Ранние эмбриональные потери. возможные этиологические факторы.
На правах рукописи
МАНДРЫКИНА ЖАННА АНАТОЛЬЕВНА
РАННИЕ ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ПОТЕРИ.
ВОЗМОЖНЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.
14.01.01 – акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Доброхотова Юлия Эдуардовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Тихомиров Александр Леонидович
доктор медицинских наук, профессор Демидова Елена Михайловна
Ведущее учреждение:
ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области.
Защита состоится «____»____________2010 года в _______часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу 127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а.
Автореферат разослан «____»_________________2010 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор М. М. Умаханова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Согласно данным литературы, невынашивание рассматривается не только как важнейшая составляющая и неотъемлемый элемент естественного отбора, но и как первое проявление серьёзных патологических изменений, которые в 30% наблюдений являются причиной последующего привычного невынашивания беременности (Сидельникова В.М., 2003). Чрезвычайно важным представляется тот факт, что 75–80% потерь происходит в сроки до 12 недель (Агаджанова А.А., 2003). При цитогенетическом исследовании абортусов в 50-65% случаев выявляются хромосомные аномалии, а ранние потери беременности можно считать своеобразным инструментом естественного отбора, направленным на устранение хромосомных мутаций (Грон Е.А., 2004). В последние годы одной из важных причин самопроизвольного прерывания беременности являются иммунологические факторы, которые в 40–50% случаев проявляются патологическими изменениями на различных уровнях иммунной системы (Агаджанова А.А., 2003; Газазян М.Г., 2003). В I триместре гестации, среди иммунологических факторов приводящих к потере беременности выделяют: аллоиммунные, при которых иммунный ответ матери, направлен против клеток и тканей наполовину чужеродного плода и аутоиммунные, при которых иммунный ответ матери, направлен против собственных клеток и тканей. В эту группу включают антифосфолипидный синдром, и выработку аутоантител к гормонам. В случаях выраженной сенсибилизации к гормонам (антитела к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), прогестерону (ПГ)), которая выявляется в 10% случаях, согласно данным Сидельниковой В.М. (2007), использование натурального ПГ нецелесообразно. Полученные результаты требуют разработки дополнительных диагностических критериев для дифференцированного и патогенетически обоснованного подхода в выборе гестагенов, используемых как основное звено в коррекции осложнений течения беременности.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: улучшение результатов ведения беременных с патологическим течением I триместра гестации с учётом аутоиммунных процессов.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
- Оценить вклад хромосомных нарушений в формировании анэмбрионии, неразвивающейся беременности и самопроизвольного аборта в I триместре гестации.
- Изучить влияние антител к прогестерону, хорионическому гонадотропину человека, тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину на течение I триместра беременности.
- Оценить влияние гестагенов на уровень прогестерона и аутоантител к прогестерону, а также клинические проявления угрозы прерывания беременности у пациенток с антипрогестероновыми аутоантителами при патологическом течении I триместра.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
- У пациенток с нормальным кариотипом супругов при самопроизвольном прерывании беременности до 7-8 недель с клиническими вариантами – анэмбриония, неразвивающаяся беременность – хромосомные нарушения эмбриона преимущественно количественные аберрации, выявлены в 50% случаев. При самопроизвольном аборте хромосомные нарушения эмбриона выявлены только у 20% обследованных.
- Для пациенток со спорадическим самопроизвольным прерыванием беременности и нормальным хромосомным набором эмбриона, при угрозе прерывания беременности, характерно наличие и повышение антипрогестероновых антител в сыворотке крови. Уровень антипрогестероновых антител являются наиболее информативным в прогнозе пролонгирования беременности.
- У пациенток с угрозой прерывания в I триместре беременности и антипрогестероновыми антителами в комплексе лечебных мероприятий возможно использование как дидрогестерона, так и микронизированного прогестерона, что не сопровождается изменением титра антипрогестероновых антител.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В результате комплексного анализа уровней аутоантител к ПГ, ХГЧ, тиреоидной пероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ) в сыворотке крови получены новые данные, связанные с диагностикой этиологических факторов невынашивания беременности аутоиммунного генеза в I триместре гестации.
Впервые изучены и определены критические значения уровней аутоантител к ПГ для прогноза пролонгирования беременности в I триместре гестации, а также проведена оценка возможности использования гестагенов у пациенток с антипрогестероновыми антителами в комплексе лечебных мероприятий, направленных на пролонгирование беременности.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Полученные данные о наличии содержания аутоантител к ПГ, ХГЧ, ТПО, ТГ в сыворотке крови у пациенток с патологическим течением I триместра гестации обуславливают необходимость определения антипрогестероновых антител, антител к ХГЧ, ТПО, ТГ с целью профилактики возможных осложнений, связанных с уровнем антител к данным гормонам.
Уточнены схемы и дозы гестагенов в зависимости от уровней антител к ПГ. Критические значения уровней аутоантител к ПГ могут являться критериями для прогноза течения беременности и определять объём необходимых лечебных мероприятий, направленных на пролонгирование беременности.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, родильного дома №5 департамента г. Москвы, а так же используются для обучения студентов, интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ.
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, отражающих её основное содержание, из них 4 в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА
Автором лично было проведено обследование и лечение 120 пациенток репродуктивного возраста с патологическим течением I триместра гестации и с физиологическим течением гестационного процесса, обратившиеся в клинику по поводу артифициального аборта. Выбор методов исследования, планирование и проведение различных исследований, выполнение расчётов, статистическая обработка полученных клинико – инструментальных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Автором лично написано 17 печатных работ, в том числе 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета ГОУ ВПО «Российского Государственного Медицинского Университета» Росздрава и сотрудников гинекологического отделения городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова 19 мая 2009 г. Материалы диссертации доложены на VI Европейском Конгрессе по Репродуктивной Иммунологии (Москва, 30 июня – 3 июля 2008 г.).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
Работа изложена на 135 листах машинописного текста, содержит 16 таблиц, 15 рисунков и 3 фотографии. Библиографический указатель включает 233 источника, из них 116 – на русском и 117 – на иностранных языках. Состоит из введения; 4 глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы, а также из обсуждения полученных результатов; выводов; практических рекомендаций и списка литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика обследованных и методы исследования
Проведено клинико-лабораторное обследование 90 пациенток с патологическим течением I триместра гестации и 30 пациенток с физиологическим течением гестационного процесса (контрольная группа, средний возраст – 25,8±4,5 лет), обратившиеся в клинику по поводу артифициального аборта. В исследуемые группы были включены пациентки в возрасте 20 – 35 лет с учётом влияния возрастного фактора на овогенез (Кулаков В.И., 2005, Сидельникова В.М., 2005).
На момент включения в исследуемые группы критериями отбора явились:
1) Срок беременности от 4 до 8 недель, на основании данных литературы о роли гормональных и генетических изменений в данном сроке (Сидельникова В.М., 2007).
2) Патологическое течение I триместра беременности с клиническими вариантами:
- самопроизвольное прерывание беременности – неразвивающаяся беременность, анэмбриония, самопроизвольный аборт;
- угроза прерывания беременности и начавшийся выкидыш.
3) Физиологически протекающая беременность в I триместре гестации.
Из обследования исключались женщины с тяжелой соматической патологией, с пороками развития половых органов, беременные с гиперандрогенией, миомой матки, эндометриозом, НЛФ, а также принимающие гормональную терапию (микронизированный прогестерон или дидрогестерон) до включения в исследование для пролонгирования беременности.
Все пациентки с патологическим течением I триместра беременности были распределены в две группы: I – 60 пациенток с прервавшейся беременностью в сроках до 7-8 недель (средний возраст 26,8±4,7 лет); II – 30 пациенток с угрозой прерывания беременности и начавшимся выкидышем (средний возраст – 28,2±4,1 лет).
Все обследованные пациентки были сопоставимы между собой по возрасту, основным данным анамнеза, менструальной, репродуктивной функции и сопутствующей экстрагенитальной патологии.
Для изучения генетических факторов, как одной из возможных причин патологического течения I триместра беременности и оценки результатов цитогенетического метода исследования, на основании клинической картины в I группе выделены три подгруппы:
Iа – 20 пациенток с анэмбрионией;
Iб – 20 пациенток с неразвивающейся беременностью;
Iв – 20 пациенток с самопроизвольным абортом.
Для оптимизации комплексного подхода и оценки эффективности проводимой терапии, направленной на пролонгирование беременности с использованием гестагенотерапии в программе лечебных мероприятий в I триместре гестации всех пациенток с угрозой прерывания беременности и начавшимся выкидышем, составивших вторую группу, распределили в две подгруппы:
IIа – получающие микронизированный прогестерон – 15 беременных;
IIб – получающие дидрогестерон – 15 беременных.
Для определения показаний к гестагенотерапии ориентировались на уровни антител к ПГ.
Методы исследования. Клинико – лабораторное обследование включало: сбор анамнестических данных, общий осмотр, гинекологическое исследование, ультразвуковое исследование.
Исследование гормонального профиля проводилось с определением следующих показателей: -ХГЧ тестостерона, прогестерона, эстрадиола, ТТГ, Т3, Т4, ДГА-С, 17-ОП на базе лаборатории OOO «Медсервис/Диагностика+» при ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова. Обследование на инфекции передаваемые половым путём и условно–патогенную флору включало: молекулярно-биологические методы исследования для выявления ДНК следующих вирусных и бактериальных агентов: вируса папилломы человека 16/18 типов (ВПЧ), вируса простого герпеса I и II типов (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ), Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Micoplasma hominis, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и микробиологическое исследование для выявления условно–патогенных микроорганизмов с одновременным определением их чувствительности к антибиотикам. Исследование системы гемостаза состояло из определения концентрации фибриногена, активированного времени рекальцификации (АВР), а также протромбинового индекса (ПТИ), агрегационной активности тромбоцитов на АДФ и растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКМФ). Дополнительно исследовали волчаночный антикоагулянт (ВА) в качестве маркёра уровней антифосфолипидных (АФА) и антикардиолипиновых (АКЛ) антител и влияние его на состояние гемостаза. Патоморфологическое исследование хориона проводилось на базе патологоанатомического отделения ГКБ №1 им Н.И. Пирогова заведующий отделением профессор, д.м.н. Ракша А.П. Ультразвуковое исследование всем пациенткам выполнялось двумя методами – трансабдоминально и трансвагинально на аппарате «LОGIQ-3» (General Electrics, США) с использованием трансвагинального датчика 4-8 мГц и трансабдоминального 2-5 мГц.
Специальные методы исследования: определение уровня антител классов IgG и IgM к -ХГЧ и ПГ проводилось в лаборатории клинической иммунологии "ФГУ НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий" (директор – академик РАМН, профессор, д.м.н. Сухих Г.Т.) методом иммуноферментного анализа (ИФА) согласно методическим указаниям, разработанным в данной лаборатории. Определение антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови проводилось на базе лаборатории OOO «Медсервис/Диагностика+» при ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова по принципу непрямого, двухстадийного ИФА; цитогенетическая диагностика тканей хориона (с помощью световой микроскопии в проходящем свете) проводилась на базе клинико–диагностической лаборатории «ФертиЛаб».
Методы лечения. Всем пациенткам с самопроизвольным прерыванием беременности (I группа – 60 обследованных) проводилось инструментальное удаление хориона и плодного яйца, выскабливание слизистой стенок полости матки, дополнительно назначались антимикотики, энзимы, дезагреганты, антибиотики. Назначение антибактериальной терапии осуществлялось препаратами широкого спектра действия с последующей коррекцией в индивидуальном порядке с учетом чувствительности к основным видам антибиотиков. В качестве дезагрегантов использовались по показаниям: перорально дипиридамол (курантил) в дозе 75 мг в сутки или ацетилсалициловая кислота (тромбо-асс) 75-125 мг в сутки. Антимикотики – флуконазол 150 мг однократно, энзимы – вобэнзим по 5 драже 3 раза в день в течение 14 дней.
В группе пациенток с угрозой прерывания беременности (II группа – 30 обследованных) использована комплексная терапия для пролонгирования беременности: спазмолитическая терапия – но-шпа 2 мл внутримышечно 2 раза в день; фолиевая кислота по 5 мг в сутки, йодомарин 200 мкг в сутки гестагенотерапия: микронизированным прогестероном (IIа подгруппа – 15 (50%) беременных) по 400 – 600 мг в сутки и дидрогестероном (IIб подгруппа – 15 (50%) обследованных), по 20 - 30 мг в сутки); а так же дезагрегантная терапия по показаниям – дипиридамол (курантил) в дозе 75 мг в сутки.
СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА
Все анамнестические, клинические и лабораторные данные были подвергнуты анализу с использованием стандартных прикладных программ для статистической обработки «Microsoft Excel–7,0» версия XP, раздел «Анализ данных», подразделение «Описательная статистика» и пакета прикладных программ «Statistika for Windows» 6,0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проблемы ранней диагностики врождённой и наследственной патологии находятся на стыке специальностей. По данным ряда авторов считается, что причиной самопроизвольных выкидышей являются хромосомные нарушения плода, которые составляют на долю зарегистрированных беременностей до 50% случаев (Остроухова Н.В., 1997, Бочков Н.П., 2006). В результате проведённого цитогенетического исследования ворсин хориона, у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности до 7-8 недель нами в 40% случаев диагностированы количественные аберрации (анеуплоидии) (рисунок 1), при этом, в кариотипе супружеских пар в 100% случаев не диагностировано нарушений хромосомного набора.
Рисунок 1 Анализ количественных аберраций
в исследуемом абортивном материале
У пациенток контрольной группы не обнаружено хромосомных изменений эмбриона ни в одном случае. Количественные аберрации в исследуемом абортивном материале преимущественно были представлены трисомиями по 16 хромосоме и тетраплоидиями и лишь в 5% – триплоидиями (рисунок 1).
Анализ сопоставления результатов цитогенетического исследования ворсин хориона с клиническими вариантами самопроизвольного прерывания беременности показал, что у пациенток с анэмбрионией и самопроизвольным абортом в большем проценте случаев диагностирована трисомия по 16 хромосоме – 30% и 15% соответственно, а тетраплоидия была выявлена преимущественно у пациенток с неразвивающейся беременностью в 35% случаев (таблица 1).
Таблица 1
Результаты цитогенетического исследования
абортивного материала обследованных в I триместре гестации
группы | числовые изменения хромосом | ||||
трисомии 47 XX+16 | триплоидии 69 XXY(X) | тетраплоидии 92 XXXX | не изменён 46 XX 46 XY | ||
анэмбриония n = 20 | абс. | 6 | 1 | 3 | 10 |
% | 30 | 5 | 15 | 50 | |
неразвивающаяся беременность n = 20 | абс. | 2 | 1 | 7 | 10 |
% | 10 | 5 | 35 | 50 | |
самопроизвольный аборт n = 20 | абс. | 3 | 1 | - | 16 |
% | 15 | 5 | - | 80 | |
медицинский аборт n = 30 | абс. | - | - | - | 30 |
% | - | - | - | 100 |
Врождённая патология эмбриона может развиваться и при нормальном его кариотипе. Таким образом, наряду с хромосомными изменениями имеют значение и другие этиологические факторы, что требует детального обследования данной категории беременных.
Согласно данным литературы, беременность вызывает обострение аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (Варламова Т.М., 2001). При этом установлено, что все пациентки с выявленными хромосомными аберрациями, антител к исследуемым гормонам не имели.
Анализ содержания антител в сыворотке крови к ТПО и ТГ показал, что имеются некоторые различия у пациенток с физиологическим течением беременности группами с патологическим течением I триместра беременности. Всего у 16,3% беременных с угрозой прерывания и у 15,7% с прервавшейся беременностью обнаружены антитела к ТГ и у 29,9% и 22,9% соответственно к ТПО (рисунок 2).
Рисунок 2 Уровни аутоантител к ТПО и ТГ у пациенток исследуемых групп
Имеются сведения о роли антител к гормонам, как возможном факторе нарушения репродуктивной функции (Абдулхабирова Ф.М., 2006). Согласно данным литературы, поддерживают жизнедеятельность жёлтого тела два основных гормона, имеющих гомологичную структуру – лютеинизирующий гормон и ХГЧ (Тихомиров А.Л., 2007). Однако в настоящее время имеется недостаточно сведений о влиянии антителообразования на содержание и функцию стероидных гормонов, в том числе и на ПГ.
В связи с этим проведён анализ содержания уровня ПГ и антител к нему в сыворотке крови у пациенток, исследуемых групп. Нами установлено, что класс IgG антител определялся в наибольшем проценте случаев в контрольной группе – 26,7%, что различалось по сравнению с уровнем антител к ПГ в группах пациенток с угрозой прерывания – 13,3% и с прервавшейся беременностью – 10%, и, вероятно, объясняется паритетом пациенток, составивших контрольную группу (рисунок 3).
Нами выявлено, что наибольшее количество сочетания классов IgM и IgG антител, а также изолированно IgM антител диагностированы в группах пациенток с патологическим течением I триместра беременности: 21,7% и 6,7% соответственно в I группе; 40% и 6,7% соответственно во II группе. Причем процент сочетания IgM и IgG было достоверно выше по сравнению с группой с патологическим течением I триместра беременности и группой контроля (рисунок 3).
* - p<0,05 по сравнению с I группой и контролем
Рисунок 3 Содержание антител к прогестерону в сыворотке крови
у пациенток исследуемых групп
В результате проведённого исследования содержания различных классов антител в сыворотке крови к ХГЧ установлены некоторые различия в содержании IgG антител в контрольной группе – 6,7% по сравнению с группами с патологическим течением беременности 1,7% и 3,3%, соответственно в I и во II группах. Изолированно класс IgM антител определялся в наибольшем проценте случаев у пациенток с угрозой прерывания беременности – 13,3%, более низком проценте случаев в группе с прервавшейся беременностью 6,7%, что несколько различалось с контрольной группой – 3,3%. Наибольшее количество сочетания классов IgM и IgG антител диагностировано у пациенток в группе с прервавшейся беременностью – 6,7% (рисунок 4).
Рисунок 4 Содержание антител к ХГЧ в сыворотке крови
у пациенток исследуемых групп
Наиболее высокие средние численные значения классов IgM и IgG антител к ПГ диагностированы в группе с прервавшейся беременностью – 38,3±1,8 Ед/мл; 38,7±1,2 Ед/мл соответственно, и достоверно ниже в группе с угрозой прерывания – 30,8±1,8 Ед/мл; 33,4±1,9 Ед/мл и физиологической беременностью – 25,8±1,3 Ед/мл; 23,2±1,8 Ед/мл, соответственно (рисунок 5).
* - p<0,05 по сравнению с I и II группами
** - p<0,05 по сравнению со II группой
Рисунок 5 Содержание аутоантител Ig M и Ig G к прогестерону у пациенток с патологическим и физиологическим течением I триместра
Таким образом, в нашем исследовании показано, что неблагоприятным для пролонгирования беременности, являются титры IgM и IgG антител к ПГ, соответствующие более 30 Ед/мл, а критическими – 38,0 Ед/мл и более (рисунок 5).
Наиболее высокие средние численные значения IgM и IgG антител к ХГЧ диагностированы в группе с прервавшейся беременностью – 35,0±1,7 Ед/мл; 33,0±1,2 Ед/мл соответственно, и несколько ниже в группе с угрозой прерывания – 26,0±1,4 Ед/мл; 29,0±1,0 Ед/мл и достоверно ниже по сравнению с физиологической беременностью – 19,5±1,7 Ед/мл; 20,0±1,6 Ед/мл соответственно.
Комплексная оценка частоты встречаемости антител к гормонам у пациенток исследуемых групп, показала, что наибольший процент выявленных антител – это антитела к ПГ. У пациенток с угрозой прерывания беременности наряду с антителами к ПГ выявлено различное сочетание антител, что также характерно для пациенток с прервавшейся беременностью (рисунок 6).
Рисунок 6 Комплексная оценка частоты встречаемости аутоантител
к гормонам у пациенток исследуемых групп
Анализ сочетания различных антител к гормонам у пациенток исследуемых групп показал, что у пациенток с физиологической беременностью обнаружено содержание антител только к ПГ и ХГЧ. В группе с угрозой прерывания беременности наряду с сочетанием антител к ПГ и ХГЧ диагностированы другие различные сочетания антител в равном проценте случаев. В группе с прервавшейся беременностью выявлено наибольшее разнообразие антител к исследуемым гормонам (рисунок 7).
Рисунок 7 Анализ сочетания различных антител к гормонам
у пациенток исследуемых групп
Согласно данным литературы (Сидельникова В.М., 2007), гормональные метаболические процессы, происходящие в организме с наступлением беременности, оказывают существенное влияние на функцию щитовидной железы. Дополнительное исследование структуры и функции щитовидной железы не выявило достоверных различий изменений объёма, структуры и эхогенности щитовидной железы, вне зависимости от наличия, или отсутствия антител к ТГ и ТПО у всех обследованных по данным ультразвукового исследования. Показатели гормонов щитовидной железы в сыворотке крови соответствовали нормативным значениям и не различались в исследуемых группах (таблица 2).
Таблица 2
Структура и функция щитовидной железы у обследованных
группы показатели структуры и функции щитовидной железы | I группа (n=60) | II группа (n=30) | контроль (n=30) |
ТТГ 0,200 – 3,500 мкМЕд/мл | 1,407±0,4 | 1,471±0,4 | 1,473±0,5 |
Т3 св 2,11 – 4,20 пг/мл | 2,65±0,3 | 2,63±0,2 | 2,58±0,2 |
Т4 св 0,7 – 2 нг/дл | 1,47±0,1 | 1,43±0,1 | 1,47±0,1 |
ЭХО-признаки и нормативные значения объем М±m 4,55 – 19,32см3 | 13,7±5,1 | 13,5±5,4 | 13,0±5,0 |
эхогенность | средняя | средняя | средняя |
структура | однородная | однородная | однородная |
контуры | контуры ровные четкие | контуры ровные четкие | контуры ровные четкие |
Учитывая использование гестагенов, в составе комплексной терапии, направленной на пролонгирование беременности, а также выявленное снижение уровня ПГ и диагностированные антитела к этому гормону, целесообразным является изучение наиболее оптимальных схем применения этих препаратов. Пациенткам с низким титром антител к ПГ, с явлениями угрозы прерывания беременности и при отсутствии других показаний к гестагенотерапии назначались только спазмолитическая терапия (но-шпа 2 мл в/м 2 раза в день, свечи с папаверином – 1 свеча на ночь per rectum). Пациенткам с титром антител к ПГ 30,0 Ед\мл назначалось дополнение к спазмолитической терапии гестагены в средней терапевтической дозе (микронизированный прогестерон 300 мг в сутки, дидрогестерон 20 мг в сутки). Пациенткам с признаками угрозы прерывания беременности и высокими титрами антител к ПГ 38,0 Ед/мл назначались гестагены в максимальной терапевтической дозировке (микронизированный прогестерон 600 мг в сутки, дидрогестерон – 30 мг в сутки).
В связи с этим беременные с угрозой прерывания и выявленными антителами к ПГ, распределены на две подгруппы с учётом используемых препаратов. По содержанию IgM и IgG антител к ПГ у пациенток IIа и IIб подгрупп достоверных различий не было. Отмечен положительный эффект в клинической картине, который выражался в изменении характера кровяных выделений из половых путей до полного их прекращения у всех обследованных, использующих как микронизированный прогестерон, так и дидрогестерон в комплексом лечении угрозы прерывания беременности, а также в уменьшении болевого синдрома, до полного его прекращения к 7-14 дню от начала проводимого лечения (таблица 3).
Таблица 3
Клинические показатели у пациенток с угрозой прерывания беременности в процессе гестагенотерапии
подгруппы показатели | IIа n=15 | IIб n=15 | ||||||
до лечения | через 14 дней | до лечения | через 14 дней | |||||
абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
кровяные выделения из половых путей: - отсутствуют - скудные - умеренные - обильные | 8 7 - - | 53,3 46,7 - - | 15 - - - | 100 - - - | 6 9 - - | 40 60 - - | 15 - - - | 100 - - - |
боли в нижних отделах живота: - отсутствуют - интенсивные - тянущие | 6 - 9 | 40 - 60 | 15 - - | 100 - - | 6 - 9 | 40 - 60 | 15 - - | 100 - - |
Положительный эффект от проводимого лечения объективно был подтверждён данными инструментального обследования. При ультразвуковом исследовании отмечалось сокращение объёма ранее диагностированной ретрохориальной гематомы, отсутствие гипертонуса миометрия у большинства обследованных. В процессе гестагенотерапии диагностировано увеличение размеров жёлтого тела в яичниках и в случаях диагностированной кисты жёлтого тела до лечения, сокращение её объёмов (таблица 4).
Таблица 4
Результаты ультразвукового исследования органов репродуктивной системы у пациенток с угрозой прерывания беременности
в процессе гестагенотерапии
подгруппы данные УЗИ | IIа подгруппа n=15 | IIб подгруппа n=15 | ||||||
до лечения | через 14 дней | до лечения | через 14 дней | |||||
абс | % | абс | % | абс | % | абс | % | |
РЕТРОХОРИАЛЬНАЯ ГЕМАТОМА - сокращение объёма | 4 - | 26,7 - | - 3 | - 20 | 7 - | 46,7 - | - 5 | - 33,3 |
ГИПЕРТОНУС МИОМЕТРИЯ - отсутствие | 10 5 | 66,7 33,3 | 1 14 | 6,7 93,3 | 12 3 | 80 20 | 1 14 | 6,7 93,3 |
РАЗМЕРЫ ЖЕЛТОГО ТЕЛА - отсутствие динамики - увеличение размера - уменьшение размера (до 10-13мм) | - - - | - - - | - 12 - | - 80 - | - - - | - - - | - 13 - | - 86,7 - |
КИСТА ЖЕЛТОГО ТЕЛА (более 40мм) - уменьшение размеров кисты | 3 - | 20 - | - 3 | - 0 | 2 - | 13,3 - | - 2 | - 13,3 |
Комплексная оценка лабораторных показателей выявила: возрастание средних значений ПГ как на фоне терапии микронизированным ПГ, так и при использовании дидрогестерона: 39,7±1,2 нмоль/л и 38,5±1,7нмоль/л соответственно. Однако не отмечено изменений показателей уровня антител к ПГ в исследуемых подгруппах на фоне проводимого лечения (таблица 5).
Таблица 5
Лабораторные показатели у пациенток с угрозой прерывания беременности в процессе гестагенотерапии
подгруппы лабораторные показатели | IIа n=15 | IIб n=15 | ||
до лечения | через 14 дней | до лечения | через 14 дней | |
ПРОГЕСТЕРОН M±m (нмоль/л) | 27,7±1,6 | 39,7±1,2* | 25,8±1,1 | 38,5±0,7* |
АНТИТЕЛА К ПРОГЕСТЕРОНУ IgM IgG | 32,1±0,9 34,8±1,2 | 31,6±0,5 32,7±0,9 | 29,9±1,2 32,6±1,7 | 28,4±0,9 30,1±1,2 |
*- p<0,05 по сравнению с показателями до лечения
Таким образом, при оценке эффективности комплексной терапии направленной на пролонгирование беременности с использованием гестагенотерапии не выявлено достоверных различий в изменении уровня антипрогестероновых антител при использовании как дидрогестерона, так и микронизированного ПГ у пациенток с угрозой прерывания беременности.
ВЫВОДЫ
1. У пациенток с самопроизвольным абортом на ранних сроках хромосомные изменения эмбриона как причина невынашивания беременности выявлены только в 20% наблюдений, что требует более детального обследования данной категории пациенток для проведения своевременных лечебно – профилактических мероприятий. При других формах самопроизвольного прерывания беременности (неразвивающаяся беременность и анэмбриония) цитогенетические нарушения являются причиной невынашивания в 50% случаев.
2. У пациенток с самопроизвольным выкидышем в I триместре беременности, аутоантитела к ПГ выявлены в 38,4% случаев, а при угрозе прерывания беременности – у 60% обследованных. Для пролонгирования беременности неблагоприятным являются титры IgM и IgG антител к ПГ превышающие 30,0 Ед/мл, а критическими – более 38,0 Ед/мл.
3. Результаты проведённого исследования позволяют предположить, что микронизированный прогестерон, так же как и дидрогестерон, в связи с их синтетическим происхождением, можно рекомендовать для использования в комплексной терапии направленной на пролонгирование беременности в том числе и у пациенток с наличием аутоантител к прогестерону.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- При самопроизвольном прерывании беременности у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и нормальным кариотипом супружеской пары необходимо проводить цитогенетическое обследование абортивного материала с целью диагностики патологических изменений эмбриона, как одной из возможных причин самопроизвольного выкидыша.
- У пациенток с явлениями угрозы прерывания беременности целесообразным является исследование антител к прогестерону, с целью оптимизации патогенетически обоснованной терапии, направленной на пролонгирование беременности в I триместре гестации. Определение повышенных значений аутоантител к ПГ у беременных с угрозой прерывания, является основанием для увеличения доз гестагенов в комплексном лечении угрозы выкидыша. Пациенткам с титром антител к ПГ 30 Ед/мл и более в комплексе терапии целесообразно включить гестагены в средней терапевтической дозе (микронизированный прогестерон 300 мг в сутки, дидрогестерон 20 мг в сутки). Пациенткам с признаками угрозы прерывания беременности и высокими титрами антител к ПГ 38 Ед/мл и выше целесообразно назначение гестагенов в максимальной терапевтической дозировке (микронизированный прогестерон 600 мг в сутки, дидрогестерон 30 мг в сутки).
- В комплексе лечебных мероприятий у беременных с выявленными аутоантителами, в качестве терапии гестагенами, возможно использование препаратов или микронизированого прогестерона или дидрогестерона.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Мандрыкина Ж.А. Акушерство и гинекология: современность и традиции. Под ред. Проф. Доброхотовой Ю.Э. // Генетические и иммунологические аспекты этиопатогенеза эмбриональных потерь в I триместре гестации. Вестник РГМУ, М., 2008. с. 195-200.
- Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И, Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С. Роль хромосомных аберраций в развитии осложнений I триместра гестации. // Материалы IX Всероссийского научного форума «МАТЬ И ДИТЯ», М., 2007. с. 67
- Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И, Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С. Роль хромосомных аберраций при спорадических самопроизвольных прерываниях беременности I триместра гестации. // Сборник научных трудов. 3-й Международный Научный Конгресс «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» С-Пб., 2007. с. 53
- Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И, Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С. Частота хромосомных аберраций при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности в сроке до 7 недель. // Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России, М., 2008. с. 159
- Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза эмбриональных потерь в I триместре гестации. // Российский вестник Акушера-Гинеколога М., 2008, №5, с. 15-18.
- Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С. Генетические факторы в проблеме невынашивания беременности в I триместре гестации. // Вестник РУДН, сер. Медицина. М., 2008, №5 с.113-119.
- Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Рора Л.С., Демура Т.А., Файзуллин Л.З., Карнаухов В.Н., Мандрыкина Ж.А. Роль прогестеронзависимой иммуномодуляции и рецептивности эндометрия в невынашивании беременности. // Проблемы репродукции. М., 2009, №5, с. 59-62
- Крюкова И.Г., Мандрыкина Ж.А., Озерова Р.И., Рора Л.С. Иммунологические аспекты невынашивания беременности. Клиническое значение аутосенсибилизации к прогестерону. // Материалы III Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции. // М., 20 марта 2008. с. 159-160.
- Мандрыкина Ж.А., Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Рора Л.С. Хромосомные аберрации и их частота при спорадических самопроизвольных прерываниях беременности I триместра гестации. // Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине, М., 2009. С. 98
- Мандрыкина Ж.А., Менжинская И.В., Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Озерова Р.И., Рора Л.С. Частота встречаемости антител к прогестерону у пациенток при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности до 7 недель. // Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине, М., 2009. с. 99
- Рора Л.С., Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Озерова Р.И., Файзуллин Л.З., Мандрыкина Ж.А. Экспрессия генов рецепторов прогестерона и эстрогенов при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности. // Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине, М., 2009. С. 115
- Рора Л.С., Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Озерова Р.И., Файзуллин Л.З., Мандрыкина Ж.А. Экспрессия гена ПИБФ (прогестерон индуцированного блокирующего фактора) при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности. // Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине, М., 2009., с. 116
- Мандрыкина Ж.А., Менжинская И.В., Озерова Р.И., Рора Л.С., Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т. Аутосенсибилизация к гормонам при невынашивании беременности. // Акушерство и гинекология. М., 2009, №6, с.14-16
- Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А, Рора Л.С. Роль антител к прогестерону в I триместре гестации. // Материалы IX Всероссийского научного форума «МАТЬ И ДИТЯ», М., 2007., с. 68
- Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А, Рора Л.С. Частота встречаемости аутосенсибилизации к прогестерону в I триместре гестации. // Сборник научных трудов 3-го Международного Научного Конгресса «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» С-Пб 2007., с. 54.
- Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А, Рора Л.С. Антитела к прогестерону при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности. // Материалы IV Съезд акушеров-гинекологов России М., 2008., с. 158
- Menzhinskaya I.V., Mandrykina G.A., Ozerova R.I., Rora L.S., Dobrokhotova U.E., Sukhikh G.T. Autoantibodies to progesterone in women with threatened and spontaneous abortion (Аутоантитела к прогестерону у женщин с угрозой прерывания беременности и спонтанными абортами) // VI th European Congress of Reproductive Immunology. Москва, 2008г. P. 56