Коррекция клинико-иммунологических нарушений после операций с искусственным кровообращением внутривенным иммуноглобулин ом габриглобин
На правах рукописи
КОЗЛОВА МАРИЯ НИКОЛАЕВНА
коррекция клинико-иммунологических нарушений
после операций с искусственным кровообращением внутривенным иммуноглобулином «габриглобин»
14.00.41. – ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ И ИСКУССТВЕННЫЕ ОРГАНЫ
14.00.36 – АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в ФГУ «Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития РФ
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Сускова Виктория Сергеевна
доктор медицинских наук Попцов Виталий Николаевич
Официальные оппоненты:
Заслуженный деятель науки РФ
доктор медицинских наук, профессор Онищенко Нина Андреевна
Заслуженный деятель науки РФ
доктор медицинских наук, профессор Земсков Владимир Михайлович
Ведущее учреждение:
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН
Защита диссертации состоится “ ”………………….2009г. в………часов на заседании диссертационного совета Д.208.055.01 при ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития РФ, по адресу: 123182, Москва, ул. Щукинская д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития РФ
Автореферат диссертации разослан «________» _________________ 2009года
Ученый секретарь Диссертационного совета Д.208.055.01
доктор медицинских наук, профессор Шевченко Ольга Павловна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Проблема лечения тяжелых инфекций, сепсиса и полиорганной недостаточности в хирургии, особенно у кардиохирургических больных после операций с искусственным кровообращением, остается актуальной на протяжении многих лет. [Останин А.А. 2004, Белобородова Н.В. 2006 и др., Sablotzki A. 2001et al.].
Кардиохирургические операции, выполняемые в условиях искусственного кровообращения, сопровождаются развитием синдрома системного воспалительного ответа, активацией условно-патогенной флоры и реализацией феномена бактериальной транслокации уже во время и в ранние сроки после операции. Развивающиеся при этом вторичные иммунодефициты, особенно дефициты гуморального звена иммунитета, приводят к тяжелым инфекционным осложнениям и полиорганной недостаточности, что значительно ухудшает течение послеоперационного периода, повышает сроки госпитализации и летальность больных, а также увеличивает экономические затраты на лечение. [Козлов В.К. 2002,
Сускова В.С. 2004, Винницкий Л.И. 2005 и др.; Marchall J.C. 1995 et al.].
Перспективным направлением терапии послеоперационных гнойно-септических осложнений является заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ), которые, обладая доказанной эффективностью включены в международные рекомендации по лечению сепсиса. [Abraham E. 2000, Аlejandria M.M. 2002, Dellinger R.P. 2004, Rodriguez A. 2005 et al.].
Возросший интерес к ВВИГ связан с усовершенствованием технологии их получения, позволившей снизить реактогенность, повысить биодоступность, а также содержание поливалентных антител класса G или М, которые обеспечивают опсонизацию, нейтрализацию и выведение бактерий, вирусов и токсинов. Эти свойства являются основой заместительной терапии и внутривенного применения иммуноглобулинов.
В настоящее время арсенал ВВИГ представлен зарубежными (сандоглобулин, октагам, интраглобин и др.) и отечественными (ИЧН, иммуновенин, имбиоглобулин и др.) препаратами, терапевтическая эффективность которых подтверждена многими исследованиями в России и за рубежом. [Анастасиев В.В. 1998, Латышева Т.В. 2005, Darenberg J. 2003].
Высокая стоимость зарубежных препаратов и несоответствие популяционного состава антител для населения России, а также более низкое содержание IgG в отечественных аналогах делают необходимым создание новых отечественных внутривенных иммуноглобулинов, соответствующих международным требованиям для заместительной терапии.
Габриглобин (МНИИ ЭиМ им. Г.Н. Габричевского и ЗАО «Иммуно-Гем») явился первым и единственным на сегодняшний день отечественным иммуноглобулином для внутривенного введения, содержащем более 99% мономерного IgG с нерасщепленной структурой, сохранившей все свои биологические функции. Данные клинических испытаний, свидетельствуют о его хорошей переносимости и безопасности применения препарата, доказана его высокая эффективность у разной категории больных. [Алешкин В.А., Донюш Е.К. 2003, Лютов А.Г. 2004, Латышева Т.В. 2005 и др.].
Однако до настоящего времени отсутствуют клинические и иммунологические данные, обосновывающие применение Габриглобина у больных с осложнениями после кардиохирургических операций в условиях ИК, недостаточно также изучено иммуномодулирующее действие препарата, что определило цели и задачи проведенных исследований.
Цель исследования:
оценить клиническую и иммунологическую эффективность Габриглобина и обосновать применение его у кардиохирургических больных с ранними осложнениями после операций в условиях искусственного кровообращения.
Задачи исследования:
- Провести сравнительное изучение in vitro количественных и функциональных параметров Габриглобина с коммерческими аналогами препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения по содержанию общего IgG, подклассов IgG1-4, опсоническим и фагоцитарным свойствам препаратов и их влиянию на оксидазную активность нейтрофилов.
- Оценить клинический статус и выявить нарушения иммунной системы у кардиохирургических больных в раннем периоде после операции в условиях искусственного кровообращения с учетом развившихся осложнений до введения Габриглобина.
- Определить критерии для включения Габриглобина в комплексное лечение данной категории больных при полиорганной недостаточности и гнойно-септических осложнениях.
- Оценить клинико-иммунологическую эффективность Габриглобина у кардиохирургических больных после курсового лечения ранних гнойно-септических послеоперационных осложнений.
- Изучить иммуномодулирующее и противовоспалительное действие Габриглобина (по соотношению Th1/Th2 иммунного ответа, баланса про- и противовоспалительных цитокинов).
Научная новизна. Представленная работа является первым научным клинико-иммунологическим исследованием, посвященным использованию у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения нового отечественного препарата иммуноглобулина G для внутривенного введения - Габриглобин, а также оптимизации лечения ранних гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности у данной категории больных.
Впервые изучены опсонические и фагоцитарные свойства Габриглобина и его влияние на оксидазную активность нейтрофилов in vitro. Выявленная функциональная активность препарата сравнима с коммерческими препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения. Впервые показано, что наличие ранних признаков полиорганной дисфункции с недостаточностью гуморального иммунитета, антимикробного потенциала и дисбалансом иммунорегуляции, являются обоснованием применения Габриглобина у кардиохирургических больных после операций в условиях ИК. Впервые при назначении Габриглобина предложен in vitro тест определения индивидуальной чувствительности к препарату.
Доказана клинико-иммунологическая эффективность Габриглобина у обследованных больных.
Кроме заместительной функции препарата, впервые показано иммуномодулирующее действие Габриглобина за счет влияния его на межклеточные взаимодействия через систему про- и противовоспалительных цитокинов с восстановлением их баланса.
Практическая значимость работы. Показана целесообразность применения Габриглобина у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, при лечении гнойно-септических, инфекционных осложнений и синдрома полиорганной недостаточности.
Раннее включение Габриглобина в комплексную терапию кардиохирургических больных с послеоперационными осложнениями, позволило уменьшить частоту гнойно-септическиех осложнений, сократить сроки пребывания пациентов в отделении реанимации и, в конечном счете, снизить уровень летальности данной категории больных.
Габриглобин по качеству и эффективности не уступает своим зарубежным аналогам. Являясь отечественным препаратом, более доступен по цене, что важно для его широкого применения в практическом здравоохранении, в т.ч. в стационарах кардиохирургического профиля.
Внедрение результатов в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены в клиническую практику и повседневно используются в отделениях: реанимации и интенсивной терапии, кардиохирургии и вспомогательного кровообращения, коронарной хирургии и хирургии приобретенных пороков сердца ФГУ «ФНЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития России.
Апробация диссертации состоялась 06 февраля 2009 г. на заседании объединенной научной конференции клинических, экспериментальных отделений и лабораторий ФГУ «ФНЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова».
Материалы и основные положения диссертации доложены:
на VIII конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 27-29 июня 2007г.;
на Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации», Москва, 25-27 октября 2007г.;
на XIII, XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 25-28 ноября 2007г. и 9-12 ноября 2008г.;
на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля 2008 г.;
на Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология – междисциплинарные проблемы», Москва, 26-27февраля 2008;
на Объединенном Иммунологическом Форуме, Санкт-Петербург,
30 июня-5 июля 2008г.;
на IV Всероссийском съезде трансплантологов памяти академика В.И. Шумакова, Москва, 9-10 ноября 2008г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ в центральной печати, в том числе 2 статьи в рецензированном журнале ВАК.
Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 4 глав результатов собственных (экспериментальных и клинических) исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 198 источников, из них 62 отечественных и 136 зарубежных авторов. Работа представлена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 15 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа состоит из 2-х разделов: экспериментального и клинического.
Экспериментальный раздел работы основан на сравнительном анализе in vitro количественных (концентрация общего IgG и IgG 1-4) и функциональных (опсонизирующие и фагоцитарные свойства, влияние на оксидазную активность нейтрофилов) параметров следующих коммерческих препаратов иммуноглобулинов G для внутривенного введения: Габриглобин (Россия), ИЧН (Россия), Хумаглобин (Венгрия), Октагам (Австрия), И.Г.Вена (Италия), Интраглобин (Германия).
Содержание общего IgG (г/л) в препаратах определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле [Manchini G. 1965], % содержание подклассов IgG 1-4 – методом ИФА («Вектор-Бест», Россия), в соответствии с инструкцией производителя. Опсоническая активность ВВИГ оценивалась морфологически в функциональном тесте с использованием лейкоцитарной суспензии 30 здоровых доноров. В качестве объекта фагоцитоза использовалась культура Staph. aureus. [Givner L.V. et al., 1989]. Влияние на оксидазную активность нейтрофилов изучали методом люминолзависимой хемилюминесценции на фотометре-люминометре LUCY-2 (Австрия).
Клинический раздел работы основан на результатах проспективного контролируемого исследования 103 кардиохирургических пациентов с ранними послеоперационными осложнениями, среди которых 68 больных – с синдромом полиорганной недотаточности (СПОН), 35 больных – с полиорганными дисфункциями (СПОД), находившихся в ОРИТ после различных операций, выполненных в условиях ИК.
Больные с СПОН (n=68) были разделены на 2 группы. Всем больным (n=43) 1-й основной группы в первые сутки развития СПОН (на 2-3 п/о сут.) в комплексную терапию включили Габриглобин (ФСП42-0265-1621-01,р.у.№ 001529/01-2002) в дозе 0,05 г/кг массы тела 1р. в сут. 5-7 дней. Во 2-ю группу сравнения вошли пациенты (n=25), не получавшие терапию Габриглобином. Достоверно по возрасту, полу, основному заболеванию, выполненным оперативным вмешательствам, продолжительности ИК, ишемии миокарда, срокам развития СПОН и его начальной выраженности группы не различались (табл. 1).
Таблица 1.
Сравнительная характеристика обследованных кардиохирургических больных с синдромом полиорганной недостаточности (n=68) М±m.
Показатель | Группа основная, n=43 | Группа сравнения, n=25 | Р |
1. Возраст, лет | 53,8 ± 7,3 | 55,2 ± 4,6 | >0,05 |
2. Пол, n (%): Муж. Жен. | 29 (67) 14 (33) | 17 (68) 8 (32) | >0,05 >0,05 |
3.Диагноз, n (%): Ишемическая болезнь сердца Ревматические пороки сердца Сочетанная патология сердца Инфекционный эндокардит | 23 (53) 13 (30) 5 (12) 2 (5) | 13 (52) 8 (32) 3 (12) 1 (4) | >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 |
4. Операция, n (%): Прямая реваскуляризация миокарда Протезирование клапанов Сочетанная операция | 18 (42) 14 (32) 11 (26) | 11 (44) 8 (32) 6 (24) | >0,05 >0,05 >0,05 |
Время ИК, мин. | 149 ± 50 | 144 ± 54 | >0,05 |
Время пережатия аорты, мин. | 82 ± 21 | 76 ± 25 | >0,05 |
5. Осложнения (СПОН): - начало клинических проявлений, п\о сут. - степень выраженности, сум. балл SOFА | 2,1 ± 0,3 11,7 ± 2,1 | 2,4 ± 0,8 12,1 ± 0,8 | >0,05 >0,05 |
Диагностика органной недостаточности у обследованных больных осуществлялась по бальной шкале SOFA [Vincent J.L. 1998], включающей оценку коэффициента оксигенации PaO2/FiO2, количества тромбоцитов, общего билирубина, креатинина, уровня артериального давления и дозы катехоламинов, оценку сознания по Глазго. Суммарный балл выше 10 свидетельствовал о наличии СПОН, менее 10 баллов – СПОД.
Диагноз сепсиса и септического шока выставляли по критериям согласительной конференции American College of Chest physicians и Society of Critical Care Medicine (1992).
Системный воспалительный ответ оценивали по числу лейкоцитов, уровеню С-реактивного белка методом турбометрии, полуколичественному тесту на прокальцитонин («BRAHMS PCT-Q», Германия) [Aouifi A. et al. 1999]. Рассчитывали лейкоцитарную формулу и лейкоцитарный индекс интоксикации [Кальф-Калиф Я.Я., 1941].
Иммунологическое обследование проводили по схеме: до, на 3-и сутки лечения и после курса Габриглобина (5-7-10 сутки от начала развития СПОН). Показатели иммунного статуса сравнивались со значениями нормы, установленными на основании результатов обследования 30 здоровых доноров (контрольная группа). В ходе иммунологического обследования было проведено 524 развернутых иммунологических анализов с использованием современных стандартизированных методов.
Оценку клеточного звена иммунитета проводили иммунофенотипированием лимфоцитов (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16+CD56+) с помощью дифференцировочных и активационных МКАТ, меченных FITC и фикоэритрином методом проточной цитофлюориметрии (Becton Coulter, Франция) [Пинегин Б.В., Ярилин В.А., 2001].
Состояние гуморального звена иммунитета оценивали по содержанию В-л/ф (CD19+); концентрации иммуноглобулинов основных классов G, A, M в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле [Manchini G, 1965]; подклассов IgG 1-4 в сыворотке крови ИФА методом («Вектор-Бест» РФ); уровню низкомолекулярных ЦИК (6% ПЭГ).
Фагоцитарную активность нейтрофилов крови определяли по фагоцитозу убитой взвеси Staph. Aureus, подсчитывая фагоцитарный индекс и фагоцитарное число. Оксидазную и бактерицидную функцию нейтрофилов оценивали в НСТ-тесте спектрофотометрически и методом люминолзависимой хемилюминесценции [Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 1995].
Цитокиновый статус (IL1, TNF, IL2, IL4, IL6, IL8, IL5, IL7, IL10, IL12, INF-) оценивали методом флюориметрии на 2-лучевом лазерном автоматизированном анализаторе (Bio-Plex Protein Assay System, Bio-Rad, USA) с использованием коммерческих тест-систем 11-Plex [Останин А.А. 2004], предоставленных МНИИ ЭиМ им. Г.Н. Габричевского. Цитокины IL-1Ra и G-CSF определяли методом ИФА («Цитокин», С-Пб.).
Клиническая эффективность лечения Габриглобином оценивалась на 5-7 сутки после курса препарата по шкале SOFA, срокам пребывания в отделении реанимации, частоте инфекционных осложнений, уровню летальности, оцениваемой через 28 суток.
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ «Biostat». Вычисляли средние арифметические значения (М) и ошибки средних величин (m). Проводили межгрупповые и поэтапные сравнения показателей и относительных величин. Достоверность оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (р<0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
I. Экспериментальные исследования in vitro
1. Сравнительная характеристика количественных параметров Габриглобина и коммерческих препаратов иммуноглобулинов G для внутривенного введения.
На первом этапе проведено определение содержания в Габриглобине общего IgG, уровень которого в разных сериях препаратов варьировал от 11,3 г/л до 18,6 г/л и в среднем составил 14,8±2,6 г/л. Соотношение подклассов: IgG1– 63,2%, IgG2 – 28%, IgG3 – 6,2%, IgG4 – 2,6% в препарате соответствовало распределению их в сыворотке крови здоровых доноров, как и уровень общего IgG.
При сравнительном изучении (табл.2) показано, что Габриглобин отличается (р<0,05) от коммерческих аналогов наибольшим содержанием общего IgG. Достоверных различий в распределении подклассов IgG в исследованных препаратах не выявлено.
Таблица 2. Сравнительное содержание общего IgG и подклассов IgG1-4 в коммерческих препаратах иммуноглобулинов G для внутривенного введения.
Препарат | IgG, г/л | Подклассы IgG, % | |||
IgG1 | IgG2 | IgG3 | IgG4 | ||
Габриглобин | 14,8 | 63,2 | 28,0 | 6,2 | 2,6 |
Иммуноглобулин чел. нормальный | 9,1 | 64,1 | 29,3 | 4,0 | 2,6 |
Хумаглобин | 9,0 | 65,5 | 26,4 | 5,6 | 2,5 |
Октагам | 12,8 | 62,3 | 28,2 | 7,1 | 2,4 |
Иммуноглобулин Вена | 11,2 | 63,7 | 31,8 | 2,4 | 2,1 |
Интраглобин | 11,8 | 61,2 | 30,4 | 5,4 | 3,0 |
Сыворотка крови доноров | 12,2 | 60,7 | 28,8 | 6,7 | 3,8 |
Примечание: средние данные 5-ти определений.
2. Сравнительная характеристика функциональных параметров Габриглобина и коммерческих препаратов иммуноглобулинов G для внутривенного введения.
Сравнение опсонических и фагоцитарных свойств выше названных коммерческих ВВИГ (табл.3) с использованием образцов лейкоцитарной суспензии здоровых доноров (n=30) выявило, что препараты Габриглобин, Октагам, И.Г.Вена повышали процент фагоцитоза на 25-30% относительно контроля.
Таблица 3. Опсоническая и фагоцитарная активность коммерческих препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения (М±m).
Препарат | Опсоническая и фагоцитарная активность | |||
Фаг. индекс % | Фаг.числ. усл.ед. | Опс. индекс | Опс. активность% | |
Контроль без препарата | 64±7,6 | 4,5±1,2 | 287±34,2 | 100±6,2 |
Габриглобин | 82±7,4 | 5,1±1,1 | 418±37,8 | 145±4,7 |
ИЧН | 68±6,7 | 4,8±1,4 | 326±32,4 | 113±3,1 |
Хумаглобин | 70±6,8 | 5,3±0,5 | 371±36,5 | 127±2,7 |
Интраглобин | 68±7,4 | 4,2±1,1 | 286±31,7 | 98±2,6 |
Октагам | 80±5,6 | 5,4±1,5 | 432±30,8 | 144±5,2 |
И.Г.Вена | 78±7,2 | 5,0±0,9 | 390±36,4 | 132±3,4 |
Примечание: средние данные 3-х определений.
Максимальной опсонической активностью (выше 145%) обладали препараты Габриглобин и Октагам, более 120% - И.Г.Вена и Хумаглобин. Минимальная опсоническая активность (на уровне контроля) выявлена у ИЧН (Россия) и Интраглобина (табл.3).
Таким образом, Габриглобин отличается от своих аналогов наибольшей опсонической и фагоцитарной активностью, осуществляемой через Fc-фрагмент молекулы IgG, что является определяющим фактором эффективности препаратов внутривенных иммуноглобулинов, как лечебных средств антимикробной направленности (Givner 1989, Wolach 1997).
Результаты экспериментального исследования предопределяют успешную клиническую эффективность Габриглобина у кардиохирургических больных, оперированных в условиях ИК.
II Клинические исследования.
1. Обоснование включения Габриглобина в комплексную терапию кардиохирургических больных с ранними осложнениями после операций в условиях искусственного кровообращения.
1.1 Клиническое обоснование назначения Габриглобина при лечении осложнений у кардиохирургических больных после операций в условиях искусственного кровообращения.
Оценка состояния клинического статуса у обследованных больных показала, что развитие проявлений органных нарушений регистрировались на 2,0±0,8 сутки после операции. В раннем послеоперационном периоде при развитии осложнений у кардиохирургических больных в патологический процесс вовлекаются практически все основные органные системы (рис.1), при этом в группе СПОН осложнения носят более выраженный (р<0,05) характер, чем у больных с органной дисфункцией, не переходящей в недостаточность, что подтверждается показателями шкалы SOFA (рис.1) и биохимическими показателями сыворотки крови (рис.2).
Рис.1. Выраженность полиорганных нарушений у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационным периодом (шкала SOFA).
* - достоверность (р<0,05) при межгрупповом сравнении.
Рис.2. Биохимические показатели крови у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационным периодом.
* - достоверность (р<0,05) при межгрупповом сравнении.
# - достоверность (р<0,05) относительно контроля
Суммарный балл по шкале SOFA в группе больных с СПОН был выше (р<0,05) - 11,8±0,5, чем в группе СПОД - 7,7±0,3 баллов.
Анализ системной воспалительной реакции показал, что у обследованных пациентов в первые сутки развития клинических проявлений органных нарушений наблюдается общая воспалительная реакция, причем у больных с полиорганной недостаточностью она имела более выраженный характер, чем у больных с дисфункциями, что отражалось на показателях воспалительного ответа, по сравнению с контролем (рис.3).
Рис.3. Количественные показатели общей воспалительной реакции у кардиохирургических больных с осложненным ранним п/о периодом.
* - достоверность (р<0,05) при межгрупповом сравнении.
# - достоверность (р<0,05) относительно контроля
Отмечено, достоверное повышение относительного числа лейкоцитов крови в 2 раза (19,2±2,3 %) у больных со СПОН и в 1,3 раза (13,1±2,2 %) в группе со СПОД. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево до палочкоядерных форм нейтрофилов носил однородный характер у всех больных (11 до 14 %) и был выше в 2,2 – 2,8 раза (р<0,05) относительно контроля. Лейкоцитарный индекс интоксикации у больных с СПОН составил 9,8±1,4 у.е., у больных с СПОД – 6,7±0,9 усл. ед. (в контроле 1,5±0,4 у.е). Повышение в 4-6 раз от контрольных значений (р<0,05) сывороточного уровня С-реактивного белка, также свидетельствует об остром воспалительном ответе у кардиохирургических больных с ранними послеоперационными осложнениями.
Для оценки системного воспаления бактериальной этиологии использовался высокоспецифичный маркер - прокальцитонин (ПКТ). В группе больных с СПОД только в 5% случаев тест на ПКТ был положительным и не превышал 10 нг/мл. У 28% больных группы содержание ПКТ в сыворотке крови было выше 0,5 нг/мл, у 7% - превышал 10 нг/мл, что указывало на выраженность проявлений СПОН и сопутствующих ему инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде.
2.2 Состояние иммунной системы у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационным периодом до введения Габриглобина.
При оценке гуморального звена иммунитета у обследованных больных выявлено, резкое снижение количества В-лимфоцитов (рис.4)., более выраженное в группе СПОН, что сопровождается уменьшением (р<0,05) продукции IgG в основной группе в 2 раза по сравнению с контролем. Отмечается также повышение (р<0,05) концентрации мелкодисперсных ЦИК, свидетельствующих о накоплении антигенов инфекционной и аутологичной природы.
Рис. 4 Количественные показатели гуморального звена иммунитета у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационным периодом.
* - достоверность (р<0,05) при межгрупповом сравнении.
# - достоверность (р<0,05) относительно контроля
При этом антимикробный потенциал нейтрофилов у больных с ранними послеоперационными осложнениями снижен. Так фагоцитарный индекс ниже (p<0,05) контрольных значений (70-80%): 54±9,5% и 52±6,7%. Фагоцитарное число 3,8±1,2 и 4,0±0,8 у.е. - соответствует нижней границы нормы 4,0±0,3 у.е. Оксидазная активность нейтрофилов с увеличением спонтанной (185-276) и индуцированной (243-360) продукции свободно-радикального кислорода, оказывает повреждающее действие на ткани и клетки организма и приводит к усугублению органных нарушений, а также к истощению резервных возможностей бактерицидности нейтрофилов ИС=1,2-1,3 (N =1,7-2,5).
и возрастанием риска развития инфекционных осложнений.
Кроме того, у обследованных больных выявлялась иммунная недостаточность (p<0,05) количественных и функциональных показателей клеточного звена с дисбалансом иммунорегуляции и нарушением цитокинового статуса.
Таким образом, наличие полиорганной дисфункции и особенно, полиорганной недостаточности при нарушенных приспособительно-адаптационных реакций с недостаточностью гуморального иммунитета, антимикробного потенциала и дисбалансом иммунорегуляции, являются обоснованием применения Габриглобина у данной категории больных с ранними послеоперационными осложнениями после кардиохирургических операций в условиях ИК.
3. Клинико-иммунологическая эффективность Габриглобина у больных c синдромом полиорганной недостаточности после операций с искусственным кровообращением.
3.1 Клиническая эффективность Габриглобина у больных c синдромом полиорганной недостаточности после операций с искусственным кровообращением
При включении Габриглобина в комплекс интенсивной терапии (табл.4) в основной группе больных отмечено снижение (р<0,05) балла по шкале SOFA на 5,7±1,2 сутки от начала СПОН. Особенно четко оно выражено со стороны дыхательной системы и ЦНС по сравнению с исходными данными (в 2 и в 3 раза соответственно). Отмечалось также уменьшение проявлений дисфункции сердечно-сосудистой, печеночной и почечной систем, что сочеталось со снижением (р<0,05) следующих биохимических показателей крови: АЛТ в 4 раза, АСТ в 7 раз, креатинин в 2 раза, общий билирубин в 1,5 раза с тенденцией к их постепенной нормализации.
Таблица 4. Показатели полиорганной дисфункции при лечении Габриглобином у кардиохирургических больных (шкала SOFA).
Система | Выраженность дисфункции в баллах. | |||
Основная группа, n=43 | Группа сравнения, n=25 | |||
До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
Дыхание | 2,6±0,7 | 1,4±0,9# | 2,5±0,9 | 2,9±0,8 |
Коагуляция | 0,9±0,3 | 0,8±0,5 | 1,1±0,3 | 1,8±0,3 |
Печень | 2,1±0,6 | 0,7±0,7 # | 2,1±0,8 | 2,2±0,6 |
Сердечно-сосудистая система | 3,3±0,2 | 2,3±0,1 # | 3,5±0,1 | 2,9±0,1 # |
ЦНС | 0,7±0,1 | 0,2±0,2 # | 0,5±0,1 | 0,4±0,1 |
Почки | 2,1±1,1 | 1,4±0,9 # | 2,2±0,8 | 2,7±0,8 |
Суммарный балл | 11,7±2,3 | 6,8±4,3 # | 11,9±3,7 | 12,9±3,9 |
Примечание: основная группа – с габриглобином, группа сравнения – без габриглобина;
- достоверность отличия (p<0,05) между группами в пределах одного этапа наблюдения;
# достоверность отличия (p<0,05) по сравнению с этапом «до лечения» в пределах одной группы.
Суммарный балл по шкале SOFA в основной группе снизился (р<0,05) в 2 раза с 11,7±2,3 до 6,8±4,3 балла, тогда как у пациентов группы сравнения при тех же сроках послеоперационного лечения данный показатель достоверно не изменялся (до 11,9±3,7 после 12,9±3,9).
Рис 5. Количественные показатели общей воспалительной реакции у кардиохирургических больных до и после лечения габриглобином.
Примечание: основная группа – с габриглобином, группа сравнения – без габриглобина
После курса Габриглобина в основной группе наблюдался регресс общей воспалительной реакции и эндотоксикоза (рис. 5) с восстановлением количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, снижением ЛИИ и
С - реактивного белка в 2 раза (р<0,05) от исходных значений. При этом уровень прокальцитонина составил < 0,5 нг/мл, тогда как в группе сравнения выраженность системной воспалительной реакции не изменялась.
Летальность, оцениваемая на 28 сутки после операции в основной группе составила 7(17%) из 43 больных, а в группе сравнения 10 (38%) из 25 больных. Во время лечения кардиохирургических больных Габриглобином не было зарегистрировано ни одного случая развития побочных реакций на введение препарата.
3.2 Иммунологическая эффективность Габриглобина у больных c синдромом полиорганной недостаточности после операций с искусственным кровообращением
Включение Габриглобина в схему лечения приводило к восстановлению гуморального звена иммунитета, которое проявлялось (табл.6).
Таблица 6. Состояние гуморального звена иммунитета у кардиохирургических больных до и после лечения габриглобином.
Показатель | Здоровые доноры,n=30 | Основная группа, n=43 | Группа сравнения, n=25 | |||
До | После | До | После | |||
В-лимфоциты (CD19+) | % | 10,8±1,2 | 1,1±0,4 | 6,3 ±0,8# | 2,5±0,4 | 4,5±1,2# |
мкл | 250±30,0 | 43,7±4,2 | 154±9,2# | 38,8±6,4 | 56,4±5,7 | |
Ig G, г/л | 12,4±1,4 | 6,1±1,1 | 11,2±2,5# | 7,1±0,9 | 9,1±0,5 | |
IgG1, мг\мл | 9,8±0,8 | 8,4±0,9 | 12,3±1,0# | 9,3±0,7 | 10,4±0,8 | |
IgG2, мг\мл | 4,7±0,3 | 3,5±0,5 | 5,5±0,8# | 2,4±0,4 | 3,8±0,5# | |
IgG3, мг\мл | 1,1±0,1 | 0,8±0,1 | 1,2±0,1# | 1,6±0,3 | 0,9±0,2# | |
IgG4, мг\мл | 0,9±0,4 | 0,5±0,1 | 0,6±0,1 | 0,4±0,1 | 0,6±0,1 | |
Ig A,г/л | 2,3±0,2 | 1,5±0,3 | 1,6±0,2 | 1,7±0,3 | 1,3±0,4 | |
Ig M,г/л | 1,5±0,2 | 0,9±0,1 | 0,8±0,1 | 1,2±0,6 | 2,3±0,3# | |
ЦИК мелкие (6% ПЭГ),усл.ед. | 163±36 | 453±29 | 276±87# | 512±37 | 412±69 |
Примечание: основная группа – с габриглобином, группа сравнения – без габриглобина;
- достоверность отличия (p<0,05) между группами в пределах одного этапа наблюдения;
# достоверность отличия (p<0,05) по сравнению с этапом «до лечения» в пределах одной группы.
повышением (р<0,05) показателей количества В-лимфоцитов, сывороточных уровней общего Ig G и подклассов IgG1, IgG2, IgG3 в 1,5-2 раза (р<0,05) с нормализацией исходно высоких концентраций мелкодисперсных ЦИК, в то время как в группе сравнения аналогичные показатели не изменялись.
Сниженный уровень Ig А и Ig М в сыворотке крови в основной группе значимо не изменился, а в группе сравнения отмечается рост концентрации Ig М относительно исходного уровня и нормальных значений (р<0,05) на фоне продолжающегося роста 6% ЦИК.
Таблица 7. Показатели антимикробного и цитотоксического потенциала у кардиохирургических больных до и после лечения габриглобином.
Показатель | Здоровые доноры крови, (n=30) | Основная группа, n=43 | Группа сравнения, n=25 | ||
До | После | До | После | ||
Антимикробный потенциал | |||||
Фагоцитоз,% | 72±6,8 | 52±12,5 | 76±9,6 # | 60±8,7 | 57±6,8 |
Фаг. число, у.е | 5,2±0,7 | 4,9±0,8 | 7,9±0,7 # | 3,9±1,1 | 3,3±1,8 |
НСТ спонт, у.е | 86±7,9 | 223±101 | 141±76 # | 190±120 | 298±87# |
НСТ инд, у.е | 223±21 | 310±39 | 381±52 | 220±54 | 344±65# |
ИС | 1,5 | 1,3 | 2,7 | 1,2 | 1,1 |
Цитотоксический потенциал | |||||
Т-лф цитотокс. (CD3+CD8+),% | 26,8±4,3 | 2,3±1,2 | 25,8±6,8*# | 2,6±0,8 | 17,4±4,8# |
NK- клетки (CD16+), % | 13,2±1,3 | 7,8±1,2 | 12,6±1,3*# | 8,0±1,1 | 9,7±0,9 |
Ig G1, мг/л | 9,8±0,8 | 8,4±0,9 | 12,3±1,0# | 9,3±0,7 | 10,4±0,8 |
Ig G3, мг/л | 1,1±0,1 | 0,8±0,1 | 1,2±0,1# | 1,6±0,3 | 0,9±0,2# |
Примечание: основная группа – с габриглобином, группа сравнения – без габриглобина
- достоверность отличия (p<0,05) между группами в пределах одного этапа наблюдения; # - достоверность отличия (p<0,05) по сравнению с этапом «начало СПОН» в пределах одной группы.
Оценка антимикробного потенциала (табл.7) показала достоверное восстановление исходно низких показателей фагоцитоза и нормализацию (p<0,05) оксидазной активности после курсового лечения Габриглобином, что сочетается с восстановлением резервных бактерицидных возможностей нейтрофилов (ИС>2,5). В группе с традиционной терапией показатели фагоцитоза и фагоцитарного числа остаются на низком уровне относительно нормы, тогда как метаболическая и оксидазная активность нейтрофилов продолжает нарастать c тенденцией к истощению их микробицидных резервов (ИС< 1,5).
После лечения Габриглобином в основной группе отмечено и восстановление цитотоксического потенциала (табл.7) за счет повышения (p<0,05) показателей ТЦЛ - CD3+CD8+, NK-клеток и уровня IgG1, IgG3, принимающих участие в антителзависимой цитотоксичности. В группе сравнения хотя и происходит достоверное повышение CD8+ -клеток, количество NK-клеток и уровень IgG1 значимо не изменяются, а содержание IgG3 по сравнению с этапом «до лечения» снижается (p<0,05).
Таким образом, клинико-иммунологическая эффективность применения Габриглобина у кардиохирургических больных с СПОН проявляется: - разрешением синдрома полиорганной недостаточности с достоверным снижением суммарного балла по шкале SOFA и восстановлением лабораторных и биохимических показателей крови;
- регрессом системной воспалительной реакции и эндотоксикоза;
- снижением уровня летальности и сокращением сроков пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии в 2 раза;
- достоверным повышением исходно низких показателей гуморального звена иммунитета, антимикробного и цитотоксического потенциала, с восстановлением резервных бактерицидных возможностей нейтрофилов и нормализацией антителзависимой цитотоксичности.
4. Иммуномодулирующее действие Габриглобина у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационном периодом.
Проведенное исследование показывает, что Габриглобин может использоваться не только как препарат заместительного типа действия, он еще и обладает широкой иммуномодулирующей активностью. При проведении иммунокоррекции Габриглобином (табл.8) у больных с осложненным течением послеоперационного периода происходит нормализация (p<0,05) показателей иммуного статуса с четким восстановлением баланса иммунорегуляции.
Таблица 8. Показатели иммунограммы до и после лечения габриглобином у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационном периодом (М±m).
Показатель | Здоровые доноры, n=30 | Кардиохирургические больные, n=43 | |
До | После | ||
Лимфоциты, % | 32,6±3,7 | 6 ±2,2# | 20,0±3,2 * |
Т-лимфоциты (CD3+),% | 65,8±5,4 | 15,0±7,6# | 58,5 ±11,6 * |
Т-хелперы (CD4+), % | 44,6±3,8 | 5,2±1,4# | 42,1±4,3 |
Т-цитотоксические (CD8+),% | 26,8±4,3 | 2,3±1,2# | 25,8±6,8* |
ИРИ CD4+/ CD8+ | 1,9±0,2 | 1,3±0,1# | 1,8±0,2* |
NK- клетки (CD16+), % | 13,2±1,3 | 7,8±1,2# | 12,6±1,3* |
В-лимфоциты (CD19+), % | 10,8±1,2 | 1,1±0,4# | 6,3 ±0,8 |
Ig G, г/л | 12,4±1,4 | 6,1±1,1# | 11,2±2,5 |
IgG1, мг\мл | 9,8±0,8 | 8,4±0,9 | 12,3±1,0 |
IgG2, мг\мл | 4,7±0,3 | 3,5±0,5 | 5,5±0,8 |
IgG3, мг\мл | 1,1±0,1 | 0,8±0,1 | 1,2±0,1 |
ЦИК мелкие 6%,усл.ед. | 163±36 | 453±29# | 276±87 |
Фагоцитоз,% | 72,0±6,8 | 52±12,5# | 76±9,6 |
Фаг. число, у.е | 5,2±0,7 | 4,9±0,8 | 7,9±0,7 |
Примечание: # - достоверность отличия (p<0,05) по сравнению c контролем,
* - достоверность отличия (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем
Иммуномодулирующий эффект особенно важен у больных с полиорганной недостаточностью и септическими осложнениями, где одним из механизмов развития иммунных нарушений является сдвиг баланса иммунорегуляторных, в т.ч. про- и противовоспалительных цитокинов.
До назначения Габриглобина комплексная сравнительная оценка уровня основных цитокинов с учетом различных функционально значимых групп (табл.9) показала, что в отличие от здоровых доноров у кардиохирургических больных с осложненным послеоперационном периодом, и особенно у больных с выраженностью септических осложнений наблюдается сопряженность повышенных (p<0,05) уровней противовоспалительных цитокинов (IL-1Ra, IL-6, и IL-10) и хемокинов (IL-8), при сниженном (p<0,05) уровне провоспалительных (IL-1, TNF, IL-12) цитокинов, что свидетельствует об их дисбалансе с преобладанием иммуносупрессии.
Таблица 9. Уровни цитокинов в сыворотке крови до и после лечения габриглобином у кардиохирургических больных с осложненным ранним послеоперационным периодом.
Цитокины | Доноры (n=10) пкг/мл | Распределение к/х больных (n=25) | |||||
СПОН без сепсиса, n=10 | СПОН + Сепсис, n=15 | ||||||
Без шока, n=8 | С шоком, n=7 | ||||||
до | после | до | после | до | после | ||
Провоспалительные цитокины | |||||||
IL-1 TNF IL-12 | 19,8 (15,4-23) 18 (16-21) 6,3 (5-7,5) | 0,5 (0-2,1) 1,3 (0-2,3) 2 (1,3-2,7) | 1,9 (0,1-7,6) 4,5 (0,4-11) 0,8 (0-2,1) | 0,46 (0-1,8) 1,6 (1,1-2) 1,3 (0,3-1,6) | 2,9 (0,2-12) 5,6 (0,9-6,1) «0» | 0,3 (0-0,8) 2,8 (2,4-3,5) 0,1 (0-0,3) | 1,1 (0,6-2,4) 4,3 (1,5-9,6) 0,2 (0-0,6) |
Противовоспалительные цитокины | |||||||
IL-1Ra* IL-10 IL-6 | 150±50 4,3 (3,8-5,1) 3,3 (2,8-4,5) | 310±7,2 8 (7,2-8,7) 60 (51-73) | 168±8 2,6 (1-3,5) 55,2 (10-188) | 427±8,7 8,5 (7,6-9,2) 75 (62-87) | 220±12 4,5 (1,1-14,8) 63 (15-160) | 1340±124 45 (32-57) 110 (87-134) | 876±21 77 (8-326) 310 (163-859) |
Хемокины | |||||||
IL-8 | 1,8 (1,4-2,2) | 38 (34-47) | 697 (81-2153) | 108 (64-139) | 1343 (89-4366) | 118 (76-154) | 1250 (128-2194) |
Th1- цитокины | |||||||
IFN IL-2 | 23 (19-27) 1,4 (1,1-1,6) | 15 (13-17) 0,5 (0-0,7) | 15,1 (0-30) 6,0 (0-15) | 4,8 (3,9-5,2) «0» | 2,6 (0-9,4) «0» | 10,2 (8-12) 0,4 (0-0,8) | 10,5 (4-13) 2,1 (0-10,7) |
Th2- цитокины | |||||||
IL-4 Il-5 | 1,3 (1,1-1,5) 1,4 (1,1-1,7) | 5,5 (4,3-6,5) «0» | 6,0 (0-26) 0,3 (0-0,9) | «0» «0» | «0» «0» | 0,5 (0-1,6) «0» | 4,4 (0-12,1) 0,05 (0-1,2) |
Примечание: * определение ИФА методом, остальные-Bio-Plex технологией.
«0» - результаты ниже чувствительности метода.
При анализе сывороточных уровней регуляторных Th-1 (IFN, IL-2) и Th-2 (IL-4, IL-5) цитокинов выявлено снижение обоих типов иммунного ответа. По-видимому, дисфункция Т-клеточного звена при сепсисе является общей как для Th1 так и для Th2- лимфоцитов и связана с пребыванием их в состоянии анергии. Как видно из табл.9 после курса Габриглобина отмечается восстановление (p<0,05) баланса про- и противовоспалительных интерлейкинов. Повышение (p<0,05) регуляторного ИЛ 2 может быть результатом снижения (p<0,05) противовоспалительных IL-1Ra и ИЛ 10 цитокинов. Активация функции нейтрофилов с повышением их антигенпрезентирующей способности может запускать активацию Th1, приводя к выравниванию дисбаланса между Т-хелперами первого и второго типа и как следствие восстановление количественных и функциональных показателей клеточного звена иммунитета (табл. 8). При этом отмечается усиление (p<0,05) продукции хемокинов и провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ИЛ-1бета, ФНО–альфа), снижающих иммуносупрессию, обусловленную противоспалительными цитокинами.
Наблюдаемая динамика цитокинового статуса свидетельствует о восстановлении цитокинового баланса, в том числе за счет иммуномодулирующего действия Габриглобина на уровне межклеточных взаимодействий.
ВЫВОДЫ
1. Сравнительное изучение in vitro количественных и функциональных параметров Габриглобина показало, что содержание в нем общего IgG и подклассов IgG 1-4 соответствует сывороточным уровням здоровых лиц. Опсоническая и фагоцитарная активность препарата в 1,3-1,5 раза превышает норму и сходна с активностью наиболее близкого аналога - октагама.
2. Оценка состояния клинического статуса до применения Габриглобина показала, что у обследованных больных на 2,0±0,8 сутки после операции на фоне общей воспалительной реакции (ЛИИ 6,7-9,8 усл.ед., повышение С-реактивного белка в 4-6 раз) регистрируются органные дисфункции и полиорганная недостаточность (суммарный балл по шкале SOFA 7,7±0,3 - 11,8±0,5). Тест на прокальцитонин у 35% больных составил от 0,5-10 нг/мл, что указывало на выраженность проявлений СПОН и сопутствующих ему инфекционных осложнений.
3. Показана сопряженность развития ранних осложнений после операций в условиях искусственного кровообращения с недостаточностью гуморального иммунитета (снижение числа В-лимфоцитов и продукции IgG в 2 раза с достоверным повышением мелкодисперсных ЦИК). Недостаточность антимикробного потенциала проявлялась снижением фагоцитоза и истощением резервных возможностей бактерицидности нейтрофилов (нарушение баланса их спонтанной и индуцированной оксидазной активности - ИС=1,2-1,3 при N =1,7-2,5). Одновременно отмечался иммунодефицит клеточного звена с дисбалансом иммунорегуляции и цитокинового статуса.
4. Выявленные клинико-иммунологические нарушения такие как повышение ЛИИ, суммарного балла по SOFA, уровня прокальцитонина, cнижение уровня общего IgG и В-лимфоцитов, а также показателей антимикробного потенциала являются критериями для включения Габриглобина в комплексное лечение осложнений после операций с искусственным кровообращением.
5. Применение Габриглобина у кардиохирургических больных при первых признаках синдрома полиорганной недостаточности и инфекционных осложнений способствует разрешению СПОН с достоверным снижением суммарного балла по SOFA, регрессом системной воспалительной реакции и эндотоксикоза.
6. Включение Габриглобина в комплексную терапию послеоперационных осложнений приводило к восстановлению показателей гуморального звена иммунитета, антимикробного и цитотоксического потенциала, с нормализацией резервных бактерицидных возможностей нейтрофилов и антителзависимой цитотоксичности. Габриглобин обладает широкой иммуномодулирующей активностью за счет восстановления иммунорегуляции путем нормализации цитокинового баланса.
7. Результаты проведенных исследований подтвердили эффективность, применения Габриглобина для коррекции клинико-иммунологических нарушений после операций с искусственным кровообращением, что позволило снизить летальность и сроки пребывания в отделении реанимации в 2 раза, а также получить устойчивую коррекцию иммунного статуса. Практические рекомендации.
1. Начинать терапию Габриглобином следует при развитии первых признаков системной воспалительной реакции и синдрома полиорганной недостаточности у кардиохирургических больных после операций в условиях искусственного кровообращения.
2. У кардиохирургических больных с осложненным послеоперационным периодом рекомендуется использовать in vitro тест определения индивидуальной чувствительности к Габриглобину в качестве экспресс-метода оценки ожидаемого эффекта препарата.
3. Контроль эффективности терапии Габриглобином необходимо осуществлять проведением мониторинга гуморального иммунитета, антимикробного потенциала и прокальцитонинового теста.
Список работ опубликованных по теме диссертации.
- Сускова В.С., Козлова М.Н., Попцов В.Н. и др. Иммуномодулирующее действие Габриглобина у кардиохирургических больных.//Российский аллергологический журнал. – 2007. - №3. – приложение 1. – С.412-413.
- Попцов В.Н., Козлова М.Н., Сускова В.С., Вологодская Н.Л. Эффективность Габриглобина у кардиохирургических больных при синдроме полиорганной недостаточности. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2007. - приложение Том 8. - №6. – С.229.
- Сускова В.С., Быстрых О.А.,Емец В.И., Ермакова Л.П., Сусков С.И., Козлова М.Н. Сопряженность развития послеоперационных осложнений с иммунной недостаточностью у кардиохирургических больных. // Российский аллергологический журнал. – 2008. - №1. – С. 287-288.
- Козлова М.Н., Сускова В.С., Попцов В.Н., Лютов А.Г. и др. Отечественный внутривенный иммуноглобулин G Габриглобин в комплексной терапии кардиохирургических больных.// Сборник материалов ХV Росс. нац конгресса «Человек и лекарство». Москва 14-18 апреля 2008г.- С.164.
- Козлова М.Н., Сускова В.С., Попцов В.Н., Бочкарёва С.С., Лютов А.Г., Алёшкин В.А. Сравнительная оценка влияния препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения на оксидазную активность нейтрофилов у доноров хемилюминесцентным методом. //Российский иммунологический журнал.-2008.-Том 2(11).-№2-3.-С. 142.
- Быстрых О.А., Сускова В.С., Емец В.И., Ермакова Л.П., Сусков С.И., Козлова М.Н. Оценка индивидуальной чувствительности иммуномодуляторов у кардиохирургических больных при осложненном послеоперационном лечении. //Российский иммунологический журнал. – 2008. - Том 2(11). - № 2-3. - С. 319.
- Козлова М.Н., Попцов В.Н., Сускова В.С., Шумаков Д.В., и др. Применение Габриглобина у кардиохирургических больных при механической поддержке кровообращения (МПК). //Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2008.- прилож. Том 9.- №6- с 165.
- Козлова М.Н., Попцов В.Н., Сускова В.С., Лютов А.Г., Шумаков Д.В. и др. Клинико-иммунологическое обоснование применения внутривенного иммуноглобулина G-Габриглобин у больных с синдромом полиорганной недостаточности после операций с искусственным кровообращением. //Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2008. - № 6 (44).- С. 34-39.
- Козлова М.Н., Сускова В.С., Попцов В.Н., Шумаков Д.В., Лютов А.Г. и др. Внутривенный иммуноглобулин G – Габриглобин в комплексной терапии при вспомогательном кровообращении. В материалах IV Всероссийского съезда трансплантологов памяти акад. В.И. Шумакова. Москва 9-10 ноября 2008г.- 56-58.
- Козлова М.Н., Сускова В.С., Попцов В.Н. и др. Эффективность иммунотерапии Габриглобином у кардиохирургических больных в раннем послеоперационном периоде. В материалах III Конгресса московских хирургов. Москва 14-15 мая 2009г.
Список основных сокращений и условных обозначений
ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин
ИЧН-иммуноглобулин человеческий нормальный
ИК – искусственное кровообращение
ОРИТ- отделение реанимации и интенсивной терапии
СПОН -синдром полиорганной недостаточности
СПОД- синдром полиорганной дисфункции
СD - кластер дифференцировки
МКАТ - моноклональные антитела
ПКТ - прокальцитонин
ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации
СРБ- С реактивный белок
ЛЗХЛ – люминолзависимая хемилюминесценция
ЦНС - центральная нервная система
Ig (G,A,M) –иммуноглобулины классов G,А,М
ПЭГ- полиэтиленгликоль
TNF – фактор некроза опухоли
IL– интерлейкин
INF – интерферон
АЛТ- аланинаминотрансфераза
АСТ - аспартатаминотрансфераза
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ИФА – иммуноферментный анализ
ИРИ – иммунорегуляторный индекс
Th 1- Т-хелпер первого типа
Th 2- Т-хелпер второго типа
NK -натуральные киллеры
ИС – индекс стимуляции
ФЧ - фагоцитарное число микробных тел
TЦЛ - Т-цитотоксический лимфоцит
НСТ – нитрозолий синий тест