основной группы по возрасту
Рис. 3. Частота первоначальных причин смерти (%) в наблюдениях основной группы
Хроническая наркомания сочеталась с ХАИ или алкоголизмом по клинико-морфологическим данным в 23,7% наблюдений при опиатной ХНИ, в 18,2% – при каннабиноидной и в 100% – при полинаркомании (алкоголь в крови и/или моче – 0,03-4,6‰). Хронические неактивные вирусные гепатиты В или С выявлены при жизни и/или посмертно методом иммуноферментного анализа (на основании наличия HBsAg и антител к вирусу гепатита C) и морфологически в 88,6% наблюдений опиатной ХНИ, в 9,1% – каннабиноидной и в 88,5% – полинаркомании.
Группа сравнения включала 65 аутопсийных наблюдений умерших 62 мужчин и 3 – женщин в возрасте 21-42 лет (средний возраст 30±0,7 лет) с ХАИ или алкоголизмом (алкоголь в крови и/или моче – 0,03-6,2‰). Были исключены наркомания, ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты. Первоначальные причины смерти – отравление алкоголем на фоне ХАИ или алкоголизма (32,3%), алкогольные цирроз печени (16,9%), кардиомиопатия (15,4%), энцефалопатия (3,1%), туберкулез (6,2%) и др. (26,1%).
Контрольная группа состояла из 20 аутопсийных наблюдений умерших 18 мужчин и 2-х женщин в возрасте 16-35 лет (средний возраст – 32±0,8 лет) в результате механической травмы, не совместимой с жизнью (автотравмы, колото-резаных ранений, падения с высоты и др.), без заболеваний и экзогенных интоксикаций.
Методы исследования. Комплексное морфологическое исследование органов иммунной и эндокринной систем включало гистологический, гистохимические, иммуноморфологический и морфометрический методы. Материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, по стандартной методике обезвоживали в спиртах восходящей концентрации и заливали в парафин или целлоидин.
Гистологическое и гистохимическое исследования. Гистологические срезы толщиной 3-5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону. Выборочно проводили окраску суданом III (надпочечников), РAS-реакцию, реакцию Перлса (для выявления гемосидерина в селезенке), импрегнацию серебром по Футу (с целью определения границ внутридольковых периваскулярных пространств – ВПП тимуса [Зайратьянц О.В., 1991, 1992]). Лимфоидные фолликулы классифицировали по B.Kellner et al. (1966) и В.Л.Белянину и Д.Э.Цыплакову (1999), при изучении тимуса определяли степень его акцидентальной инволюции по классификации Т.Е.Ивановской (1996) и типы телец Гассаля по классификации О.В.Зайратьянца (1989).
Иммуноморфологическое исследование. Использовали депарафинированные срезы, непрямой иммунопероксидазный метод и 6 моно- и поликлональных антител (к нуклеопротеину Ki-67 - маркеру пролиферирующих клеток, антигенам CD4, CD8, IgG, IgM и IgA), изучали 55 образцов ткани тимуса, 81 – селезенки, 78 – лимфатических узлов и 51 – лимфоидных фолликулов кишечника. Гистологические срезы помещали на покрытые адгезивом (APES-ацетон) предметные стекла, эндогенную пероксидазу блокировали 3% перекисью водорода. Демаскировку антигенов производили по стандартной схеме (10-30 мин в микроволновой печи в 0,1 М растворе цитратного буфера, рH 6,0). После инкубации гистологических срезов с первичными антителами (рабочее разведение антисывороток – 1:50-100, время инкубации – 45-60 мин при температуре 37С), их обрабатывали вторичными биотилированными антикроличьими иммуноглобулинами. Для последующей визуализации результата реакции использовали авидин-биотиновый комплекс. Применяли фермент (пероксидазу хрена) в присутствии субстрата (перекиси водорода) и 3,3- диаминобензидина (все антитела и реагенты производства фирм Novocastra и DAKO, UK, Germany). Проводили общепринятые отрицательные и положительные контрольные процедуры на используемые реагенты и ткани.
Морфометрическое исследование. С помощью окулярной сетки Г.Г.Автандилова (1984) не менее, чем в 10 гистологических препаратах в 10 полях зрения (х200) в каждом определяли: в тимусе – удельную площадь паренхимы, стромы, коры, мозгового вещества, ВПП, телец Гассаля, в селезенке – лимфоидной ткани, ее Т- и В-зон, светлых центров лимфоидных фолликулов, в лимфатических узлах – Т- и В-зон, светлых центров лимфоидных фолликулов. При иммуноморфологическом исследовании подсчитывали число и соотношение Т-хелперов/индукторов (CD4+) и супрессоров/киллеров (CD8+), количество плазматических клеток, продуцирующих IgG, IgM и IgA, а также клеток (лимфоцитов, моноцитов и др.) с экспрессией в ядрах нуклеопротеина Ki-67. Подсчет клеток производили не менее, чем в 2-3-х гистологических препаратах в 10 полях зрения (х400) в каждом [Автандилов Г.Г., 1984, 1990, 1996].
Статистическую обработку материала проводили с помощью общепринятых методов вариационной статистики. Различия считались достоверными при 5% уровне значимости по таблице Стьюдента (р<0,05). Использовали пакет статистических программ «Statgraphix» (версия «Stadia») и статистическую компьютерную программу Statsoft Inc.99, USA.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Опиатная хроническая наркотическая интоксикация
При опиатной ХНИ выраженные морфологические изменения органов иммунной и эндокринной систем, позволяющие диагностировать ВИДС, выявлены у 216 из всех 219 изученных наблюдений (98,6%), из них в 97,5% – при ХНИ длительностью до года, в 98,7% – от года до 2-х лет и в 100% – более 2-х лет. ВИДС не диагностирован только в трех случаях (1,4%), из них в двух – при ХНИ длительностью менее года и одном – менее 2-х лет, без инфекционных заболеваний и сочетания с ХАИ.
Одним из признаков ВИДС является повышенная частота и тяжесть инфекционных заболеваний [Дранник Г.Н., 2003; Иванец Н.Н., 2008]. Особенности выбора наблюдений в качестве материала исследования, обусловленные целью и задачами данной работы, не позволяют провести статистический анализ показателей заболеваемости и смертности при ХНИ. Однако даже в рамках материала исследования, без наблюдений ХНИ с ВИЧ-инфекцией, острыми и активными хроническими вирусными гепатитами, циррозами печени, в 33,7% случаев при разных видах наркомании выявлены бактериальные инфекционные заболевания, явившиеся первоначальными причинами смерти: в основном (15,2%), сепсис (инфекционный эндокардит, септикопиемия, вызванные условно-патогенной флорой), пневмонии (10,7%) или туберкулез (7,8%). При ХНИ их принято расценивать как оппортунистические [Дранник Г.Н., 2003; Иванец Н.Н., 2008]. В 2,9-3,8 раз чаще они были причиной смерти больных с опиатной (38,8%), по сравнению с каннабиноидной (13,6%) или полинаркоманией (10,1%). При каннабиноидной ХНИ, в отличие от опиатной и полинаркомании, такие инфекционные заболевания развивались только при длительности наркомании более 2-х лет и ее сочетании с ХАИ. Следовательно, при опиатной и полинаркомании можно предположить развитие ВИДС уже в первый год приема НС. По мере роста длительности ХНИ, частота бактериальных инфекций увеличивается с 19,2 до 53,8%, что иллюстрирует прогрессию ВИДС (Рис. 4).
Рис. 4. Частота (%) оппортунистических бактериальных инфекций – первоначальных причин смерти при различных видах ХНИ разной длительности (р<0,05 для опиатной и каннабиноидной ХНИ по сравнению с другими видами наркомании, а также для всех видов ХНИ при их разной длительности)
Морфологическим субстратом ВИДС при парентеральной опиатной ХНИ, не осложненной вирусными или бактериальными инфекционными заболеваниями, является сочетание атрофии истинной паренхимы, атрофии или гиперплазии ВПП тимуса, атрофии Т-зависимых и разной степени гиперплазии, реже – атрофии В-зависимых зон периферической лимфоидной ткани: селезенки, лимфатических узлов, мукозассоциированной лимфоидной ткани (Табл. 2).
Гиперплазия ВПП тимуса и персистирующая фолликулярная гиперплазия В-зон периферических лимфоидных органов обнаружены в 37,4% наблюдений опиатной ХНИ (в 100% случаев без бактериальных инфекций и сочетания с ХАИ и только в 6,2% – в остальных наблюдениях). Такая компенсаторная гиперактивность гуморального звена ИС в условиях антигенной стимуляции при различных ВИДС с преимущественным поражением Т-системы иммунитета определенное время нивелирует иммунные нарушения и их клинические проявления [Рисберг В.Ю., 2002; Дранник Г.Н., 2003; Иванец Н.Н., 2008]. При этом, нередко, развивается дис- и гипоиммуноглобулинемия с сохранением продукции только IgM, что и было обнаружено в изученных наблюдениях.
Таблица 2
Морфометрические показатели изменений органов иммунной системы при опиатной, каннабиноидной, полинаркомании и в контрольной группе
| Вид наркомании, группы сравнения и контрольная | Тимус | Селезенка | Лимфатические узлы | |||||||
| Парен-хима | Кора | Мозговое вещество | Тельца Гассаля | ВПП | Лимфоидная ткань | Т-зоны | В-зоны | Т-зоны | В-зоны | |
| Опиатная | 47,2 ± 0,5* | 7,3 ± 0,7 *,** | 19,8 ± 0,4* | 5,3 ± 1,1* | 21,2 ± 0,6 *,** | 12,1 ± 1,5** | 1,3 ± 0,5* | 10,8 ± 0,7*,** | 6,4 ± 0,7** | 11,1 ± 0,9** |
| Каннабиноидная | 51,6 ± 0,3 | 11,7 ± 0,4 *,** | 18,3 ± 0,5* | 2,6 ± 0,5 | 21,5 ± 0,4 *,** | 7,9 ± 0,3** | 3,1 ± 0,5** | 4,8 ± 0,8,** | 7,1 ± 0,5** | 9,8 ± 0,9** |
| Полинаркомания | 17,1 ± 0,8* | 2,3 ± 0,5* | 9,1 ± 0,7*,** | 2,1 ± 0,8 | 4,9 ± 0,7 *,** | 13,2 ± 0,4** | 2,1 ± 0,2 *,** | 11,1 ± 0,3 *,** | 3,1 ± 0,4* | 9,2 ± 0,5** |
| Группа сравнения | 20,2 ± 1,2* | 3,6 ± 0,7* | 13,7 ± 0,3* | 3,3 ± 1,5* | 1,4 ± 0,3* | 3,4 ± 0,9* | 1,0 ± 0,3* | 2,4 ± 1,1* | 4,2 ± 0,6* | 4,5 ± 0,8* |
| Контрольная группа | 56,7 ± 0,8 | 20,1 ± 0,6 | 26,3 ± 1,2 | 1,8 ± 1,0 | 10,3 ± 1,6 | 10,2 ± 1,0 | 4,6 ± 0,2 | 5,6 ± 0,4 | 8,1 ± 0,5 | 10,3 ± 1,2 |
Примечание: * р<0,05 по сравнению с контрольной группой, ** - по сравнению с группой сравнения.
Генерализованная персистирующая фолликулярная гиперплазия лимфоидной ткани не всегда сопровождается макроскопическими изменениями лимфоузлов и селезенки. Однако выраженная гиперплазия В-зон приводит в части случаев к появлению таких феноменов, как кажущееся увеличение паренхимы тимуса (из-за гиперплазии его ВПП при атрофии истинной паренхимы) или даже лимфофолликулярной гиперплазии тимуса, спленомегалии, генерализованной лимфоаденопатии, которые оказались свойственны части наблюдений ХНИ без инфекционных заболеваний или с инфицированием вирусами гепатита В и С. В изученном материале гиперплазия ВПП тимуса, спленомегалия и генерализованная лимфаденопатия встретились в 26,5% наблюдений, были более характерны для II стадии ВИДС (66,7% случаев), достоверно, в 4 раза реже встретились в I (16%) или в 2 раза реже – в III стадию ВИДС (33,3%). Следовательно, компенсаторные процессы в ИС ярче проявляются к концу 1-го года и до 2-х лет приема опиатов и этот период можно охарактеризовать как фазу компенсации иммунных нарушений при ВИДС у больных опиатной ХНИ.
Главной особенностью ВИДС, обнаруженной при опиатной ХНИ, является тяжелое поражение Т-системы иммунитета с развитием дефицита Т-хелперов и инверсией иммунорегуляторного индекса (соотношения CD4+/CD8+). При таких нарушениях в системе регуляторных Т-лимфоцитов закономерно то, что гиперплазия В-зон лимфоидной ткани проявляется в формировании лимфоидных фолликулов I типа по B.Kellner et al. (1966) или IIб типа по В.Л.Белянину и Д.Э.Цыплакову (1999) с грубо нарушенной архитектоникой. Лимфоидные фолликулы отличались развитием крупных (нередко гигантских, сливных, неправильной формы) светлых центров, в которых снижена пролиферативная активность лимфоцитов, часто накапливаются эозинофильные гиалиноподобные или зернистого вида белковые массы (признак длительной гиперпродукции иммуноглобулинов [В.Л.Белянин, Д.Э.Цыплаков, 1999]), в них появляются группы Т-лимфоцитов, главным образом, супрессоров. Мантийная зона лимфоидных фолликулов неравномерно сужена, местами не прослеживается (как бы «изъедена»), также содержит больше Т-супрессоров, чем Т-хелперов.
Такие изменения Т- и В-зон лимфоидной ткани, как и генерализованная лимфаденопатия, не только характерны для многих ВИДС с дефицитом Т-хелперов при антигенной стимуляции, но особенно близки к детально морфологически описанным при ВИЧ-инфекции [Кригер О.В. и соавт., 2001; Сорокина В.В., 2004] и, светооптически, неотличимы от последних. Однако инфицирование ВИЧ было абсолютно исключено во всех отобранных для данной работы наблюдениях. Таким образом, описанная в 80-е годы «асимптоматичная лимфаденопатия наркоманов» была преждевременно отвергнута и объяснена возможным влиянием ВИЧ-инфекции [Кригер О.В. и соавт., 2001; Сорокина В.В., 2004; Иванец Н.Н., 2008; Toccanier M.F., Kapanci Y., 1985]. Она характерна для опиатной ХНИ и может быть использована как один из диагностических клинико-морфологических признаков опиатной ХНИ после исключения ВИЧ-инфекции.
Присоединение вирусной инфекции (гепатитов В или С) усиливает атрофию Т- и гиперплазию В-зон (особенно селезенки и лимфоузлов ворот печени), усугубляет дефицит Т-хелперов. Этот признак важно использовать в патологоанатомической и судебно-медицинской практике при диагностике вирусных поражений печени, в том числе и у больных ХНИ.
Развитие бактериальных инфекционных заболеваний ведет к увеличению атрофии Т-зон и вызывает атрофию В-зон, что указывает на развитие тяжелой декомпенсации ВИДС. Именно эти изменения ИС чаще встречаются в патологоанатомической, чем в судебно-медицинской практике, в случаях смерти больных опиатной ХНИ от различных заболеваний, а не от отравления НС или травм [Пиголкин Ю.И. и соавт., 2000; Кригер О.В. и соавт., 2001; Лунькова Л.К. и соавт., 2002].
При сочетании ХНИ с ХАИ или алкоголизмом преобладают атрофические изменения тимуса, Т- и В-зон периферической лимфоидной ткани, что делает ее изменения сходными с группой сравнения (с ХАИ или алкоголизмом без ХНИ), во многом утрачивается «нозологическая окраска» ВИДС и развивается тяжелый комбинированный ВИДС.
Важно отметить, что ВИДС не диагностирован только в трех наблюдениях (1,4%) опиатной ХНИ, не осложненных бактериальными и вирусными инфекциями или сочетанием с ХАИ или алкоголизмом. В случаях с инфекционными заболеваниями, а также при сочетании ХНИ с ХАИ или алкоголизмом, морфологические признаки ВИДС обнаружены во всех изученных наблюдениях. В этих трех наблюдениях без признаков ВИДС с длительностью ХНИ от 0,5 до 1,5 лет, отмечено повышение числа Т-хелперов, сохранение нормального индекса CD4+/CD8+, слабо выраженная атрофия Т-зон и выраженная гиперплазия В-зависимых зон, причем лимфоидные фолликулы периферических лимфоидных органов были нормального строения, с активными светлыми центрами. Органы эндокринной системы (гипофиз, надпочечники и щитовидная железа) в наблюдениях без признаков ВИДС были без явных патологических изменений (за исключением острых, обусловленных особенностями танатогенеза). Таким образом, с одной стороны, нельзя исключить, что в указанных случаях иммунные нарушения не проявлялись на светооптическом (гистологическом и иммуноморфологическом) уровне или отличались от типичных для опиатной ХНИ, но с другой – это подтверждает известный факт о большой роли индивидуальной реактивности и других факторов в реакциях иммунной и нейро-эндокринной систем на действие НС [Дранник Г.Н., 2003; Кибитов А.О. и соавт., 2007; Appenzeller B.M. et al., 2005]. Именно у таких больных следует особенно часто ожидать развитие аутоиммунных заболеваний, реакций гиперчувствительности, такая патология ИС способствует инфицированию и тяжелому течению ВИЧ-инфекции [Иванец Н.Н., 2008]. Однако важно отметить, что ВИДС с дефицитом Т-хелперов у опиатных наркоманов не менее отягощает течение ВИЧ-инфекции, и, также, как и другие ВИДС, может лежать в основе развития аутоиммунных и других иммунопатологических процессов. Так, например, в изученном материале в 2-х наблюдениях был диагностирован аутоиммунный тиреоидит.
В 0,5-3,2% наблюдений в ткани тимуса и окружающей его жировой клетчатке, лимфатических узлах и селезенке были выявлены типичные периваскулярные саркоидоподобные талькозные гранулемы со склерозом и гиалинозом [Гринберг Л.М. и соавт., 2009; Wong L.C. et al., 2003]. Для их клеточного состава было характерно преобладание среди немногочисленных лимфоцитов Т-супрессоров (CD8+), наличие гигантских клеток инородних тел и фибробластов. По-видимому, при любых парентеральных видах ХНИ с использованием плохо очищенных НС развитие таких гранулем достаточно типично и особенности их морфологии обусловлены антигенной инертностью патогенного агента в сочетании с ВИДС с дефицитом Т-хелперов [Солодун Ю.В. и соавт., 1998; Гринберг Л.М. и соавт., 2009; Wong L.C. et al., 2003]. Однако их следует дифференцировать с различными гранулематозными заболеваниями, которые могут возникать у опиатных наркоманов в ответ на различные антигены на фоне ВИДС.
Патологические изменения изученных эндокринных желез (гипофиза, надпочечников и щитовидной железы), выявленные при опиатной ХНИ, складывались из острых, обусловленных особенностями танатогенеза (острое полнокровие, отек, кровоизлияния, очаги некроза) и хронических, прогрессирующих по мере увеличения длительности ХНИ. Выраженные острые изменения аденогипофиза и надпочечников могут быть причиной развития парциального или тотального гипопитуитаризма, острого (а впоследствии и хронического) гипокортицизма. Хронические изменения представлены нарастающими атрофией и склерозом эндокринных желез с макро-микроузелковой трансформацией надпочечников и щитовидной железы. Для гипофиза характерно уменьшение числа базофильных и эозинофильных аденоцитов (но с очаговой гиперплазией и гипертрофией, полиморфизмом, вакуолизацией базофильных) и увеличение числа хромофобных (или утративших хромофильность клеток), склероз стромы и сосудов, уменьшение объема и обызвествление коллоида. В надпочечниках развиваются делипоидизация (истощение), атрофия и мако-микроузелковая трансформация коры, преимущественно пучковой зоны (Рис. 5).
Рис. 5. Частота (%) атрофии и узелковой трансформации коры надпочечников при изученных видах ХНИ: опиатной, каннабиноидной и полинаркомании, группах сравнения и контрольной (р<0,05 для всех видов ХНИ по сравнению с контрольной группой, для атрофии при каннабиноидной ХНИ и для узелковой трансформации при полинаркомании по сравнению с другими видами наркомании)
В щитовидной железе нарастает частота микро-макрофолликулярного коллоидного, чаще узлового зоба (48,6%), а также атрофии со склеротическими изменениями (28,6%), узелковой трансформации (22,4%). В отдельных случаях был диагностирован аутоиммунный тиреоидит (1,7%) и аденомы (0,9%). Полученные показатели статистически достоверно отличались только от данных контрольной группы и были близки к группе сравнения, причем атрофия щитовидной железы даже достоверно чаще выявлялась при ХАИ в группе сравнения, чем при ХНИ (Рис. 6).
Выявленные изменения укладываются в фазы общего адаптационного синдрома с развитием, в итоге, истощения эндокринной системы. В основе патологии нейро-эндокринной системы, как известно, лежит непрямое (рецепторно-опосредованное) и прямое, в том числе токсическое действие опиатов и примесей к ним [Рисберг В.Ю., 2002; Александров С.Г., 2004; Sheridan P.A. et al., 2005; Azarang A. et al., 2007; Shu J. et al., 2009].
Рис. 6. Частота (%) зобных изменений, атрофии и узловой трансформации щитовидной железы при опиатной, каннабиноидной и полинаркомании, группах сравнения и контрольной (р<0,05 для всех видов ХНИ по сравнению с контрольной группой, для каннабиноидной ХНИ по сравнению с другими видами наркомании)
Исходя из концепции о единой нейро-эндокринно-иммунной системы, как основы гомеостаза и гомеокинеза, сочетание патологии органов ИС и эндокринной системы закономерно и их поражение взаимно усиливает друг друга [Дранник Г.Н., 2003; Иванец Н.Н., 2008]. Выявленные изменения гипофизарно-адреналовой системы могут сопровождаться развитием разных вариантов гипокортицизма, что часто усиливает гиперплазию В-зон периферической лимфоидной ткани и ВПП тимуса в условиях антигенной стимуляции [Дранник Г.Н., 2003]. Следовательно, эндокринные нарушения при опиатной ХНИ могут усиливать характерные для опиатного ВИДС морфологические изменения органов ИС. Важно отметить, что при клинически скрытом хроническом гипокортицизме, минимальный стресс любой природы может привести к развитию острого гипокортицизма с высокой летальностью.
Исследование показало, что изменения органов иммунной и эндокринной систем, характеризующие прогрессирование ВИДС при опиатной ХНИ носят фазовый (стадийный) характер и позволяют выделить 3 стадии развития иммуно-эндокринных нарушений, соответствующих стадиям становления, компенсации и декомпенсации общего адаптационного синдрома как реакции на хронический стресс. Длительность стадий, по-видимому, индивидуальна, зависит от многих факторов, но в целом выделение групп наблюдений с давностью ХНИ до 1 года (I), более 1 и до 2-х лет (II) и свыше 2-х лет, до 10,5 в проведенном исследовании (III), основанное на данных иммунологических исследований о стадийности развития иммунных нарушений [Рисберг В.Ю., 2002; Иванец Н.Н., 2008], оказалось адекватным для выявления их особенностей.
I стадия ВИДС – становления (опиатная ХНИ длительностью до 1-1,5 лет, ВИДС выявляется в 97,5% наблюдений). Изменения тимуса и периферической лимфоидной ткани наиболее гетерогенны (от минимальных до выраженных), однако преобладают следующие:
1) дефицит Т-хелперов с инверсией иммунорегуляторного индекса, сниженные пролиферативная активность лимфоцитов и продукция иммуноглобулинов (кроме IgM);
2) атрофия истинной паренхимы тимуса в сочетании с различной степенью выраженностью гиперплазии ВПП и увеличением числа и размеров телец Гассаля (IV-VIII типов); атрофия Т- и атрофия или гиперплазия В-зон лимфоидной ткани с формированием (особенно при вирусных хронических гепатитах В и С в селезенке и лимфоузлах ворот печени) крупных лимфоидных фолликулов с нарушенной архитектоникой (лимфаденопатия и спленомегалия в 16% наблюдений);
3) очаговая гиперплазия и гипертрофия преимущественно базофильных аденоцитов гипофиза, различные нарушения структуры коры надпочечников, указывающие на возможность как гипо-, так и гиперфункции, широкий спектр изменений щитовидной железы, от зобных до атрофических и аутоиммунных.
II стадия ВИДС – компенсации (опиатная ХНИ длительностью от 1-1,5 до 2-х лет). Изменения тимуса и периферической лимфоидной ткани относительно стереотипны:
1) дефицит Т-хелперов с инверсией иммунорегуляторного индекса, сниженная или повышенная продукция иммуноглобулинов;
2) умеренно выраженная атрофия истинной паренхимы тимуса в сочетании с гиперплазией ВПП, увеличением числа и размеров телец Гассаля (IV-VIII типов). Общий объем паренхимы тимуса вместе с ВПП (в которых формируются лимфоидные фолликулы) может быть увеличен (лимфофолликулярная гиперплазия тимуса); умеренно выраженная атрофия Т- и чаще выраженная гиперплазия В-зон лимфоидной ткани с формированием крупных лимфоидных фолликулов с нарушенной архитектоникой. Спленомегалия и генерализованная лимфаденопатия в 66,7% наблюдений. При вирусных хронических гепатитах В и С наиболее выражена фолликулярная гиперплазия лимфоидной ткани селезенки и лимфатических узлов ворот печени. В красной пульпе селезенки – склероз, гемосидероз и миелоз (даже в отсутствии бактериальных инфекций);
3) снижение числа хромофильных клеток с очаговой гиперплазией и гипертрофией преимущественно базофильных, реже – эозинофильных аденоцитов, преобладание атрофии коры надпочечников с ее узелковой трансформацией и выраженной делипоидизацией пучковой зоны, свидетельствующие в пользу ее истощения с развитием хронического гипокортицизма примерно в половине наблюдений (как следствие – усиление генерализованной фолликулярной гиперплазии лимфоидной ткани); преобладание в щитовидной железе умеренно выраженных зобных и атрофических изменений.
III стадия ВИДС – декомпенсации (опиатная ХНИ длительностью более 2-х лет). Изменения тимуса и лимфоидной ткани также достаточно стереотипны:
1) выраженный дефицит Т-хелперов с инверсией иммунорегуляторного индекса, пониженные пролиферативная активность лимфоцитов и продукция иммуноглобулинов (кроме IgM);
2) выраженная атрофия как истинной паренхимы, так и ВПП тимуса с увеличением числа обызвествленных телец Гассаля (VII-VIII типов); выраженная атрофия Т- и В-зон лимфоидной ткани; в селезенке – склероз, гемосидероз и миелоз (независимо от наличия инфекционных заболеваний) красной пульпы;
3) уменьшение числа в сочетании с очаговой гиперплазией хромофильных (главным образом, базофильных) аденоцитов гипофиза, склероз стромы и стенок сосудов, обызвествление коллоида, атрофия, делипоидизация и дистрофия эндокриноцитов, макро-микроузелковая трансформация коры надпочечников, что может сопровождаться скрытым или клинически выраженным хроническим, а при стрессе – острым гипокортицизмом; снижение частоты зобных изменений щитовидной железы, но нарастание атрофических и склеротических (в части наблюдений, возможно, как результат перенесенного аутоиммунного тиреоидита).
Стадийный характер поражения органов иммунной и эндокринной систем при опиатной ХНИ может быть нарушен при присоединении бактериальной инфекции или при сочетании с ХАИ или алкоголизмом, когда, независимо от длительности приема опиатов, развиваются изменения, характерные для III стадии ВИДС – выраженные декомпенсированные иммунные нарушения с глубокой атрофией тимуса, Т- и В-зон лимфоидной ткани, дефицитом Т-хелперов, снижением продукции иммуноглобулинов, атрофическими и склеротическими изменениями эндокринных желез.
Каннабиноидная хроническая наркотическая интоксикация
При каннабиноидной ХНИ морфологические изменения органов ИС позволили диагностировать ВИДС лишь в 3-х из 22 изученных наблюдений (13,6%). ВИДС отмечался только у больных с давностью наркомании более 2-х лет в сочетании с другими отягощающими факторами: ХАИ, хроническими вирусными гепатитами В и С, тяжелыми генерализованными бактериальными инфекционными заболеваниями. Низкая частота структурных изменений органов ИС, характерных для ВИДС принципиально отличает каннабиноидную ХНИ от других изученных видов наркомании. В отличие от опиатной ХНИ не были обнаружены дефицит Т-хелперов с инверсией индекса Т-хелперы/Т-супрессоры (хотя при атрофии тимуса число Т-хелперов снижается в 1,7 раз по сравнению с контрольной группой), стадийность развития патологических изменений органов иммунной и эндокринной систем, фолликулярная гиперплазия лимфоидной ткани с лимфаденопатией и спленомегалией, нарушение формирования лимфоидных фолликулов, достоверное снижение пролиферативной активности лимфоцитов или продукции иммуноглобулинов. Лимфоидные фолликулы соответствовали I-IV типам по B.Kellner et al. (1966) или, при наличии светлых центров – IIа типу по В.Л.Белянину и Д.Э.Цыплакову (1999).
Характерны длительное сохранение структуры тимуса и развитие его атрофии только при присоединении бактериальных инфекций или ХАИ. Острая инволюция тимуса при каннабиноидной ХНИ статистически достоверно менее выражена, чем в группе сравнения (при ХАИ или алкоголизме).
В случаях без бактериальных инфекций, независимо от длительности ХНИ, изменения селезенки и лимфатических узлов достоверно не отличались от контрольной группы (см. табл. 2). В наблюдениях даже с неактивными слабо выраженными вирусными гепатитами В и С в селезенке и лимфатических узлах ворот печени была характерна фолликулярная гиперплазия с формированием лимфоидных фолликулов с ненарушенной архитектоникой I типа по B.Kellner et al. (1966) или IIа типа по В.Л.Белянину и Д.Э.Цыплакову (1999). Морфология MALT кишечника также достоверно не зависела от длительности ХНИ и не отличалась стадийностью изменений.
Кроме того, не обнаружена повышенная частота патологических изменений эндокринных желез (гипофиза, надпочечников и щитовидной железы). При опиатной ХНИ и в группе сравнения их патология, особенно щитовидной железы, диагностировалась статистически достоверно чаще. Изменения гипофиза указывают на хроническое стрессовое воздействие и развитие общего адаптационного синдрома, который, по-видимому, достаточно компенсирован. Об этом свидетельствует умеренно выраженная гиперплазия эозинофильных аденоцитов и сложные изменения числа и вида базофильных аденоцитов, что говорит о хроническом или периодическом повышении уровня продукции ряда тропных гормонов. Развитие патологии коры надпочечников оказалось не характерным (см. рис. 5). В основном при ХНИ давностью более 2-х лет, в сочетании с ХАИ, хроническими вирусными гепатитами В и С, бактериальными инфекциями развивается макро- и микроузелковая трансформация коры надпочечников (50% от общего числа наблюдений, как и в группе сравнения), а атрофия – только в 4,5%, что в 5 раз реже, чем в группе сравнения. Патология щитовидной железы, как и надпочечников, также выявляется чаще, чем в контроле, в группе с длительностью наркомании более 2-х лет, при наличии многих отягощающих факторов. Стадийность изменений отсутствует, а в группе сравнения патологические изменения щитовидной железы диагностировались даже статистически достоверно чаще (см. рис. 6).
Таким образом, при каннабиноидной ХНИ морфологические изменения органов иммунной и эндокринной систем, позволяющие предположить наличие ВИДС, выявляются только при ХНИ давностью более 2-х лет, в сочетании с другими отягощающими факторами: ХАИ, хроническими вирусными гепатитами В и С, бактериальными инфекциями. По-видимому, при каннабиноидной ХНИ большее влияние на состояние нейро-иммуно-эндокринной системы оказывают не столько НС, сколько другие, сопутствующие факторы [Дудин И.И., 2007]. В этом ее принципиальное отличие от опиатной и полинаркомании.
Хроническая полинаркомания
При полинаркомании морфологические признаки выраженного ВИДС выявлены во всех наблюдениях. Атрофия тимуса при полинаркомании была более выражена, чем при других изученных видах ХНИ. Тяжесть атрофии тимуса была таковой, что утрачивались стадийность его изменений (свойственная опиатной ХНИ) и реактивные изменения ВПП (характерные для инфицирования вирусами гепатитов В и С). В 2-х наблюдениях (15,4%) в ткани тимуса были обнаружены типичные периваскулярные талькозные эпителиоидноклеточные гранулемы.
Морфологические изменения селезенки, лимфатических узлов и MALT кишечника указывают на развитие ВИДС, сходного с его III стадией при длительной опиатной ХНИ (см. табл. 2). В лимфоидной ткани обнаружены дефицит Т-хелперов с инверсией иммунорегуляторного индекса, атрофия Т-зон в сочетании с атрофией или, в единичных случаях, гиперплазией В-зон (с образованием лимфоидных фолликулов с нарушенной архитектоникой, как при опиатной ХНИ), снижение пролиферативной активности лимфоцитов. Тяжесть ВИДС более выражена в наблюдениях с бактериальными инфекционными заболеваниями. Стадийности формирования иммунных нарушений, как при опиатной ВИДС не обнаружено. В отдельных случаях в лимфатических узлах отмечены эпителиоидноклеточные талькозные гранулемы. Селезенка гиперплазирована, в ее ткани выявляются острые (кровоизлияния, отек, плазматическое пропитывание стенок сосудов, набухание и слущивание эндотелиоцитов) и хронические изменения. Последние нарастают по мере увеличения длительности ХНИ и характеризуются склерозом, гемосидерозом и миелоидной трансформацией (даже без бактериальных инфекций) красной пульпы.
Изменения гипофиза во всех наблюдениях полинаркомании указывают на развитие общего адаптационного синдрома со сменой фаз компенсации (в части наблюдений при полинаркомании длительностью до 1 года) и декомпенсации. Выражены острые изменения: дискомплексации клеточных тяжей, дистрофии и некроза части аденоцитов. Из хронических типичны аденомоподобные пролифераты базофильных и эозинофильных клеток с признаками их гиперфункции или истощения, склероз стромы, обызвествление коллоида. В таких случаях в ответ на стрессовое воздействие любой этиологии может развиться острая недостаточность гипофизарно-адреналовой системы.
Характерна прогрессирующая атрофия коры надпочечников, выявленная в 44,4% наблюдений и их макро- и микроузелковая трансформация (70,4%), нередко на фоне атрофии. Частота поражения надпочечников превышает этот показатель во всех других изученных группах наблюдений (см. рис. 5). Выявленные изменения свидетельствуют о наиболее тяжелой хронической нагрузке на кору надпочечников с развитием компенсаторных процессов (включая узелковую трансформацию) и, в итоге, ее истощением, прежде всего пучковой зоны, вырабатывающей ГКС. Стадийности в изменениях надпочечников, в отличие от наблюдений опиатной ХНИ не обнаружено. При полинаркомании частота патологических изменений щитовидной железы, как и надпочечников, выше, чем в других группах наблюдений (см. рис. 6) и растет по мере увеличения длительности ХНИ (атрофия – 31,3%, развитие узлов диаметром 1 см и более – 37,5%, узлов любого диаметра – 68,8%, зобных изменений – 56,3%). Стадийность изменений, аутоиммунные поражения, выявленные при опиатной ХНИ, не отмечаются.
Таким образом, при полинаркомании частота и выраженность ВИДС и синдрома полиэндокринопатии наибольшие по сравнению с другими изученными видами ХНИ. Поражение органов иммунной и эндокринной систем не отличаются стадийностью развития, но другие их особенности сходны с наблюдаемыми при опиатной ХНИ.
Результаты комплексного морфологического исследования изменений органов иммунной и эндокринной систем, полученные в работе, позволяют предложить концепцию морфогенеза вариантов ВИДС при разных видах наркомании: опиатной, каннабиноидной и полинаркомании (рис. 7, 8, 9).
Опиаты и примеси к ним
(парентеральное введение)
Иммунная система Нейро-эндокринная система
Вторичный иммунодефицитный синдром (ВИДС)
с дефицитом Т-хелперов и инверсией иммунорегуляторного индекса
I стадия ВИДС
(становления, длительность наркомании до 1-1,5 лет):
широкий диапазон изменений органов иммунной системы -
от минимальных до выраженных. Атрофия тимуса,
атрофия Т-зон, атрофия или гиперплазия В-зон лимфоидной ткани
с нарушением архитектоники лимфоидных фолликулов,
в отдельных случаях - повышение числа Т-хелперов
с гиперплазией В-зон лимфоидной ткани и
нормальной архитектоникой лимфоидных фолликулов
Алкоголь, Вирусные гепатиты бактериальные инфекции (усиление атрофии
(усиление атрофии паренхимы тимуса
тимуса, Т- и В-зон с гиперплазией его
лимфоидной ткани) II стадия ВИДС периваскулярных
(компенсации, длительность наркомании от 1-1,5 до 2-х лет): пространств,
атрофия паренхимы тимуса в сочетании с гиперплазией атрофии Т- и
его внутридольковых периваскулярных пространств гиперплазии В-зон
(редко возможно развитие лимфофолликулярной гиперплазии), лимфоидной
атрофия Т- и гиперплазия В-зон лимфоидной ткани ткани)
с нарушением архитектоники лимфоидных фолликулов
III стадия ВИДС
(декомпенсации, длительность наркомании свыше 2-х лет):
атрофия тимуса, атрофия Т- и В-зон лимфоидной ткани
Рис. 7. Морфогенез ВИДС при опиатной ХНИ
Каннабиноиды
Иммунная система Нейро-эндокринная система
Длительное (многолетнее) сохранение структуры
органов иммунной системы и отсутствие
морфологических признаков иммунных нарушений
Алкоголь, Вирусные гепатиты
бактериальные инфекции (усиление атрофии
(усиление атрофии паренхимы тимуса
тимуса, Т- и В-зон с гиперплазией его
лимфоидной ткани) Вторичный иммунодефицитный синдром периваскулярных
(ВИДС) пространств,
длительность наркомании более 2-х лет: атрофии Т- и
атрофия паренхимы тимуса гиперплазии В-зон
атрофия или гиперплазия Т- и В-зон лимфоидной ткани)
лимфоидной ткани
с сохранением архитектоники
лимфоидных фолликулов
Рис. 8. Морфогенез ВИДС при каннабиноидной ХНИ
Различные сочетания наркотических средств
Иммунная система Нейро-эндокринная система
Алкоголь, Вторичный иммунодефицитный синдром Вирусные гепатиты
бактериальные инфекции (ВИДС) (усиление атрофии
(усиление атрофии с дефицитом Т-хелперов тимуса
тимуса, Т- и В-зон и инверсией иммунорегуляторного индекса: атрофии Т- и
лимфоидной ткани) атрофия паренхимы тимуса, развитие
атрофия Т- и В-зон гиперплазии В-зон
лимфоидной ткани с лимфоидной ткани)
нарушением архитектоники
лимфоидных фолликулов
Рис. 9. Морфогенез ВИДС при полинаркомании
ВЫВОДЫ
1. Установлены морфо-функциональные изменения органов иммунной и эндокринной систем при хронической опиатной, каннабиноидной и полинаркомании, сопровождавшиеся развитием разных вариантов вторичного иммунодефицитного синдрома и синдрома полиэндокринопатии.
2. Вторичный иммунодефицитный синдром при разных видах наркомании лежит в основе развития оппортунистических бактериальных инфекций, которые становятся причинами смерти 33,7% наркоманов; по мере роста длительности наркомании их частота увеличивается с 19,2 до 53,8%, что свидетельствует о прогрессирующем развитии иммунных нарушений.
3. Вторичный иммунодефицитный синдром при опиатной наркомании развивается у 98,6% наркоманов, отличается стадийным характером развития, дефицитом Т-хелперов с инверсией иммунорегуляторного индекса, снижением пролиферативной активности лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов, в 37,4% наблюдений – фолликулярной гиперплазией В-зон лимфоидной ткани с нарушением архитектоники лимфоидных фолликулов, в 26,5% – генерализованной лимфаденопатией и спленомегалией; инфицирование вирусами гепатитов В и С приводит к усилению гиперплазии В-зон, особенно селезенки и лимфатических узлов ворот печени.
4. Стадии прогрессии вторичного иммунодефицитного синдрома при опиатной наркомании (становления, компенсации и декомпенсации) могут длиться до нескольких лет и характеризуются в I стадию гетерогенными изменениями органов иммунной и эндокринной систем, во II – компенсаторной гиперактивностью гуморального звена иммунной системы, в III – тотальным тяжелым иммунным дефицитом; при сочетании опиатной наркомании с хронической алкогольной интоксикацией, бактериальными инфекциями независимо от длительности наркомании, развиваются изменения, свойственные III стадии иммунных нарушений.
5. В основе морфогенеза фолликулярной гиперплазии В-зон лимфоидной ткани с нарушением архитектоники лимфоидных фолликулов, генерализованной лимфаденопатии и спленомегалии при опиатной наркомании лежат дефицит Т-хелперов и антигенная стимуляция.
6. Вторичный иммунодефицитный синдром при каннабиноидной наркомании развивается лишь у 13,6% наркоманов, только при многолетней наркомании в сочетании с хронической алкогольной интоксикацией; он отличается наименее выраженными атрофическими изменениями органов иммунной системы, отсутствием стадийности развития и инверсии иммунорегуляторного индекса, формированием лимфоидных фолликулов нормального строения при антигенной стимуляции.
7. Вторичный иммунодефицитный синдром при полинаркомании формируется у всех больных уже с первого года наркомании, характеризуется развитием наиболее тяжелых иммунных нарушений с выраженной атрофией лимфоидной ткани, дефицитом Т-хелперов с инверсией иммунорегуляторного индекса, сходных с наблюдаемым при III стадии иммунодефицитного синдрома при опиатной наркомании, но без стадийности развития изменений органов иммунной системы.
8. Морфологические изменения гипофиза, надпочечников и щитовидной железы при наркомании складываются из острых, обусловленных особенностями танатогенеза (полнокровие, отек, кровоизлияния, очаги некроза и т.д.) и хронических (атрофия, склероз, макро-микроузелковая трансформация, а в щитовидной железе – также развитие микро-макрофолликулярного коллоидного зоба) изменений, прогрессирующих по мере увеличения длительности приема наркотиков; они наиболее выражены при опиатной и полинаркомании, наименее – при каннабиноидной.
9. Морфологические признаки вторичного иммунодефицитного синдрома и синдрома полиэндокринопатии могут использоваться в патологоанатомической и судебно-медицинской практике в качестве дополнительных критериев диагностики различных видов хронической наркотической интоксикации.
Практические рекомендации
При патологоанатомической или судебно-медицинской диагностике разных видов хронической наркомании следует исследовать органы иммунной и эндокринной систем в связи с развитием различных вариантов вторичного иммунодефицитного синдрома и синдрома полиэндокринопатии. Особенности структурных изменений органов иммунной и эндокринной систем важно использовать как дополнительные критерии диагностики. Так, дефицит Т-хелперов с инверсией иммунорегуляторного индекса, фолликулярная гиперплазия В-зон лимфоидной ткани с нарушением архитектоники лимфоидных фолликулов, спленомегалия и генерализованная лимфаденопатия характерны для опиатной наркомании и могут быть использованы как один из ее диагностических признаков после исключения ВИЧ-инфекции. Сохранение структуры органов иммунной и эндокринной систем – характерный признак каннабиноидной наркомании, а выраженные синдромы иммунного дефицита и полиэндокринопатии – полинаркомании. Дополнительным маркером вирусного поражения печени при хронической наркотической интоксикации является фолликулярная гиперплазия В-зон селезенки и лимфатических узлов ворот печени.
Список научных работ,
опубликованных по теме диссертации
1. Hasanov A.B. Lymphatic ties changes upon toxical substances impact. // Modern problems of population health care. - Baku, 1996. - P. 36-38.
2. Гасанов А.Б. Патоморфологические изменения в лимфатических узлах при хронической наркомании. // Азербайджанский медицинский журнал. - 2004. - № 4. - С. 58-62.
3. Гасанов А.Б. Особенности патоморфологических изменений в печени при отравлении наркотическими веществами. // Азербайджанский медицинский журнал. - 2005. - № 2. - С. 108-113.
4. Гасанов А.Б. Функциональная морфология лимфоидных органов при хронической наркотической интоксикации. // Азербайджанский медицинский журнал. - 2005. - № 3. - С. 141-147.
5. E.B.Hesenov, V.K.Hseynov. Narkotik intoksikasyonlarda akcier patolojilerinin morfoloji zellikleri. // Turkish Journal of Forensic Sciences. Turkey. - 2005. - Vol. 4, № 4. - P. 25-32.
6. Джангиров М.Ш., Гасанов А.Б., Мамедов Т.В., Гасанов Р.П., Керимова И.И. Висцеральная патоморфология при хронической наркомании. // Азербайджанский медицинский журнал. - 2005. - № 4. - С. 89-93.
7. Гасанов А.Б. Морфо-функциональная характеристика иммунодефицитных состояний неспецифического происхождения. // Биомедицина. - 2005. - № 3. - С. 15-19.
8. Зайратьянц О.В., Гасанов А.Б. Патологическая анатомия иммунодефицитного синдрома при интоксикациях различного генеза и в условиях интенсивной терапии. // Материалы научно-практ. конф. к 85-летию патологоанатомической службы НИИ Скорой Помощи им. Н.В.Склифосовского, Москва, 2005. - С. 83-88.
9. Гасанов А.Б., Зайратьянц О.В. Морфология и патогенез вторичного иммунодефицитного синдрома при наркомании и алкоголизме. // Сб. тр. I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» - Орел, 2005. - С. 27-30.
10. Зайратьянц О.В., А.Б.Гасанов. Особенности вторичного иммуно-дефицитного синдрома при алкоголизме и наркомании. // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии», посв. памяти проф. О.К.Хмельницкого. - СПб, 2005. - С. 71-73.
11. Гасанов А.Б., Зайратьянц О.В. Особенности инфекционных и неинфекционных поражений легких при хронической наркомании. // Труды II Съезда Российского общества патологоанатомов. - Москва, 2006. - Том I. - С. 118-120.
12. Зайратьянц О.В., Гасанов А.Б., Колонтарев Б.А. Инфекционный эндокардит у больных наркоманией. Труды II Съезда Российского общества патологоанатомов. - Москва, 2006. - Том I. - С. 169-171.
13. Зайратьянц О.В., Гасанов А.Б. Вторичный иммунодефицитный синдром при экзогенных интоксикациях. // Труды II Съезда Российского общества патологоанатомов. Москва, 2006. - Том I. - С. 171-173.
14. Гасанов А.Б. Морфологическая характеристика вторичного иммунодефицитного синдрома при хронической наркотической интоксикации. // Азербайджанский медицинский журнал. - 2006. - № 1. - С. 102-106.
15. Пиголкин Ю.И., Гасанов А.Б. Органы иммунной системы при хронической наркотической интоксикации. // Судебно-медицинская экспертиза. - 2006. - № 2. - С. 3-8.
16. Пиголкин Ю.И., Гасанов А.Б. Особенности морфологических изменений в легких при хронической наркомании. // Судебно-медицинская экспертиза. - 2006. - № 4. - С. 6-10.
17. Гасанов А.Б. Инфекционный эндокардит наркоманов. // Судебно-медицинская экспертиза. - 2006. - № 5. - С. 11-15.
18. Гасанов А.Б. Морфологическая характеристика вторичного иммуно-дефицитного состояния при хронической наркомании и алкоголизма. // Азербайджанский журнал метаболизма. - 2006. - № 2. - С. 17-24.
19. Гасанов А.Б. Морфо-функциональная характеристика иммунно-эндокринной системы при хронической наркотической интоксикации. // Азербайджанский медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 91-95.
20. Гасанов А.Б., Агаев Э.К. Морфологические изменения в органах иммунной системы в постреанимационном периоде и в условиях интенсивной терапии. // Биомедицина. - 2006. - № 2. - С. 15-20.
21. Гасанов А.Б. Морфология лимфоидных органов при хронической интоксикации наркотическими веществами. // Материалы I Съезда патологоанатомов Республики Беларусь. - Минск, 2006. - 2006. - С. 77.
22. Гасанов А.Б. Морфологические изменения в гипофизе и надпочечниках при хронической интоксикации наркотическими веществами. // Материалы II Всероссийской конференции с международным участием «Клинико-морфологические аспекты эндокринопатий», Белгород, 2006. - С. 11-14.
23. Hasanov A.B., Huseynov V.K. Pathomorphology of immune-endocrine system during chronic drug addiction. XXVI International Congress of the International Academy of Pathology. 100th Anniversary IAP Congress. 21-26 September 2006. Montreal, Canada. // Modern Pathology. - 2006. - Vol. 19, Supplement 3. - P. 53.
24. Гасанов А.Б. Иммуннодепрессивное влияние на организм хирургических вмешательств и других травм. // Азербайджанский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 68-71.
25. Гасанов А.Б. Морфологические изменения в селезенке при хронической интоксикации препаратами опия. // Современные достижения азербайджанской медицины. Научно-практический журнал Минздрава Азерб. Респ. - 2007. - № 3. - С. 182-186.
26. Гасанов А.Б. Установление острых смертельных отравлений опиатами. // Азербайджанский медицинский журнал. - 2007. - № 3. - С. 47-51.
27. Hasanov A.B., Musaev Sh.M., Huseynov V.K. Chronic opium intoxication and visceral pathologies. // Turkish Journal of Forensic Sciences. - 2007. - Vol. 6, № 3. - P.19-24.
28. Гасанов А.Б. Вторичное иммуннодефицитное состояние при хронической наркотической интоксикации. Материалы V Всемирный Конгресс по Иммунопатологии и Аллергии. Москва. 22-25 апреля 2007. // Аллергология и иммунология. - 2007. - Том 8, № 1. - С. 150.
29. Гасанов А.Б., Мусаев Ш.М., Рагимов В.С. Иммунодепрессивные состояния при хирургических вмешательствах и в условиях интенсивной терапии. // Иммунология. - 2008. - № 2. - С. 116-118.
30. Hasanov A.B., Huseynov V.K. Pathomorphology of endocrine glands during chronic drug intoxication. 3-rd Intercontinental Congress of Pathology (May 17-22, 2008. Barcelona, Spain). // Virchows Archiv. - 2008. - Vol. 452 (Supplement 1). - P. S233.
31. Hasanov A.B. Morphology of immunodeficiency state during chronic drug addiction. 3-rd Intercontinental Congress of Pathology (May 17-22, 2008. Barcelona, Spain). // Virchows Archiv. - 2008. - Vol. 452 (Supplement 1). - P. S233-S234.
32. Гасанов А.Б. Лимфатические узлы при опиатной наркомании. Материалы Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV международной конференции по иммунотерапии. Москва. 15-17 сентября 2008. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Том 9, № 3. - С. 344.
33. Гасанов А.Б. Селезенка в диагностике хронических интоксикаций алкоголем и наркотиками (патоморфологические исследования). Материалы VII съезда аллергологов и иммунологов СНГ. СПб, Россия. 25-28 апреля 2009. // Аллергология и иммунология. - 2009. - Том 10, № 2. - С. 265.
34. Гасанов А.Б. Клиническая морфология состояний иммунной недостаточности при хронической наркомании и хронической алкогольной интоксикации. // Азербайджанский медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С. 53-56.
35. Гасанов А.Б. Морфологические проявления опиатной наркомании в селезенке. // Труды III Съезда Российского общества патологоанатомов. - Самара, 2009. - С. 93-95.
36. Гасанов А.Б., Зайратьянц О.В. Клинико-морфологическая характеристика приобретенного иммунодефицитного синдрома при наркомании и хронической алкогольной интоксикации. // Труды III Съезда Российского общества патологоанатомов. - Самара, 2009. - С. 14-16.
37. Зайратьянц О.В., Гасанов А.Б. Морфология иммунной системы при опиатной, каннабиноидной и полинаркомании. // Архив патологии. - 2009. - Вып.5. - С.37-45.
38. Зайратьянц О.В., Гасанов А.Б. Патология иммунной и эндокринной систем при опиатной наркомании. // Хирург. - 2009. - № 8. - С. 27-37.
39. Зайратьянц О.В., Гасанов А.Б. Патология иммунной и эндокринной систем при каннабиноидной и полинаркомании. // Хирург. - 2009. - № 9. - С. 31-40.
40. Гасанов А.Б. Сравнительная клиническая морфология иммунной недостаточности при хронической наркомании и хронической алкогольной интоксикации. // Современные достижения азербайджанской медицины. Научно-практический журнал. - 2009. - № 4.
41. Гасанов А.Б. Морфология гипофиза, надпочечников и щитовидной железы при опиатной наркомании. // Современные проблемы науки и образования. - 2009. - №6 (26), часть 3. - С. 44-47.
42. Гасанов А.Б. Функциональная морфология органов иммунной системы при опиатной наркомании. // Современные проблемы науки и образования. - 2009. - №6 (26), часть 3. - С. 47-51.
Соискатель: А.Б.Гасанов
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Гасанов Адалят Бейбала оглы
Функциональная морфология органов иммунной системы
при хронической наркотической зависимости
14.03.02 – патологическая анатомия
14.03.05 - судебная медицина
Формат 60х90 1/16. Бумага офсетная № I-80.
Усл. печ. л. 1,5.
Тираж 150 экз. Заказ 313
Отпечатано в РИО МГМСУ
Изд. лицензия ИД № 04993 от 04.06.01 года
Москва, 119899, Делегатская ул., 20/1
