Хронический гломерулонефрит в сочетании с хроническим описторхозом ( клинико-функциональные, психо- вегетативные, иммунологические и патоморфологические аспекты)

На правах рукописи

КАЛЮЖИНА Елена викторовна

Хронический гломерулонефрит в

сочетании с Хроническим описторхозом

(клинико-функциональные, Психо-

вегетативные, иммунологические и

патоморфологические аспекты)

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск – 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ

Белобородова Эльвира Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Бодрова Тамара Николаевна,

профессор кафедры пропедевтики внутрен-

них болезней ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава

доктор медицинских наук, профессор

Гриднева Татьяна Дмитриевна,

заместитель директора по лечебной части

ФГУ Центра реабилитации фонда

социального страхования РФ «Ключи»

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН

Дыгай Александр Михайлович,

заместитель директора по науке ГУ НИИ

фармакологии ТНЦ СО РАМН

Ведущая организация: ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится «_____» __________________2007 г. в «______» час. на заседании диссертационного совета Д 208.096.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Автореферат разослан «_____» ___________________ 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Тюкалова Л.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Хронический гломерулонефрит (ХГН) занимает ведущее место среди хронических заболеваний почек по своей медицинской и социальной значимости, из-за высокой распространенности и прогрессирующего, нередко рефрактерного к лечению, течения, приводящего к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей постоянной дорогостоящей заместительной терапии [Тареев Е.М., 1995; Тареева И.Е., 2000; Рябов С.И., 2000; Шулутко Б.И., 2002]. В основе решения этой проблемы должно лежать движение от глубокого понимания механизмов патогенеза ХГН к созданию наиболее адекватных методов направленной коррекции. Между тем, несмотря на многолетнюю историю изучения хронической формы заболевания, описанной в классической работе R. Bright еще в 1827 г., а также достижения современной нефрологии, не все звенья патогенеза ХГН хорошо изучены.

До последнего времени ни у кого не вызывало сомнения основное положение доминирующей парадигмы, согласно которому ХГН представляет собой генетически обусловленное иммунно-опосредованное воспаление (главным образом иммунокомплексное) с преимущественным исходным поражением клубочков и вовлечением в патологический процесс всех почечных структур [Ракитянская И.А., Рябов С.И., 1998; Burton C.L. et al, 1999; Шилов Е.М., 2000; Шулутко Б.И., 2002; J. G. van den Berg, Jan J. Weening, 2004; Шишкин А.Н., 2005; Ващурина Т.В., Сергеева Т.В., 2005]. Однако результаты интенсивно проводимых на рубеже XXI столетия экспериментальных и клинических научных исследований различных форм ХГН с применением современных диагностических методик привели к тому, что в сознании врачей произошли существенные изменения, касающиеся представлений о патофизиологии почек. Так, стало ясно, что в развитии необратимых изменений почечной ткани (нефросклероза), ассоциированных с ХПН, комплекс гемодинамических (гиперфильтрация, системная артериальная гипертензия), а также метаболических (дислипидемия, протеинурия, гиперурикемия, гипергомоцистеинемия и др.) факторов играет не меньшую роль [Бреннер Б. 1999; Ренц Дун Б. и соавт., 1997; Ратнер М.Я. и соавт., 1998; Смирнов А.В. и соавт., 2005; Добронравов В.А. и соавт., 2006], чем агрессивное действие иммунных комплексов, клеток воспаления или синтезируемых ими медиаторов. Следовательно, моно- и комбинированная терапия ХГН иммуносупрессивными препаратами может не оправдать ожиданий врача и пациента, так как в конечном итоге успешное решение кратко-, средне- и долгосрочных задач лечения обеспечивается сбалансированным влиянием на различные звенья патогенеза [Тареева И.Е., 2000; Рябов С.И., 2000; Шулутко Б.И., 2002; Мухин Н.А., 2005; Батюшин, М.М., 2005].

В связи с разнообразием механизмов прогрессирования ХГН, в равной степени требующих контроля, максимальную эффективность ожидают от так называемого мультилекарственного подхода, который представляет собой вариант нефропротективной стратегии и изучается в настоящее время наиболее активно [Мухин Н.А., 2005]. К сожалению, разработке стандартного протокола последнего препятствует часто наблюдаемая синтропия нозологий, встречаемость, механизмы формирования, клиническое и прогностическое значение конкретных форм которых изучены в неодинаковой степени.

Клиническая практика и результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что для пациентов с ХГН характерна полиморбидность, которая имеет региональные особенности и во многом определяет результативность терапии и прогноз заболевания. Например, смертность больных ХГН в экономически развитых странах в первую очередь детерминируется ассоциированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы [Мухин H.А. 2003; Collins A.J. et al., 2003; Go A.S. et al., 2004; Rabelink T.J., 2004; Shlipak M.O., 2006].

В Западно-Сибирском регионе в виду широкого распространения описторхоза не редки случаи сочетания ХГН с данным паразитозом [Зибницкая Л.И., 2002], что закономерно вызывает патоморфоз нефрита, за счет констелляции иммунных и неиммунных механизмов патогенеза, характерных для обозначенных заболеваний [Шульцев Г.П. и соавт., 1973; Глумов В.Я., Урошников А.С., 1985; Ентина П.Я. и соавт., 1987; Лаптева Г.Ф., 1990]. Однако данные литературы, отражающие результаты исследований, направленных на изучение частных вопросов сочетанной патологии, носят фрагментарный характер и до полного понимания тонких патофизиологических сдвигов, развивающихся при ассоциации ХГН с хроническим описторхозом (ХО), еще далеко. В частности, отсутствуют данные о клинических формах, функциональной и морфологической характеристике ХГН, протекающего на фоне ХО, рассматриваемые во взаимосвязи с состоянием вегетативной нервной и иммунной систем, выраженностью гемореологических нарушений. Между тем подобные знания имеют большое практическое значение, так как могут служить основой для точного прогноза, разработки дифференцированного и комплексного подхода к лечению данной категории больных, а также определения новых направлений патогенетической терапии.

Цель исследования

Дать комплексную клинико-патогенетическую характеристику хронического гломерулонефрита в сочетании с хроническим описторхозом, а также оценить эффективность различных подходов к фармакологической коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений поражения почек и их функционально-морфологического состояния у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом.

2. Исследовать состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета и оценить характер иммунного ответа по состоянию цитокинового баланса у больных хроническим гломерулонефритом, ассоциированным с хроническим описторхозом.

3. Исследовать соотношение соматических и психовегетативных нарушений у больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза.

4. Изучить состояние системы гемостаза и функции эндотелия плечевой артерии у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом.

5. Выявить ведущие патогенетические механизмы прогрессирования хронического гломерулонефрита ассоциированного с хроническим описторхозом.

6. Оценить влияние патогенетической терапии нефрита и дегельминтизации на функциональное состояние иммунной и вегетативной нервной систем, показатели геометрии левого желудочка и внутрисердечной гемодинамики, а также функционально-морфологическое состояние почек у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом.

7. Разработать и предложить для клинической практики эффективные реабилитационные мероприятия, направленные на коррекцию выявленных нарушений кардиоренальных взаимоотношений и улучшение качества жизни с учетом состояния иммунного статуса, вегетативной нервной системы и эмоциональной сферы.

Научная новизна

Новыми являются данные об особенностях состояния гломерулярного аппарата и тубулоинтерстициальных структур почек при хроническом гломерулонефрите, протекающем на фоне хронического описторхоза. К ним относятся раннее развитие гломерулосклероза, более выраженные изменения канальцев, а также вовлечение в патологический процесс мелких артерий и капилляров. Впервые при 3-летнем проспективном наблюдении за больными ХГН в сочетании с ХО изучена и представлена динамика функционального состояния почек при различных клинических и морфологических вариантах нефрита.

Дана комплексная характеристика иммунных (супрессия Т-клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета, ослабление кислородного метаболизма нейтрофилов) и неиммунных (нарушение вегетативной регуляции, гиперкоагуляция, расстройство сосудодвигательной функции резистивных артерий, протеинурия) механизмов прогрессирования нефрита при сочетании с ХО.

Установлены независимые факторы, детерминирующие выраженность кардиоренальных нарушений с учетом патологического ремоделирования миокарда ЛЖ и периферических артерий, состояния диастолической функции ЛЖ, гемостаза и основных почечных процессов у больных ХГН на фоне ХО.

Впервые дана полная оценка надсегментарных вегетативных нарушений у больных ХГН в сочетании с ХО. Новыми являются данные о состоянии кардиохронотропной регуляции, определяемой по показателям временного и спектрального анализа вариабельности ритма сердца, изучена ее роль в формировании нарушений диастолической функции ЛЖ у больных ХГН в сочетании с ХО.

Получены новые научные факты об эффективности и безопасности терапии, направленной на замедление прогрессирования ХГН, протекающего на фоне ХО (дегельминтизация билтрицидом, патогенетическая терапия циклофосфаном, применение блокатора АТ1-рецепторов к ангиотензину II – эпросартана, иммунокорректора – глимурида и дигидрата 3-/2,2,2-триме-тилгидразиний-пропионата (милдроната)), а также ее влиянии на структурно-функциональное состояние ЛЖ, КЖ, вегетативный и иммунный статус.

Практическая значимость

В результате проведенных исследований углублены представления об иммунных и неиммунных механизмах прогрессирования ХГН, развивающегося на фоне ХО, что открывает перспективы в разработке более эффективного варианта стратегии нефропротекции.

Обоснована целесообразность применения дегельминтизации билтрицидом с целью торможения прогрессирования ХГН, протекающего на фоне ХО, и эффективность дополнительного применения глимурида, для коррекции иммунных сдвигов.

Получены новые данные о влиянии патогенетической терапии циклофосфаном на структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ, КЖ и психовегетативный статус больных ХГН на фоне ХО.

Дана комплексная оценка эффективности (кардио- и ренопротективной) блокатора АТ1-рецепторов к ангиотензину II – эпросартана при лечении больных ХГН на фоне ХО с учетом его симпатолитического эффекта.

Показано, что применение милдроната, обладающего многогранным эффектом (цитопротекторным, антиоксидантным, ангиопротекторным и иммуномодулирующей активностью), позволяет улучшить функциональное состояние миокарда ЛЖ и почек у больных ХГН на фоне ХО.

Разработана программа этапно-восстановительного лечения больных ХГН на фоне ХО, с применением обозначенных выше фармакологических средств, которая позволяет повысить КЖ пациентов с сочетанной патологией и улучшает прогноз.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хроническая описторхозная инвазия у больных хроническим гломерулонефритом приводит к большей выраженности структурных и функциональных изменений почек и сердца. Оценка тяжести кардиоренальных нарушений у больных сочетанной патологией определяется клиническими и морфологическими признаками активности нефрита, темпом утраты функционирующих нефронов, ранним развитием концентрического ремоделирования сердца, ассоциированного с диастолической дисфункцией левого желудочка.

2. Нарушения эффективности иммунных механизмов защиты организма у больных хроническим гломерулонефритом усугубляются при сочетании с длительной описторхозной инвазией и носят комбинированный характер (супрессия Т-клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета). 2-летняя терапия циклофосфамидом больных хроническим гломерулонефритом при сочетании с гельминтозом не приводит к улучшению состояния иммунного гомеостаза, что определяет необходимость разработки дополнительных подходов к патогенетической терапии, основанных на направленной регуляции иммунных реакций.

3. Психовегетативный синдром у больных хроническим гломерулонефритом, сочетающимся с хроническим описторхозом, отражает надсегментарный уровень вегетативных нарушений, качественные и количественные особенности которых зависят от активности нефрита, а также длительности описторхозной инвазии и определяют низкую оценку качества жизни.

4. К морфологическим особенностям хронического гломерулонефрита, протекающего на фоне хронического описторхоза, относятся выраженные атрофические и дистрофические изменения канальцев, раннее развитие гломерулосклероза, гиалиноза сосудов и периваскулярного фиброза, а также наблюдающиеся в 25% случаев признаки продуктивного васкулита (поражение афферентных и эфферентных сосудов, артериол и капилляров стромы).

5. Терапия эпросартаном и дигидратом 3-/2,2,2-триметилгидразиний-пропионатом (милдронат) больных хроническим гломерулонефритом, назначенная в рамках нефропротективной стратегии, обеспечивает эффективную органопротекцию (нефро-, кардио-, васкулярную) и способствует повышению качества жизни.

Внедрение полученных результатов в практику

Результаты исследования, касающиеся методов обследования и терапии больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом внедрены в практику лечебной работы отделения нефрологии областной клинической больницы г. Томска. Полученные новые научные данные включены в материалы лекционного курса и практических занятий для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей, проходящих обучение на кафедрах терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов, а также госпитальной терапии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Материалы диссертации отражены в монографии «Хронический гломерулонефрит в сочетании с хроническим описторхозом». По результатам работы получены патенты Российской Федерации на изобретение: «Способ лечения больных хроническим гломерулонефритом» № 2194526 (2002 г.), «Способ дифференцированной оценки активности воспалительного процесса при хроническом гломерулонефрите» № 2261443 (2005 г.), «Способ лечения больных хроническим гломерулонефритом» № 2262337 (2005 г.).

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены: на ежегодных научно-практических конференциях «Современные достижения гастроэнтерологии» (Томск, 2001-2006 гг.), на итоговых научно-практических конференциях областной клинической больницы г. Томска (Томск, 2003, 2006), на Х, XII и XIII ежегодных Санкт-Петербургских нефрологических семинарах (2002, 2004, 2005), VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2005), I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока – (Новосибирск, 2005), на проблемной комиссии по внутренним болезням (Томск, 2006).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании апробационной комиссии при диссертационном совете Д 208.096.02 ГОУ ВПО СибГМУ (23.05.2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе 1 монография и 9 публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала, методов и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы. Работа иллюстрирована 24 рисунками, содержит 42 таблицы. Указатель литературы включает 227 отечественных и 256 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводились на кафедре терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов (зав. кафедрой – д.м.н., профессор, Заслуженный деятель науки РФ Э.И. Белобородова) ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (ректор – академик РАМН, профессор, Заслуженный деятель науки РФ В.В. Новицкий), на базе отделения нефрологии ОГУЗ «Областная клиническая больница» г. Томска (главный врач – Заслуженный врач РФ Б.Т. Серых).

Для решения поставленных задач обследовано 360 пациентов с первичным ХГН и сохранённой азотовыделительной функцией почек, наблюдавшихся в нефрологическом отделении областной клинической больницы г. Томска с 1994 по 2006 год.

В основную группу вошли 240 больных ХГН с описторхозной инвазией (1-я группа) в возрасте от 14 до 44 лет – медиана 23,0 (19,0; 33,5) года. Длительность заболевания к моменту биопсии почки была от 20 дней до 13 лет, медиана – 3,0 (1,0; 5,0) года. Длительность описторхозной инвазии у большинства больных (70,8%) составила более 10 лет. В группу сравнения (2-я группа) вошли 120 больных с первичным ХГН без гельминтоза. В группах преобладали мужчины: в 1-й – 65,8%, во 2-й – 66,7%. Для суждения о нормальных параметрах изучаемых показателей мы обследовали 30 практически здоровых лиц (контрольная группа). Пациенты этих групп были сопоставимы по полу, возрасту, а больные ХГН – по длительности и клинико-морфологическим вариантам нефрита.

Критерием отбора больных была доазотемическая стадия заболевания, согласно классификации С.И. Рябова и Б.Б. Бондаренко (1975). Диагностика клинических вариантов ХГН проводилась по классификации И.Е. Тареевой (1988). В обследование не вовлекались больные ХГН, которые не дали информированного согласия на участие (работа выполнена в строгом соответствии с Хельсинкской декларацией «Рекомендации для врачей в биомедицинских исследованиях с включением человека» Всемирной медицинской ассоциации 1975 г. и ее пересмотренного варианта 1983 г., а также одобрена этическим комитетом ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава). У всех больных исключены вторичная нефропатия (в рамках системных заболеваний соединительной ткани и др.), а также сопутствующая патология, которая могла оказать влияние на результаты проводимых исследований.

Программа исследования включала рутинные клинико-лабораторные тесты, принятые в специализированной нефрологической клинике. Исследование биохимических показателей проводили на полуавтоматическом анализаторе фирмы "Labsystems" FP-900 (Финляндия).

Функция почек оценивалась по показателям удельного веса мочи, скорости клубочковой фильтрации (КФ), канальцевой реабсорбции (КР) (по формуле Cockсroft-Gault), уровню мочевины и креатинина крови, данным динамической нефросцинтиграфии (ДНСГ) с помощью камеры OPEN DIACAM (фирма «Siemens», Германия). Почечный функциональный резерв (ПФР) определяли по J.P. Bosch (1983). Прогрессирование ХГН оценивали по скорости прироста (S) креатинина, мочевины, снижению КФ и КР в течение 3 лет наблюдения [Сигитова О.Н. и соавт., 1992; Klahr S. et al., 1996].

Всем больным после исключения противопоказаний выполнена чрескожная диагностическая биопсия почки по методу R.M. Kark (1956) под контролем ультразвукового исследования. Морфологический вариант нефрита определялся по классификации ВОЗ (1995). По результатам световой микроскопии нефробиоптатов с помощью полуколичественного метода [Краснова Т.Н., 1991; Раздолькина Т.И. и соавт., 1994; Grcevska L. et al., 1998; Velickovic L. et al., 1995] определяли индекс активности (ИА) и индекс склероза (ИС).

Проводились ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости на аппарате «COMBISON 530» (Cretz, Австрия) и электрокардиография.

Основным количественным методом оценки характера дисфункции миокарда ЛЖ и его ремоделирования было эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование, выполняемое в М-, В- и допплер-режимах на аппарате "SONOS-100CF" ("Hewlett-Packard", США) в отделении ультразвуковой и радиоизотопной диагностики областной клинической больницы г. Томска (совместно с Д.И. Конаплёвым). Определяли размеры полостей сердца и связанных с ними сосудов, толщину стенок ЛЖ в систолу и диастолу, конечный систолический и конечный диастолический объемы по формуле одноплоскостного эллипсоида [Dodge Н., Baxley W., 1969], ударный объем, фракцию выброса, степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ [Шиллер Н., Осипов М.А., 1993]. Диастолическую функцию ЛЖ анализировали по параметрам трансмитрального кровотока, которые регистрировали в импульсном допплеровском режиме: максимальная скорость трансмитрального потока и интеграл линейной скорости в период быстрого наполнения (E, Ei) и предсердной систолы (A, Ai), отношение этих показателей (Е/А; Ei/Ai), время изоволюметрического расслабления (ВИР), нормализованная максимальная скорость раннего наполнения, фракция предсердного наполнения (ФПН). Особенности процесса структурно-геометрических изменений (ремоделирования) ЛЖ характеризовали систолическим и диастолическим индексом сферичности, относительной толщиной стенок (ОТС) с учетом массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ), определяемой по R. Devereux, N. Reichek (1977).

Изучение структуры плечевой артерии и сосудодвигательной функции ее эндотелия проводилось (совместно с М.А. Соловцовым) на ультразвуковом аппарате "Combison 530" (Cretz, Австрия) по методике, описанной D.S. Celermajer с соавт. (1992).

Исследование ВРС проводилось на основе анализа коротких фрагментов (5 мин) стандартной записи ЭКГ. При этом использовались различные методы для вычисления параметров ВРС: 1) временной, 2) геометрический, 3) спектральный [Рябыкина Г.В., Соболев А.В., 1998; Дабровски А. и соавт., 2000; Макаров Л.М., 2000]. Состояние (уровень) адаптированности оценивали в автоматическом режиме с помощью кардиоинтервалографии по методике Р.М. Баевского (1980).

Для скрининг-диагностики вегетативной дистонии использовалась анкета-опросник, разработанная в отделе вегетативной патологии 1-го Московского медицинского института [Вейн А.М., 1998].

До начала и в ходе терапии больных проводилось изучение КЖ с помощью анкеты EORTC QLQ CORE 30 [Переводчикова Н.И., 1996]. Для оценки эмоционально-личностной сферы применяли тест СМОЛ [Зайцев В.П., 1981]. Уровень тревожности в момент исследования (реактивная тревожность как состояние в определенный момент) и личностной тревожности (как устойчивой характеристики человека) определялся по методике Ч.Д. Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина (1976).

Интегративную оценку процессов гемокоагуляции, ретракции и спонтанного лизиса сгустка крови осуществляли по гемовискозограммам, полученным с помощью гемокоагулографа АРП-01 "Меднорд" [Тютрин И.И. и соавт., 1994].

Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови изучался с использованием набора моноклональных антител. Моноклональные антитела получены от ТОО «Сорбент» (ГНЦ Институт иммунологии Росздрава). Субпопуляции CD3+-, CD4+-, CD8+- и CD20+-лимфоцитов периферической крови идентифицировали флуоресцентным методом с использованием люминесцентного микроскопа (микроскоп ЛЮМАМ – Р36 ЛОМО). Концентрацию иммуноглобулинов (Ig) A, G, M (мг/мл) крови определяли методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по М. Mancini et al. (1965) с помощью моноспецифических сывороток и стандарта производства института эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, г. Москва. Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), изучали методом осаждения полиэтиленгликолем (м.м. 6000) на боратном буфере (pH-8,4) по методу I. Riffo et al. (1979). Для оценки функционального состояния системы фагоцитоза использовался спонтанный и стимулированный (%) тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ) по методу А.Н. Маянского и соавт. (1984). Количественная оценка уровней ФНО-, ИНФ-, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови проводилась с помощью набора реагентов Pro Con (ТОО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) и Biosorse (Бельгия) для ИЛ-12, методом твёрдофазного иммуноферментного анализа.

Диагноз описторхоза подтверждался овоскопически при исследовании кала и желчи, а также методом иммуноферментного анализа крови. Интенсивность инвазии определялась путем подсчета яиц описторхисов в 1 г фекалий химико-седиментационным методом [Березанцев Ю.А. и соавт., 1986; Павлюков И.А. и соавт., 1990].

Статистический анализ полученных научных данных проводился при помощи пакетов статистических программ (STATISTICA for Windows 5.0 StatSoft, Inс.; БИОСТАТИСТИКА 4.03). В зависимости от решаемых задач применяли дескриптивный, сравнительный (в том числе дисперсионный), корреляционный, регрессионный и дискриминантный анализ. Проверка непрерывных переменных на нормальность распределения осуществлялась с помощью критерия Shapiro-Wilks. Количественные данные представлены в основном в виде медианы (Ме) и процентилей (25-го и 75-го), качественные - в виде доли в выборочной совокупности. В зависимости от вида распределения статистическую значимость различий между двумя независимыми количественными переменными определяли, используя двусторонний вариант критерия Student или U-критерий Mann-Whitney, анализ повторных измерений проводили вычислением парного критерия Student или критерия Wilcoxon. При множественном сравнении использовали Kruskal-Wallis и Friedman ANOVA статистику. При так называемом Рost-hoc анализе применяли непараметрический тест Mann-Whitney с поправкой Бонферрони при оценке значения р. Для выявления различий между группами по выделенным качественным градациям какого либо признака использовались точный критерий Fisher, критерий 2 (с поправкой Yates на непрерывность) и критерий. Силу связи между показателями и ее направленность выражали через коэффициент ранговой корреляции Spearman (rs).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Особенности функционально-морфологического состояния

почек и течения хронического гломерулонефрита

на фоне описторхозной инвазии

Целью первого этапа настоящего раздела исследования явилось изучение особенностей клинических проявлений и морфологических характеристик ХГН при его сочетании с ХО. Анализируя в сравнительном аспекте встречаемость отдельных клинических и морфологических форм ХГН у пациентов 1-й и 2-й групп, отвергнуть нулевую гипотезу об отсутствии межгрупповых различий не удалось. При этом как у больных 1-й группы, так и пациентов 2-й группы ХГН чаще всего проявлялся в виде изолированного мочевого синдрома (ИМС) и гипертонической формы (ГХГН), а по данным световой микроскопии доминировал мезангиопролиферативный вариант (МзПГН) нефрита (рис. 1, табл. 1).

Рис. 1. Морфологическая характеристика ХГН у больных 1-й и 2-й групп

Важно отметить, что, несмотря на отсутствие статистически значимых межгрупповых различий при рассмотрении качественных признаков выборочных совокупностей, у больных 1-й группы обнаружена большая, чем у пациентов 2-й группы, выраженность мочевого синдрома (протеинурия, гематурия и лейкоцитурия). Высокая активность нефрита, сочетающегося с ХО, была ассоциирована с большей депрессией парциальных (концентрационная, секреторная, экскреторная и др.) функций почек (табл. 2). Максимальной выраженности нарушения концентрационной функции почек у больных 1-й, 2-й групп достигали в подгруппах пациентов с нефротической и смешанной формами заболевания, у которых значения оценки суммарной (азотовыделительной) функции почек также отклонялись от нормального уровня в наибольшей степени.

Таблица 1

Клинико-морфологические варианты ХГН у больных 1-й и 2-й групп

	МзПГН n (%)	МГН n (%)	МКГН n (%)	Всего n (%)
ИМС 1-я гр 2-я гр	104 (53,3%) 50 (50,0%)	4 (26,7%) 1 (25,0%)	5 (16,7%) 2 (12,5%)	113 (47,1%) 53 (44,2%)
ГХГН 1-я гр 2-я гр	82 (42,05%) 48 (48,0%)	6 (40,0%) 2 (50,0%)	9 (30,0%) 4 (25,0%)	97 (40,4%) 54 (45,0%)
НХГН 1-я гр 2-я гр	4 (2,05%) 2 (2,0%)	4 (26,7%) 1 (25,0%)	8 (26,7%) 8 (50,0%)	16 (6,7%) 11 (9,1%)
СХГН 1-я гр 2-я гр	5 (2,6%) -	1 (6,7%) -	8 (26,7%) 2 (12,5%)	14 (5,8%) 2 (1,7%)
Итого 1-я гр 2-я гр	195 (81,3) 100 (83,3)	15 (6,3%) 4 (3,3%)	30 (12,5%) 16 (13,3%)	240 (100%) 120 (100%)

Примечание. Статистически значимые различия между группами не выявлены (p>0,05).

Наиболее ярко сопряженность активности нефрита с функциональной недостаточностью почек проявлялась в фазу обострении ХГН. В этих условиях преходящая дисфункция почек чаще наблюдалась у больных ХГН сочетающимся с ХО: у 32 (13,3%) больных 1-й группы и 6 (5,0%) 2-й группы (p=0,025) при обострении гломерулонефрита диагностирована транзиторная гиперкреатининемия.

Результаты нагрузочного тестирования, выполненного в начале исследования у 100 больных сочетанной патологией и у 50 больных ХГН, демонстрируют тенденцию к снижению прироста КФ у пациентов основной группы: ПФР был достаточным в 11% и 20% случаев в 1-й и 2-й группах соответственно, «истощенным» – в 56% и 46% и полностью отсутствовал – в 33% и 34%. По-видимому, уменьшение ПФР в доазотемической стадии нефрита может рассматриваться в качестве информативного предиктора прогрессирующей депрессии функциональной активности почек в течение ближайших лет.

Таблица 2

Показатели исследования состояния почек больных 1-й и 2-й групп (Me (LQ; UQ))

Показатель. Значение в группе здоровых (n=30)		ГРУППЫ 1-я группа (n=240) 2-я группа (n=120)	ИМС1-я группа (n=113) 2-я группа (n=53)	ГХГН 1-я группа (n=97) 2-я группа (n=54)	НХГН 1-я группа (n=16) 2-я группа (n=11)	СХГН 1-я группа (n=14) 2-я группа (n=2)
Удельный вес мочи 1,0215 (1,020; 1,024)	1	1,018 (1,014; 1,021)*	1,019 (1,016; 1,022)**	1,017 (1,015; 1,020)**	1,016 (1,013; 1,018)**	1,0145 (1,011; 1,018)**
	2	1,019 (1,017; 1,022)*	1,019 (1,017; 1,022)**	1,019 (1,017; 1,022)**	1,017 (1,012; 1,019)**	1,017 (1,014; 1,020)**
КФ (мл/мин) 119 (94; 134)	1	100 (86; 113)*^	101 (89; 112)*	100 (87; 117)*^	86 (69; 111)*	81 (65; 102)*
	2	107 (92; 120)	110 (95; 119)	109 (98; 124)	91 (88; 99)*	92 (83; 101)
КР (%). 99,03 (98,76; 99,22)	1	98,84 (98,51; 99,01)*^	98,87 (98,64; 99,01)*	98,84 (98,42; 99,05) *^	98,80 (98,62; 99,00)*	98,59 (98,19; 98,89)*
	2	98,92 (98,71; 99,05)*	98,96 (98,79; 99,03)	98,95 (98,79; 99,06)	98,80 (98,61; 98,93)*	98,61 (98,51; 98,71)*
ДНСГ Т max(мин) 3,0 (2,5; 4,5)	1	4,0 (3,0; 5,0)*	3,5 (3,0; 4,5)	4,0 (3,5; 5,0)*^	4,5 (3,5; 5,5)*^	5,0 (3,5; 6,0)*^
	2	3,5 (3,0; 5,0)	3,0 (3,0; 4,5)	3,5 (3,0; 5,0)*	4,0 (3,0; 5,0)*	4,0 (3,0; 5,0)
ДНСГ Т (мин) 8,0 (6,0; 12,0)	1	12,0 (7,5; 15,5)*^	10,0 (6,5; 15,0)*	12,0 (7,5; 15,5)*^	14,0 (8,0; 17,5)*^	14,0 (7,5; 17,5)*
	2	10,0 (6,5; 15,5)*	8,0 (6,5; 14,0)	10,0 (6,5; 15,5)*	12,0 (6,5; 15,5)*	12,0 (10,0; 14,0)
ПУ (г/сутки)	1	1,05 (0,23; 1,86)^	0,72 (0,09; 1,46)	1,03 (0,25; 1,46)^	7,07 (5,08; 7,85)	5,95 (4,29; 8,12)
	2	0,73 (0,14; 1,29)	0,55 (0,12; 1,12)	0,73 (0,13; 1,10)	5,23 (4,10; 6,85)	5,81 (4,28; 7,35)
ЭУ (тыс. в 1 мл мочи) 0,4 (0; 1,0)	1	10,0 (3,4; 26,0)**^	7,0 (2,5; 28,5)**	11,0 (4,8; 20,0)**^	15,2 (6,5; 81,0)**^	5,9 (3,0; 18,7)**
	2	6,5 (3,5; 15,6)**	7,0 (3,5; 21,0)**	5,4 (3,5; 16,3)**	5,0 (1,25; 13,5)**	5,8 (4,3; 7,2)**
ЛУ (тыс. в 1 мл мочи) 1,5 (1,0; 2,0)	1	2,5 (1,25; 3,75)*^	2,75 (1,5; 4,0)*^	2,0 (1,0; 3,75)	2,25 (1,62; 4,35)*	2,5 (1,2; 3,75)*
	2	1,65 (0,75; 3,87)	1,6 (0,5; 3,5)	1,67 (0,75; 3,5)	3,35 (1,0; 6,0)	2,5 (1,0; 4,0)

Примечание. - различия со здоровыми статистически значимы ( - p<0,05; - p<0,01); - различия со 2-й группой статистически значимы ( - p<0,05; - p<0,01). ЛУ – лейкоцитурия, ЭУ – эритроцитурия, ПУ – протеинурия

Анализ 3-летней динамики концентрации в сыворотке крови конечных продуктов азотистого обмена и показателей, характеризующих функциональное состояние различных отделов нефрона (КФ, КР) у пациентов, не получавших активной патогенетической терапии, позволил установить негативное влияние описторхозной инвазии на темп развития дисфункции почек. Так изменение концентрации мочевины и креатинина крови у больных сочетанной патологией составило 0,3 (-0,3; 0,6) ммоль/л и 3 (-3; 6) мкмоль/л соответственно, а динамика КФ была равной -3 (-7; 3) мл/мин (p<0,05 для всех сравнений), в то время как результаты анализа повторных измерений у больных 2-й группы не были статистически значимыми.

Детальный анализ результатов морфологического исследования нефробиоптатов дает ключ к пониманию выраженности функциональных сдвигов у больных основной группы, так как при всем сходстве структуры клинических и морфологических форм ХГН в 1-й и 2-й группах между ними имелись качественные и количественные различия, свидетельствующие о более тяжелых структурных нарушениях у больных с описторхозной инвазией, главным образом при ИМС и ГХГН. При этом интегральная оценка выраженности гистологических признаков активности воспаления в группе с сочетанной патологией определялась степенью пролиферации мезангиальных клеток и эндотелия, инфильтрации капилляров нейтрофильными клетками, наличием тромбоцитов в клубочках, а также отеком и лимфоидной инфильтрацией интерстиция.

Таблица 3

Значение морфологического индекса активности нефрита и

нефросклероза у больных 1-й, 2-й групп (Me (LQ; UQ))

Показатель		Группы	ИМС	ГХГН	НХГН	СХГН
ИА	1-я гр	7 (4; 9)*	5 (4; 7)*	8 (5; 10)*	12 (8; 15,5)	12 (7; 14)
	2-я гр	4 (3; 7)	4 (3; 5)	5 (4; 7)	10 (7; 12)	10 (8; 13)
ИС	1-я гр	6 (4; 9)*	6 (3; 8)*	7 (4; 10)*	8 (6; 10)*	8 (5; 10)
	2-я гр	3 (2; 6)	2 (1; 4)	3,5 (2; 6)	5 (4; 6)	6 (5; 7)

Примечание. - статистическая значимость межгрупповых различий (p<0,05).

Статистической значимости достигали и межгрупповые различия по ИС, уровень которого преобладал в случае сочетания ХГН с ХО при всех клинических вариантах нефрита, кроме смешанного (табл. 3). Высокое значение ИС при сочетанной патологии обусловлено большей частотой обнаружения изменений в клубочках: наличие спаек между петлями капилляров и капсулой (в 55% случаев – в 1-й группе и 28,3% - во 2-й), склероза и гиалиноза клубочков и мезангия (42,9% и 16,7% - соответственно), сморщенных клубочков, перигломерулярного склероза (56,2% и 36,7%), а также выраженностью тубулоинтерстициальных реакций – атрофия и дистрофия проксимальных и дистальных канальцев, диффузный или очаговый склероз интерстиция и сосудов.

Результат корреляционного анализа, демонстрирующий статистически значимую прямую связь ИС с ИА (rs=0,36; p<0,001), оказался предсказуемым и тривиально объясняется вторичным характером нефросклероза при нефрите (исход хронического продуктивного воспаления), отличающим его от такового, например, при «первично-сморщенной почке». Важной особенностью ХГН, ассоциированного с ХО, является то, что уже на ранних стадиях заболевания гломерулярное воспаление сочетается с избыточным разрастанием новообразованной соединительной ткани преимущественно в строме почек, во многом определяя выраженность так называемых тубулоинтерстициального и сосудистого компонентов нефрита.

У 60 (25,0%) пациентов 1-й группы выявлены морфологические признаки продуктивного васкулита (поражение артериол и капилляров) в почках, в то время как у больных ХГН без описторхозной инвазии такие изменения не обнаружены.

Дискриминантный анализ позволил определить наиболее информативные и при этом наименее зависимые друг от друга клинико-морфологические признаки, характеризующие группы больных ХГН в зависимости от наличия или отсутствия ХО. Результатом этого анализа являлся линейный многочлен следующего типа:

Группа N = a + blxl + b2x2 + … + bn xn;

где а – константа, bl … bn – коэффициенты регрессии, хl … xn – значения показателей, которые наиболее близки у больных одной группы и различны у пациентов 1-й и 2-й групп.

Таким образом из всех анализируемых клинических и параклинических показателей, удовлетворяющих общим требованиям корректного применения дискриминантного анализа, в модель в качестве независимых признаков вошло 6 (прямое пошаговое включение). Функции классификации представлены в таблице 4.

Таблица 4

Классификационные функции больных с ХГН

Показатель *	1-я группа	2-я группа
Креатинин	0,1504	0,1519
КФ	- 0,1044	- 0,0076
ИА	0,0743	- 0,0300
ИС	0,1898	0,0113
САД	0,2160	0,2208
Протеинурия	- 0,4828	- 0,4686
Константа	- 22,6077	-22,6635

Примечание. * - данные были предварительно преобразованы с помощью логарифмирования. Значение статистики Wilks lambda составило 0,347; F = 35,31: p<0,001.

Следует отметить, что чем больше коэффициент дискриминационной функции, тем большим является относительный собственный вклад переменных в дискриминацию, описываемую уравнением. Апостериорная точность классификации при анализе указанных показателей в исследовании в целом составила 93,7%. Высокое качество распознавания позволяет считать линейную дискриминантную функцию достаточно эффективной, а ее результаты еще раз подтверждают негативное влияние описторхозной инвазии на течение и прогноз ХГН.

2. Структурно-функциональное состояние миокарда у больных

хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза

Результаты ЭхоКГ свидетельствуют о ремоделировании миокарда ЛЖ у больных ХГН, основными характеристиками которого являются умеренное увеличение ММЛЖ, а также изменение его геометрических характеристик. Значения ММЛЖ и ИММЛЖ у больных 1-й и 2-й групп были в одинаковой степени выше, чем у лиц контрольной группы. Как известно, изменение ММЛЖ у больных ХГН происходит за счет увеличения числа параллельно расположенных миофибрилл, которое приводит к утолщению стенок ЛЖ без существенного возрастания его объема. Статистически значимое повышение толщины задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в диастолу у больных 1-й и 2-й групп по сравнению со здоровыми не ассоциировалось с существенным изменением конечного диастолического размера, что закономерно привело к росту ОТС (рис. 2).

Рис. 2. Показатели морфометрии сердца при ЭхоКГ исследовании

у пациентов 1-й, 2-й групп и здоровых лиц

Примечание. * Различия при сравнении с группой контроля статистически значимы (р<0,05). Обозначена медиана значений.

Анализ спектра геометрических моделей ремоделирования сердца позволил установить, что анатомические изменения ЛЖ у больных 1-й, 2-й групп (межгрупповые различия отсутствовали) не всегда сопровождаются нарастанием ММЛЖ и в большинстве случаев происходит изменение только его геометрии. При этом доминировал вариант с увеличением ОТС и нормальным значением ИММЛЖ, что свидетельствовало о развитии процесса концентрического ремоделирования миокарда (рис. 3).

Рис. 3. Варианты ремоделирования ЛЖ у больных ХГН

Установлено, что самые высокие значения изучаемых показателей геометрии ЛЖ наблюдаются у больных с ГХГН и СХГН, что подчеркивает роль системной АГ в процессе ремоделирования миокарда. Однако и у пациентов с латентным течением ХГН значения ТМЖП и ТЗСЛЖ были выше, чем таковые у здоровых лиц. Учитывая отсутствие синдрома АГ и выраженной перегрузки сердца объемом, ремоделирование ЛЖ у пациентов с ИМС ХГН, по-видимому, можно объяснить за счет гиперактивации нейрогуморальных (симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой) систем.

Геометрическая модель ремоделирования ЛЖ при ХГН во многом определяла состояние внутрисердечной гемодинамики. При этом выраженная депрессия глобальной систолической функции ЛЖ у больных 1-й, 2-й групп отсутствовала не удалось выявить ни одного случая, когда значение фракции выброса было бы меньше нижней границы «усредненного нормального уровня» (45%). Сохранение контрактильной функции миокарда ЛЖ у больных ХГН в течение длительного периода (продолжительность нефрита у отдельных пациентов достигала 13 лет) не позволяет эффективно использовать систолические параметры в диагностике ранних нарушений функционального состояния ССС, что определяет актуальность изучения временных, скоростных и объемных характеристик наполнения ЛЖ, отклонения от нормы которых при многих заболеваниях обычно предшествуют депрессии сократительной функции желудочка.

У больных 1-й и 2-й групп отмечено перераспределение ТМК в пользу систолы левого предсердия, что указывало на нарушение диастолической функции ЛЖ. У пациентов с ХГН выявлено увеличение значений А, Аi, ФПН и уменьшение Е/А и Еi/Аi по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля. Статистически значимых различий значений показателей «пассивных» эластических свойств миокарда ЛЖ (камерная и миокардиальная жесткость) у пациентов 1-й и 2-й групп не обнаружено, но установлено межгрупповое отличие (р=0,041) по продолжительности ВИР, которое в 1-й группе было больше (рис. 4). Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между ВИР и длительностью ХО (rs=0,48; р<0,05), что подтверждало негативное влияние описторхозной инвазии на процесс активного расслабления ЛЖ.

Рис. 4. Показатели трансмитрального кровотока у пациентов

1-й, 2-й групп и здоровых лиц

Примечание. Статистическая значимость различий: * с группой контроля (р<0,05,); ^ со 2-й группой (p<0,05). Обозначена медиана значений.

Наиболее выраженные изменения параметров диастолического наполнения ЛЖ установлены у больных с симптоматической АГ, что согласуется с данными других авторов [Михеева Ю.С., 2001; Мардер Н.Я., 2006]. У больных с АГ обнаружены изменения показателей ТМК, свойственные так называемому гипертрофическому типу диастолической дисфункции ЛЖ, свидетельствующие о замедлении активного расслабления (увеличение ВИР) и снижении эластичности миокарда ЛЖ (повышение А, Аi, ФПН и снижение Е/А). Важно отметить, что и в группе больных с ИМС нередко отмечалось нарушение диастолической функции ЛЖ: у 60% пациентов 1-й и 45,4% – 2-й группы (р=0,60).

Прямая корреляционная взаимосвязь между ЧСС и ФПН (rs=0,49, р<0,05) указывает на увеличение вклада систолы предсердий (феномен «предсердной подкачки») в наполнение ЛЖ в условиях сохраненного диастолического резерва при увеличении ЧСС, обусловленном гиперсимпатикотонией, диагностируемой также по показателям дисперсии ритма сердца. Статистически значимые корреляционные взаимосвязи между показателями, отражающими гемодинамическую и нейрогуморальную перегрузку сердца, с одной стороны, и структурно-функциональным состоянием ЛЖ с другой, позволяют приблизиться к объяснению причин развития ремоделирования миокарда ЛЖ и его диастолической дисфункции у пациентов с различными клиническими вариантами ХГН.

Морфологический вариант ХГН влияния на уровень инотропной и люситропной активности ЛЖ не оказывал, однако значения ИА и ИС у больных 1-й и 2-й групп находились в прямой корреляционной взаимосвязи с продолжительностью первой фазы диастолы (rs1=0,584 и rs1=0,621; rs2=0,476 и rs2=0,524 соответственно; р<0,01 для всех сравнений).

При корреляционном анализе обнаружено большое число переменных, связанных с параметрами, характеризующими состояние диастолической функции ЛЖ (наиболее часто ВИР), поэтому была поставлена задача с помощью регрессионного анализа выявить среди множества изучаемых переменных, те которые в наибольшей степени оказывали влияние на функциональное состояние ССС. При этом был использован пошаговый метод включения независимых переменных, позволяющий сократить число факторов, которые удовлетворительно описывают искомую зависимость. В регрессионную модель в качестве независимых переменных включали показатели, которые при корреляционном анализе были статистически значимо связаны с ВИР, а также имеющие уровень статистической значимости связи близкий к критическому. В результате регрессионного анализа удалось выразить множественную зависимость с помощью следующего 6-членного уравнения, которое позволило объяснить 64,5% дисперсии значений (R2) ВИР (р<0,001):

ln ВИР (мс)=4,966 + 0,086ln длительность описторхоза (годы) + 0,08ln САД (мм рт.ст) + 0,035ln ИН (отн.ед.) + 0,018ln ОТС (отн.ед.) + 0,004ln ИА (балл) + 0,002ln ИС (балл)

Качественно представленное уравнение множественной регрессии можно интерпретировать следующим образом: замедление релаксации миокарда ЛЖ напрямую зависит от длительности описторхозной инвазии, толщины стенок ЛЖ, а также уровня АД, которое является клиническим маркером активности нефрита и проявлением выраженности склеротических изменений в почках. Эти результаты подчеркивают наличие тесных кардиоренальных взаимосвязей, имеющих отношение к патогенезу диастолической дисфункции ЛЖ у больных ХГН, сочетающимся с ХО.

Таким образом, результаты ЭхоКГ демонстрируют наличие структурно-функциональных изменений миокарда ЛЖ при ХГН, более выраженных у пациентов с микст-патологией.

3. Соотношение психовегетативных нарушений и состояние

кардиохронотропной регуляции у больных хроническим

гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом

В ходе скрининг-диагностики у подавляющего большинства (97,2%) больных ХГН выявлен СВД. Согласно полученным данным, наибольшей выраженности вегетативные расстройства достигали у пациентов основной группы. Количественная оценка выраженности вегетативных сдвигов у больных ХГН с сопутствующей описторхозной патологией в 3 раза, а в группе сравнения в 2,7 раза превышала (p<0,01 для всех сравнений) аналогичный показатель в контрольной группе (pис. 5).

Раздельный анализ результатов балльной оценки анкетного исследования в подгруппах больных с различными клиническими вариантами ХГН показал, что степень выраженности вегетативных сдвигов в 1-й группе при всех формах нефрита была выше, чем во 2-й, с максимальной манифестацией при НХГН, СХГН и статистической значимостью различий при ИМС и ГХГН. Выраженность вегетативных расстройств при всех клинических вариантах ХГН у больных 1-й, 2-й групп была статистически (р<0,05 для всех сравнений) и клинически значимо выше, чем в группе контроля.

Рис. 5. Выраженность вегетативных расстройств у пациентов

1-й и 2-й групп и здоровых лиц

Примечание. Статистическая значимость различий: * - при сравнении с группой контроля (р<0,01); ^ - при сравнении со 2-й группой (р<0,01). По оси ординат – выраженность СВД в баллах (Me (LQ; UQ)).

Гистологическая форма ХГН являлась фактором со слабым влиянием на выраженность вегетативных сдвигов: статистически значимые различия выраженности СВД в группах больных с различными морфологическими вариантами ХГН нами не выявлены.

Установлена прямая зависимость выраженности вегетативных расстройств от величины САД (rs=0,17, р=0,021) и от длительности описторхозной инвазии (rs=0,19, р=0,036). Так, у больных 1-й группы с продолжительностью инвазии до 10 лет балльная оценка СВД составила 33 (27; 39) балла, а у пациентов, страдающих описторхозом более 10 лет – 37 (31; 45,5) баллов (р=0,036).

Учитывая практически облигатное присутствие тревожных расстройств в структуре клинических проявлений СВД, являющихся субъективным отражением нарушенного психовегетативного равновесия, был выполнен количественный анализ РТ и ЛТ у больных ХГН (рис. 6). Значения РТ и ЛТ у больных 1-й и 2-й групп статистически значимо превосходили таковые в группе здоровых лиц, причем уровень РТ у пациентов с ХО превышал аналогичный показатель при изолированном ХГН (р<0,05).

Рис. 6. Уровень тревоги (баллы) у обследованных больных и

лиц контрольной группы

Примечание. * - различия при сравнении с группой контроля статистически значимы (р<0,001); ^ - различия со 2-й группой статистически значимы (р<0,05). Обозначена медиана значений.

Более высокие значения РТ у больных с сочетанной патологией, определяются характером психоэмоционального реагирования на хроническую болезнь, на что указывает их корреляционная взаимосвязь с продолжительностью описторхозной инвазии (rs=0,18; р<0,05), активностью воспалительного процесса в почках (rs=0,25; р=0,005), величиной САД (rs=0,18, р<0,05).

Особенности психоэмоционального реагирования на соматическое страдание у больных ХГН, сочетающимся с ХО, отразились на оценке актуального психического статуса. Так, усредненный профиль СМОЛ у больных сочетанной патологией располагался выше, чем у пациентов 2-й группы и здоровых лиц по ряду шкал, указывающих на выраженность ипохондрических (1-я шкала), тревожных и депрессивных (2-я шкала), а также демонстративных (3-я шкала) тенденций (рис. 7). Доминирующее повышение профиля СМОЛ по шкалам ''невротической триады'' указывает на невротический (непсихотический) уровень психопатологических расстройств у обследованных больных. Конфигурация усредненного профиля у больных 1-й и 2-й групп – подъем по левым шкалам преобладает над подъемом правой части профиля, в сочетании со снижением значений по 9-й шкале (в то время как у здоровых он носил "линейный" характер), формирует наклон, наиболее выраженный у пациентов 1-й группы, который носит название «невротического» (негативного). Код профиля 1, 2, 7 у больных основной группы свидетельствует об ипохондрическом развитии личности.

Рис. 7. Профиль СМОЛ (баллы) у здоровых и больных 1-й и 2-й групп.

Примечание. * - различия при сравнении с группой контроля статистически значимы (р<0,05); ^ - различия при сравнении со 2-й группой статистически значимы (p<0,05). По оси абсцисс – шкалы СМОЛ, по оси ординат – Т-баллы. Обозначена медиана значений.

Особенности психологического статуса, формирующиеся на базе оценки своего состояния и перспектив излечения, по-видимому, предопределяют низкую оценку КЖ больными ХГН, особенно при сочетании с описторхозом (табл. 5).

Таблица 5

Результаты оценки качества жизни у пациентов 1-й, 2-й групп

и здоровых лиц (баллы) (Me (LQ; UQ))

	Контроль (n=30)	1-я группа (n=121)	2-я группа (n=60)
ОКЖ	6 (5; 6)	3 (3; 4)*^	4 (3; 5)*
ФКЖ	5,5 (5; 6)	4 (3; 4)*^	4 (3; 5)*
Настроение	6 (5; 6)	3 (3; 4)*^	4 (4; 5)*
СБС	-24 (-26; -23)	-42 (-46; -34)*^	-37 (-42,5; -30)*

Примечание. * - различия при сравнении с группой контроля статистически значимы (р<0,05), ^ - различия при сравнении со 2-й группой статистически значимы (p<0,05). СБС – суммарный балл симптоматики, ОКЖ – общее качество жизни, ФКЖ – физическое состояние.

Результаты настоящего исследования дают основание утверждать, что длительная описторхозная инвазия у пациентов ХГН, являясь причиной соматического страдания, усиливает развитие тех или иных расстройств непсихотического ранга. В актуальном психическом статусе у большинства больных ХГН на фоне ХО превалируют ипохондрические расстройства, определяющие характер субъективной симптоматики ХГН и осложняющие течение основного заболевания вегетативными компонентами эмоциональных состояний.

Дисперсия ритма сердца в состоянии покоя у больных ХГН характеризуется значительной депрессией её показателей, как во временной, так и в спектральной области.

Сопоставление показателей временного и геометрического анализа ВРС, зарегистрированных в состоянии расслабленного бодрствования, позволило обнаружить, что у больных ХГН обеих групп в сравнении со здоровыми добровольцами значение переменных, отражающих влияние симпатико-адреналовой системы, были статистически значимо выше, а переменных, характеризующих состояние вагусного контроля сердечной деятельности – ниже. Эрготропная акцентуация вегетативной регуляции оказалась в наибольшей степени выраженной у пациентов без гельминтоза.

При прогрессировании ХГН увеличивается централизация управления ССС с нарастанием ригидности ритма сердца, на что указывает взаимосвязь значения показателя ИН с уровнем креатинина крови (rs=0,418; р<0,01) и КФ (rs=-0,392; р<0,05), а также взаимосвязь ИН с ИС (rs=0,28; р<0,05).

Депрессия физиологической нерегулярности синусового ритма, обнаруженная у больных 1-й и 2-й групп, привела к тому, что амплитуда и мощность спектра ВРС у них во всех частотных диапазонах были по сравнению со здоровыми статистически значимо меньше (табл. 6).

Таблица 6

Значение мощности спектра ВРС в основных его колебательных составляющих у здоровых лиц и больных ХГН 1-й и 2-й групп (Me (LQ; UQ))

Группы Показатель	1-я группа (n=108)	2-я группа (n=60)	Здоровые лица (n=30)
VLF, ln мс2	6,1 (5,6; 6,7) * ^	5,5 (4,5; 6,3) *	7,1 (6,7; 7,4)
LF, ln мс2	5,2 (4,6; 5,7) *	4,8 (4,0; 5,3) *	6,3 (6,1; 7,1)
HF, ln мс2	4,8 (3,5; 5,7) *^	3,5 (3,0; 4,9) *	6,4 (6,1; 7,5)
LF/HF, отн.ед.	1,2 (0,8; 1,7) *	1,3 (0,9; 2,3) *	1,0 (0,9; 1,3)

Примечание. * - различия при сравнении с группой контроля статистически значимы (р<0,001), ^ - различия при сравнении со 2-й группой статистически значимы (p<0,01).

Редукция вклада высокочастотной (HF) составляющей спектра с соответствующим увеличением соотношения мощности низко- и высокочастотных компонентов ВРС (LF/HF) у больных ХГН, свидетельствуют о нарушении сбалансированности вегетативных влияний с относительным преобладанием активности симпатической нервной системы. Следует отметить, что у больных 1-й группы значение мощности высокочастотной составляющей спектра, отражающей влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на сердце, было выше, чем у пациентов 2-й группы.

Такое перераспределение направленности вегетативной регуляции ССС у больных ХГН приводит к расстройству адаптированности организма с переходом от напряженного функционирования управляющих систем к недостаточности защитно-приспособительных механизмов, более выраженное при сочетанной патологии.

4. Структурные изменения и дисфункция эндотелия плечевой артерии,

а также состояние системы гемостаза у больных хроническим

гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом

Изменениям сосудистого эндотелия и системы гемостаза придается большое значение в прогрессировании ХГН и диастолической дисфункции, как связующим звеньям между иммуноопосредованным воспалением, состоянием микроциркуляции и гемодинамики в почках и миокарде. Поэтому проведено исследование клинико-патогенетического значения изменений реологических свойств крови у 40 больных 1-й группы с МзПГН.

Сопоставление в четырехпольной таблице результатов тестирования функционального состояния системы гемостаза, полученных с помощью пьезоэлектрического низкочастотного анализатора реологических свойств крови АРП-1 «Меднорд» (норма – 18 больных, гиперкоагуляция – 22 пациента), с одной стороны, и клинико-морфологической оценки активности нефрита (минимальная, высокая) – с другой, позволило получить количественную оценку диагностической значимости изменений агрегатного состояния крови. При подсчете прогностической значимости положительных и отрицательных результатов предлагаемого способа определения активности воспалительного процесса в почках установлено, что чувствительность теста составила 95%, а специфичность – 81%.

Необходимо отметить, что диагностика патологии системы гемостаза с помощью предложенного способа, позволяет определить наличие активности воспалительного процесса в почках с высокой долей вероятности безошибочного прогноза без проведения нефробиопсии, что очень важно в тех случаях, когда её проведение невозможно или при динамическом наблюдении с целью оценки эффективности проводимой терапии.

Памятуя о значении патологии системы гемостаза в патогенезе ХГН, была проанализирована связь между параметрами гемокоагуляции, ретракции и спонтанного лизиса сгустка крови, определенными с помощью гемокоагулографа, с одной стороны, и показателями, характеризующими активность воспалительного процесса в почках, резервные возможности фильтрационных процессов, а также выраженность диастолической дисфункции – с другой.

Установлена статистически значимая корреляционная взаимосвязь ИА, ПФР с начальной вязкостью крови (rs=0,38 и rs=-0,31; p<0,05), интенсивностью агрегации тромбоцитов (rs=-0,39; rs=0,41; p<0,04), временем наступления максимальной амплитуды гемовискозиграммы (rs=-0,44; rs=0,51; p<0,01), в то время, как значение ИА коррелировало с суммарной литической активностью крови (rs=0,61; p<0,02). Выявлена также связь изучаемых процессов гемокоагуляции с параметрами диастолического наполнения ЛЖ: ВИР было связано с начальной вязкостью цельной нестабилизированной крови (rs=0,67; p<0,01), интенсивностью полимеризации тромбина (rs=-0,45; p<0,02) и максимальной (конечной) плотностью сгустка крови (rs=0,79; p<0,001).

Результаты исследования сосудодвигательной функции эндотелия плечевой артерии, выполненного у 37 пациентов основной группы с МзПГН и ИМС, представлены на рис. 8.

Рис. 8. Доля больных (%) ХГН с нарушенной и ненарушенной

сосудодвигательной функцией эндотелия плечевой артерии

Вазомоторную функцию эндотелия плечевой артерии оценивали по степени потокзависимой дилатации в пробе с реактивной гиперемией. По этому показателю все пациенты были разделены на 2 подгруппы: 1а - с величиной потокзависимой дилатации <10% от исходного уровня (24 больных – 64,9%) и 2b – с величиной этого показателя >10% (13 больных – 35,1%).

Выявлены статистически значимые различия между подгруппами по диаметру и структуре плечевой артерии в покое (у больных с эндотелиальной дисфункцией диаметр плечевой артерии, толщина интимы и площадь комплекса интима-медиа на поперечном срезе были больше). Нарушение дилатация плечевой артерии, вызванной потоком крови, при сохранении способности реагировать на нитроглицерин у больных 1а подгруппы, подтверждает эндотелиальную дисфункцию.

Отсутствие адекватного высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора, который определяет дилатацию сосуда, является одним из проявлений дисфункции эндотелия и сопровождается снижением сосудистого резерва, что может обусловливать дисфункцию органов, в том числе почек и миокарда. Наличие группы с исходно ненарушенной функцией эндотелия позволяет предположить вторичный характер поражения эндотелия, развивающегося по мере прогрессирования нефрита. Настоящее предположение подтверждается статистически значимыми корреляционными связями между выраженностью эндотелийзависимой вазодилатации, с одной стороны, и величинами ИА (rs=-0,45; p<0,01), КФ (rs=0,38; р<0,05), а также ВИР ЛЖ (rs=-0,67; p<0,01) – с другой.

Учитывая значение эндотелиальной выстилки сосудов в регуляции системы гемостаза, выполнен корреляционный анализ с включением переменных, позволяющих оценить структурные и функциональные взаимосвязи в анализируемой плоскости. Обнаружены статистически значимые коэффициенты ранговой корреляции между выраженностью эндотелийзависимой вазодилатации и начальной вязкостью крови (rs=-0,31; p<0,05), интенсивностью агрегации тромбоцитов (rs=0,39; p=0,02), а также суммарной литической активностью крови (rs=-0,38; p<0,05), а толщина интимы была сопряжена со временем наступления максимальной амплитуды гемовискозиграммы (rs=0,44; p<0,01). Нарастание прокоагулянтных свойств крови у больных ХГН на фоне ХО ассоциировалось с компенсаторной активацией ее фибринолитической активности. Указанные данные позволяют сделать обоснованное предположение об обусловленном дисфункцией эндотелия повышении тромбогенного потенциала крови у больных ХГН в сочетании с ХО.

5. Иммунные нарушения у больных хроническим

гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом

и их коррекция с помощью иммуномодулятора - производного

мурамилдипептида–-гептилгликозида (глимурида)

При оценке показателей клеточного иммунитета выявлено статистически значимое снижение абсолютного числа лейкоцитов, CD3+- и CD4+-клеток в крови больных ХГН на фоне ХО, а также CD4+-клеток у больных ХГН без ХО по сравнению с контрольной группой. Количество CD20+-клеток – в 1-й группе, CD8+-клеток в обеих группах было выше, чем в группе контроля (p<0,05).

Супрессия клеточного звена иммунной системы у больных с длительностью описторхозной инвазии, превышающей 10 лет, носила более выраженный характер, чем у пациентов, имеющих меньшую продолжительность гельминтоза (р<0,05).

У пациентов с микст-патологией, по данным спонтанного НСТ-теста, выявлено снижение кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов, а в условиях стимуляции низкие показатели активности отмечены в обеих группах.

Установлено повышение уровня ЦИК у пациентов 1-й группы и снижение во 2-й группе, по сравнению с контрольными показателями (p<0,05). Анализ содержания сывороточных Ig показал статистически значимое повышение уровня IgМ, IgG в 1-й группе в сравнении с показателями здоровых лиц и больных 2-й группы. Самый низкий уровень IgG был выявлен у пациентов без ХО (p<0,05).

Выполненное исследование позволило установить у больных 1-й и 2-й групп значительное повышение сывороточного уровня провоспалительного продукта моноцитов/макрофагов - ИЛ-6. Различий содержания ИЛ-6 в подгруппах больных ХГН, выделенных в зависимости от фазы течения нефрита и наличия описторхозной инвазии, не обнаружено. В то же время, превышающие критический уровень (р<0,01) значения коэффициентов ранговой корреляции Спирмена, рассчитанные при анализе зависимости ИА от концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови у пациентов 1-й и 2-й групп (rs=0,79 и rs=0,68), указывают на наличие взаимосвязи между цитокинпродуцирующей способностью моноцитов периферической крови и морфологической активностью нефрита. При этом клинический и морфологический варианты течения ХГН не являлись факторами, определяющими характер продукции этого цитокина.

Что касается уровня другого провоспалительного цитокина – ФНО-, то у пациентов 1-й и 2-й групп в период обострения нефрита он был статистически значимо выше уровня здоровых лиц, со снижением значения в период ремиссии ХГН (р<0,05).

Анализ результатов исследования функционального состояния Th1- и Th2-типа, о котором судили соответственно по уровню ИФН- и ИЛ-4, показал, что приоритетным для ХГН является Th2-тип иммунного ответа, усиливающийся при снижении активности воспалительного процесса в почках. При этом описторхозная инвазия, сопутствующая ХГН, вызывает снижение интенсивности Th2-типа иммунного ответа.

Для уточнения генеза хелперной дисфункции изучался уровень ИЛ-12 в сыворотке крови. Установлено, что у больных ХГН концентрация ИЛ-12 была существенно выше, чем в группе здоровых лиц и достигала максимального значения при обострении заболевания (p<0,05). Следует указать также на наличие прямой корреляционной связи концентрации ИЛ-12 с уровнем ИЛ-6 (rs=0,38 и rs=0,36, p<0,05), ФНО- (rs=0,64 и rs=0,72, p<0,01), ИА (rs=0,57 и rs=0,64, p<0,05) и обратной связи с уровнем ИНФ- (rs=-0,71 и rs=-0,68, p<0,01) соответственно в 1-й и 2-й группах. Нами выявлено наличие прямой корреляционной связи уровня ИЛ-12 с концентрацией креатинина крови (rs=0,49, и rs=0,52, p<0,01) и обратной корреляционной связи с величиной КФ (rs=-0,78 и rs=-0,64, p<0,01) соответственно в 1-й и 2-й группах.

Полученные данные указывают на существенные нарушения в регуляции выработки ИЛ-12 макрофагами у пациентов обеих групп, как одного из многочисленных звеньев патогенеза иммунных нарушений при ХГН. Усиление функциональной активности моноцитов/макрофагов характерно для воспалительных заболеваний и сопровождается избыточной продукцией широкого спектра цитокинов, включая ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-12. Это подтверждается прямыми корреляционными связями между концентрацией этих цитокинов, а также повышением уровня кислородзависимого метаболизма моноцитов по данным НСТ-теста. Гиперпродукция ИЛ-12 у больных ХГН может быть расценена как компенсаторный механизм в ответ на преобладание Th2-типа иммунного ответа. Выявленная гиперпродукция ИЛ-4 при неизменном уровне ИФН- на фоне увеличения концентрации ИЛ-12 может быть следствием одновременного усиления продукции растворимых рецепторов к ИЛ-12, блокирующих действие последнего на клетки мишени. В любом случае, увеличение уровня ИЛ-12 отражает степень воспалительного процесса в почечной паренхиме и негативно влияет на функциональное состояние почек. По-видимому, определение уровня сывороточного ИЛ-12 может быть использовано в качестве одного из предикторов прогрессирования ХГН.

Для повышения эффективности патогенетического лечения больных ХГН циклофосфаном (ЦФ) нами применен иммуномодулятор глимурид - производный мурамилдипептида (МДП) – -гептилгликозид-МДП. Глимурид выпускается в виде биологически активной пищевой добавки (БАД) в капсулах по 0,1 мг активного вещества (санитарно-эпидемиологическое заключение № 77.99.03.003.Т.000678.04.05; свидетельство о государственной регистрации № 77.99.23.3.У.4192.4.05). В 2-летнем открытом рандомизированном исследовании оценивалась эффективность глимурида в коррекции иммунных нарушений у 30 больных с сочетанной патологией. Глимурид назначался по 1 капсуле утром натощак в течение 10 дней. Десятидневный курс повторялся через 5 месяцев. В группу сравнения вошли 30 пациентов активным ХГН с ХО, не получавших глимурид. Контроль показателей иммунитета осуществлялся по окончания курса лечения ЦФ.

У больных, получающих активную патогенетическую терапию ЦФ, глимурид статистически значимо улучшал показатели иммунограммы: отмечено увеличение уровня лимфоцитов крови, CD3+-клеток, CD4+-клеток, а также иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+). Выраженного влияния глимурида на супрессорную популяцию лимфоцитов не выявлено. Установлена депрессия уровней CD20+-клеток, JgA, JgМ, а также ЦИК. В группе сравнения эти показатели оставались стабильными. У всех больных при патогенетической терапии выявлено снижение JgG. По данным стимулированного НСТ – теста, у больных, получавших иммуномодулятор, установлено повышение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов (p<0,05). Применение данного метода лечения позволяет достичь положительного действия на гуморальные и клеточные звенья иммунитета, в том числе на фагоцитарную активность нейтрофилов, что, способствует более эффективному купированию воспалительного процесса в почках, улучшению функциональной способности почек и уменьшению побочных влияний иммуносупрессоров.

6. Оценка эффективности и безопасности терапии больных

хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим

описторхозом циклофосфаном и билтрицидом

В 2-летнее открытое неконтролируемое исследование эффективности и безопасности терапии циклофосфаном (ЦФ) включили 183 больных (121 из 1-й группы; 62 из 2-й группы) ХГН, у которых имелись яркие клинические и лабораторные признаки обострения нефрита в сочетании с морфологическими критериями высокой активности воспаления (табл. 7). К числу первых относили персистирующий выраженный мочевой синдром и экстраренальные проявления заболевания, к числу вторых - пролиферацию мезангиальных клеток (кластер из 4 и более клеток в мезангии более чем в 80% клубочков) и экспансию мезангиального матрикса, интракапиллярную пролиферацию, наличие клеточных полулуний, кариорексис, наличие депозитов, васкулит, наличие тромбоцитов в клубочках, тубулоинтерстициальный компонент в виде клеточных инфильтратов. При назначении ЦФ также принимали во внимание: 1) невозможность использовать глюкокортикостероиды (из-за противопоказаний или появления выраженных побочных эффектов при лечении на предыдущих этапах); 2) обнаружение достаточно распространенного гломерулосклероза, который делает лечение глюкокортикостероидами мало- и даже бесперспективным.

Таблица 7

Клинико-морфологические варианты ХГН у больных 1-й и 2-й групп,

получавших патогенетическую терапию ЦФ (n)

	МзПГН 1-я гр 2-я гр		МКГН 1-я гр 2-я гр		МГН 1-я гр 2-я гр		Всего 1-я гр 2-я гр
ИМС	36	24	3	-	1	-	40	24
ГХГН	40	24	7	3	5	1	52	28
НХГН	4	2	8	7	4	1	16	10
СХГН	4	-	8	-	1	-	13	-
Всего	84	50	26	10	11	2	121	62

В начальный «накопительный» период лечения ЦФ назначали по 200 мг внутримышечно ежедневно или по 800–1000 мг внутривенно 1 раз в 7-10 дней до суммарной дозы 6–7 г. На 2-ом этапе терапии применялась модифицированная схема A. Steinberg (Национальный институт здоровья, США): «пульсовое» введение ЦФ из расчета 10 мг/кг массы тела больного внутривенно капельно 1 раз в месяц в течение полугода, затем 1 раз в 2 месяца в течение полутора лет в суммарной дозе 14–20 г (всего 15 «пульсов» за 2 года лечения). Для лечения нефротического синдрома (диагностировался у больных 1-й, 2-й групп с одинаковой частотой) протоколом исследования допускалось применение глюкокортикостероидов.

Все больные, вошедшие в протокол исследования эффективности и безопасности терапии ЦФ, его закончили, удовлетворительно перенося лечение. Высокая клиническая эффективность иммуносупрессивной терапии отмечена у большинства больных (отсутствие положительного эффекта наблюдалось лишь в двух случаях). Она проявлялась отчетливой положительной динамикой (в равной степени выраженной у больных 1-й и 2-й групп) синдрома АГ, регрессом отечного и мочевого синдромов в виде уменьшения ПУ и ЭУ, повышением концентрации альбумина в крови, а также отсутствием рецидивов нефротического синдрома.

Статистически значимой динамики параклинических показателей, характеризующих функциональное состояние почек, в ходе 2-летней патогенетической терапии выявлено не было, что, учитывая степень активность нефрита, установленную в начале исследования можно рассматривать в качестве критерия высокой эффективности ЦФ. Обоснованность этого вывода подтверждают результаты повторных нефробиопсий, выполненных через 2 года от начала лечения ЦФ у 78 (42,6%) из 183 пациентов, вошедших в исследование. Полное соответствие результатов клинической и морфологической оценки активности нефрита установлено у 46 из 56 (82,1%) больных 1-й группы и у 19 из 22 (86,4%) – 2-й: исчезли гиперцеллюлярность клубочков, клеточная инфильтрация, значительно уменьшилась мезангиальная пролиферация, отсутствовали интерпозиция мезангиального матрикса, признаки васкулита. Регресс или стабилизация стромальных изменений отмечались у 43 (76,8%) больных 1-й группы и 4 (18,2%) пациентов 2-й группы. Однако у 13 (23,2%) пациентов основной группы склеротические процессы в интерстиции и сосудах нарастали. Таким образом уровень ИА в ходе терапии ЦФ у больных 1-й, 2-й групп закономерно снижался, в то время как ИС незначительно возрос (межгрупповых различий динамики изучаемых показателей не выявлено).

Давая оценку безопасности применяемой программы терапии больных ХГН алкилирующим цитостатическим препаратом следует отметить, что тщательный мониторинг клинических и параклинических параметров не позволил выявить ни одного случая развития тяжелого цитопенического синдрома, геморрагического цистита, появления или усиления симптомов и признаков поражения органов пищеварения, которые требовали бы прекращения лечения. Однако при анализе параметров ТМК выявлена отрицательная динамика временных и скоростных показателей, которая свидетельствовала о прогрессировании нарушений процесса активного расслабления миокарда ЛЖ и повышении его миокардиальной жесткости.

Нарушение расслабления ЛЖ при лечении ЦФ носило дозозависимый характер, на что указывала статистически значимая прямая корреляционная связь значения ВИР с «накопленной» дозой препарата (в 1-й группе rs=0,68, р<0,001; во 2-й – rs=0,49, р=0,044). При этом изменение ВРС в ходе терапии ЦФ отражало прогрессирование нарушений сбалансированности вегетативных влияний на сердце с преобладанием активности симпатической нервной системы.

Эффективная 2-летняя терапия ЦФ не привела к ожидаемому повышению (по так называемому «health-related» механизму) уровня КЖ, который по всем категориям анкеты EORTC QLQ CORE 30 стал даже ниже. Такая динамика КЖ у больных ХГН, получавших ЦФ, отражает субъективный характер оценки и объясняется негативным влиянием курсовой терапии цитостатиком на психо-эмоциональное состояние, которое выявлено с помощью психодиагностических тестов и требует психотерапевтической и медикаментозной коррекции.

После завершения курсовой терапии ЦФ в ходе рандомизации отобрано 30 больных основной группы, у которых была проведена дегельминтизация билтрицидом. Лечение билтрицидом проводилось по традиционной («ночной») методике и во всех случаях удовлетворительно переносилось. Паразитологическое выздоровление ассоциировалось с положительной динамикой симптомов, отражающих поражение органов пищеварения: уменьшением частоты выявления абдоминального болевого синдрома, а также желудочной и кишечной диспепсии. При этом эффективная дегельминтизация способствовала замедлению прогрессирования депрессии суммарной азотовыделительной функции почек.

Продолжительность ХО является фактором, определяющим стойкость патологических изменений, развивающихся при этом гельминтозе. Так, статистически значимое улучшение показателей, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ и состояние вагосимпатического баланса после эффективной дегельминтизации отмечалось лишь в подгруппе больных с длительностью описторхозной инвазии менее 10 лет.

7. Нефропротективная эффективность блокатора

АТ1-рецепторов к ангиотензину II – эпросартана и

дигидрат 3/2,2,2-триметилгидразиний-пропионата (милдроната)

В 12-недельное открытое неконтролируемое исследование органопротективной эффективности БРА эпросартана (теветен, «Solvay Pharma») вошло 15 больных 1-й группы. У 10 пациентов диагностировали латентную форму ХГН, у 5 больных ГХГН, у всех пациентов верифицирован МзПГН.

Результаты курсовой терапии эпросартаном, назначенного больным в дозе 600 мг в сутки, свидетельствуют о его высокой органопротективной (нефро-, кардио-васкулярной) эффективности. Нефропротективная активность эпросартана проявляется в виде антипротеинурического, антигематурического действия, а также положительной динамики параметров внутриклубочковой гемодинамики со статистически и клинически значимым увеличением ПФР на 85,7%. Сердечно-сосудистые эффекты эпросартана касаются хорошего контроля системного АД у больных с ГХГН, уменьшения выраженности гипертрофии ЛЖ. Статистически значимая (p=0,022) динамика значения ИММЛЖ была непосредственно связана с выраженным уменьшением ТЗСЛЖ в диастолу и с существенной, хотя и в меньшей степени, редукцией ТМЖП.

О гемодинамической эффективности эпросартана достаточно убедительно свидетельствовала динамика показателей, характеризующих наполнение ЛЖ в диастолу. Терапия эпросартаном способствовала улучшению параметров трансмитрального кровотока – соотношение пиковых скоростей волн раннего и позднего трансмитрального потока (E/A) возросло на 9,09% (p=0,001), что говорило о повышении податливости (compliance) ЛЖ. При этом редукция ММЛЖ, сопровождающаяся изменением «пассивных» диастолических свойств ЛЖ, привела к ожидаемому в таких случаях улучшению «активных» эластических свойств миокарда ЛЖ, о которых судили по уменьшению значения ВИР. Модификация глобальной контрактильной активности ЛЖ в ходе исследования не отмечена.

Результаты корреляционного анализа указывают на то, что отмеченные выше изменения структуры и функции ЛЖ не зависят ни от исходного уровня АД, ни от выраженности гипотензивной активности препарата. Более тесно кардиопротективная активность БРА эпросартана была связана с нейрогуморальной разгрузкой сердца на тканевом уровне. Так выявлена прямая корреляционная связь между степенью увеличения Е/А, с одной стороны, и динамикой мощности спектра ВРС в диапазоне высоких частот (rs=0,39; р=0,036), а также стандартного отклонения от средней длительности всех синусовых интервалов R-R (rs=0,37; р=0,042) – с другой.

Анализ изменений показателей ВРС, отражающих сложную динамику нейрогуморальных сдвигов при фармакотерапии, позволил обнаружить повышение дисперсии ритма сердца, преимущественно за счёт увеличения её компонентов, обусловленных влиянием парасимпатического отдела ВНС. Так, прирост мощности спектра в диапазоне высоких частот в среднем составил 32,5% (р=0,038). Показатель SDNN возрос на 20% (р=0,05). В значительной степени БРА эпросартан увеличивал параметры ВРС, основанные на анализе разницы между очередными интервалами R-R (r-MSSD, pNN50, MSD). Поскольку отношение LF/HF трактуется как показатель суммарного нейрогуморального влияния на сердце, снижение в ходе курсового лечения эпросартаном исходно повышенного значения этого маркера вагосимпатического равновесия может свидетельствовать о восстановлении баланса активности различных отделов ВНС.

Рассматривая органопротективную активность обладающего уникальной двойной фармакологической эффективностью (наряду с прямым и косвенными механизмами действия, связанными с блокадой АТ1-ангиотензиновых рецепторов, способен снижать функциональную активность симпатико-адреналовой системы) эпросартана, проанализировано также его влияние на сосудодвигательную функцию эндотелия плечевой артерии. В конце курса лечения эпросартаном было установлено статистически значимое увеличение (на 39% от исходного значения; р=0,02) степени потокзависимой дилатации плечевой артерии, которая достигла 12,8% (5,0; 14,9), что расценивалось как критерий благоприятного влияния препарата на функцию эндотелия. С учетом положительной динамики степени дилатации плечевой артерии, вызванной потоком крови в пробе с реактивной гиперемией, и отчетливого понимания той роли, которую играет дисфункция эндотелиальной выстилки артерий в нарушении регуляции сосудистого тонуса, митогенной активности и локальных процессов гемостаза, высокая нефропротективная эффективность эпросартана выглядит закономерной. Клиническим выражением увеличения сосудистого резерва в настоящем исследовании является повышение ПФР и КФ.

В ходе терапии эпросартаном у больных ХГН происходило повышение КЖ по всем категориям анкеты EORTC QLQ CORE 30, а также снижение выраженности расстройств тревожного ряда. Так как эпросартан не обладает прямой психотропной активностью, выявленная положительная динамика эмоционального статуса и показателей КЖ, по-видимому, обусловлена основным спектром его фармакодинамики.

Анализу подвергнуты результаты 7-недельного открытого неконтролируемого исследования эффективности лечения дигидрат 3/2,2,2-триметилгидразиний-пропионатом (милдронатом) 22 больных МзПГН с явлениями эндотелиальной дисфункции. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение милдроната (по 0,25 г - 4 раза в день в течение 3 недель, затем по 0,25 г - 3 раза в день в течение 4 недель) способствует улучшению функционального состояния эндотелия плечевой артерии, снижению ПУ и ЭУ, повышению ПФР и иммунорегуляторного индекса.

Результаты настоящего исследования позволяют рассматривать милдронат в качестве препарата, способного повысить эффективность лечения больных ХГН с явлениями эндотелиальной дисфункции и замедлить прогрессирование заболевания.

Выводы

1. Патоморфоз хронического гломерулонефрита при сочетании с длительной описторхозной инвазией характеризуется большей выраженностью мочевого синдрома, гистологических признаков нефрита и нефросклероза, а также ускорением темпов прогрессирования заболевания.

2. Нарушения эффективности иммунных механизмов защиты организма у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом носят комбинированный характер, наиболее чувствительными маркерами которого являются выраженное ослабление кислородного метаболизма нейтрофилов, супрессия Т-клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета со снижением числа CD3+-клеток и повышением уровня CD20+-клеток, нарушением соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов (снижение значения отношения CD4- к CD8-позитивным клеткам), а также накоплением циркулирующих иммунных комплексов.

3. Повышение концентрации ИЛ-12 в крови больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза сопряжено с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-6; ФНО-), выраженностью воспалительной альтерации в паренхиме почек, что определяет депрессию азотовыделительной функции почек, и, по-видимому, является важным звеном патогенеза хронического гломерулонефрита. У больных с сочетанной патологией в стадию ремиссии нефрита выявлено нарушение соотношения уровня активности Th1- и Th2-клеток с интенсификацией Th2-опосредованных реакций.

4. У большинства больных хроническим гломерулонефритом выявлен психовегетативный синдром, выраженность и особенности которого во многом зависят от активности нефрита и характеризуются тревожно-депрессивными расстройствами, а также эрготропной акцентуацией вегетативной регуляции, что определяет низкую оценку уровня качества жизни, с одной стороны, и сопровождается нарушениями гомеостатической и адаптационной функций организма – с другой. Тяжесть выявленных нарушений была статистически значимо выше в группе больных с сочетанной патологией, чем при изолированном хроническом гломерулонефрите и зависела от длительности описторхозной инвазии.

5. Диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом проявляется, главным образом, замедлением релаксации миокарда и носит более выраженный характер, чем у больных изолированным хроническим гломерулонефритом. Расстройства активных эластических свойств миокарда левого желудочка при сочетанной патологии взаимосвязано с нарушением кардиохронотропной регуляции, длительностью описторхоза, уровнем системного артериального давления, выраженностью воспалительных и склеротических изменений в почках, развитием эндотелиальной дисфункции и активацией прокоагулянтных свойств крови.

6. Повышение тромбогенного потенциала крови у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом нарастает по мере уменьшения числа действующих нефронов, связано с активностью нефрита и во многом детерминируется дисфункцией эндотелия.

7. Патогенетическая терапия циклофосфаном больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза приводит к снижению клинических и морфологических признаков активности нефрита, но усугубляет диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка, приводит к усилению нарушений сбалансированности вегетативных влияний и манифестации тревожно-депрессивных проявлений в актуальном психическом статусе, а также снижает суммарную оценку качества жизни.

8. Эффективная дегельминтизация билтрицидом больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом способствует замедлению темпов прогрессирования нефрита и у больных с длительностью описторхозной инвазии менее 10 лет улучшает показатели диастолической функции миокарда левого желудочка, а также увеличивает дисперсию синусового ритма.

9. Результаты курсовой 12-недельной терапии блокатором рецепторов 1-го типа к ангиотензину II эпросартаном (600 мг в сутки) больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом демонстрируют высокую органопротективную (нефро-, кардио-васкулярную) эффективность препарата и его положительное влияние на качество жизни.

10. Использование у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом иммуномодулятора -гептилгликозид-мурамилдипептида (глимурид) оказывает положительное влияние на клеточное и гуморальное звенья иммунитета: увеличивает абсолютное и относительное число CD3+-, СD4+-лимфоцитов и соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов (СD4+/CD8+) с одновременным снижением уровня CD20+-клеток, восстанавливает угнетенный кислородный метаболизм нейтрофилов, а также нормализует сывороточную концентрацию иммуноглобулинов (А, M) и циркулирующих иммунных комплексов.

11. Курсовая 7-недельная терапия больных хроническим гломерулонефритом дигидратом 3-/2,2,2-триметилгидразиний-пропионатом (милдронат) обеспечивает улучшение вазомоторной функции эндотелия плечевой артерии, снижение выраженности протеинурии, повышение функционального почечного резерва и значения иммунорегуляторного индекса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом выявлено концентрическое ремоделирование и диастолическая дисфункция левого желудочка на фоне изменения вагосимпатического баланса в сторону повышения симпатических влияний, что диктует необходимость комплексного подхода к диагностике с применением современных методов исследования для оценки функционального состояния левого желудочка и адекватности экстракардиальных механизмов регуляции.
2. Так как исследование вариабельности ритма сердца дает уникальную возможность оперативно контролировать эффективность нейрогуморальной разгрузки сердца в ходе фармакологической коррекции диастолической дисфункции левого желудочка у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом, методики временного и спектрального анализа дисперсии ритма сердца могут использоваться при терапии больных для подбора оптимальных доз препаратов, влияющих на состояние автономной регуляции сердечно-сосудистой системы.
3. Качество жизни должно рассматриваться как важный самостоятельный показатель состояния больного хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом, а динамика жизненного благополучия является критерием эффективности проводимой терапии, имеющим не меньшее значение, чем традиционно оцениваемые клинические и лабораторные параметры. При этом представляется целесообразным для получения надёжной информации о качестве жизни пациентов с хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом одновременное использование нескольких методик оценки, в том числе опросника EORTC QLQ CORE 3.0., теста СМОЛ, шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина.
4. При лечении больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом целесообразно проведение мероприятий, включающих патогенетическую терапию циклофосфаном, дегельминтизацию, назначение блокатора рецепторов 1-го типа к ангиотензину II эпросартана и дигидрата 3-/2,2,2-триметилгидразиний-пропионата (милдроната).
5. С целью коррекции вторичных иммунных нарушений у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом, представляется рациональным использовать иммуномодулятор -гептилгликозид-мурамилдипептид (Глимурид) по 0,1 мг (1 капсуле) через день утром натощак в течение 20 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Калюжин, В.В. Психический статус больных хроническим бескаменным холециститом паразитарной (описторхоз) и непаразитарной этиологии / В.В. Калюжин, Ю.А. Кулаков, Е.В. Калюжина // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 1995. – № 1. – С. 45.
2. Пароксизмальные вегетативные расстройства в клинике хронического описторхоза / В.В. Калюжин, С.А. Перегонцева, Е.В. Калюжина, М.В. Вершинина // Сборник трудов областной клинической больницы. – Томск, 1995. – С. 54-55.
3. Биоритмологические аспекты вегетативных нарушений при хроническом описторхозе / В.В. Калюжин, Ю.А. Кулаков, Е.В. Калюжина, Н.А. Задорожная // Молодые ученые теории и практике медицины : сборник трудов аспирантов и соискателей Сибирского медицинского университета. – Томск, 1995. – С. 54.
4. Психовегетативные расстройства у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения / С.А. Перегонцева, В.В. Калюжин, И.А. Кузнецова и др. // Сборник трудов областной клинической больницы. – Томск, 1996. – С. 112-113.
5. Состояние иммунитета при хроническом и резидуальном описторхозе / М.И. Калюжина, Н.С. Бужак, Т.А. Колосовская и др. // Сборник трудов областной клинической больницы. – Томск, 2000. – С. 58-61.
6. Клинико-морфологическая характеристика хронических гломерулонефритов, протекающих на фоне хронического описторхоза / Л.И. Зибницкая, Е.В. Калюжина, Н.Б. Резниченко и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 2001. – № 12, 13. – С. 153-154.
7. Состояние психо-эмоционального статуса и вагосимпатического баланса у больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза / Е.В. Калюжина, Л.И. Зибницкая, М.И. Калюжина и др. // Сборник трудов Х ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. – Санкт-Петербург, 2002. – С. 116-118.
8. Связь постинфарктной сердечной недостаточности со структурными изменениями и дисфункцией эндотелия плечевой артерии, а также нарушениями транскапилярного обмена кислорода / М.А. Соловцов, А.Т. Тепляков, В.В. Калюжин и др. // Юбилейный сборник научных трудов, посвященных 110-летию кафедр госпитальной хирургии и терапии СГМУ. – Томск : Изд-во ТПУ, 2002. – С. 108-110.
9. Производные мурамилдипептида в клинике / А.В. Караулов, О.В. Калюжин, В.Ф. Ликов и др. // Актуальные вопросы клинической медицины. – 2002. – Т. 2. – С. 93-100.
10. Действие гликозидов мурамилдипептида на пролиферацию лимфоцитов и выработку ими интерлейкина-2 / О.В. Калюжин, А.Е. Земляков, Е.В. Калюжина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2002. – Т.134, № 8. – С. 186-190.
11. Влияние конфигурации гликозидной связи и структуры агликона гликозидов мурамилдипептида на их способность стимулировать продукцию интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли макрофагами / О.В. Калюжин, М.В. Нелюбов, Е.В. Калюжина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2002. – Т. 134, № 9. – С. 326-328.
12. Состояние иммунитета у больных хроническим гломерулонефритом на фоне описторхозной инвазии / Е.В. Калюжина, Л.М. Зибницкая, Ю.Д. Пак и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 2002. – № 14, 15. – С. 122-123.
13. Коррекция иммунных нарушений у больных в резидуальный период хронического описторхоза / М.И. Калюжина, Е.В. Калюжина, Л.Г. Суркова, О.А. Серегина // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 2002. – № 14, 15. – С. 123-124.
14. Влияние описторхозной инвазии на течение хронических гломерулонефритов / Л.И. Зибницкая, Е.В. Калюжина, Л.М. Медведева и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 2002. – № 14, 15. – С. 167-168.
15. Коррекция иммунных нарушений у больных хроническим гломерулонефритом -гептилгликозид-мурамилдипептидом / Е.В. Калюжина, Л.И. Зибницкая, Л.Г. Суркова и др. // Сборник трудов Международной нефрологической конференции "Белые ночи" ХI ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара и V Балтийской нефрологической конференции. – Санкт-Петербург, 2003. – С. 58-59.
16. Изменение функциональных и морфологических показателей у больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза после дегельминтизации / Е.В. Калюжина, Л.И. Зибницкая, Л.Г. Суркова и др. // Сборник трудов Международной нефрологической конференции "Белые ночи" ХI ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара и V Балтийской нефрологической конференции. – Санкт-Петербург, 2003. – С. 59.
17. Эпросартан в терапии больных хроническим гломерулонефритом / Е.В. Калюжина, Л.И. Зибницкая, Л.Г. Суркова и др. // Сборник трудов областной клинической больницы. – Томск, 2003. – С.110.
18. Психовегетативные расстройства у больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза / Е.В. Калюжина, Н.Г. Юнеман, Л.Г. Суркова, М.О. Науменко// Сборник трудов областной клинической больницы. – Томск, 2003. – С. 113.
19. К вопросу о патогенетической терапии и целесообразности дегельминтизации больных с хроническим гломерулонефритом, протекающим на фоне хронического описторхоза / Л.И. Зибницкая, Е.В. Калюжина, Л.Г. Суркова и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 2003. – № 16, 17. – С. 216-217.
20. Морфологическая характеристика хронических гломерулонефритов при сочетании с хроническим описторхозом / Е.В. Калюжина, Л.И. Зибницкая, Л.Г. Суркова и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 2003. – № 16, 17 – С. 217-218.
21. Качество жизни во взаимосвязи с уровнем тревожности у больных хронической почечной недостаточностью / Л.М. Ткалич, В.В. Калюжин, Л.И. Зибницкая и др. // Сборник трудов XII ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. – Санкт-Петербург, 2004. – С. 74.
22. Калюжина, Е.В. Уровень интерлейкинов (ИЛ-4, ИЛ-6) и интерферона- у больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза / Е.В. Калюжина // 25 лет факультету повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов : сборник научных трудов. – Томск, 2004. – С. 144-149.
23. Калюжина, Е.В. Цитокиновый профиль и иммунный статус больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза / Е.В. Калюжина, О.В. Калюжин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2004. – № 12. – С. 649-651.
24. Коррекция тромбоцитарных и микроциркуляторных нарушений у больных хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией / Е.В. Калюжина, О.Ф. Сибирева, С.В. Яромская и др. // Сборник трудов XIII ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. – Санкт-Петербург, 2005. – С. 81-82.
25. Милдронат в лечении больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом / Е.В. Калюжина, Л.И. Зибницкая, В.В. Калюжин и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 2005. – № 19 – С. 93-94.
26. Сравнительная оценка влияния эпросартана и лизиноприла на эндотелиальную функцию плечевой артерии у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом / Е.В. Калюжина, Л.И. Зибницкая, В.Ю. Гранкина и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 2005. – № 19 – С. 148-149.
27. Гемостаз и эндотелиальная функция у больных с хроническим гломерулонефритом / Л.И. Зибницкая, Е.В. Калюжина, Ю.Д. Пак и др. // Сборник тезисов VI съезда научного общества нефрологов России. – Москва, 2005. – С. 56.
28. Состояние гемодинамики и вегетативного гомеостаза у больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза / Л.Г. Суркова, Е.В. Калюжина, Л.М. Медведева и др. // Сборник тезисов VI съезда научного общества нефрологов России. – Москва, 2005. – С. 75.
29. Эффективность терапии теветеном больных хроническим гломерулонефритом / Е.В. Калюжина, В.Ю. Гранкина, Л.И. Зибницкая и др. // Сборник тезисов VI съезда научного общества нефрологов России. – Москва, 2005. – С. 89.
30. Состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов у больных в процессе прогрессирования хронического гломерулонефрита / М.И. Калюжина, В.Ю. Гранкина, Л.И. Зибницкая и др. // Сборник тезисов докладов I Съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. – Новосибирск, 2005. – С. 314-315.
31. Зибницкая, Л.И. Течение хронического гломерулонефрита на фоне хронического описторхоза / Л.И. Зибницкая, Э.И. Белобородова, Е.В. Калюжина // Терапевтический архив. – 2005. – № 11. – С. 44-49.
32. Качество жизни у больных, перенесших инфаркт миокарда, при длительной терапии атенололом / В.В. Калюжин, А.Т. Тепляков, Е.В. Калюжина и др. // Клиническая медицина. – 2006. – № 1. – С. 50-52.
33. Влияние длительной терапии эналаприлом на позднее постинфарктное ремоделирование и функциональное состояние левого желудочка у больных с диастолической сердечной недостаточностью / В.В. Калюжин, М.А. Соловцов, А.Т. Тепляков и др. // Кардиология. – 2006. – № 2 – С. 47-51.
34. Факторы, влияющие на качество жизни больных с хронической почечной недостаточностью / Л.М. Ткалич, Л.И. Зибницкая, Е.В. Калюжина и др. // Нефрология. – 2006. – № 1. – С. 40-44.
35. Хронический гломерулонефрит в сочетании с хроническим описторхозом / Е.В. Калюжина, Э.И. Белобородова, Л.И. Зибницкая и др. – Томск, 2006. – 176 с.
36. Калюжина, Е.В. Сопряженность диастолической дисфункции левого желудочка и активности нефрита со структурными изменениями и дисфункцией эндотелия плечевой артерии у пациентов хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом / Е.В. Калюжина // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии, 2006. – № 20. – С. 58-60.
37. Способ оценки активности нефрита при его сочетании с хроническим описторхозом / Е.В. Калюжина, Л.И. Зибницкая, В.Ю. Гранкина и др. // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. – 2006. – № 20. – С. 145-146.
38. Хронический гломерулонефрит в сочетании с хроническим описторхозом / Е.В. Калюжина, Л.И. Зибницкая, В.В. Калюжин, Л.М. Ткалич // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. Томск, 2006. – С. 23-27.
39. Качество жизни у больных с хронической почечной недостаточностью / Л.М. Ткалич, Л.И. Зибницкая, Е.В. Калюжина и др. // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. Томск, 2006. – С. 30-33.
40. Иммунный гомеостаз у больных с хронической почечной недостаточностью / Е.В. Калюжина, О.А. Гейниц, В.В. Калюжин и др. // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. Томск, 2006. – С. 27-30.
41. Внутрибольничная инфекция мочевыделительных путей у больных почечной недостаточностью, получающих лечение в отделении хронического гемодиализа / Л.В. Гудкова, О.А. Гейниц, Е.В. Калюжина и др. // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. Томск, 2006. – С. 33-38.
42. Состояние иммунного гомеостаза у больных хронической почечной недостаточностью / Е.В. Калюжина, О.А. Гейниц, В.В. Калюжин, Ю.Д. Пак // Клиническая медицина. – 2006. – № 11. – С. 60-63.
43. Органопротективная эффективность эпросартана у больных хроническим гломерулонефритом / Е.В. Калюжина, Л.Г Суркова, М.А. Соловцов и др. // Бюллетень сибирской медицины. – 2007. – № 1. – С. 139-142.

Патенты и изобретения

44. Способ лечения больных хроническим гломерулонефритом / Е.В. Калюжина, Л.М. Зибницкая, Н.Б. Резниченко и др. // Патент на изобретение RU № 2194526, опубл. 20.12.2002 Бюл. № 35. – 12 с.
45. Способ дифференцированной оценки активности воспалительного процесса при хроническом гломерулонефрите / Е.В. Калюжина, В.Е. Шипаков, Л.М. Зибницкая и др. // Патент на изобретение RU № 2261443, опубл. 27.09.2005 Бюл. № 27 – 7 с.
46. Способ лечения больных хроническим гломерулонефритом / Е.В. Калюжина, Л.М. Зибницкая, Л.Г. Суркова и др. // Патент на изобретение RU № 2262337, опубл. 20.10.2005 Бюл. № 29 – 7 с.

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АТ – ангиотензин

БРА – блокаторы рецепторов к ангиотензину II

ВИР – время изоволюмической релаксации

ВНС – вегетативная нервная система

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

ВРС – вариабельность ритма сердца

ГФ (ГХГН) – гипертоническая форма

ДНСГ – динамическая нефросцинтиграфия

ИА – индекс активности

ИЛ – интерлейкин

ИМС (ХГН ИМС) – изолированный мочевой синдром

ИН – индекс напряжения

ИС – индекс склероза

ИФН – интерферон

КЖ – качество жизни

КР – канальцевая реабсорбция

КФ – клубочковая фильтрация

ЛЖ – левый желудочек

ЛТ – личностная тревожность

МГН – мембранозный гломерулонефрит

МзПГН – мезангиопролиферативный гломерулонефрит

МКГН – мезангиокапиллярный гломерулонефрит

ММЛЖ и ИММЛЖ – масса и индекс массы миокарда левого желудочка

НСТ – нитросиний тетразолий

НХГН – нефротическая форма

ОТС – относительная толщина стенки

ПФР – почечный функциональный резерв

ПУ – протеинурия

РТ – реактивная тревожность

САД – систолическое артериальное давление

СВД – синдром вегетативной дистонии

СХГН – смешанная форма

СМОЛ – сокращенный многофакторный опросник личности

ССС – сердечно-сосудистая система

ТЗСЛЖ – толщина задней стенки ЛЖ

ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки

ТМК – трансмитральный кровоток

ФНО – фактор некроза опухоли

ФПН – фракция предсердного наполнения

ХГН – хронический гломерулонефрит

ХПН – хроническая почечная недостаточность

ХО – хронический описторхоз

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ЦФ – циклофосфан

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭУ – эритроцитурия

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография

A, Ai, E, Ei, Е/А, Ei/Ai – максимальная скорость трансмитрального кровотока и интеграл линейной скорости потока в период предсердной систолы и быстрого наполнения, отношение этих показателей соответственно

CD – cluster of differentiation

HF – высокочастотная составляющая спектра

Ig – иммуноглобулины

LF – низкочастотная составляющая спектра

MSD – Средняя разница между очередными интервалами R-R

pNN50 – Процент пар соседних интервалов R-R, различающихся более чем на 50 мс от общего количества интервалов R-R

r-MSSD – Корень квадратный из средней суммы квадратов разниц мeжду очередными интервалами R-R

SDNN – Стандартное отклонение от среднего значения продолжительности интервалов R-R синусового ритма

Th – T-хелпер

VLF – очень низкочастотная составляющая спектра