Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта у лиц молодого возраста, ассоциированные с наследственными нарушениями соединительной ткани (особенности клинической картины, этиологии, патоморф

На правах рукописи

РУДОЙ

Андрей Семёнович

ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

(особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения)

14.01.04 – внутренние болезни

14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2010

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор ГОЛОФЕЕВСКИЙ Вячеслав Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор МОСКАЛЁВ Александр Витальевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ШУЛЕНИН Сергей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор ЗЕМЦОВСКИЙ Эдуард Вениаминович

доктор медицинских наук, профессор НАЗАРОВ Петр Григорьевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова»

Защита диссертации состоится « ___» ……2010 года в «___» часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке

ФГОУ ВПО «Военно-медицинской академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан «___» _____________2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

А.Е. ФИЛИППОВ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хронические, в том числе кислотозависимые, заболевания органов пищеварения, по-прежнему, отличаются рецидивирующим течением, высоким уровнем трудопотерь, при этом чаще страдают лица в молодом и трудоспособном возрасте (Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2002; Вахрушев Я.М., 2004; Призенцов А.А., 2004; Ткаченко Е.И., 2009). Гастродуоденальные заболевания лидируют в структуре заболеваемости и причин увольнения (35-37% и 10-16%) из Вооруженных Сил Республики Беларусь и Российской Федерации (Близнюк А.И., Бова А.А., 2006).

Феноменология данной группы заболеваний значительно расширилась, выходя за рамки собственно гастроэнтерологии, нередко имея характер сочетанной патологии (Пиманов С.И., 2000; Ткаченко Е.И. и соавт., 2009), вт.ч. с наследственными нарушениями соединительной ткани (ННСТ). Так, высокая степень коллагенизации, врожденные формообразующие аномалии органов пищеварения предопределяют вовлечение их в диспластикозависимый процесс с формированием структурных и функциональных нарушений органов пищеварения (Беляева Е.Л., 2003; Кадурина Т.И., 2003). Однако гетерогенность и неоднородность системного дефекта мезенхимального матрикса организма до настоящего времени не позволяет определить клиническую тактику ведения таких пациентов с эзофагогастродуоденальной патологией (Земцовский Э.В., 2008). Реализация различных диагностических «порогов стигматизации» обуславливает противоречивые данные о распространенности дисплазии соединительной ткани в общей популяции (от 5% до 80%) (Мартынов А.И. и соавт., 1998; Викторова И.А., 2004).

Многочисленные исследования показали несовершенство диагностических критериев, невозможность молекулярного скрининга и отсутствие адекватного алгоритма диагностики ННСТ – заболеваний моногенной и полигенно-мультифакториальной природы. Последние принято рассматривать как соединительнотканную дисплазию (СТД), которую на основе общности внешних и/или висцеральных признаков объединяют в диспластические синдромы и фенотипы (ДСиФ). В основе лежат генетическая детерминация и/или врожденные аномалии структуры и функции соединительной ткани различных органов и систем, что обеспечивает клинический полиморфизм от субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением (Трисветова Е.Л., 2003, 2005; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2005,2009; Земцовский Э.В., 2008, 2009). При СТД показано изменение матрично-клеточного взаимодействия на фоне аномалий волокнистых белков внеклеточного матрикса (Цветкова Т.А., 1990; Hollister D.W. et al., 1990), молекул клеточной адгезии (фибронектина, тенасцина-X) (Глотов А.В., 2003; Schalkwijk J. et al., 2001; Zweers M.C. et al., 2004) и белков-регуляторов морфогенеза соединительной ткани (фибриллина, лизилгидроксилазы, матричных металлопротеиназ и пр.) (Kinsey R. et al., 2008). Изменяется активность ростовых факторов (Robinson P.N., 2006; Gelb B.D., 2006; Pyeritz R.E., 2008; Pearson G.D. et al., 2008), возникают мутации и инактивация рецепторов трансформирующего ростового фактора- TGF (Mizuguchi T., 2004; Pannu H. et al., 2005).

Вместе с тем врожденные метаболические особенности и изменения структурно-функциональных компонентов соединительной ткани, нарушение ее ремодуляции, дисфункция фибробластов могут предрасполагать к язвообразованию (Рабинович П.Д., 1987; Иванов И.А., 1999; Осадчук М.А., 1998; Потапова В.Б., 2004). Интегральными механизмами формирования эрозивных процессов и различных морфогенетических вариантов атрофического процесса могут служить имеющиеся при СТД дисфункция эндотелия и железистого компартмента, инволюция соединительной ткани в виде дисрегенераторно-дистрофических изменений эпителия (Смирнова Е.В., 2006). Однако взаимосвязи патоморфологических изменений слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите с учетом СТД до настоящего времени не охарактеризованы. Имеет прогностическое значение и выделение клинико-морфологических вариантов болезни у больных с первично диагностированными эрозивно-язвенными процессами (Дорофеев Г.И., Успенский В.М., 1984; Голофеевский В.Ю., 1994). Это особенно важно для лиц молодого возраста, в котором нередко при наличии H. pylori-негативности морфогенез язвы остается неясным (Peura D.A. et al., 2000). Неясна и дальнейшая эволюция заболеваний органов пищеварения при ассоциации с СТД, учитывая также и то, что хеликобактериоз может служить причиной взаимоисключающих заболеваний – дуоденальной язвы и дистального рака желудка (Uemura N. et al., 2001; Take S. et al., 2007).

В настоящее время известно, что СТД ассоциируется с иммунодефицитным состоянием (Яковлев В.М., 1994; Глотов А.В., 2003). С другой стороны иммунные нарушения играют существенную роль в патогенезе эрозивно-язвенных заболеваний (Москалев А.В., 1999; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2000; Калинина Н.М., 2001; Кондрашина Э.А., 2004). Кроме того, клетки иммунной системы играют важную роль в цитопротекции, оказывая мощные физиологические эффекты на организованную внеклеточную матрицу и продукцию коллагена через цитокиновую регуляцию. Так, мультифункциональный IFN, аннулирует эффекты стимуляции TGF на синтез коллагена, опосредованно через фибробласты, уменьшая десмоплазию – неправильную ориентировку и плотность расположения коллагеновых фибрилл, а дозозависимая активность IL-l, IL-6, TNF, модулирующих деградацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса может определять структурную характеристику постъязвенного рубца (Симбирцев А.С., Громова Ф.Ю., 2005; Riquet F.B. et al., 2000; Yu Q. et al., 2006). Нарушения цитокиновой регуляции имеют прямое отношение к риску инфицирования Н. pylori и развития гастрита по «язвенному» или «раковому» фенотипу (Gyulai Z. et al., 2004;.Yakabi K. et al., 2005; ). Однако данные об участии цитокинов в молекулярных механизмах инициации иммунного ответа организма при заболеваниях органов пищеварения на фоне СТД практически отсутствуют (Семенова А.Б., 2007), что в значительной степени лимитирует развитие знаний в отмеченной области.

Также, остаются не изученными комплексные механизмы взаимодействия иммунной и нервной систем, выполняющих общую функцию поддержания динамического гомеостаза и взаимодействующие по принципу взаимной регуляции (Абрамов В.В. и соавт., 2001; Абрамова Т.Я. и соавт., 2005) при нарушениях структуры и функции соединительной ткани, являющейся важнейшей интегративной системой организма, влияющей на основные звенья физиологических и патологических процессов (Кадурина Т.И., 2000).

Многие аспекты, следовательно, требуют новых, глубоких исследований, в связи с чем сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности клинической картины, этиологии, патоморфогенеза и прогноза клинического течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с наследственными нарушениями соединительной ткани у лиц молодого возраста.

Гипотеза. Наследственные нарушения соединительной ткани проявляются не только изменением анатомической формы и положения органов желудочно-кишечного тракта, но и формированием хронических эрозивно-язвенных заболеваний со специфическим комплексом клинических и функционально-морфологических нарушений, которые имеют в своей основе иммунопатогенетические и патоморфогенетические особенности и являются предиктором дальнейшего течения патологии с неблагоприятным прогнозом.

Задачи исследования

1. Определить распространенность заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с диспластическими синдромами и фенотипами у лиц молодого возраста, оценить их возможные этиологические факторы и факторы риска.
2. Изучить особенности и варианты клинического течения, оценить результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования больных эзофагогастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с соединительнотканной дисплазией.
3. Оценить клинико-патогенетическую роль диспластических синдромов и фенотипов в формировании хронических гастродуоденальных заболеваний и, напротив, значимость этой патологии в дальнейшей эволюции СТД.
4. Изучить состояние вегетативной регуляции ритма сердца с оценкой адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции системы кровообращения при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.
5. Изучить морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями органов пищеварения в зависимости от ассоциированных диспластических синдромов и фенотипов, оценить роль инфекции H. pylori в формировании морфологических изменений.
6. Изучить функциональное состояние иммунной регуляции при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с СТД.
7. Провести клинико-функциональные, морфологические и иммунологические сопоставления и оценить роль выделенных адаптационных и патологических изменений в формировании клинико-морфологических вариантов хронических гастродуоденальных заболеваний.
8. Разработать концепцию формирования и прогрессирования хронических кислотозависимых заболеваниях органов пищеварения у лиц молодого возраста, включающую критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом с диспластических синдромов и фенотипов.

Научная новизна. Впервые осуществлено комплексное клиническое, функционально-морфологическое и иммунологическое изучение заболеваний эзофагогастродуоденальной области, ассоциированных с СТД. Установлено и обосновано формирование коморбидного патогенеза хронических гастродуоденальных заболеваний с выделением клинико-патоморфологических вариантов течения при определенных диспластических синдромах и фенотипах.

Доказана роль СТД в качестве одного из ведущего иммунопатогенетического звена хронического атрофического гастрита, что изменяет взгляды на социальные аспекты патологии и требует особого подхода в тактике ведения и лечения заболеваний гастродуоденальной зоны. Проанализированы взаимосвязи дисрегенераторных и воспалительных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с контаминацией H. pylori, которые указывают на существенные особенности течения и исходов заболеваний при сочетании с СТД. Впервые изучены закономерности иммунорегуляторных свойств парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) в формировании особого иммунопатологического ответа на фоне СТД, что подтверждено зависимостью и модуляцией активности иммунологических процессов от вегетативной регуляции. В частности, показана связь и прогноз динамики сывороточных уровней цитокинов и количественных спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца (ВРС), что доказывает интеграцию иммунной и вегетативной нервной систем.

Сформулирована концепция иммунологического дефицита при развитии хронических гастродуоденальных заболеваний на фоне СТД. Выявлены основные дисфункции иммунного гомеостаза, доказан мультиформный характер дефектов функционирования иммунной системы при различных диспластических синдромах и фенотипах и их вклад в особенности патогенеза с формированием клинико-патогенетических вариантов течения заболеваний. Получены новые данные об изменении активности и роли иммунорегуляторного цитокина TGF, способствующего прогрессированию фиброзирования стромы слизистых оболочек с риском формирования атрофического гастрита у молодых мужчин. При этом дана характеристика патогенетической значимости и взаимосвязи механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с метаболизмом коллагена и состоянием коллагенсодержащих структур соединительной ткани по содержанию свободного оксипролина и профилями цитокинов в периферической крови.

Впервые предложена концепция формирования и прогрессирования заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у молодых лиц, включающая критерии клинической, функционально-морфологической и иммунологической диагностики для прогнозирования течения этой патологии с учетом диспластических фенотипов. Установлено, что в их основе лежат различные соотношения адаптационно-компенсаторных и патологических изменений со стороны иммунной системы и вегетативно-трофического обеспечения (нейрогуморальной регуляции), которые обеспечивают мультифакториальный патогенез данных заболеваний.

Практическая значимость. Показана целесообразность скрининга хронических гастродуоденальных заболеваний при наличии внешних проявлений соединительнотканной дисплазии. На основе комплексной оценки болевого и диспепсического синдромов, антропометрического и эндоскопического исследований, биохимического, иммунологического и гистологического исследований выделены прогностические критерии клинико-патоморфологических вариантов и коморбидного течения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что позволяет идентифицировать группы больных с разным прогнозом на основе фенотипической выраженности СТД.

Определены показатели вегетативного гомеостаза и иммунологические критерии прогноза неблагоприятного течения хронических гастродуоденальных заболеваний при сопутствующей СТД, позволяющие использовать их для совершенствования ранней диагностики клинико-патоморфологических вариантов течения заболеваний и мониторинга лечения. Особенности вегетативных нарушений во взаимосвязи с цитокиновой продукцией и патологическими типами иммунного реагирования при ассоциированной СТД, позволяют разрабатывать подходы к рациональному комплексному лечению указанных заболеваний, дифференцированно применять препараты, воздействующие на симпатический и парасимпатический отделы ВНС. Полученные данные позволяют систематизировать морфологические критерии хронического гастрита и оценить их клинико-диагностическую и прогностическую значимость при ассоциированных диспластических синдромах и фенотипах. Возможно определение целесообразности превентивной, а в дальнейшем и контроля эффективности эрадикационной терапии H. pylori. Выделенные клинико-патоморфологические варианты хронических гастритов и язвенной болезни, ассоциированных с СТД, диктуют целесообразность обязательного гистологического исследования слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны. Оценка обмена оксипролина позволяет обосновать необходимость профилактических эндоскопических и гистологических исследований и своевременной коррекции лечения.

Обоснована необходимость оценки дисфункции иммунной системы по профилям цитокинов в периферической крови в связи с возможным риском рецидива язвенной болезни ассоциированной с СТД. Выделены прогностически значимые показатели продукции цитокинов, которые могут служить предикторами десинхронизации процессов пролиферации и дифференцировки клеток слизистой оболочки желудка на фоне сниженного регенераторного потенциала соединительной ткани. Показано значение определения свободного оксипролина в качестве важного биохимического маркера более глубоких изменении метаболизма коллагена на фоне соединительнотканной дисплазии, позволяющего прогнозировать течение заболеваний эзофагогастродуоденальной зоны.

Концепция формирования и прогрессирования хронических гастродуоденальных заболеваний у лиц молодого возраста на фоне ассоциированной СТД может использоваться для разработки и совершенствования методов лечения пациентов с проявлениями соединительнотканной дисплазии и с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны, а также прогнозирования неблагоприятного течения ассоциированной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наличие соединительнотканной дисплазии является фактором риска формирования хронических гастродуоденальных заболеваний, которые, в свою очередь, служат предиктором неблагоприятного течения дальнейшей ассоциированной патологии. Сочетание молодого возраста и СТД обуславливает клинико-эндоскопические особенности, характеризующие течение заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта как неблагоприятное. Частота “атипичного” болевого синдрома, проявлений желудочной и кишечной диспепсии, выявления эрозивных процессов эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки, нарушений моторики пищевода и желудка в виде гастроэзофагеального рефлюкса нарастает в различных вариациях в зависимости от наличия того или иного диспластического синдрома и фенотипа.
2. Ассоциированные диспластические фенотипы определяют специфические варианты патоморфогенеза хронического гастрита с тесным взаимодействием трех основных факторов: иммунного, инфекционного, морфологического. СТД усугубляет развитие и прогрессирование хронического воспаления с нарушением нормальной клеточной дифференцировки и физиологической регенерации в желудке, выступая в роли эндогенного фактора риска раннего формирования атрофии слизистой оболочки желудка, при которой роль инфицированности H. pylori является относительной.
3. У больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом, ассоциированных с диспластикозависимыми процессами, имеют место дисфункции в различных звеньях как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Дискордантность или разнонаправленность иммунного ответа при H. pylori-ассоциированных хронических гастродуоденальных заболеваниях с вовлечением преимущественно T-лимфоцитов хелперов 1 типа и при СТД с вовлечением преимущественно T-лимфоцитов хелперов 2 типа объясняют коморбидный иммунопатогенез сочетанной патологии.
4. Нарушения структурообразующей функции (интенсивности коллагенообразования) и метаболизма соединительной ткани, регуляции и механизмов нейроиммунного взаимодействия при доказанной интеграции иммунной и вегетативной нервной систем в виде зависящей динамики уровня цитокинов от количественных спектральных и временных параметров ВРС, свободного оксипролина сыворотки крови, по степени тяжести пропорциональны нарастанию выраженности соединительнотканных нарушений. При этом у больных с заболеваниями эзофагогастродуоденальной зоны в сочетании с СТД на фоне выраженной активации симпатической нервной системы, общей дезадаптации и ухудшении функционального состояния организма формируется иммунопатологический ответ.

Личное участие автора в получении результатов. Автором лично выполнен весь объем клинических исследований и большая часть инструментальных исследований. Автором разработана формализованная история болезни, сформирована база данных, осуществлены анализ медицинской документации и статистическая обработка полученных данных.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены и используются в научной, учебной и лечебно-диагностической работе кафедры и клиники госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, гастроэнтерологического центра 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева, кардиологического и гастроэнтерологического центра 432 ГВКМЦ Вооруженных Сил Республики Беларусь, кафедры военно-полевой терапии Минского государственного медицинского университета Республики Беларусь.

Апробация и публикации. Результаты диссертации представлены в виде докладов и обсуждены на итоговой конференции Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета (СПб, 2004); XI съезде терапевтов Республики Беларусь (Минск, 2006); X Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2006); международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (СПб, 2007); международных Славяно-Балтийских научных форумах. – Гастроэнтерология Санкт-Петербурга (СПб, 2007; 2008; 2009; 2010); VIII международном конгрессе «Кардиостим» (М, 2008; 2009); I Всероссийском симпозиуме по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (СПб, 2008); научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Минск, 2008); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (СПб, 2008); научно-практическом симпозиуме «Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации» в рамках традиционных Национальных дней лабораторной медицины России (М, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном учреждении» (СПб, 2009); ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (СПб, 2009).

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 17 статей, из них 11 в рецензируемых журналах ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 388 страницах машинописного текста и состоит из введения, восьми глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, данных собственных исследований, обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 37 рисунками, 62 таблицами. Список литературы содержит 431 библиографический источник, в том числе 252 отечественных и 202 иностранных источников.

материал и методы исследований

Исследование было осуществлено в периоде с 2001 по 2009 г.г. в клинике госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, гастроэнтерологическом центре 442 ОВКГ ЛенВО МО РФ, кардиоревматологическом и гастроэнтерологическом отделениях 432 ГВКМЦ РБ. Комплексно были обследованы 309 больных молодого возраста с язвенной болезнью, с разными вариантами хронического гастродуоденита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, которые были ассоциированы с наследственными нарушениями соединительной ткани (различными синдромами и фенотипами соединительнотканной дисплазии). Достоверность обеспечена методом случайной выборки.

Рандомизация и формирование групп обследованных. Больные были распределены по группам (таблица 1). В исследование также было включено 39 здоровых мужчин (22±2,5 лет) без соматической патологии и признаков дисморфогенеза соединительной ткани. Распределение по нозологическим формам заболеваний среди диспластических синдромов и фенотипов представлено в таблице 2.

В группу с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вошли 94 больных в фазе обострения (n=78), в фазе ремиссии (n=16), в том числе 64 больных с признаками СТД (возраст 21,3±2,2 лет, средняя длительность заболевания – 0,8±0,14 года). Эти больные были разделены на 2 группы в зависимости от степени выраженности признаков дисморфогенеза соединительной ткани: с невыраженными проявлениями СТД (1-я группа, 31 больной, 32,3%) и с выраженными СТД (2-я группа, 33 больных, 35,1%). В группу контроля включено 30 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (n=25) и ремиссии (n=5) без признаков СТД (возраст 21±1,5 лет, анамнез 0,6±0,3 г).

Таблица 1 Распределение обследованных пациентов с учетом нозологической принадлежности и СТД
Эзофагогастродуоденальные заболевания	Больные без признаков СТД (группа контроля), n (%)	Больные с признаками СТД, n (%)		Всего, n (100%)
		1-я группа	2-я группа
Хронический гастродуоденит	33 (23,1)	53 (37,1)	57 (39,9)	143
Эрозивный эзофагогастродуоденит	7 (12,9)	20 (37,1)	27 (50,0)	54
Впервые выявленная (острая) язва луковицы 12-ти перстной кишки	23 (42,3)	15 (27,8)	16 (29,6)	54
Хроническая язва луковицы 12-ти перстной кишки	7 (17,5)	16 (40,0)	17 (42,5)	40
Язвенная болезнь желудка	0	8 (66,8)	4 (33,3)	12
Всего, n (100%)	70	112	121	303
Вариант нормы	39 (86,7)	5 (11,1)	1 (2,2)	45

Больные с эрозивными изменениями слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны также были разделены на группы (54 больных): 1-я и 2-я группы включали, соответственно, 20 и 27 больных, группа контроля – 7 человек (средний возраст составил – 21±1,4 лет, анамнез заболевания – 5,4±1,2 года). Больные с хроническими гастродуоденитами (143 больных): 1-я и 2-я подгруппы включали, соответственно, 53 и 57 больных, группа контроля – 33 человек (средний возраст– 21±1,3 год, анамнез заболевания – 4,7±0,9 года). Больные с хроническими эрозиями желудка входили в вышеперечисленные группы больных (n=6). ГЭРБ, как сопутствующая нозологическая форма, имела место у 121 больного (36%).

В основу распознавания соединительнотканной дисплазии был положен принцип разделения внешних проявлений СТД на три группы (костно-скелетные, кожно-мышечные и суставные). Алгоритм деления классифицируемых диспластических фенотипов заимствован из Национальных российских рекомендаций «Наследственные нарушения соединительной ткани», разработанных комитетом экспертов и рабочей группой во главе с проф. Э.В. Земцовским (2009г) с нашими модификациями. Выделяли фены, включенные в рекомендации по диагностике основных ННСТ, в частности использовали Гентские критерии диагностики синдрома Марфана (De Paepe A. et al., 1996), Вилльфраншскую классификацию (Beighton P. et al., 1998), диагностические критерии для доброкачественной формы синдрома гипермобильности суставов (Grahame R. et al., 2000). Мобильность суставов оценивалась по методике P. Beighton и F. Horan (1973). Кроме того, оценивали внешние фены, включающие малые аномалии развития (стигмы дисэмбриогенеза или дисморфогенетические признаки), и внутренние (висцеральные) фены дисплазии, которые оценивались в соответствии с рекомендациями Г.И. Лазюка (1983), О.М. Гофмана (1987), Н.П. Бочкова (2002), M.J. Glesby и R.E. Pyeritz (1989). При выявлении не менее четырех из шести внешних фенов Гентских критериев (предполагающих наличие только признаков вовлечения костно-скелетной системы при изъятии требования относительно высокой степени их выраженности) констатировали марфаноподобную внешность, а при условии вовлеченности и других органов и систем – марфаноподобный фенотип. Гипермобильный фенотип предполагал наличие признаков преимущественного вовлечения суставной системы (3 признака и более из критериев синдрома гипермобильности суставов) с обязательным показателем суставной гипермобильности 4 и более баллов по P. Beighton (1973). В связи с растяжимостью кожи и/или широкими атрофическими стриями только у 3 больных, отвечающих критериям элерсоподобного фенотипа, последних рассматривали в структуре гипермобильного фенотипа. Неклассифицируемый фенотип определяли при отсутствии достаточного количества признаков для диагностики вышеперечисленных фенотипов, при этом выявляли шесть и более любых внешних фенов дисплазии (признаки вовлечения костно-скелетной, суставной системы и кожи) или пять признаков с условием наличия висцеральной диспластической стигматизации. Первичный пролапс митрального клапана (ПМК) диагностировали при эхокардиографическом исследовании. Если пациент отвечал критериям вовлеченности суставной системы, то его относили к первичному ПМК, но при условии наличия признаков вовлечения кожи. В противном случае при вовлеченности только костно-скелетной системы ПМК рассматривали как плейотропное проявление в структуре марфаноподобного фенотипа. Повышенную диспластическую стигматизацию определяли по наличию разных вариантов сочетания костно-скелетных, кожных и суставных и висцеральных фенов, а также малых аномалий развития без самостоятельной клинической значимости (в целом 3-5 стигм дисэмбриогенеза). Изолированный ПМК диагностировали при отсутствии клинических данных за ПМК (в т.ч. без нарушения внутрисердечной гемодинамики и миксоматоза) и расценивали как эхокардиографический феномен.

В конечном итоге были сформированы две группы с выделением маловыраженных (легких) – 1-я группа и выраженных (тяжелых) – 2-я группа – проявлений СТД. К выраженным проявлениям дисплазии относили больных с первичным ПМК, марфано-, элерсданлоподобным, неклассифицированным и гипермобильным фенотипами. К маловыраженным (легким) проявлениям СТД относили больных, имеющих повышенную диспластическую стигматизацию и с феноменом (изолированным) ПМК. Группу, объединявшую пациентов с минимальной частотой клинических проявлений дисплазии (1–2 фена), не превышающих таковую в популяции, использовали как контрольную.

Таблица 2 Распределение больных по нозологическим формам и диспластическим фенотипам
Диспластический фенотип	Вариант нормы	Эзофагогастродуоденальные заболевания, n (%)
		хронический гастро-дуоденит	эрозивный эзофаго-гастро- дуоденит	язвенная болезнь
				12-ти перстной кишки		желудка
				острая	хрони- ческая
Вариант нормы, n=109	39	33 (47,2)	7 (10,0)	23 (32,9)	7 (10,0)	0
Повышенная диспластическая стигматизация, n=90	3	41 (47,1)	16 (18,4)	12 (13,8)	11 (12,7)	7 (8,1)
Неклассифицируемый фенотип, n=29	0	13 (44,9)	7 (24,1)	5 (17,2)	3 (10,4)	1 (3,5)
Изолированный ПМК, n=27	2	12 (48,2)	4 (16,0)	3 (12,0)	5 (20,0)	1 (4,0)
Первичный (семейный) ПМК, n=33	0	18 (54,6)	5 (15,2)	6 (18,2)	4 (12,1)	0
Гипермобильный фенотип, n=34	0	11 (32,4)	7 (20,6)	3 (8,8)	10 (29,4)	3 (8,8)
Марфаноподобная внешность, n=15	1	7 (50,0)	5 (35,7)	2 (14,3)	0	0
Марфаноподобный фенотип, n=11	0	8 (72,7)	3 (27,3)	0	0	0
Всего, n (100%)	45	143	54	54	40	12

Этапы исследования: 1) анализ медицинской документации, анамнеза заболевания и жизни; генеалогическое исследование, позволяющее установить наследственный характер патологии; первичное иммунологическое обследование иммунодефицитных состояний, общеклинические методы исследования, с целью стандартной оценки клинико-функциональных показателей и контроля соответствия критериям включения; 2) оценка внешних и висцеральных признаков СТД с выделением контрольной группы (отсутствие дисморфогенеза) и 6-ти диспластических фенотипов СТД с последующим их разделением на более крупные группы: 1-я – невыраженные и 2-я – выраженные (классифицируемые синдромы и фенотипы); 3) проводили специальные методы исследования: эзофагогастродуоденофиброскопию (ЭГДФС) с использованием эндоскопа фирмы «Olympus» GIF-Q30 (Япония), рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки проводили по общепринятой методике, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, велоэргометрическую пробу. ЭхоКГ проводили по общепринятой методике на ультразвуковом аппарате SSH-140A с использованием датчика с частотой 3,75 МГц в М- и В-режимах (Toshiba, Япония). Допплер-ЭхоКГ проводили из апикального доступа при положении контрольного объема на уровне концов створок митрального клапана. Методом диагностики пролапса митрального клапана была двухмерная ЭхоКГ с применением критериев L.A. Freed и соавт. (2002). Для оценки размеров корня и диаметра аорты на уровне синусов Вальсальвы применяли номограммы и критерии с учетом допустимых колебаний от величины поверхности тела (Roman M.J. et al., 1989).

Анализ вариабельности ритма сердца (ВРС). Использовали аппаратно-программный комплекс ВНС-спектр (фирма «Нейро-Софт», Иваново). Исследование проводили в соответствии с Рекомендациями рабочей группы Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии и анализировали в соответствии с рекомендациями Баевского Р.М. и соавт. (2001), Михайлова В.М. (2002). Проводили частотный анализ записей интервалов R–R с расчетом: общей мощности спектра (ТР; мс2); спектральных мощностей ультранизкочастотного (0,003–0,04 Гц; VLF; мс2), низкочастотного (0,04–0,15 Гц; LF; мс2), высокочастотного (0,15–0,4 Гц; HF; мс2) компонентов; отношения мощностей LF/HF, как меры баланса симпатического и парасимпатического влияния на синусовый ритм. Для их количественной оценки проводили кардиоваскулярные тесты (КВТ), где учитывали: дыхательный коэффициент (Кдых./мин), коэффициент 30:15 (К30:15), коэффициент Вальсальвы, степень снижения систолического артериального давления (АД) во время активной ортостатической пробы, степень прироста диастолического АД при проведении пробы с изометрическим напряжением. Первые два показателя оценивают парасимпатические влияния, последние два – симпатические, а коэффициент Вальсальвы характеризует усредненное влияние. В целом оценку реактивности парасимпатического отдела ВНС проводили по коэффициенту 30:15, как наиболее физиологически обоснованному. Уровень функционирования физиологической системы, текущее функциональное состояние, адаптационные резервы организма изучали на основе стресс-индекса напряжения и комплексной оценки показателей активности регуляторных систем в баллах, рассчитанных аппаратно-программным комплексом.

Иммунологические методы. Клеточный иммунитет изучали в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител научно-производственного центра "МЕДБИОСПЕКТР": CD3 (изотип IgG2a)- Т-клетки; CD4 (изотип IgG1) - Т-хелперы (Th); CD8 (изотип IgG1) - Т-цитотоксические; CD16 (изотип IgG1) - NK-клетки; CD20 (изотип IgG1) - B-лимфоциты, CD25 (IgG1) – рецептор интерлейкина-2. Результаты реакции через 24 часа оценивали на люминесцентном микроскопе ЛЮМАМ-Р8 с использованием объектива 90 и окуляра 7.

Для оцени гуморального иммунитета изучали концентрации иммуноглобулинов А, М, G методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле с моноспецифическими сыворотками против иммуноглобулинов человека по Manchini et al. (1965). Определение циркулирующих иммунных комплексов осуществляли в сыворотке крови по Алферову А.И. (1981) в собственной модификации.

Определение компонентов комплемента человека (С3, С5) и цитокинов (TNF, IFN, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10), TGF осуществляли с помощью диагностических тест-систем и реагентов для твердофазного иммуноферментного анализа ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) и ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), “BIOSOURCE” (Бельгия).

Кислородзависимые механизмы фагоцитоза изучали в цитохимическом варианте НСТ-теста по Виксман М.Е., Маянскому А.И. (1979), а кислороднезависимые – при помощи лизосомально-катионного теста (ЛКТ) по Пигаревскому В.Е. и соавт. (1981). Показатели фагоцитарной активности нейтрофилов оценивали по проценту фагоцитирующих нейтрофилов и среднему числу поглощенных микробов.

Биохимический метод определения оксипролина. Из белковых компонентов волокнистой части соединительной ткани исследовали свободный оксипролин в сыворотке крови колориметрическим методом И. Бергмана и Р. Локслей (1963) в модификации П.Н. Шараева с соавторами (1990) после пребывания больных на диете, не содержащей желатина. Полученные экстинкции сравнивали со стандартным разведением L-4-оксипролина.

Морфологическое исследование. При гастродуоденофиброскопии прицельно брали 3-5 биоптатов из фундального и антрального отделов желудка, которые фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина по Лилли в течение 12 часов, проводили в спиртах возрастающей концентрации и заливали в парафин. Срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, реактивом Шиффа (ШИК-реакция), по Романовскому-Гимзе для качественной обзорной и морфометрической оценки препаратов. Волокнистые структуры, включающие коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна выявляли после окраски препаратов по Ван-Гизону, резорцин-фуксином по Вейеру, после импрегнации срезов серебром. Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе Nicon Eclipse 400 («Nicon» Япония) с использованием цифровой фотокамеры.

Структуру слизистой оболочки оценивали совместно с проф. В.Ю. Голофеевским с помощью визуально-аналоговой шкалы согласно рекомендациям В.Ю. Голофеевского (1994) и классификации хронического гастрита по M. Dixon с соавт. (1996) и Аруину Л.И. (1996). Учитывали топографию изменений, активность и степень воспаления и дистрофии, наличие кишечной метаплазии и атрофии, лимфоидных фолликулов, участков фиброза, степень обсемененности слизистой оболочки желудка Н. pylori. Состояние стромы слизистой оболочки оценивали по объемному содержанию нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, лимфоцитов, плазматических клеток.

Инфицированность слизистой оболочки H. pylori оценивали биохимическим методом с помощью теста «ХЕЛПИЛ» (Санкт-Петербург) со специфичностью 92-94%, быстрого уразного теста сразу после взятия биоптата и гистологического анализа в процессе микроскопии гистологических препаратов при увеличении 1450 (об. 90, ок. 15). Выделяли 3 степени колонизации: слабую (+) – до 20 микробных тел в поле зрения; умеренную (++) – до 50 микробных тел в поле зрения и выраженную (+++) – свыше 50 микроорганизмов в поле зрения.

Методы количественного и статистического анализа. Результаты исследования обработаны на персональном компьютере Pentium-IV с использованиемь стандартных пакетов программ Correspondence Analysis ППП «Statistica 6.0 for Windows» для статистического анализа. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки с оценкой различий по t-критерию Стьюдента. Для оценки значимости различий относительных величин частот наблюдений применяли методы максимального правдоподобия (М-П), медианный тест, анализ вариаций (ANOVA) по Краскелу-Уолису с использованием критерия согласия – 2 критерий Пирсона, точного критерия Фишера или 2 с поправкой Йетса на непрерывность. Множественные категорированные данные оценивалась с помощью многомерного метода анализа соответствий с расчетом величины инерции (2) и меры связи признаков (коэффициента сопряженности ). Выполняли однофакторный и многофакторный параметрический дисперсионный анализ. Оценку значимости различия средних значений показатель-отклика для различных уровней факторов оценивали методом апостериорного сравнении средних с использованием критерия LSD, а значимость влияния факторов по F-критерию Фишера. Предшествующую гипотезу о равенстве дисперсий признака проверяли тестом Левена. Осуществлялся однофакторный корреляционный (в т.ч. непараметрический) и регрессионного анализа с расчетом коэффициента корреляции по Пирсону (Кендаллу (), Спирмену (R) и гамма-корреляции ()), и регрессии, оценки их достоверности по F-критерию Фишера, оценки точности и надежности по вспомогательной переменной Фишера. Выполняли многомерный линейный регрессионный анализ с использованием алгоритма прямой пошаговой процедуры (Forward stepwise) и включением прогностических признаков, моделированием количественных выходных параметров-откликов на воздействующие факторы с последующим дисперсионным анализом и оценкой эффективности модели (при коэффициенте детерминации R2>0,5). Оценка степени влияния факторов (Kj,%) на моделируемый параметр рассчитывалась по величине стандартизированных коэффициентов регрессии (Beta). Проводился логистический регрессионный анализ с построением статистической модели для прогнозирования вероятности наступления события бинарного признака (атрофии слизистой оболочки желудка) по имеющимся данным (факторам риска), с расчетом для каждого из них отношения шансов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность и клинико-эндоскопическая картина хронических эзофагогастродуоденальных заболеваний.

В процессе анализа соответствий выявлена умеренная взаимосвязь между выраженностью СТД и частотой впервые диагностированных эзофагогастродуоденальных заболеваний (=0,43; 2=32,9; p<0,001; n=156). Так, в 1-й и 2-й группах без «гастритического» анамнеза отмечена более высокая частота и степень соответствия с хроническими (74,2% и 67,5%) и эрозивными гастродуоденитами (14,5% и 27% соответственно) в сравнении с группой контроля (52,6% и 3,5% соответственно; p<0,001). С помощью анализа соответствий была установлена умеренная связь (=0,3; 2 =46,3; p<0,017; n=303), позволившая провести описательное сравнение структуры, частоты и взаимосвязи (сопряженности ) хронических гастродуоденальных заболеваний среди диспластических фенотипов. Оценка этих взаимосвязей представлена на двумерной диаграмме в координатах первых 2-х базисных векторов, имеющих максимальный вклад в объяснение соответствий на 56,3% и на 30,7% (рис. 1). Для больных с признаками СТД были не характерны острые язвы луковицы двенадцатиперстной кишки (8–17%), а максимальная частота отмечена у больных без СТД (32%; p<0,02). Напротив, максимальная частота и соответствие хронической формы язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки и острых язв желудка обнаружена у больных с гипермобильным фенотипом (=0,5; 29% и 9% соответственно) в сравнении с контролем (10% и 0%; p<0,02). Острые эрозии эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки были достоверно чаще отмечены у больных с марфаноподобной внешностью (=0,36; 35%) и марфаноподобным фенотипом (=0,36; 27%), в меньшей степени с гипермобильным (=0,51; 24%) и неклассифицированным фенотипами (=0,14; 21%) в сравнении с контролем (10%; p<0,02). Максимальная распространенность и связь хронического гастродуоденита выявлена у больных с первичным ПМК и марфаноподобным фенотипом (54%; =0,21 и 72%; =0,36 соответственно).

Анализ факторов риска показал, что наследственный анамнез язвенной болезни у пациентов с признаками СТД встречался не чаще, чем в контроле (38,3–57,2% против 44,8%). Принимая во внимание то, что у больных с острыми осложнениями ранее обнаружен наименьший вклад наследственного фактора (Голофеевский В.Ю., 1994), можно ожидать более тяжелое течение язвенной болезни при наличии СТД, которая также не имеет четкой генетической детерминированности. Поэтому у пациентов с клинической картиной предъязвенного состояния и повышенной диспластической стигматизацией имеется потенциальная 2-кратная угроза реализации наследственной отягощенности (32%) в сравнении с выраженными формами СТД и контролем (17%; p<0,2).

Рис. 1. Диаграмма взаимосвязи по показателю сопряженности 2 между диспластическими фенотипами и хроническими гастродуоденальными заболеваниями.

Примечание: 1 – хронический гастродуоденит, 2 – острый эрозивный гастродуоденит, 4 – впервые выявленная (острая) язва луковицы двенадцатиперстной кишки, 5 – хроническая язва луковицы двенадцатиперстной кишки, 6 – язва желудка; 1 – группа контроля; 2-8 – порядковые номера диспластических фенотипов.

Длительность «гастритического» анамнеза достоверно увеличивалась при нарастании выраженности СТД, совпадая с формирующимся в детстве хроническим гастродуоденитом (в среднем – 3 года в сравнении с 1,5 годами в контроле, p<0,05). Характерными особенностями «предъязвенного» состояния и язвенной болезни явилась отчетливая тенденция к нарастанию частоты стрессовых ситуаций, предшествующих госпитализации, психических факторов, совпадающих с выраженным болевым синдромом и формированием язвенных поражений на фоне СТД (50–53% и 30–40% против 17–32%). Особенностью больных с СТД также явилось значимое (2=5,2; p<0,02) нарастание частоты рецидивирующего течения дуоденальной язвы (40–42% против 17,5% в контроле). Оценка сроков рубцевания язв выявила их большую продолжительность у пациентов с СТД (18,8±2,6 дней по сравнению с 16,6±3,1 днями в группе контроля, p>0,1).

Вероятность иммунопатологических состояний подтверждается более высокой частотой в анамнезе рецидивирующих и хронических инфекций и аллергических реакций у больных с СТД (61–48,1%; p<0,004 и 26–27%; p<0,05) в сравнении с контролем (32,1–9,3% соответственно). Этот факт позволял уже на этапе донозологической диагностики считать таких пациентов иммунологически «компрометированными». Возможная иммунная недостаточность более чем у половины больных с СТД (54%) и сочетание инфекционного и аллергического компонентов в 6–9% случаев в сравнении с 1,1% случаев в контроле (p<0,005) существенно увеличивали вероятность дальнейшего лабораторного доказательства иммунных нарушений. Максимальная частота инфекционного синдрома в анамнезе (p<0,05) имелась у больных хроническими гастродуоденальными заболеваниями с первичным ПМК (68%; =0,49) и марфаноподобной внешностью (70%; =0,33).

Были получены данные о том, что совокупность болевого и диспепсического синдромов имеет существенную диагностическую ценность для прогностически более неблагоприятного варианта течения язвенной болезни. Так, болевой синдром в группе контроля по времени и связи с приемом пищи соответствовал классическим проявлениям язвенной болезни. В контроле имелась тенденция к ночной боли и натощак (до 57%; p<0,07 и 84%; p>0,1), связанные с ваготонией и кислотной гиперпродукцией, тогда как во 2-й группе на фоне преобладания симпатикотонии (p<0,05) боли чаще возникали вскоре после приема пищи (32%; R=0,2; p<0,05), в течение 2-3 последующих часов (55%) в сравнении с контролем (8% и 31%), отличаясь упорством, длительностью и эмоциональной окраской (80%; =0,3; p<0,01). Это характеризует «стирание» типичных особенностей рецидива язвенной болезни при СТД. Выраженность болевого синдрома при СТД принимала оттенок ноющих болей, чаще тупого характера (53% против 48%), тогда как в группе контроля – чаще острая (резкая, приступообразная – 60% против 43,3%; p>0,2). Сравнение частоты “атипичного” болевого синдрома (иррадиация или локализация вне эпигастрия, потеря связи с приемом пищи, отсутствие суточной динамики) показало ее различия с контролем (до 60% у больных с СТД, в контроле 20%; 2=11,3; p<0,01), особенно при гипермобильном фенотипе и изолированном ПМК (до 66%; =0,4; p<0,05). Представляется важным одновременная и очевидная дисфункция билиарного тракта в виде рефлюксов и дискинезий желчного пузыря (до 70–90%) при СТД (Буланкина Е.В., 2002) и язвенной болезни. Дисфункция билиарного тракта при СТД проявляется симптомами боли в правом подреберье (до 20%), а у больных с первичным и изолированным ПМК – до 37–25% (2=12,6; p<0,04). Отсутствие типичного «язвенного» болевого синдрома или неопределенный абдоминальный дискомфорт в 9–10% случаев при сопутствующей СТД (при гипермобильном фенотипе в 13,3% случаев) наблюдались при хронической форме язвенной болезни (в контроле 3,8%), выявленной случайно при ЭГДФС. Таким образом, "язвенные" особенности боли у лиц с проявлениями СТД утрачивают свою яркость и выраженность, что может маскировать язвенную болезнь и приводить к ее несвоевременной диагностике.

Другим ведущим клиническим проявлением был диспепсический синдром (90,2%), а наиболее частыми проявлениями его были изжога (до 63 %) и отрыжка воздухом (43%), отражающий недостаточность нижнего сфинктера пищевода с гастроэзофагеальными рефлюксами. Частота этого синдрома при язвенной болезни достоверно нарастала при выраженной СТД (=0,27; p<0,03 и =0,4; p<0,001). Полученные нами данные свидетельствуют, что при язвенной болезни у лиц молодого возраста могут преобладать диспепсические жалобы, особенно изжоги (до 80%), с нарастанием частоты диагностики ГЭРБ. Подтверждение этого факта, особенно при высокой распространенности H. pylori, имеется и в литературе (Васильев Ю.В., 2004; Wu J.C.Y. et al., 2001). В целом встречаемость диспепсических жалоб была вариабельной и достоверно нарастала при диспластических фенотипах (при первичном ПМК в 100% случаев) в сравнении с контролем (80%).

Эндоскопические признаки нарушений гастродуоденальной моторики совпадали с появлением чувства тяжести и переполнения в эпигастрии после еды у больных с СТД (p>0,1). Следует заметить, что у больных с первичным ПМК частота раннего насыщения встречалась в 71%, чувство тяжести, вздутия и переполнения желудка – в 85%, рвота с предшествующей тошнотой – в 50% (в группе контроля – в 32% и 36% и 25 % случаев соответственно). На фоне СТД закономерно нарастала частота симптомов кишечной диспепсии, таких как метеоризм (34–41%), диарея (15–19%), тенденция к задержке стула (12–15%). При этом у больных с первичным ПМК и при повышенной диспластической стигматизации частота нарушения стула в виде диареи (46%; =0,67 и 24%; =0,44) превышала таковую в контроле (3,9%; 2=7,2; р<0,01).

Таким образом, течение язвенной болезни на фоне СТД можно характеризовать как атипичное в 60% случаев, с высокой частотой сочетания с ГЭРБ.

При анализе болевого синдрома у больных с хроническим и эрозивным гастродуоденитом при наличии СТД частота его была достаточно высокой (58,1–63,6%; p<0,05) в виде диффузной боли (21,1–32,43%; 2=8,1, р<0,03), тупых болей в правом подреберье (10,5–15,1%; р<0,06) в сравнении с контролем (25,5%; 5% и 0% случаев). Иррадиация боли отмечена у больных с СТД в 6,9–13,2% (p>0,18), но без типичной характеристики. В контроле боли были ограничены эпигастрием и левым подреберьем (15%), не имели иррадиации и отчетливой связи с приемом пищи, с тенденцией к появлению ночью (15%). Постоянные, тупые и распирающие боли отмечены в 1/3 случаев у больных с СТД (39–34,3%) в отличие от контроля (10,0%; р<0,04).

У больных с хроническими гастритами, в отличие от язвенной болезни, ведущим был диспепсический синдром в 90,2% случаев. У больных с «предъязвенным» состоянием на фоне СТД частота желудочной диспепсии достоверно нарастала (80–91%; p<0,001), увеличивалась частота симптомов ГЭРБ (52–74%; p<0,03) и билиарной дисфункции (24-28%; p<0,05) в сравнении с контролем (30%, 25% и 5% соответственно). Тяжесть и дискомфорт в эпигастрии после еды, отрыжка воздухом, тошнота, снижение аппетита, как проявления дисмоторных расстройств, чаще наблюдали при неклассифицированном фенотипе и марфаноподобной внешности (от 30% до 63% в сравнении с контролем, 10–15%; p<0,05). Это, вероятно, было связано с более частым развитием у них хронического атрофического гастрита с секреторной недостаточностью. Следует заметить, что при повышенной диспластической стигматизации частота изжоги, снижение качества жизни, при которой сопоставимо с пациентами, имеющими даже эрозивную ГЭРБ (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004), достигала 77,7% (=0,41; p<0,004), тогда как при марфаноподобном фенотипе и в контроле – не более 25–27% случаев. Больные с изолированным и первичным ПМК часто жаловались на горечь во рту, как проявление возможной билиарной дисфункции (до 28–44%; =0,66; p<0,05), что являлось ярким примером ассоциированной патологии «диспластического» сердца и биллиарной системы. Кишечную диспепсию и признаки синдрома малабсорбции (метеоризм, послабления стула и др.) наблюдали у каждого третьего пациента с СТД (32–37%; p<0,05), в особенности с первичным ПМК (до 50%; p<0,05) в сравнении с 5–15% в контроле. Частота атипичных клинических проявлений хронических гастродуоденитов закономерно нарастала у больных с СТД (42–56%) в сравнении с контролем (5%; p<0,001). При этом наблюдали случаи атипичного (бессимптомного) течения катарального эзофагита при марфаноподобной внешности (до 15%) и безболевой формы эрозивной ГЭРБ при гипермобильном и элерсоподобном фенотипах.

Таким образом, клинические особенности язвенной болезни и различных вариантов хронического гастрита (гастродуоденита), сочетание их с формированием ГЭРБ и с нарушениями эзофагогастродуоденальной моторики диктуют необходимость выполнения ЭГДФС всем пациентам с признаками СТД с диагностической и профилактической целью даже при отсутствии выраженной клинической симптоматики.

Особое внимание обращает тенденция к формированию как неэрозивной, так и эрозивной ГЭРБ у пациентов с СТД. Так, при СТД возрастала частота диагностики катарального (41–56%) и эрозивного рефлюкс-эзофагита (15–24%) у больных с эрозивными гастритами (p<0,1) и дуоденальными язвами (p<0,05), особенно часто при первичном ПМК и гипермобильном фенотипе в сравнении с контролем (27–33% и 5–16% соответственно, p<0,01). Примечательна тенденция к нарастанию частоты объективных (эндоскопических) критериев (до 44%; p<0,07) и симптомов (до 78%; =0,56; p<0,004) сопутствующей неэрозивной и эндоскопически негативной ГЭРБ у больных с повышенной диспластической стигматизацией. Тем не менее, обратная закономерность имела место при диспластических фенотипах с преимущественным вовлечением костно-суставной системы (33%; p<0,07 и 27%; =0,41; p<0,004), не превышающей таковую в контроле (25%). Это объяснялось конституциональными особенностями марфаноподобной внешности – облигатным астеническим телосложением, находящимся в обратной зависимости от частоты рефлюксной патологии. Так, большая протяженность абдоминального отдела пищевода и более острый угол Гиса могут положительно влиять на запирательную функцию нижнего пищеводного сфинктера. Гипосенситивность эзофагокардиального перехода (до 15%), включая безболевую форму эрозивной ГЭРБ при гипермобильном и элерсоподобном фенотипе, может быть объяснена гиперкатаболическим синдромом – низким индексом массы тела (p<0,05), который наряду с курением, мужским полом, является независимыми факторами риска бессимптомного течения эзофагита (Nozu T. et al., 2008). При хронических гастродуоденальных заболеваниях частота грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, являющейся признаком СТД, нарастала с увеличением выраженности СТД до 17–33% (p<0,01), встречаясь в целом в 6,6–19% и в 2-3 раза чаще при язвенной болезни. Еще более значимые различия касались недостаточности нижнего пищеводного сфинктера. Частота ее выявления увеличивалась с нарастанием фенотипической выраженности СТД (до 57-80%; R=0,25; p<0,001) и в 2–3 раза превышающие в контроле (23–34%; p<0,008), особенно у больных с марфаноподобным и гипермобильным фенотипом, первичным ПМК. Можно полагать роль симпатикотонии (p<0,05), лежащей в основе несостоятельного антирефлюксного механизма у больных с СТД, т.к. проксимальный отдел пищевода отличается особенно высоким содержанием -адренорецепторов.

Признаки дуоденогастрального рефлюкса наблюдали в среднем у каждого второго больного всех групп, особенно при первичном ПМК и неклассифицированном фенотипе (до 60%), однако без значимых различий (p<0,4). Частота зияния привратника нарастала с выраженностью СТД, особенно у больных с первичным ПМК, неклассифицированным и гипермобильным фенотипом (до 62,0%; p<0,002), в три раза чаще встречаясь при язвенной болезни (до 40%), чем при предъязвенных состояниях (13%), в сравнении с контролем (20,8%; p<0,007 и 3%; p<0,05 соответственно). В развитии нарушений замыкательной и антирефлюксной функции сфинктера привратника важную роль играют аномалии формы и расположения луковицы двенадцатиперстной кишки в 8–11,2% до 20,0–63% при диспластических фенотипах (p<0,05).

Наиболее частыми патологическими изменениями при эндоскопии были признаки воспаления антропилоробульбарной слизистой оболочки, но без значимых различий. Эндоскопическую картину эрозивного гастрита (острые эрозии) при всех изучаемых нозологиях наблюдали в 12,7–20%, чаще (p<0,04) у лиц с неклассифицированным фенотипом (44%), повышенной диспластической стигматизацией (26,3%) и марфаноподобной внешностью (25%). Примечательна высокая частота выявления острых эрозий в периульцерозной зоне у пациентов с первичным ПМК (70%) и гипермобильным фенотипом (62,5%) в сравнении с контролем (30,0%, p<0,03), что указывало на формирование и рубцевание язвенного дефекта происходило с выраженным фоновым эрозивным бульбитом.

При эндоскопии частота острых эрозий с разной локализацией, сопутствующих язвам, на фоне СТД была выше, чем в контроле (62,2–66,7% против 36,7%; p<0,03), особенно у больных с первичным ПМК (80,0%; =0,42), гипермобильным фенотипом (62,5%; =0,14) и повышенной диспластической стигматизацией (70%; =0,42). Важно отметить тенденцию к локализации эрозий одновременно в смежных зонах эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки при СТД (27–38%, в контроле 20%; p<0,17), с максимальной вероятностью одновременного их выявления в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке при гипермобильном фенотипе и первичном ПМК. Анализ топики язвенных дефектов показал отсутствие различий по частоте локализации отдельных дуоденальных язв с низкой частотой их образования на задней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки, но с тенденцией к преобладанию частоты т.н. “зеркальных” язв – 35% на фоне выраженной СТД. Хронические эрозии чаще обнаруживали у больных с марфаноподобной внешностью и гипермобильным фенотипом (6,3–16,7%, в контроле 5%).

Полученные нами данные о высокой частоте рефлюксных явлений и дисфункции сфинктеров пищевода и желудка подтверждают точку зрения о ведущей роли эзофагогастродуоденальной дисмоторики в развитии диспепсических явлений, но при СТД эти нарушения становятся особенно выраженными.

Особенности вегетативной регуляции у больных с эзофагогастродуоденальными заболеваниями в сочетании с СТД. В целом при изучаемых заболеваниях спектр изменений ВНС без учета сопутствующей СТД носил предсказуемый характер и отражал классические представления о преобладании симпатических влияний при эрозивных гастритах и ваготонической направленности при язвенной болезни. Это выражалось в смещении индекса симпатовагального взаимодействия (p<0,05) с уменьшением парасимпатических влияний (HF) (p<0,02) на общую модуляцию сердечного ритма у больных с эрозивным эзофагогастродуоденитом. У больных язвенной болезнью, напротив, мощность высокочастотных колебаний (HF) значимо увеличивалась на более 45% (p<0,002). Однако на фоне СТД исходные нарушения вегетативной регуляции в целом заключались в виде симпатовагального дисбаланса с преобладанием симпатического компонента.

У больных с эрозивными эзофагогастродуоденитами отмечалось снижение общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции (TP) в 1-й (4022,9±391,3 мс2; p<0,01) и, особенно, во 2-й группе, почти в 2 раза (3645,8±428,8 мс2; p<0,001), выходившее за границы 25% процентиля нормативных величин у здоровых лиц (4384,0 мс2/Гц) в сравнении с контрольной группой (7578,85±1083,3 мс2/Гц), что характеризовало снижение текущего функционального состояния. Кроме того, между уменьшением TP и нарастанием выраженности СТД была установлена отрицательная корреляция (R=–0,4; p<0,001). Снижение показателя SDNN в 1-й (p<0,05) и во 2-й группах в сравнении с контролем свидетельствовало о смещении вегетативного баланса. Оказалось, что индекс, характеризующий баланс симпатических и парасимпатических влияний, достоверно был увеличен в 1-й (1,13±0,1; p<0,02) и, почти в 2 раза, во 2-й (1,29±0,1; p<0,002) группе в сравнение с контролем (0,69±0,1; F-критерий=5,1; p<0,008). Следует отметить значимое увеличение LF/HF во 2-й группе больных в сравнении и со здоровыми лицами (1,11±0,1; p<0,05), что указывало на имеющиеся у них более значимые сосудистые дистонические изменения, негативно сказывающиеся на трофике и резистентности гастродуоденальной слизистой оболочки. Высокочастотные колебания сердечного ритма (HF, мс2), отражающие парасимпатическую активность, были снижены в 1-й (1309,3±172,7; p<0,002) и во 2-й (1419,5±203,8; p<0,002) группе в сравнение с контролем (3126,9±534,9). Различия в спектральном анализе касались уменьшения волны очень медленного порядка до 27% (p<0,02) за счет повышения модулирующего влияния симпатического отдела (F-критерий=2,2; p<0,1) ВНС у больных 2-й группы в сравнении с контролем (до 36%). Низкочастотные колебания (LF, мс2) преобладали также и в 1-й группе (p<0,005). Характер указанных изменений подтверждался и при расчете спектральной мощность низких и высоких частот в нормализованных единицах. В частности, процентный вклад LF в общую мощность спектра (за вычетом мощности VLF-компонента) был повышен в 1-й и во 2-й группе до 50% в сравнении с контролем – 36,5% (p<0,003).

Среди диспластических фенотипов с нарастанием их фенотипической выраженности было отмечено резкое снижение суммарной активности нейрогуморальных влияний на сердечный ритм (p<0,05). По другим спектральным параметрам ВРС достоверное отличие выявлено только в уменьшении SDNN у больных с повышенной диспластической стигматизацией (p<0,05).

Проведение КВТ позволило количественно оценить функцию сегментарного отдела ВНС в регуляции сердечной деятельности. Реакция на стимуляцию парасимпатического отдела ВНС при дыхательной пробе в группах с СТД была неоднородной. Так, достоверно был снижен показатель Кдых во 2-й группе (1,25±0,08; p<0,05), выходивший за границы доверительного интервала у здоровых лиц (25% процентиля; 1,31) в сравнении с контрольной (1,46±6,85) и 1-й группой (1,48±0,08). Также достоверно был снижен КВальс во 2-й группе (1,38±0,09) в сравнении с контролем (1,64±0,13; p<0,03) и 1-й группой (1,78±0,11; p<0,03). Реактивность парасимпатического отдела ВНС при проведении ортостатической пробы во всех исследуемых группах находилась в пределах условной нормы, не выходившей за границы 25% процентиля здоровых лиц. В реакции с изометрическим напряжением у больных 2-й группы при апостериорном сравнении отмечалась недостаточность симпатической функции – более выраженное снижение артериального давления (-6,77±2,1; мм рт.ст.) в сравнении с контролем (-0,0±2,1 мм рт.ст.; p<0,05). Каких либо достоверных отличий по симпатической реактивности (прирост уровня АД) не выявлено. Уровень функционирования физиологической системы, текущее функциональное состояние и суммарная оценка адаптационных резервов организма характеризовались как «сниженный – удовлетворительный» и без статистических различий. Однако индекс напряжения был достоверно увеличен во 2-й группе (152,5±29,4 у.е.) в сравнении с контролем (76,2±9,5 у.е.; p<0,02) и 1-й группой (58,28±10,4 у.е.; p<0,02), что было связано с психоэмоциональным перенапряжении и увеличением стрессовых факторов, у них до 50%.

Однонаправленные, но более выраженные изменения, были вывялены у больных с язвенной болезнью. Оценка волновой структуры синусового ритма выявила дисбаланс всех звеньев ВНС с истощением ее адаптационных резервов во взаимосвязи с выраженностью СТД. В структуре спектральной мощности обнаружена тенденция к увеличению доли волн медленного порядка (VLF-компонента) при нарастании выраженности СТД (24–29% в сравнении с 20% в контроле). Это характеризует переход регуляции ВРС на более низкий метаболический уровень и повышение активности гуморально-метаболических влияний с возможным увеличением риска образования стресс-обусловленных острых язв на фоне СТД. Индекс напряжения у больных 1-й группы в сравнении с контролем был достоверно снижен (p<0,05), характеризуя снижение адаптационно-компенсаторных возможностей центрального контура нервной регуляции.

В структуре спектральной мощности доля волн высокочастотного компонента (НF, %) в контроле (56,9±3,6) достоверно превышала показатели 1-й и 2-й групп (39,1±4,4; p<0,007 и 45,6±3,5; p<0,01). Мощность высокочастотных колебаний сердечного ритма в контроле была выше 40% от суммарной мощности спектра, что рассматривалось как показатель резкого повышения парасимпатической активности, отражая классическое течение язвенной болезни с преобладанием ваготонических влияний. Кроме того, в контроле имел место явный дефицит симпатической активности со значимым смещением индекса вагосимпатического взаимодействия в сторону парасимпатических влияний (0,42±0,1; p<0,002) в сравнении с больными 1-й (1,051±0,12) и 2-й группы (0,86±0,1). Напротив, у больных 1-й и, меньше, 2-й группы индекс LF/HF приближался к значению у здоровых лиц. Однако в структуре спектральной мощности была обнаружена тенденция к повышению доли волн LF (%) во 2-й и 1-й группе (30,64±2,9 и 30,98±2,9) в сравнении контролем (22,7±2,5, p<0,05), что, позволяло судить об относительном усилении симпатических влияний. Только у больных с выраженной СТД имелись признаки симпатикотонии на фоне относительной периферической симпатической и парасимпатической недостаточности, что проявлялось снижением прироста АДд при проведении пробы с изометрическим напряжением (-6,0±4,9 против 9,3±5,1 мм рт.ст. в контроле (p<0,01) и 6,0±0,7 мм рт.ст. в 1-й группе (р<0,05)) с уменьшением коэффициента К30:15  (p<0,05). Так, реактивность парасимпатического отдела ВНС при ортостатической пробе у больных 1-й группы находилась в пределах условной нормы (1,33±0,14), недостоверно превышая показатели в контроле (1,16±0,04; p>0,2), тогда как во 2-й группе они были снижены (1,14±0,07; p<0,05). Кроме того, на ухудшение парасимпатической функции у больных 2-й группы указывало достоверное снижение Кдых при проведении пробы с глубоким управляемым дыханием (до 1,22) в сравнении с контролем (1,35±0,025; р<0,05). Это еще раз подтверждает, что симпато-парасимпатический баланс не всегда имеет прямолинейную зависимость между активацией симпатического и угнетением парасимпатического отдела ВНС.

При проведении фоновой записи ВРС была обнаружена тенденция к снижению общей спектральной мощности (ТР, мс2) у больных 1-й группы (5488,9±878,4; p<0,06) и достоверное уменьшение во 2-й группе (4176,0±558,4; p<0,04) в сравнении с контролем (6798,4±1265,4). Среди диспластических фенотипов был выявлен достоверный дефицит спектральной мощности HF (н. ед). только у больных с гипермобильным фенотипом (p<0,01), повышенной диспластической стигматизацией (p<0,003) и изолированным ПМК (p<0,008).

В целом, указанные изменения вегетативной регуляции системного кровообращения у больных язвенной болезнью в сочетании с СТД, указывают на снижение положительных проявлений симпатоадреналовой активации вегетативных функций.

Морфологическая характеристика гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью с признаками СТД.

Антральная слизистая оболочка. Легкие и умеренные дистрофические явления в антральной слизистой оболочке обнаружены в 18,9% и 7,8% случаев. В тоже время частота и выраженность атрофии антральной слизистой оболочки достоверно различались (2=6,5; p<0,04). Так, выявлена тенденция к увеличению частоты атрофических изменений легкой степени у больных 2-й группы (29,1%) в сравнении с контролем (10%, p=0,06) без достоверных различий с 1-й группой (17,3%; p>0,2). Умеренная атрофия слизистой оболочки была обнаружена в 12,9% и 6,9% у больных 1-й и 2-й групп, соответственно, в сравнении с 3,3% в группе контроля (p>0,4). Кроме того, связь атрофии антральной слизистой оболочки с нарастанием выраженности признаков СТД была подтверждена корреляционным анализом (R=0,26; p=0,01). Среди больных язвенной болезнью с различными диспластическими фенотипами максимальное соответствие с наличием атрофических изменений (2=0,16; =0,4; 2=22,2; p<0,04) было выявлено у больных с первичным ПМК (44,4%; =0,36), марфаноподобной (100%; =0,56) внешностью и неклассифицированным (42,9%; =0,36) фенотипом.

Гиперплазию поверхностно-ямочного эпителия (фовеолярную гиперплазию) наблюдали весьма часто. Так, отмечена достаточно высокая ее частота в антральной слизистой оболочке у больных 2-й группы (38,7%; точный критерий Фишера, p<0,05) и в 1-й группе (32,1%; p>0,15) в сравнении с контролем (16,1%). Фовеолярная гиперплазия (в целом 29% случаев) была связана с фенотипической выраженностью СТД (=0,2; p=0,007, n=90). Среди пациентов с различными диспластическими фенотипами наибольшая частота фовеолярной гиперплазии была выявлена у больных с первичным ПМК (55,5%; =0,53; p<0,1) и гипермобильным фенотипом (46,2% ; =0,42; p<0,1). У больных контрольной группы фовеолярную гиперплазию наблюдали лишь в 16,6% случаев (=0,45; p<0,1), а при неклассифицированном фенотипе она вообще не обнаружена.

Признаки хронического антрального гастрита в целом имели место у 100% больных язвенной болезнью преимущественно с умеренной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией (51%). Субгрупповой анализ показал, что в контрольной и 1-й группе превалировала умеренная (60% и 42%) и выраженная (33,3% и 34,5% соответственно) мононуклеарная инфильтрация. Но у больных 2 группы наблюдали преимущественно слабую и умеренную лимфоплазмоцитарную инфильтрациею стромы (29% и 51,6% соответственно). Однако при оценке выраженности хронического воспаления среди пациентов этих трех групп достоверных различий не выявлено (критерий Краскела-Уоллиса, p<0,1). Тем не менее, при анализе связи мононуклеарной инфильтрации с выраженностью внешних проявлений СТД была получена слабая отрицательная корреляционная связь (R=-0,21; p<0,05). Кроме того, после объединения умеренной и выраженной степени лимфоплазмоцитарной инфильтрации в одну категорию выраженности признака было обнаружено, что ее частота достоверно выше в контрольной группе в сравнении со 2 группой (2=5,4; p<0,02).

При сравнении выраженности мононуклеарной инфильтрации у больных с дуоденальными язвами 2-й (n=31) и 1-й (n=29) групп с различными диспластическими фенотипами, а также в контроле (n=30) достоверных различий не выявлено (p<0,27). Так, выраженность лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой антрального отдела разнонаправлено изменялась, в частности уменьшалась у больных с первичным ПМК, неклассифицированным и марфаноподобным фенотипом, тогда как при изолированном ПМК, гипермобильном фенотипе и в контрольной группе содержание мононуклеаров увеличивалось (p<0,3). Однако инфильтрация лимфоцитами антральной слизистой оболочки, оцененная по 3-балльной шкале, была достоверно (p<0,05) менее выраженной у больных с первичным ПМК (1,7±0,17), неклассифицированным (1,8±0,28) и марфаноподобным фенотипами (1,5±0,5) в сравнении с контролем (2,3±0,1) и пациентами с изолированным ПМК (2,4±0,26) и гипермобильным фенотипом (2,2±0,2).

Сопутствующий активный антральный гастрит был выявлен в 87-96% случаев, без различий от выраженности СТД. Инфильтрацию нейтрофильными гранулоцитами наблюдали с равной частотой во 2-й и контрольной группах больных с дуоденальными язвами (87,1% и 83,3% соответственно), с максимальной частотой в 1-й группе (96,5%). Преобладала умеренная (44,4%) и легкая (29%) степень инфильтрации, тогда как выраженную инфильтрацию, включая межэпителиальные нейтрофилы, наблюдали в 11-20% случаев без достоверных различий в группах (p<0,7). При наличии выраженной нейтрофильной инфильтрации также наблюдали лейкопедез и микроабсцессы. Вместе с тем, среди диспластических фенотипов отмечалось достоверное уменьшение активности воспаления в слизистой антрального отдела (p<0,03) у больных, имеющих первичный ПМК (=0,46) и, наоборот, нарастание нейтрофильной инфильтрации у пациентов с изолированным ПМК (=0,44) и в группе контроля (=0,35).

При статистическом анализе было выявлено достоверное различие в частоте лимфоидных фолликулов (критерий Краскела-Уоллиса H=9,6; p=0,008). Частота более или менее крупных очагов скопления лимфоидных клеток была подобна в контрольной и 2-й группе (43% и 32,3% соответственно) с достоверным увеличением в 1-й группе – 69% случаев (точный критерий Фишера p<0,04 и р<0,005 соответственно). Среди диспластических фенотипов, лимфоидно-клеточные скопления достоверно чаще встречались у больных с изолированным ПМК (87%; =0,76; p<0,05). Наиболее низкая активизация лимфоидной ткани отмечалась у больных, имеющих первичный ПМК (22%; =0,43) и гипермобильный фенотип (23%; =0,5; p<0,05).

Почти в половине случаев течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки было H. pylori-негативным. Так, при микроскопии гистологических препаратов антральной слизистой оболочки инфекция H. pylori была обнаружена в 61,1% случаев. Инфицированность Н. pylori чаще, но недостоверно (p>0,5), отмечена в контрольной (66,6%) и 1-й группе (65,5%) в сравнении со 2-й группой больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (51,6%). При проведении анализа соответствий степени хеликобактерной инфицированности с наличием у больных язвенной болезнью отдельных диспластических фенотипов достоверных различий не обнаружено (p>0,8). Однако максимальная степень инфицированности H. pylori была отмечена у больных с гипермобильным фенотипом (62,5%), а минимальная – у пациентов с первичным ПМК (44,4%). В целом инфицированность H. pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка была тесно связана с активностью воспаления в антральной слизистой оболочке (R=0,34; p<0,001), мононуклеарной инфильтрацией (R=0,23; p<0,02) и лимфоидными фолликулами (R=0,19; p<0,05). При этом достоверной связи атрофии слизистой оболочки с инфицированностью H.  pylori не выявлено (p>0,2).

Слизистая оболочка тела желудка. Общая структура главных желудочных желез у большинства больных язвенной болезнью практически соответствовала нормальным критериям. Однако была выявлена прямая, хотя и слабая, корреляционная связь между снижением массы секреторных клеток (глубины желез) при увеличении выраженности СТД (R=0,26; p<0,04). При этом максимальная частота атрофии слизистой (21,5%) была отмечена у больных 2-й группы в сравнении с группой контроля (8,3%; p<0,03). Фовеолярная гиперплазия была обнаружена лишь в 4,62% случаев, в частности, у 1 больного в группе контроля и у 2 больных 1-й группы.

Патологическая инфильтрация стромы клеточными элементами была либо незначительной, либо отсутствовала. Так, была выявлена тенденция к слабой связи инфильтрации нейтрофилами при нарастании выраженности СТД (=0,16; p<0,06) без достоверных различий между группами (p>0,4). Явной связи плазмоцитарной и лимфоцитарной инфильтрации слизистой оболочки тела желудка с выраженностью СТД также не выявлено. Лимфоидные фолликулы в целом были обнаружены в 24,6% случаев, но без достоверных различий в группах (p>0,5).

Присутствие H. pylori было обнаружено у 50,8% пациентов в виде единичных бактериальных тел в поле зрения. Однако в зависимости от выраженности СТД достоверных различий выявлено не было (p>0,8). Кроме того, линейная связь выявления H. pylori с минимальной воспалительной реакцией и лимфоидными фолликулами отсутствовала, за исключением прямой слабой корреляции H. pylori и увеличением общей мононуклеарной инфильтрации (=0,2; p<0,05). Важно также отметить тенденцию к слабой связи между H. pylori и наличием легких атрофических изменений желез тела желудка (=0,16; p<0,06).

Морфологическая характеристика гастродуоденальной слизистой оболочки у больных хроническим гастритом (гастродуоденитом) с признаками СТД.

Антральная слизистая оболочка. Дисрегенераторные изменения чаще характеризовались атрофическими изменениями и явлениями фовеолярной гиперплазии. Последняя в целом была обнаружена в 12% случаев и была связана с нарастанием выраженности СТД (=0,21; p<0,001). Относительная частота фовеолярной гиперплазии была достоверно выше у больных 2-й группы (19,7%) в сравнении с 1-й группой (5,0%, точный критерий Фишера p<0,04) и недостоверно – в контроле (4,2%; 2 с поправкой Йетса=2,1; p=0,15). Между частотой выявления фовеолярной гиперплазии в антральной слизистой оболочке у больных хроническим гастродуоденитом с различными диспластическими фенотипами достоверных различий не получено (=0,26; 2=9,9; p<0,2; n=125). Тем не менее, следует отметить, что наибольшая частота фовеолярной гиперплазии была выявлена у больных с гипермобильным (28,6%) и неклассифицированным фенотипом (14,3%), а также у пациентов с первичным ПМК (16,7%).

У больных с эрозивными гастритами атрофия желез была легкой (29,6%) и средней (4,8%) степени. Установлена умеренная связь между тремя группами больных хроническими и эрозивными гастритами и тремя категориями антральной атрофии, которую оценивали как 0 – отсутствует, 1 – легкая, 2 – умеренная. Значимость этой связи оказалась достаточной, т.к. ее уровень по критерию 2=18,7 составил p<0,001. Взаимосвязь СТД и атрофии слизистой оболочки антрального отдела также подтвердил расчет коэффициента ранговой корреляции по Кендаллу (=0,36; p<0,001). Корректность оценок связи между СТД и атрофией слизистой оболочки антрального отдела у больных с хроническими и эрозивными гастродуоденитами подтверждены всеми использованными методами статистического анализа.

Кишечную метаплазию у всех больных с СТД обнаружили в 8,8% случаев, а в контрольной группе она не выявлена. Применение теста «максимального правдоподобия – критерия М-П» позволило обнаружить тенденцию к увеличению частоты и выраженности метаплазии у больных с признаками СТД (критерий М-П 2=8,8; р<0,07). Однако различия в частоте метаплазии слизистой оболочки антрального отдела желудка при использовании критерия 2 Пирсона с поправкой Йетса при сравнении группы контроля с 1-ой и 2-ой группами больных оказались недостоверными (p<0,26).

Состав клеточного инфильтрата стромы слизистой оболочки антрального отдела у больных хроническими гастродуоденитами отличался преимущественно слабой (35,2%; 44/125) и умеренной (39,2%; 49/125) лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. Сравнение степени этой инфильтрации при проведении анализа вариаций по Краскелу-Уоллису показало отсутствие достоверных различий (p>0,8) между исследуемыми группами. Однако с помощью модуля анализа соответствий была установлена тенденция к умеренной связи (=0,4; 2=21,1; p<0,1) между выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации и диспластическими фенотипами 2-й группы, 1-й группы и группой контроля.

Выраженную степень лимфоплазмоцитарной инфильтрации чаще наблюдали у больных с марфаноподобной внешностью (=0,47) и изолированным ПМК (=0,47); умеренную – при первичном ПМК (=0,56) и гипермобильном фенотипе (=0,31); легкую – у у больных с повышенной диспластической стигматизацией (=0,26), марфаноподобным (=0,17) и неклассифицированным (=0,16) фенотипами в сравнении с контролем (=0,15).

Инфильтрация слизистой оболочки антрального отдела желудка нейтрофильными гранулоцитами была чаще легкой (45,6%, 57/125) и умеренной (30,4%, 38/125) без достоверных различий в группах (анализ вариаций по Краскелу-Уоллису, p>0,9). Вместе с тем показатель меры связи (2) был максимальным у больных с первичным ПМК (=0,47). Кроме того, наибольшая связь активности воспаления среди изучаемых диспластических фенотипов была у больных с  марфаноподобной внешностью (=0,46), гипермобильным фенотипом (=0,33) и изолированным ПМК (=0,45). Коэффициенты сопряженности гранулоцитарной инфильтрации были минимальными при неклассифицированном (=0,27) и марфаноподобном фенотипах (=0,28), повышенной диспластической стигматизации (=0,22) и в группе контроля (=0,21). При этом максимальное среднее значение содержания нейтрофилов (полуколичественная оценка по 4-х балльной шкале) было отмечено у больных с первичным ПМК (1,7±0,28) и марфаноподобным фенотипом (1,45±0,31), а минимальное – в группе контроля и у больных с гипермобильным фенотипом (1,25±0,15 и 1,01±0,16 соответственно). «Крипт-абсцессы», как проявление максимальной выраженности воспалительной реакции, были обнаружены только у одного больного контрольной группы (4,2%) и у трех больных 2-й группы (4,9%).

В целом, у больных с хроническими гастродуоденитами наиболее сильная связь гранулоцитарной и лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки антрального отдела среди диспластических фенотипов была выявлена у пациентов с первичным ПМК (=0,48; p<0,3 и =0,56; p<0,1 соответственно).

Более или менее крупные очаги скопления лимфоидных клеток наблюдали почти у половины больных 1-й и 2-й групп (45,0% и 45,9% соответственно) в сравнении с контролем (37,5%). Однако частота лимфоидных фолликулов в группах при различных диспластических фенотипах при сравнении по Краскелу-Уоллису, а также по данным медианного теста анализа соответствий достоверных различий и не выявлено (p<0,8). Тем не менее, следует отметить, что наибольшая частота выявления лимфоидных фолликулов была у больных с марфаноподобной внешностью (50,0%), неклассифицированным и гипермобильным фенотипами (57,2% и 50,0% соответственно).

Особого внимания заслуживает тот факт, что была обнаружена выраженная эозинофилия слизистой оболочки постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки у больных с марфаноподобным и гипермобильным фенотипом. Выраженная инфильтрация стромы слизистой оболочки эозинофилами в сочетании с яркими признаками нарушения микроциркуляции может служить прогностическим критерием риска язвенного кровотечения (Голофеевский В.Ю., 1994, 2005), а у больных с хроническим гастродуоденитом – косвенным отражением нарушения гомеостаза соединительной ткани.

При микроскопии гистологических препаратов инфекция H. pylori была обнаружена в 55,2 % случаев с преобладанием легкой и умеренной обсемененности (23% случаев), реже - выраженной (9%). При анализе вариаций по Краскелу-Уоллису и по данным медианного теста достоверных различий в частоте инфицированности в группах не выявлено (2=2,5; p<0,3). Однако при применении модуля анализа соответствий с расчетом коэффициента сопряженности (меры связи  ) была выявлена тенденция к умеренной связи между степенью инфицированности и различными диспластическими фенотипами у больных хроническими гастродуоденитами 2-й группы, 1-й группы и группы контроля (=0,36; 2=29,2; p<0,1; df=21). Следует отметить тенденцию к нарастанию частоты инфекции H. pylori у больных с первичным ПМК и марфаноподобной внешностью (66,7% и 81,8% случаев соответственно), тогда как в группе контроля – 54,2% (p<0,1). Минимальная инфицированность H. pylori была отмечена у больных 1-й группы с изолированным ПМК (30%). В целом колонизация H. pylori слизистой оболочки антрального отдела была связана с гранулоцитарной (R=0,57; p<0,001; n=125) и лимфоплазмоцитарной инфильтрацией (R=0,36; p<0,001; n=125), лимфоидными фолликулами (R=0,3; p<0,001; n=125). Следует отметить достоверную прямую корреляционную связи между H. pylori и атрофическими изменениями в слизистой оболочке антрального отдела желудка (R=0,2; p<0,05; n=125).

Слизистая оболочка тела желудка. Умеренные структурные нарушения слизистой оболочки тела желудка у больных хроническим и эрозивным гастродуоденитом обнаружены в 6,7% случаев, в частности, атрофия легкой степени без достоверных различий среди групп (p<0,5). Так, при выраженных СТД атрофия желез тела желудка была обнаружена у 5 пациентов (9,6%), у 1 больного в 1-й группе (3,13%) и у 2 – в контроле (4,8%). Тем не менее, у больных с хроническими гастродуоденитами была обнаружена слабая тенденция к связи атрофических изменений с наличием СТД (=0,3; p=0,1). Следует отметить, что среди больных с различными диспластическими фенотипами атрофические изменения чаще всего наблюдали у пациентов с первичным ПМК (22,2%). В целом же, в большинстве случаев структура главных желез во всех группах пациентов соответствовала критериям нормы. Фовеолярная гиперплазия слизистой оболочки тела желудка была обнаружена в 7,6% случаев только у больных 2-й группы при нарастании выраженности СТД (=0,3; p=0,005).

Усиление лимфоплазмоцитарной инфильтрации и наличие гранулоцитов в строме слизистой оболочки тела желудка наблюдали в 71,4% (75/105) и в 47,6% (50/105) случаев, при этом выраженность инфильтрации чаще была легкой (35,3% и 27,6%) и умеренной (27,6% и 17,3%). При сравнении относительных частот лимфоплазмоцитарной и нейтрофильной инфильтрации больных с помощью анализа вариаций по Краскелу-Уоллису достоверных различий не получено (p>0,3 и p<0,06 соответственно). Тенденция к более выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации была выявлена у больных с марфаноподобным (=0,44) и неклассифицированным фенотипами (=0,47) и первичным ПМК (=0,36). Частота лимфоидных фолликулов при хронических гастритах составила 23,8%, но также без достоверных различий в группах больных (p>0,2). Однако имелась слабая корреляционная связь инфильтрации нейтрофильными гранулоцитами с нарастанием выраженности СТД (=0,2; p<0,05). С помощью анализа соответствий между различными диспластическими фенотипами была установлена тенденция к умеренной взаимосвязи (=0,39; 2=29,8; p<0,1) с выраженностью нейтрофильной инфильтрации. У больных с марфаноподобным (=0,54; n=10) и неклассифицированным (=0,59; n=11) фенотипами и, в меньшей степени, первичным ПМК (=0,36; n=9) отмечена тенденция к наличию более яркой воспалительной реакции в слизистой оболочке тела желудка.

При микроскопии гистологических препаратов была выявлена слабая инфицированность H. pylori в 17,2% случаев, умеренная – в 13,3%, а выраженная – 5,7%. Сравнение инфицированности Н. pylori методом М-П показало различие в группах больных (2=12,9; p<0,04). Различия в частоте обсемененности Н. pylori (тест Манна-Уитни) были значимы с нарастанием во 2-й группе (42,8%; p<0,04) и тенденцией к увеличению в контроле (46,1; p<0,1) в сравнении с 1-й группой (15,6%). Среди диспластических фенотипов следует отметить тенденцию (p<0,1) к увеличению частоты контаминации H. pylori слизистой фундального отдела у больных с марфаноподобной внешностью (80–82%) и первичным ПМК (56-67%) в сравнении с группой контроля (43–54%). Имела место достоверная связь хеликобактерной инфицированности с атрофией желез тела желудка (R=0,24; p<0,014), гранулоцитарной (R=0,6; p<0,000) и лимфоплазмоцитарной инфильтрацией (R=0,46; p<0,01).

Состояние основных механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответа у больных гастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с СТД.

Оценка функциональной активности фагоцитарной системы у больных хроническими (эрозивными) гастродуоденитами. Изучение системы нейтрофильных гранулоцитов у больных эзофагогастродуоденальными заболеваниями убедительно продемонстрировало мультиформный характер дефектов ее функционирования при различных диспластических синдромах и фенотипах. Фагоцитарная активность нейтрофилов, оцениваемая по их поглотительной способности по отношению к микробной тест-культуре (дрожжевые клетки), во 2-й группе больных превышала показатели в 1-й группе (p<0,05). Напротив, у больных с марфаноподобным и гипермобильным фенотипами обнаружена тенденция к подавлению способности нейтрофилов к эндоцитозу (36–50%; p<0,1), а также снижение фагоцитарного индекса нейтрофилов при апостериорном сравнении его средних показателей при различных диспластических фенотипах (p<0,03). При изучении кислородзависимых механизмов фагоцитоза в цитохимическом варианте НСТс-теста методом дисперсионного анализа с помощью точного метода Фишера у больных 1-й и 2-й группы было выявлено существенное повышение (в 2,5-2,9 раза) активности нейтрофилов (26,7±1,43%; 22,7±2,8%) в сравнении с контролем (9,3±0,45%; p<0,01). Показатели стимулированного НСТ-теста во 2-й группе были достоверно выше (53,8±1,9%) в сравнении с 1-й группой (47,6±2,5%, p<0,05). В частности, стимулирующий эффект зимозана отмечался у больных с первичным ПМК и неклассифицированным фенотипом с увеличением значений стимулированного НСТ-теста, достигающих 67% активности нейтрофилов. Индекс фагоцитарного резерва ((НСТз - НСТ) / НСТ) закономерно был снижен во 2-й и в 1-й группах больных в сравнении с контролем (p<0,0001), отражая снижение функциональной активности нейтрофилов. У больных с марфаноподобным фенотипом отмечалось снижение как спонтанного, так и стимулированного НСТ-теста (36% и 54%) относительно средних значений группы контроля (p<0,05), что указывало на супрессию кислороднезависимых механизмов фагоцитоза. Таким образом, при хронических гастродуоденитах, ассоциированных с СТД, по данным спонтанного и стимулированного HСT-теста у большинства пациентов наблюдали выраженную активацию кислородзависимых систем микробицидности нейтрофилов («респираторный стресс») с недостаточностью их функционального резерва. Показатели цитохимического коэффициента ЛКТ-теста у больных 2-й группы были снижены (1,06±0,06 у.е.; p<0,001) в сравнении с контрольной и 1-й группой (1,34±0,02 у.е. и 1,25±0,001 у.е.), указывая на угнетение кислороднезависимого механизма фагоцитоза.

Оценка функциональной активности фагоцитарной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. При наличии признаков СТД была выявлена тенденция к увеличению количества фагоцитирующих клеток (p<0,07) (при гипермобильном фенотипе в 100% случаев). Исключение составили больные с первичным ПМК, у которых, напротив, в 40% случаев выявлялось подавление способности нейтрофилов к фагоцитозу. Сравнение дисперсий показателей фагоцитарного индекса показало, что определяющим в изменении среднего числа дрожжевых клеток, поглощенных одним нейтрофилом, является наличие ассоциированной СТД (F-критерий Фишера=4,6, p<0,02). Так, фагоцитарный индекс был достоверно снижен в 1-й (p<0,004) и 2-й группе (p<0,05) и у больных с первичным ПМК (F-критерий Фишера=6,2; p<0,006) в сравнении с контролем. Оценка активности кислородзависимой микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов в спонтанном НСТ-тесте показала ее нарастание в 1-й (p<0,01) и 2-й группе (p<0,02), максимально (до 39,6%) у больных с первичным ПМК в сравнении с контролем. Напротив, показатели стимулированного НСТ-теста у больных с СТД были достоверно снижены (p<0,04). В частности, метаболическая активность гранулоцитов в стимулированном НСТ-тесте была значимо снижена во 2-й группе в сравнении с контролем (p<0,017). Среди диспластических фенотипов максимальная недостаточность функциональных резервов, достигающая нижней границы референтных норм (40%), была отмечена у больных с первичным ПМК и неклассифицированным фенотипом с показателями НСТ-позитивных нейтрофилов в стимулированных условиях 41,2% и 42% соответственно. При этом индекс фагоцитарного резерва достоверно уменьшался в 1-й (t-критерий с раздельными оценками дисперсий, p<0,004) и 2-й (p<0,003) группах в сравнении с контролем. Достоверных различий ЛКТ-теста не выявлено.

В целом у больных язвенной болезнью при наличии СТД отмечалось снижение (p<0,001) фагоцитарного индекса (за исключением лиц с гипермобильным фенотипом) со снижением индекса фагоцитарного резерва (p<0,01) – усиление спонтанной (p<0,05) и уменьшение стимулированной НСТ-активности нейтрофилов. Эта закономерность оказалась особенно характерной для больных язвенной болезнью с первичным ПМК (супрессия функциональной активности с явным количественным дефицитом активно фагоцитирующих нейтрофильных гранулоцитов). Напротив, у больных язвенной болезнью с гипермобильным фенотипом переваривающая активность нейтрофилов резко увеличивалась, что указывало на потенциальный «кислородный или респираторный взрыв», обусловленный, вероятно, существенными изменениями тканевого метаболизма. Активация кислородзависимых систем нейтрофилов и продукция активных форм кислорода, возможно, обеспечивают значимое повреждение эндотелия сосудов и эпителия слизистой оболочки желудка с нарушением их регенераторного потенциала. Так, признаки дисфункции механизмов фагоцитоза у больных язвенной болезнью с гипермобильным фенотипом коррелировали с признаками активного (p<0,1) и хронического (p>0,3) воспаления, а также хеликобактерной инфицированностью – до 62,5% (p<0,8) слизистой оболочки антрального отдела желудка.

Характеристика клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных с хроническими гастродуоденитами. При наличии СТД состояние иммунного гомеостаза отличалось достаточно выраженными иммуносупрессивными процессами, как в клеточном, так и в гуморальном звене иммунитета. Сравнение дисперсий (точный метод Фишера) абсолютного количества лимфоцитов в контрольной и оппозитных группах показало, что наличие СТД является наиболее важным фактором в снижении их содержания (p<0,002). При оценке основных популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови при наличии СТД было выявлено достоверное уменьшение количества CD3+ Т-лимфоцитов и хелперов-индукторов (CD3+CD4+) в сравнении с контролем. В частности, у больных 1-й и 2-й группы (дисперсионный параметрический анализ и метод апостериорного сравнения средних) было выявлено достоверное уменьшение количества Т-лимфоцитов (CD3+ клеток, 109/л) в периферической крови в сравнении с контролем (53,9±2,3%; 68,8±3,2% и 76,5±1,4% соответственно; p<0,05). При этом абсолютное их значение в 1-ой группе (1,17±0,06х109/л) было достоверно меньше, чем во 2-й группе больных (1,47±0,05х109/л; p<0,04). Также было отмечено уменьшение как процентного (p<0,001), так и абсолютного (p<0,05) количественного содержания T-хелперов (CD3+CD4+) в периферической крови, в равной степени в 1-й и во 2-й группах больных в сравнении с контролем. Такая же тенденция к уменьшению цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) отмечалась в 1-й группе (20,9±0,6%) больных, тогда как во 2-й группе, напротив, их увеличение (30,0±4,1%) в сравнении с контролем (26,03±1,6%; p<0,05). Абсолютные значения цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) у больных 2-й группы (0,63±0,03х109/л) были достоверно выше в сравнении с 1-й группой (0,41±0,22х109/л; p<0,05) и с тенденцией к увеличению в сравнении с контролем (0,55±0,01х109/л; p>0,07). Эти изменения в содержании количества Т-лимфоцитов отразились на тенденции к уменьшению индекса соотношения CD4+/CD8+ в 1-й группе (1,75±0,12; p<0,07) и достоверному его снижению во 2-й группе (1,3±0,13; p<0,05) (контроль: 2,0±0,1).

Полученные результаты характеризуют наличие иммуносупрессивных процессов, направленных на Т-клеточно-опосредованный иммунный ответ, наиболее выраженный при ярких проявлениях СТД. Это подтверждается достоверным снижением при сопутствующих СТД абсолютного и процентного количества лимфоцитов с фенотипом CD25+ во 2-й группе (14,6±1,3%) в сравнении с контролем (19,2±1,7; p<0,05). Увеличенное абсолютное количество NK-клеток (0,41±0,05; p<0,05) и цитотоксическими Т-лимфоцитами у больных 2-й группы расценивали как активизацию деструктивных аутоиммунных цитотоксических процессов. Формирующаяся иммунная дисфункция в Т-клеточном звене иммунитета компенсировалась активацией гуморального иммунитета и фагоцитарной активности, что говорило о функциональном характере иммунных нарушений. Так, гуморальное звено у больных с признаками СТД было активировано более выражено, что подтверждалось тенденцией к увеличению абсолютного и процентного количества В-лимфоцитов в 2,3 и 2 раза в 1-й (p<0,01) и 2-й (p<0,05) группах соответственно. Это объясняет и компенсаторное повышение количества цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) при выраженных проявлениях СТД на фоне гиперактивности и поликлональной активации В-лимфоцитов. Уровни Ig А и Ig М в периферической крови практически не изменялись. Концентрация Ig G достоверно была повышена в сыворотке крови больных 2-й группы (12,4±0,4 г/л; p<0,04) в сравнении с больными 1-й группы (10,6±1,06 г/л). Однако умеренное увеличение концентрации иммуноглобулинов в 1-й и 2-й группах на фоне увеличения количества лимфоцитов с фенотипом CD20+ также расценивалось как наличие процессов иммуносупрессии при диспластикозависимом процессе. Содержание в сыворотке крови иммунных комплексов было достоверно повышенным в 1-й группе (23,7±2,9 у.е.; p<0,05) в сравнении с контрольной и 2-й группой, что, вероятно, отражало функциональную неполноценность элиминационных механизмов у лиц с повышенной диспластической стигматизацией.

Характеристика клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. В случае сопутствующих выраженных проявлений СТД отмечались в основном однонаправленные клеточные и цитотоксические процессы без адекватной активации гуморального звена иммунитета. Различия содержания в периферической крови общего количества лейкоцитов, лимфоцитов в группах больных отсутствовали (p>0,2). В то же время, общее количество CD3+ лимфоцитов было уменьшено в 1-й (57,2±1,5%; p<0,01) и во 2-й (59,4±2,3%; p<0,004) группах в сравнении с контролем (65,9±1,2%). Абсолютное количество Т-клеток хелперов-индукторов (CD3+CD4+) не различалось, тогда, как их относительное содержание во 2-й группе было уменьшено (37,4±2,5%; p<0,05) в сравнении с контролем (47,3±2,7%). При изучении как относительного, так и абсолютного содержания цитотоксических Т-лимфоцитов достоверных различий не выявлено.

Косвенным отражением о наличии иммуносупрессивных процессов у больных 2-й группы была тенденция к относительному снижению индекса CD4+/CD8 в сравнении с контрольной группой (p<0,09). Иммуносупрессию у больных 1-й (p<0,01) и 2-й (p<0,005) групп также подтверждает достоверное снижение количества лимфоцитов CD25+. Кроме того, у больных 2-й группы в сравнении с 1-й и контрольной группами было увеличено количество NK-клеток (p<0,05), что указывает на наличие цитотоксических процессов. При исследовании гуморального звена иммунитета при различных диспластических синдромах и фенотипах достоверных различий в содержании лимфоцитов CD20+ не выявлено. Уровень сывороточного Ig А был увеличен во 2-й группе в сравнении с 1-й и контрольной группой (p<0,001), тогда как концентрации Ig G и Ig М не различались.

Менее выраженные изменения клеточного и гуморального иммунитета при язвенной болезни в сравнении с хроническими гастритами, вероятно, обусловлены редкой сочетаемостью язвенных процессов и такими диспластическими синдромами как марфаноподобный фенотип и марфаноподобная внешность.

Оценка профилей цитокинов и компонентов системы комплемента у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Цитокины, попадающие в системный кровоток, способны оказать эндокринный или коротко-дистантный эффект, достаточно адекватно отражая интенсивность системного воспалительного процесса. Так, было обнаружено повышение как цитокинов, определяющих фазу острого воспаления (IL-1, IFN), так и, в большей степени, цитокинов хронического воспаления (IL-6, IL-10, TGF) в фазе обострения у больных хроническими эзофагогастродуоденальными заболеваниями в сравнении с группой здоровых лиц (p<0,05). Самым высоким (в 1,5-2 раза) оказалось повышение уровней IL-10, IL-6, IL-8 в сравнении с показателями здоровых лиц (p<0,05). При эрозивных гастритах по сравнению с язвенной болезнью существенных различий медиаторов межклеточного взаимодействия выявлено не было, за исключением снижения продукции IL-2 у больных язвенной болезнью (11,9±0,3 пг/мл и 12,4±0,3 пг/мл; p<0,05 соответственно), но не ниже референсных значений здоровых лиц. По данным Н.М. Калининой с соавт. (2001) одним из механизмов ульцерогенеза может являться недостаточность Т-клеточного звена местного иммунитета гастродуоденальной слизистой оболочки, проявляющаяся снижением продукции IL-2. Анализ индекса соотношения IFN/IL-10, являющихся физиологическими антагонистами и опосредующих взаимный антагонизм субпопуляций Тh1- и Тh2-лимфоцитов, демонстрировал классический Тh1-ассоциированный иммунный ответ, наблюдающийся при хронических H. pylori-ассоциированных кислотозависимых заболеваниях органов пищеварения (Царегородцева Т.М., 2003). Многофакторный дисперсионный анализ позволил установить, что на поляризацию иммунного ответа в сторону Тh1-го типа оказывали значимое влияние H. pylori (9%, p<0,03) и ассоциированная СТД (8%; p<0,02). С учетом эффекта их взаимодействия степень влияния этих факторов возрастала почти до 50% (р<0,0002), что указывало на тесную связь морфогенетической и иммунной функции соединительнотканных структур (Яковлев В.М. и соавт., 2005) и позволяло судить об их влиянии на цитокиновую регуляцию специфического иммунитета в развитии иммуно-опосредованного воспаления.

При сравнении уровней комплемента (С3- и С5-компонентов) при эрозивных гастритах и язвенной болезни в целом достоверных различий не выявлено (p>0,6), но отмечено значимое снижение их концентрации по сравнению со здоровыми лицами. В частности, имел место дефицит С3-компонента комплемента сыворотки крови у больных язвенной болезнью и эрозивным гастродуоденитом (p<0,05). Методом дисперсионного анализа выявлен дефицит уровня С3-компонента комплемента у больных с марфаноподобным фенотипом (0,68±0,037 мг/мл; p<0,002) при апостериорном сравнении со всеми группами больных эрозивно-язвенными заболеваниями. Видимо, это приводит к нарушению процессов опсонизации и дефекту системы фагоцитоза (снижение фагоцитарной активности гранулоцитов 36%). Кроме того, выявленное у данной категории больных в каждом третьем и втором случае снижение спонтанной бактерицидной активности нейтрофилов (р<0,05) и отсутствие стимулирующего эффекта зимозана в НСТ-тесте (р<0,01), свидетельствовало о негативном кондиционировании нейтрофилов с утратой способности развивать адекватный ответ на микробную стимуляцию. Морфологическим отражением снижения «емкости функционального депо» и завершенности фагоцитоза у больных с марфаноподобным фенотипом с клиническими признаками иммунодефицита в виде сопутствующего инфекционного синдрома в 87% случаев, явилось нарастание частоты хронического H. pylori-ассоциированного мультифокального атрофического гастрита с частыми обострениями. У больных с первичным ПМК количественная недостаточность активно фагоцитирующих нейтрофилов (супрессия процессов переваривания) была сопряжена с дискордантностью работы микробицидной системы. Так, возросшая активность оксидазной микробицидной системы (до 67%) одновременно сопровождалась угнетением кислороднезависимого механизма фагоцитоза, что в целом характеризовало отсутствие адекватного ответа на инфекцию H. pylori, незавершенность хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке. Так, у больных с клиникой «предъязвенного» состояния тенденция к увеличению хеликобактерной инфицированности отмечалась только при марфаноподобная внешности (80–82%) и первичном ПМК (56–67%). При оценке C5-компонента комплемента различий не выявлено (отсутствие равенства дисперсий в тесте Левена и принятие нулевой статистической гипотезы), но отмечена тенденция (p<0,1) к дефициту компонента комплемента C5 у лиц с неклассифицированным, гипермобильным и марфаноподобным фенотипами.

При обострении язвенной болезни была выявлена тенденция к повышению сывороточных уровней IL-1, IL-2, IL-8, TNF, IFN у больных с признаками СТД в сравнении с контролем (p<0,1), за исключением IL-6, что, в целом, отражало более высокую степень инициального воспаления в слизистой оболочке желудка и напряжение гуморального звена иммунитета.

Более высокий уровень IL-1 (p<0,06) в 1-й и 2-й группах, участвующего в репарации соединительной ткани, косвенно отражал глубину дефектов повреждения слизистой оболочки (Watanabe T. et al., 2001). Так, среди больных 1-й и 2-й групп с впервые выявленной дуоденальной язвой в 73,3% (2=3; p<0,05) и 81,3% (p<0,01) уровень IL-1 соответствовал норме (в контроле только в 63,3%). Напротив, при обострении хронической язвенной болезнью у больных 1-й и 2-й групп, отмечена тенденция к повышению активности IL-1 в 71,4% и 69,2% случаев в сравнении с группой контроля (50%). Это согласуется с результатами других исследователей, указывающих на повышение IL-1 в 5–41% при хронических заболеваниях органов пищеварения, в том числе и при язвенной болезни.. Влияние IL-1 на соединительную ткань имеет разноплановый – как деструктивный (дозозависимое ингибирующее влияние на синтез коллагена), так и репаративный характер при отсутствии деструктивного влияния свободных радикалов и лизосомальных протеиназ с невысоким уровнем IL-8 (Черешнев В.А., Гусев Е.И., 2001). Так, IL-8, модулируя хемотаксис и хемокинез, обуславливает рекрутирование гранулоцитов в слизистую оболочку, праймирует их к продукции активных форм кислорода и нитроксидных радикалов. Однако, уровни продукции хемоаттрактанта нейтрофилов IL-8 и IFN были повышенными во 2-й (16,3±0,6 пг/мл и 18,81±0,7 пг/мл, p<0,04) и в 1-й (15,5±0,73 пг/мл и 17,9±0,6 пг/мл, p<0,04) группах в сравнении с контролем (14,2±0,6 пг/мл и 17,07±0,7 пг/мл). Это подтверждает корреляционная связь между выраженностью СТД и сывороточными концентрациями IL-8 и IFN (R=0,26; p<0,02 и R=0,23; p<0,05). Избыточная секреция IL-8 может рассматриваться в структуре аллельного полиморфизма регуляторных районов гена IL-8, как генетического фактора предрасположенности к реализации патогенности H. pylori через механизмы IL-8 гастрин-стимулированной секреции соляной кислоты с развитием пилорической язвы. (Gyulai Z. et al., 2004; Yakabi K. et al., 2005).

Статистических различий в продукции IL-2 не было. Уровни TNF как у больных с признаками СТД, так и в контрольной группе не превышали концентрации у здоровых лиц, что указывало на его менее значимую роль в ульцерогенезе. Так, при изучении роли полиморфизма гена цитокина TNF в регуляции воспаления и иммунитета доказан минимальный риск развития дуоденальной язвы даже у лиц с потенциально высокой TNF-продуцирующей способностью (Gyulai Z. et al., 2004).

Максимальная сывороточная концентрация противовоспалительного IL-10 была выявлена у больных язвенной болезнью 1-й группы (12,1±0,46 пг/мл) и достоверно превышала уровень IL-10 у больных 2-й (10,54±0,32 пг/мл; p<0,002) и контрольной групп (9,94±0,25 пг/мл; p<0,0002). Тем не менее, учитывая выявленную тенденцию к повышению у них и провоспалительных цитокинов, это не сопровождалось выраженным угнетением формирования цитокиновой сети. Особый интерес представляло изучение соотношения оппозитных пулов цитокинов – IFN и IL-10, рассматриваемых как маркеров Тh1- и Тh2-зависимых иммунных ответов, из которых IFN усиливает клеточно-опосредованный иммунный ответ, a IL-10 совместно с IL-4, IL-6 – гуморальный. Поэтому, с целью изучения эффекторных механизмов и типов иммунного ответа, важным этапом которых является дифференцировка Т-хелперов на субпопуляции Th1-го или Th2-го типа, различающихся по паттернам продуцируемых ими цитокинов, определяли индекс соотношения IFN и IL-10. Методом однофакторного параметрического дисперсионного анализа было выявлено различие индекса IFN/IL-10 в сравниваемых группах (p<0,008). В частности, попарное апостериорное сравнение групп показало снижении Th1-активности в 1-й группе больных дуоденальной язвой (1,53±0,07) и повышение в контрольной (1,71±0,06; р<0,06) и 2-й группе (1,8±0,07; р<0,002).

При апостериорном сравнении продукции цитокинов у больных язвенной болезнью с диспластическими фенотипами отмечена тенденция к повышению уровня IL-8 и IL-6 при первичном ПМК, а при гипермобильном фенотипе также TNF, IFN и IL-2 (p<0,1) в сравнении с контрольной группой. У лиц с повышенной диспластической стигматизацией, в контрольной группе было выявлено повышение уровня IL-10 (p<0,01). Как оказалось, выявленная закономерность, подтверждала «протективную» роль IL-10 для развития атрофического процесса, но при этом одновременно способствовало хронизации воспаления. В частности, это объясняет преобладание H. pylori-ассоциированных язв на фоне активного хронического неатрофического антрального гастрита (=0,44; p<0,03).

В фазе клинико-эндоскопической ремиссии и активации регенераторного процесса в динамике отмечалось снижение сывороточной уровней цитокинов: IL-1 (p<0,001), IL-2 (p<0,02), IL-6 (p<0,001), IL-8 (p<0,002) и TNF (p<0,001), за исключением IFN (p>0,3) (рис.2).

Рис. 2. Динамика уровней цитокинов у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной с СТД, пг/мл: 0 – фаза обострения; 1 – фаза ремиссии.

Однако динамика снижения уровня провоспалительных цитокинов у больных язвенной болезнью 2-й группы была незначительной. Так, в фазе ремиссии концентрация IL-8 во 2-й группе в сравнении с показателями контрольной и 1-й групп сохранялась достоверно более высокой (14,9±1,05 пг/мл; 12,25±0,74 пг/мл, p<0,05 и 12,1±0,6 пг/мл, p<0,03 соответственно). Также, было установлено, что сопутствующий катаральный и эрозивный рефлюкс-эзофагит совместно с наличием СТД, объясняет основную часть дисперсии, т.е. повышения IL-8 на 21,3% и 35,3% соответственно. Степень влияния этих факторов возрастала до 59–75% с учетом эффекта взаимодействия. Сывороточные концентраций IFN сохранялись более высокими также во 2-й группе больных (18,8±1,1 пг/мл) в сравнении с 1-й группой (15,1±1,4, пг/мл; p<0,05), даже превышали показатели контрольной группы в фазе обострения (17,1±0,8 пг/мл; p<0,1). Таким образом, повышенная продукция IFN и IL-8 в фазе обострения язвенной болезни и ее связь с нарастанием выраженности СТД может отражаться замедлением репарации язвенных дефектов. Так, мультифункциональный цитокин IFN проявляет мощные эффекты на физиологическое регулирование межклеточного матричного оборота, оказывая антагонистические эффекты на фибробласт, аннулирует эффекты стимуляции TGF на синтез в них коллагена, является мощным ингибитором роста эндотелиальных клеток, ангиогенеза, обладая, таким образом, антипролиферативной активностью (Ghosh A.K. et al., 2002). Кроме того, IFN может подавлять продукцию простагландина Е2 – основного цитопротектора. Напротив, незначительное повышение уровня IFN в контрольной группе при завершении рубцевания может характеризовать его способность в небольших концентрациях модулировать синтез фибробластами коллагена I типа, снижать синтез макромолекул межклеточного матрикса (Yufit T. et al., 1995), активность матричных металлопротеиназ (Yu Q. et al., 2005; 2006), тем самым опосредованно уменьшая десмоплазию или неправильную ориентацию коллагена и деградацию молекул межклеточной адгезии (ламинина, фибронектина) (Varga J. et al., 1990).

Уровень TNF в сопоставлении с его секрецией в оппозитных группах больных так же имел тенденцию к невыраженной динамике снижения во 2-й группе (p<0,1) в сравнении с контрольной группой, что могло ухудшать качество рубца и быть следствием рецидива болезни (Aracawa T. еt al., 1998). Так, уровень TNF коррелировал с гистологической активностью воспаления (R=0,43; p<0,01) и «крипт-абсцессами» (R=0,4; p<0,03) в слизистой оболочке антрального отдела желудка. Изначально сравнительно невысокий уровень TNF и его достоверная динамика снижения в группе контроля могли отражать реализацию противоположных, а именно репаративных реакций через стимулирующее влияние TNF на пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена (Черешнев В.А., Гусев Е.И., 2001). Значимая динамика снижения IL-2, являющегося аутокринным и паракринным Т-клеточным ростовым фактором, отсутствовала, даже обнаруживая тенденцию к увеличению ее в фазе ремиссии в контрольной группе в сравнении с 1-й группой, что может являться одной из характеристик Т-клеточной дисфункции и негативно влиять на эффективность Тh1-клеточного ответа Регрессию воспалительно-деструктивных явлений и нарастание регенерации отражает поляризация Т-хелперов (в направлении Тh2) с достоверным уменьшением индекса соотношения IFN/IL-10 в 1-й группе (1,35±0,14) в сравнении с контрольной (1,83±0,09, p<0,007) и 2-й (1,87±0,09, p<0,007) группами. Значимых различий концентраций цитокинов IL-1 и IL-6 в период клинико-эндоскопической ремиссии не установлено.

Оценка цитокиновых профилей у больных хроническими (эрозивными) гогастродуоденитами. У больных, имеющих признаки СТД, был установлен более высокий уровень продукции IL-1, IL-8 и IL-2 в сравнении с контролем (p<0,001), тенденцию к увеличению IL-8 (16,9±0,4 пг/мл, p<0,07) и значимо IL-2 (14,3±0,4 пг/мл, p<0,001 ) в 1-й группе в сравнении со 2-й группой больных (15,4 ±0,6 пг/мли 11,45±0,4 пг/мл). Эти соотношения отражают существенный провоспалительный потенциал у больных с повышенной диспластической стигматизацией. Высокую активность продукции сывороточного IL-1 у больных с СТД (p<0,001) можно сопоставить с формированием у них фовеолярной гиперплазии поверхностно-ямочного эпителия слизистой оболочки желудка и, что особенно важно, атрофии желез (p<0,001) на фоне выраженной симпатикотонии (p<0,01). Так известно, что генетический полиморфизм гена – IL-1-511 с замещением аллеля С на Т (IL-1-511*Т/Т), сочетается с более выраженным провоспалительным ответом, гипохлоргидрией (Beales I.L.P., Calam J., 1998; Mahr S. et al., 2000; El-Omar E.M., 2001), более тяжелым гастритом, атрофией и повреждением париетальных клеток с развитием в конечном итоге ракового фенотипа гастрита в сравнении с генотипами С/Т и С/С (Hwang I.R. et al., 2002; Hutyrov B. et al., 2004; Li C. et al., 2007).

Уровень продукции IFN, также как и при язвенной болезнью, был повышен у больных 2-й группы (18,66±0,53 пг/мл, p<0,003) с тенденцией к увеличению его сывороточной концентрации в 1-й группе (17,81±0,75 пг/мл; p<0,051) в сравнении с контролем (15,5±0,53 пг/мл). Это может отражать характер цитокинового ответа, сопоставимый с иммунным реагированием на инфекцию H. pylori. Так, считается, что именно IFN, а не TNF, играет главенствующую, если не критическую роль в патогенезе гастрита, вызванного инфекцией H. pylori (Hasegawa S. et al., 2004). Поэтому, повышенная продукция IFN (p<0,003) и IL-2 (p<0,001) у больных с СТД, свидетельствовала о преобладании у них более выраженного иммунного ответа Th1-го типа наряду с контаминацией слизистой оболочки желудка H. pylori, что подтверждается и результатами морфологического анализа (p<0,05). При анализе взаимосвязи продукции цитокинов с фенотипической выраженностью СТД установлены слабые положительные корреляционные связи с уровнями IFN (R=0,24, p<0,04) и IL-8 (R=0,26; p<0,02), а также умеренные положительные связи с уровнями IL-1 (R=0,25; p<0,03) и IL-6 (R=0,37; p<0,001). Сывороточные концентрации TNF, вовлекаемого в патогенез Н. pylori-ассоциированного гастрита (Hasegawa S. et al., 2004) у больных 1-й и, в меньшей степени, 2-й группы были выше в сравнении с контролем (p<0,02). Повышение сывороточной концентрации IL-6 у больных эрозивными и хроническими гастродуоденитами 1-й и 2-й групп также было более значительным, превышая показатели группы контроля в 1,5 раза (16,62±0,6 пг/мл; 16,5±0,53 пг/мл и 11,1±0,7 пг/мл соответственно). Сравнение сывороточной концентрации IL-10 показало достоверное увеличение уровня данного цитокина у пациентов 1-й группы (11,83±0,16 пг/мл) в сравнении с больными 2-й и контрольной группы (10,8±0,32 пг/мл; p<0,017 и 9,9±0,21 пг/мл; p<0,001 соответственно). Таким образом, достоверное увеличение секреции IL-10 у больных с повышенной диспластической стигматизацией, с одной стороны, способствовало снижению локального воспаления (p<0,1), являясь защитным феноменом, а с другой – было причастным к неспособности эффекторных механизмов иммунной системы элиминировать H. pylori. В целом, провоспалительная активность оказалась наиболее высокой во 2-й группе больных с увеличением индекса соотношения IFN/IL-10 в сравнении с 1-й группой (1,77±0,06 у.е. и 1,51±0,07 у.е.; p<0,004 соответственно) и контролем (1,56±0,03 у.е.; p<0,06).

У больных, имеющих марфаноподобный фенотип, была установлена высокая продукция мультипотентного Th3-лимфоцитарного цитокина TGF – регулятора адаптивного иммунного ответа, модулятора клеточного роста, пролиферации и дифференцировки, превышающая уровень референсных нормативных величин здоровых лиц почти в 1,5-2 раза (170±22,9 пг/мл). Примечательно, что исследования молекулярной патофизиологии синдрома Марфана, выявили взаимосвязь мультисистемных соединительнотканных нарушений (ПМК, гипермобильности суставов и пр.) с аномалией структурного протеина фибриллина-1, регулирующего пространственную и временную активацию TGF (Robinson P.N., 2006; Pyeritz R., 2008). В контексте выявленной высокой активности симпатического отдела ВНС и фиброзирующего медиатора TGF, можно объяснить крайне редкую встречаемость дуоденальной язвы при диспластикозависимых процессах с вовлечением преимущественно костно-суставной системы, в силу их синергичных репаративных эффектов (усиления клеточной пролиферации внутритканевых фибробластов и пр.) (Blobe G.C. et al., 2000; Akiyama-Uchida Y. et al., 2002). Учитывая возможность IFN аннулировать эффекты стимуляции TGF на синтез коллагена в фибробластах (Ghosh A.K. et al., 2002), высокая продукция IFN в условиях расторможенного процесса активации TGF может являться состоянием своеобразного иммунопатогенетического механизма, необходимого для завершения ульцерогенеза у больных с марфаноподобным фенотипом. Таким образом, дискордантность или разнонаправленность поляризации иммунного ответа по Th1-типу при H. pylori-ассоциированных заболеваний и по Th3-типу при СТД с TGF-ассоциированной активностью объясняют трудность реализации иммуноморфопатогенеза язвенной болезни, которая не встречается у больных с марфаноподобным фенотипом, и крайне редко – при марфаноподобной внешности.

Патогенетические взаимосвязи между содержанием свободного оксипролина и цитокиновой продукцией у больных эрозивно-язвенными заболеваниями. Сывороточный уровень свободного оксипролина был достоверно повышен у больных дуоденальными язвами (0,053±0,007 ммоль/л) в сравнении с пациентами эрозивными гастродуоденитами (0,029±0,004 ммоль/л), а также здоровыми лицами (0,021±0,004 ммоль/л; р<0,007), отражая более высокую активность метаболизма с распадом и замедлением стабилизации коллагенсодержащих структур при язвенном дефекте. Однако у больных с дуоденальными язвами уровень оксипролинемии достоверно снижался при нарастании фенотипической выраженности СТД – 0,040±0,005 ммоль/л в 1-й и, практически в три раза, во 2-й группе – 0,024±0,004 ммоль/л (в контроле 0,076±0,011 ммоль/л; р<0,04), указывая на снижение метаболизма соединительной ткани. В период активного коллагенообразования в рубце интенсифицируются процессы новообразования и распада коллагена (в основном “незрелого”) с повышением концентрации свободного оксипролина в крови, уменьшение которого, в 2-3 раза и более рассматривают как показатель угнетения реакции завершающей стадии распада коллагена (Шараев П.Н. и соавт., 2005) и нарушение процессов коллагенообразования при СТД. При проведении корреляционного анализа были установлены отрицательные взаимосвязи между сывороточной продукцией провоспалительных цитокинов и уровнем – IL-1 (rxy = –0,5; p< 0,005), IL-2 (rxy = –0,6; p< 0,004), IL-6 (rxy = -0,5; p< 0,005), IL-8 (rxy = –0,6; p< 0,001), TNF- (rxy = –0,5; p< 0,01). Таким образом, достоверно более высокая продукция IL-l, IL-6, TNF у больных с СТД, дозозависимая активность которых модулирует деградацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса вместе с процессами пролиферации и дифференцировки (Riquet F.B. et al., 2000) носила компенсаторный характер в условиях сниженного регенераторного потенциала с усилением интенсивности фибрилло- и коллагеногенеза

Оценка нейроиммунной регуляции и сопоставление цитокиновой продукции с показателями ВРС. Адекватным стимулом для включения иммунокомпетентными клетками провоспалительной цитокиновой программы явилось преобладание парасимпатических влияний (HF), сопряженное с повышением интегральной бальной оценки уровня функционирования физиологической системы (r=0,7; p=0,005). Мощность в диапазоне высоких частот (HF) коррелировала с продукцией провоспалительных цитокинов IL-8 (p<0,1), IL-6 (r=0,45; p<0,01). Однако, избыточный характер продукции IFN, характеризующий иммунный ответ Th1-типа, вел к ухудшению функционального состояния организма. Так, сывороточные концентрации IFN нарастали при снижении интегральной оценки адаптационных резервов организма (R= –0,43; p<0,03), имели обратную корреляционную связь с показателем К30:15, отражающего снижение реактивности парасимпатического отдела ВНС (r= –0,47; p<0,09), и с КВальс (r= –0,37; p<0,08), указывающего на снижение парасимпатической функции ВНС. Симпатические влияния (LF), а также процентный вклад симпатического воздействия (LF/HF) коррелировали с продукцией противовоспалительного цитокина IL-10 (r=0,4; p=0,02 и r=0,37; p=0,04 соответственно), что свидетельствовало о сопряженности подавления активности воспаления с преобладанием симпатических влияний. Установленную закономерность подтверждают и накопившиеся за последнее десятилетие факты, свидетельствующие о селективном супрессивном эффекте катехоламинов на реализацию иммунного ответа Th1-типа (IL-12, IFN) при одновременной поддержке Th2-типа через повышенную продукцию IL-10, IL-5 (Sanders V.M., Straub R.H., 2002).

Второй этап оценки установленных корреляционных связей предусматривал многомерный регрессионный анализ с использованием алгоритма «прямой пошаговой процедуры» включения прогностических (объясняющих) признаков и моделирования количественных выходных параметров-откликов на эти воздействующие факторы. В модель влияния на суммарную активность нейрогуморальных влияний на сердечный ритм (TP) были включены четыре цитокина: IL-1, IL-10, IL-2 и IL-6 (табл. 3).

Таблица 3 Модель степени и значимости влияния цитокинов на параметр TP (общую мощность спектра частот, характеризующих ВРС, мс2)
Факторы	Beta	Std. Err.	B	Std. err.	t (28)	p-level	Кj, %
Intercept	-	-	–4295,6	4830,339	–0,89	0,38	-
IL-1	–0,21	0,17	–221,1	182,253	–1,21	0,229	6,17
IL-10	0,59	0,14	1397,03	341,236	4,1	0,0003	17,35
IL-2	0,52	0,16	799,2	253,916	3,15	0,004	15,3
IL-6	–0,55	0,21	–684,06	261,84	–2,61	0,014	16,18
Примечание: Beta – коэффициент корреляции; p-level – уровень значимости; Кj, % – степень влияния факторов; B – коэффициент регрессии; Intercept – случайные факторы; t – количество наблюдений, Std. err. – стандартные ошибки

Оценка эффективности (информативность и значимость) модели влияния на показатель TP была подтверждена при проведении дисперсионного анализа. Коэффициент детерминации (степень вклада изучаемых параметров) составил 55%, определяя ее информационную способность. Значение F-критерия (F(4,31)=9,35) и уровень значимости модели (p<0,00004) показали ее статистическую значимость. Наибольшая степень влияния была характерна для IL-10 и IL-2, составив 17,4% и 15,3% (р<0,001). Установленные отрицательные эффекты IL-1, IL-6 и положительные эффекты противовоспалительного IL-10 и аутокринного стимулятора Th1-клеточной дифференцировки IL-2 на параметр TP подтверждали наличие нейрогуморальных влияний на иммунную систему. Данная статистическая модель позволяет прогнозировать проявление общей дезадаптации организма при увеличении концентрации IL-1, IL-6 и улучшение функционального состояния организма при нарастании IL-10, IL-2. Выявленная тенденция к поляризации иммунного ответа в сторону Th1-го типа с избыточной продукцией IFN на фоне доказанно избыточной симпатикотонии при выраженных проявлениях СТД не противоречит указанным закономерностям, а может объясняться именно резким преобладанием адренергического тонуса, который явился стрессовым фактором в развитии болезни у больных с СТД. Так, известно, что длительный стресс на фоне симпатикотонии может угнетать выработку IL-10, стимулируя выработку цитокинов Th1-типа (IFN и IL-2) (Шерстобоев Е.Ю. и соавт., 2007).

Схожие данные были получены в модели влияния на мощность частотных составляющих в диапазоне низких частот (LF) таких цитокинов, как IL-10 и IL-2 со степенью вклада 13,5% (p<0,001) и 33,3% (p<0,0001) соответственно при коэффициенте детерминации 70% (F(5,30)=14,01; p<0,0001), которые объясняли их участие в усилении симпатической регуляции иммунного ответа (табл. 4). Вместе с тем, усиление симпатических влияний было сопряжено с угнетением синтеза провоспалительных цитокинов IL-8 (p<0,01), недостоверно с TNF и IFN.

Учитывая выявленный синергизм противовоспалительного потенциала с повышением активности симпатического отдела ВНС. можно предположить о сопряженности подавления активности воспаления еще в инициальный период развития эзофагогастродуоденальных заболеваний при исходно высоком адренергическом тонусе, столь характерным для больных с выраженными проявлениями СТД.

При моделировании других параметров откликов, в частности, мощности частотных составляющих в диапазоне высоких частот (HF) от прогностических признаков (цитокинов) – степень вклада IL-8, объясняющего увеличение парасимпатической активности составила 28,5% (p<0,006) с коэффициентом детерминации указанной модели 12% (F-критерий=3,32; p<0,0003). При моделировании отклика VLF-колебаний на воздействие изучаемых цитокинов, было установлено, что показатели волн очень медленного порядка, тесно связанные с психоэмоциональным напряжением и функциональным состоянием коры головного мозга, зависели от влияния TNF на 12% (p<0,05).

Таблица 4 Модель степени и значимости влияния цитокинов на частотную составляющую низкого диапазона LF (мс2)
Факторы	Beta	Std. Err.	B	Std. err.	t (28)	p-level	Кj, %
Intercept	-	-	–1258,4	594,3	–2,12	0,043	-
IL-2	1,09	0,14	272,4	33,9	8,035	0,00	33,32
IL-8	–0,43	0,12	–75,1	21,6	–3,48	0,01	13,14
IL-10	0,44	0,11	168,4	43,9	3,83	0,001	13,45
TNF	–0,18	0,15	–57,3	47,73	–1,19	0,24	5,5
IFN	–0,15	0,14	–31,5	29,19	–,08	0,29	4,58
Примечание: Beta – коэффициент корреляции; p-level – уровень значимости; Кj, % – степень влияния факторов, B – коэффициент регрессии; Intercept – случайные факторы; t – количество наблюдений, Std. err. – стандартные ошибки

Важные данные были получены при сопоставлении показателей ВРС с сывороточной продукцией IFN. Так, особое значение имела модель влияния цитокиновой продукции на интегративную (бальную) оценку общего функционального состояния, рассчитанную аппаратно-программным комплексом, на основе изучения общей спектральной мощности нейрогуморальной регуляции и показателя реактивности ВНС – К30:15. Было установлено, что поляризация иммунного ответа в сторону Th1-типа при сниженном уровне IL-2 позволяет прогнозировать ухудшение общего текущего функционального состояния организма на 8,9% с коэффициентом детерминации модели 18% (F-критерий=17,4; p<0,004). Еще более весомое влияние оказывало повышение индекса соотношения IFN и IL-10 на снижение функционирования симпатического и парасимпатического механизмов барорефлексов, объясняя уменьшение показателя пробы Вальсальвы на 19,5% (коэффициент детерминации 85%, F(1,16)=92,51; p<,0000; n=26).

При проведении многофакторного дисперсионного анализа был смоделирован количественный выходной параметр-отклик для индекса соотношения IFN/IL-10 на такие воздействующие (контролируемые) факторы, как СТД и инфекция H. pylori (табл. 5).

Таблица 5 Оценка степени влияния H. pylori и СТД на дисперсию индекса соотношения IFN/IL-10
Факторы	SS	Кj, %	F	p
СТД	0,48	8,9	6,12	0,02
H. pylori	0,42	7,7	5,42	0,03
H. pylori и СТД	2,47	45,6	7,85	0,0002
Контролируемые факторы	3,37	62,3	–	–
Неконтролируемые (случайные) факторы и ошибки	2,04	37,7	7,85	0,0002
Все факторы	5,41	100	–	–
Примечание: p – уровень значимости; SS – сумма квадратов отклонений параметра; Кj, % – степень влияния контролируемых и неконтролируемых факторов; F – критерий Фишера.

Значимые линейные эффекты указанных факторов объясняли основную часть дисперсии показателя IFN/IL-10 на 8,9 и 7,7% соответственно, тогда как с учетом их взаимодействия степень влияния этих факторов возрастала почти до 50% (р<0,0002). Доля влияния ошибок (неуточненных или случайных факторов) на дисперсию индекса соотношения IFN/IL-10 составила 37,7%. Полученные результаты свидетельствовали о том, что кроме влияния инфекционного фактора на поляризацию иммунного ответа в сторону Th1-типа, немаловажное значение оказывают и ассоциированная СТД. Все это еще раз подтверждает тесную связь иммунных механизмов с СТД, сопряженность морфогенетической и иммунной функции соединительнотканных структур.

Была получена отрицательная корреляционная связь уровня в периферической крови IL-2 с фовеолярной гиперплазией (R=-0,34; p<0,012) и с контаминацией H. pylori (R=-0,3; p<0,02), объясняемое ингибирующим влиянием H. pylori на продукцию IL-2 моноцитами крови (Meyer F. et al., 2000), в то время как местно бактериальные продукты жизнедеятельности Н. pylori, такие как уреаза, могут стимулировать повышение экспрессии поверхностных растворимых рецепторов для IL-2 (Harris P.R. et. al., 1996).

Важно отметить корреляционную связь между выраженностью атрофии и уменьшением уровня IL-10 (R= –0,47; p<0,001) и, соответственно, с увеличением индекса соотношения IFN/IL-10, т.е. при девиации иммунного ответа с Th1-направленностью (R=0,6; p<0,0001), что согласуются с литературными данными о развитии более тяжелого гиперпластического гастрита с выраженными нарушениями дифференциации эпителия в условиях сниженной продукции IL-10 у трансгенных мышей колонизированных H. felis, как модели человеческой инфекции H. pylori (Berg D.J. et al., 1998).

С целью прогнозирования возникновения атрофических изменений от наличия или отсутствия ассоциированной СТД, контаминации слизистой оболочки инфекцией H. pylori и плазменных концентраций цитокинов был проведен множественный логистический регрессионный анализ. Так, была получена высокоинформативная логистическая регрессионная модель (p<0,0001) с включением морфологического и иммунных факторов, а также наличие или отсутствие СТД, объясняющих формирование и прогноз дисрегенераторных процессов в слизистой оболочке желудка (табл. 6).

Таблица 6 Логистическая регрессионная модель отношения шансов и вероятности возникновения атрофических изменений в слизистой оболочке желудка
Показатель	Критерий 2=69; n=108; p<0,0001; Р=0,95
		bi изучаемых признаков (Хi)
	Const. B0	СТД i	ХГ i	IL-1 i	IL-2  i	IL-6  i	IL-8 i	TNF i	IFN-/IL-10i
Оценка	–2,1	1,51	1,2	0,056	–0,05	–0,15	0,18	–0,14	0,68
Коэффициент шансов	0,12	4,52	3,32	1,06	0,95	0,86	1,2	0,87	1,97
Коэффициент шансов остатка	–	20,43	3,32	2,78	0,56	0,13	13,02	0,26	2,72
Примечание: bi – регрессионный коэффициент независимого (объясняющего) признака (Хi); Р – вероятность возникновения события; ОШ – отношение шанса возникновения события в одной группе к шансу его возникновения в другой группе; ОШ=еbi, где е – математическая константа, приблизительно равная 2,72

Коэффициенты регрессионного уравнения (bi), представляющие собой натуральные логарифмы отношения шансов развития события – атрофических процессов в слизистой оболочке желудка, из всех признаков (Хi) были максимальными для наличия таких признаков как СТД и хронический гастрит (bi = 4,52 и bi = 3,32 соответственно). Вероятность возникновения события (атрофических изменений) в данной модели составила 0,95, т.е. практически 100%. Полученные результаты можно интерпретировать следующим образом. Отношение шанса возникновения дисрегенераторных процессов у больных с хроническими гастритами, ассоциированными с СТД к шансу их возникновения у больных без указанных признаков возрастает в 4, а при выраженных проявлениях СТД – соответственно в 8 раз. Однако условием возникновения изучаемого события является поляризация иммунного ответа в сторону преобладания Th1-типа, что могло быть только в условиях резко увеличенной продукции IFN при достаточно низком сывороточном уровне IL-10.».

С целью оценки влияния такого независимого предиктора атрофии, как инфекция Н. pylori, также была смоделирована и проанализирована высокоинформативная и достоверная (p<0,0001) логистическая регрессионная модель с включением пяти факторов, объясняющих развитие и прогноз дисрегенераторных процессов: контаминация слизистой оболочки H. pylori, уровень IL-1 и IL-10, хронический гастрит и ассоциированная СТД (табл. 7). Как и в предыдущей модели, максимальный коэффициент регрессионного уравнения и шанс возникновения изучаемого события (атрофии) в случае наличия инфекции H. pylori и низкого уровня IL-10 был у такого фактора, как СТД. При увеличении на одну условную единицу фенотипической выраженности фактора (СТД), т.е. от повышенной диспластической стигматизации (1-я группа) до выраженных проявлений СТД (2-я группа), риск выявления атрофических изменений увеличивается почти в 7 раз по отношению к шансу того, что они произойдут у больных с H. pylori-ассоциированными кислотозависимыми заболеваниями ЖКТ, не имеющих признаков дисморфогенеза соединительной ткани, т.е. ассоциированной СТД. Отношения шансов возникновения атрофии слизистой оболочки от наличия или отсутствия инфекции H. pylori зависели незначительно, а от продукции IL-1 к шансам возникновения дисрегенераторных процессов у больных группы контроля равнялись практически единице, т.е. все группы сравнения имели одинаковые шансы. Тем Модели были проверены на работоспособность с подтверждением ее устойчивости и эффективности с применением процедуры «скользящего экзамена

Таблица 4 Логистическая регрессионная модель отношения шансов и вероятности возникновения атрофических изменений слизистой оболочки желудка
Показатель	Критерий 2=59,63; n=81; p<0,0001; Р=0,89
	Константа b0	bi изучаемых признаков
		СТД	ХГ	H. pylori	IL-1	IL-10
Оценка	–0,31	1,27	1,05	0,41	0,014	–0,25
Коэффициент шансов	0,73	3,56	2,86	1,51	1,02	0,78
Коэффициент шансов остатка	–	12,65	2,86	3,39	1,38	0,06
Примечание: bi – регрессионный коэффициент независимого (объясняющего) признака (Хi); Р – вероятность возникновения события; ОШ – отношение шанса возникновения события в одной группе к шансу его возникновения в другой группе (ОШ=еbi, где е – математическая константа, приблизительно равная 2,72)

Таким образом, развитие атрофических процессов в желудке у больных эзофагогастродуоденальными заболеваниями происходит в рамках тесного взаимодействия трех основных факторов – иммунного, инфекционного и морфологического, но возможность приемлемости участия указанных цитокинов в фиброзировании подэпителиального пласта реализуется в условиях нарушения структуры и функции соединительной ткани, где роль инфекции H. pylori является относительной.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность впервые диагностированных гастродуоденальных заболеваний среди лиц без «гастритического» или «язвенного» анамнеза нарастает с выраженностью фенотипических проявлений СТД (94–98%) в сравнении с контролем (58%; =0,43; p<0,001). Чаще наблюдаются острые эрозии слизистой оболочки (14–27%) и признаки хронического гастрита (67–74%) в сравнении с больными без признаков СТД (3,5–53% соответственно). Максимальная частота и соответствие с хронической язвой луковицы двенадцатиперстной кишки отмечается при наличии гипермобильного фенотипа (29%), тогда как острой язвы – у больных без признаков СТД (33%; p<0,02). Эрозии эзофагогастродуоденальной зоны сопряжены (=0,28) с марфаноподобным фенотипом (27%) и внешностью (35%), неклассифицированным (24%) и гипермобильным фенотипом (21%) в сравнении с группой контроля (10%; p<0,02). Причиной обострения заболеваний у лиц с повышенной диспластической стигматизацией чаще является наследственная предрасположенность (32%, в контроле 17%) в отличие от больных с выраженными проявлениями СТД, где преобладающим является стрессовый фактор (53%; p<0,1). Также при СТД нарастает значимость вторичных иммунопатологических состояний (инфекционных и аллергических синдромов) в анамнезе (61–48,1%; p<0,004 и 26–27%; p<0,05) в сравнении с контролем (32,1–9,3%).
2. Клинические особенности язвенной болезни и различных вариантов хронического гастрита (гастродуоденита) на фоне СТД характеризуются сочетанием их с частым формированием ГЭРБ и нарушениями эзофагогастродуоденальной моторики, нарастание частоты симптомов желудочной и кишечной диспепсии. Течение язвенной болезнью на фоне СТД можно характеризовать как атипичное в 60% случаев, характеризующееся безболевым вариантом или утратой типичных характеристик болевого синдрома (при марфаноподобном, гипермобильном и неклассифицированном фенотипе), частым кишечно-дискинетическим вариантом течения и признаками билиарной дисфункции при первичном ПМК (до 28–41%).
3. Гастродуоденальные заболевания на фоне СТД отличаются нарастанием частоты эндоскопических признаков недостаточности нижнего пищеводного сфинктера, катарального и эрозивного рефлюкс-эзофагита, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, эрозивного антропилоробульбита, которые нередко протекают асимптомно, особенно у лиц с марфаноподобным и гипермобильным фенотипами, первичным ПМК.
4. У больных с гастродуоденальными (неязвенными) заболеваниями при выраженных проявлениях СТД имеется ухудшение общего функционального состояния на фоне симпатикотонии и одновременно относительной периферической симпатической и парасимпатической недостаточности. В частности, отмечается снижение общей спектральной мощности (p<0,002) и смещение индекса LF/HF в сторону симпатического преобладания (p<0,02), нарушение функционирования симпатического и парасимпатического механизмов барорефлексов (снижение интегрального коэффициента Вальсальвы; p<0,03), недостаточность симпатической функции в реакции с изометрическим напряжением (p<0,02) и снижение тонуса блуждающего нерва (уменьшение дыхательного коэффициента; p<0,05). У больных с язвенной болезнью при выраженных СТД отмечается снижение текущего функционального состояния (TP; p<0,04), относительное преобладание VLF-компонента (до 30%), избыточная активация симпатико-адреналовой системы (LF/HF; p<0,01), одновременное снижение тонуса (HF-компонента; p<0,01) и реактивности парасимпатической (коэффициента 30:15; p<0,05) и симпатической (снижение прироста АДд; p<0,01) системы регуляции с уменьшением регуляторных возможностей системы "быстрого реагирования", отражающие патогенетическую основу развития реакций дезадаптации.
5. Течение язвенной болезни у больных с неклассифицированным, марфаноподобным фенотипом и максимально при первичном ПМК более чем в половине случаев является H. pylori-негативным (55%, в контроле 33%) с уменьшением активности хронического воспаления (p<0,03). Выраженные проявления диспластикозависимого процесса ассоциируются с развитием фовеолярной гиперплазии эпителия (до 39%, =0,2; p<0,01; в контроле 16%; p<0,05) и формированием атрофических изменений (R=0,26; p<0,02) антральных (26,7%, в контроле 10%; p<0,04) и фундальных (21,5%; в контроле 8,3%, p<0,03) желез с тенденцией к уменьшению степени хронического воспаления в антральном отделе и увеличении – в фундальном (=0,16; p<0,06). У больных с гипермобильным фенотипом, напротив, преобладают дистрофические и дисрегенератрные процессы с одной стороны, а с другой – интенсивная воспалительная реакция (p<0,1) на фоне H. pylori-ассоциированного (62%) активного гастрита. При изолированном ПМК и повышенной диспластической стигматизации имеет место более активный (R()=0,44; p<0,03) H. pylori-ассоциированный антральный поверхностный «фолликулярный» (87%; p<0,05) гастрит.
6. Структурные изменения слизистой оболочки у больных с «предъязвенным» состоянием при нарастании выраженности СТД формируются в двух направлениях: с одной стороны – гиперпластическая реакция (фовеолярная гиперплазия) поверхностно-ямочного эпителия (8–12%; =0,21; p<0,001), и атрофия антральных желез – с другой (до 40%, в контроле – 8%; =0,4; p<0,001), с тенденцией к увеличению частоты кишечной метаплазии (9%; р<0,07), что отражает нарушение клеточной дифференцировки и физиологической регенерации. Имеется тенденция к антро-фундальной экспансии H. pylori (52-36%) при диспластических фенотипах с марфаноподобной внешностью (82–80%) и первичным ПМК (67–56%). При всех ассоциированных диспластических фенотипах (за исключением 1-й группы) нарастает частота гистологической диагностики дисрегенераторно-дистрофических изменений (<0,3; p<0,01), включая поражение железистого эпителия тела желудка (9,6%; =0,3; p<0,1) с развитием мультифокального морфологически активного гастрита (p<0,1).
7. У больных с гастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с СТД наряду с достоверным увеличением количества лимфоцитов с цитотоксическими свойствами (CD8+, NK–лимфоциты), фагоцитирующих клеток в периферической крови, выявлены иммуносупрессивные процессы (достоверное уменьшение T-хелперов-индукторов и лимфоцитов с фенотипом CD25+) в механизмах как врожденного, так и адаптивного иммунного ответов, интенсивность которых нарастает с фенотипической выраженностью СТД. У больных, имеющих признаки СТД в фазе обострения хронических гастродуоденальных заболеваний характерна напряженность иммунологических механизмов с достоверно более высокой продукции цитокинов как Th1-типа (IL-1, IL-6, IL-8, TNF, IFN), так и Th2-типа (IL-10). В фазе ремиссии язвенной болезни, сохраняющиеся повышенные концентрации IL-8, IFN, TNF и тенденция к снижению уровня IL-2 у больных с выраженными проявлениями СТД, свидетельствуют о нестабильности клинико-эндоскопической ремиссии и существующем риске рецидива заболевания. При марфаноподобном фенотипе имеются принципиальные отличия, заключающиеся в преимущественном формировании иммунного ответа по Th2- и Th-3 типам с высоким уровнем содержания в периферической крови TGF, незавершенностью механизмов фагоцитоза.
8. Более выраженные нарушения вегетативного обеспечения и адаптационно-компенсаторных механизмов вегетативной регуляции у больных с эзофагогастродуоденальными заболеваниями в сочетании с СТД предопределяют особый характер иммунопатологического ответа. В целом, повышение симпатического тонуса ВНС сопровождается стимуляцией иммунного ответа Th2-типа (IL-10, b=0,44; p<0,001) и селективным супрессивным эффектом на реализацию иммунного ответа Th1-типа (IFN). Однако, в условиях снижения положительных проявлений симпатоадреналовой активации вегетативных функций на фоне периферической относительной симпатической и парасимпатической недостаточности при выраженных проявлениях СТД отмечается дискордантность поляризации иммунного ответа в виде усиления активности по Th1-типу (повышением уровня IFN, но cо снижением индуцированной продукции IL-2) при H. pylori-ассоциированных заболеваниях и, одновременно, по Th2-типу при выраженной симпатикотонии на фоне СТД, как попытки иммунной системы ограничить активность воспаления.
9. При H. pylori-ассоциированных эзофагогастродуоденальных заболеваниях при условии высокой продукции IFN и низких сывороточных концентраций IL-10, отношение шанса атрофии антральной слизистой оболочки при наличии признаков СТД к шансу их возникновения у больных без признаков дисморфогенеза соединительной ткани резко увеличивается в случае фенотипической выраженности СТД, при этом значимость фактора СТД превышает значимость инфекции H. pylori почти в 2 раза. Высокие уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-) патогенетически связаны со снижением концентрации свободного оксипролина и имеют адаптационно-компенсаторный характер, направленный на интенсификацию обмена коллагена в условиях значимо сниженного метаболизма коллагенсодержащих структур у больных с СТД.
10. Интегральными механизмами формирования вторичного иммунодефицитного состояния при гастродуоденальных заболеваниях, ассоциированных с СТД, являются совокупные нарушения взаимосвязей и дисбаланс иммунной и ВНС с частичной утратой способности соединительной и эпителиальной тканей к физиологической регенерации, а также формированием явлений дедифференцировки, дисрегенерации и атрофии слизистой оболочки желдука. На фоне этих нарушений более легко формируются процессы воспаления, в которых инфекция H. рylori играет относительную роль.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с ограниченной доступностью молекулярно-генетического скрининга ННСТ и диагностики приобретенных иммунодефицитных состояний в клинической практике должен реализовываться фенотипический подход, основанный на внешних клинических и иммунологических признаках. При выявлении диспластических синдромов и фенотипов целесообразно включать таких пациентов в группу риска по иммунопатологическим состояниям (исходной иммунологической «компроментированности») и хронических эзофагогастродуоденальных заболеваний.
2. Целесообразно профилактическое эндоскопическое обследование всех лиц с признаками СТД даже при отсутствии жалоб болевого или диспепсического характера. Пациентам с неклассифицированным, марфаноподобным, гипермобильным фенотипами и первичным пролапсом митрального клапана обязательно выполнение гистологического исследования, как пациентам с риском формирования мультифокального атрофического гастрита. В дальнейшем эти пациенты подлежат диспансерному наблюдению с целью ранней диагностики опухолевой трансформации.
3. Пациентам с высоким риском формирования язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (с гипермобильным фенотипом, первичным и изолированным ПМК) необходим скрининг инфицированности H. pylori в связи с нецелесообразностью проведения эмпирической эрадикационной терапии.
4. При хронических эзофагогастродуоденальных заболеваниях с СТД целесообразно проведение углубленного иммунологического исследования с оценкой профилей цитокинов (IFN, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-, IL-10), лимфоцитов с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD16+, белков системы комплемента С3, С5. При марфаноподобном фенотипе в обязательном порядке необходимо оценивать механизм фагоцитоза, уровень иммунорегуляторного TGF-, играющего важную роль в патоморфогенезе ассоциированного хронического атрофического гастрита. У больных с выраженными проявлениями СТД высокие уровни IL-8, IL-1 и IFN-, сниженный уровень IL-10 (IFN/IL-10 более 1,9) и инфицированность H. pylori также диктуют целесообразность ЭГДФС с прицельной биопсией из фундального и антрального отделов желудка.
5. Целесообразно определение свободного оксипролина в сыворотке крови больным с признаками СТД для оценки степени тяжести прогредиентных диспластических процессов и дифференцированного назначения лекарственных препаратов, оптимизирующих процессы обмена веществ и стимулирующих репаративные процессы. В фазе клинико-эндоскопической ремиссии язвенной болезни целесообразно оценивать продукцию IFN, IL-8, Il-1, IL-6 и/или TNF, повышенные концентрации которых могут отражать сохраняющееся воспаление слизистой оболочки, активность регенерации соединительной ткани (при низком содержании уровня свободного оксипролина крови) и вероятность рецидива.
6. В комплексных программах прогнозирования течения хронических гастродуоденальных заболеваний и оптимизации терапии следует выполнять анализ вариабельности ритма сердца и кардиоваскулярные тесты и сопоставлять их результаты с прогностически значимыми показателями продукции цитокинов. Увеличение симпатической активности на фоне снижения реактивности парасимпатической ВНС и/или относительной периферической симпатической недостаточности, поляризация иммунного ответа в сторону Th1-типа (повышение продукции IFN), при сниженных уровнях IL-2 и IL-10, позволяют прогнозировать отклонения, возникающие в регулирующих системах организма и предшествовать затяжному характеру или рецидиву заболевания.
7. Полученные результаты следует учитывать для разработки рациональных схем и тактики ведения пациентов, позволяющие обосновать основные направления лечения и профилактики гастродуоденальной патологии при сопутствующих СТД.
8. Результаты исследования целесообразно использовать при преподавании разделов терапии, гастроэнтерологии и клинической иммунологии на кафедрах терапевтического профиля медицинских ВУЗов, а также в системе последипломного образования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рудой, А.С. Обмен цитокинов и свободного оксипролина сыворотки крови у больных эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной области с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Вестник воен.-мед. академ. – 2006. – № 2. – C. 64 - 68.
2. Рудой, А.С. Цитокины в формировании иммунного ответа у больных эрозивно-язвенными заболеваниями на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани с учетом содержания свободного оксипролина / А.С. Рудой, А.В. Москалев, В.Ю. Голофеевский // Клиническая лабораторная диагностика. – 2006. – № 9. – С. 32 - 33.
3. Рудой, А.С. Особенности метаболизма соединительной ткани по свободному оксипролину периферической крови у больных эрозивно-язвенными заболеваниями с учетом продукции цитокинов / А.С. Рудой, И.П. Реуцкий // Материалы IX съезда тер. РБ. Минск, 24-26 мая 2006 г. – Минск, 2006. – С. 47.
4. Голофеевский, В.Ю. Обмен цитокинов, свободного оксипролина сыворотки крови у больных эрозивно-язвенными заболеваниями с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / В.Ю. Голофеевский, А.С. Рудой, А.В.Москалёв, О.Н. Осипова, М.В. Ерёмина, А.В. Куренков // Мед. иммунолог. – 2006. – Т. 8, № 2–3. – С. 241 - 242.
5. Рудой, А.С. Физиологическая нейрорегуляция иммунного ответа при эрозивно-язвенных заболеваниях гастродуоденальной зоны, ассоциированных с системной мезенхимальной дисплазией. / А.С. Рудой // Военная медицина. – 2007. – № 3. – C.43 -47.
6. Рудой, А.С. Особенности метаболизма соединительной ткани у больных эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной области / А.С. Рудой, А.В. Москалев, И.П. Реуцкий // Санкт-Петербург-Гастро-2007: Материалы 9 Междунар. Славяно-Балт. науч. форума. – Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – СПб., 2007. – № 1-2. – С. М.94.
7. Москалев, А.В. Инфекционные маркеры воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта / А.В. Москалёв, М.В. Ерёмина, А.С. Рудой, П.В. Астапенко // Санкт-Петербург-Гастро-2007: Материалы 9 Междунар. Славяно-Балт. науч. форума. – Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – СПб., 2007. – № 1 - 2. – С. М77 - 78.
8. Рудой, А.С. Нейрорегуляция иммунного ответа при язвенной болезни 12-ти перстной кишки ассоциированной с системной мезенхимальной дисплазией / А.С. Рудой, А.В. Москалев, Е.А. Дергачева // Вестник воен.-мед. академ. – 2007. – № 4. – C. 77 - 82.
9. Рудой, А.С. Сопоставление структурно-функциональных показателей с цитокиновым ответом у больных с эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной зоны / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Вестник. воен.-мед. академ. – 2008. – T. 15, № 3. – С. 108 - 115.
10. Рудой, А.С. Уровни цитокинов и свободного оксипролина у больных с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной области с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Клиническая лабораторная диагностика. – 2008. – № 9. – С. 33.
11. Рудой, А.С. Участие цитокинов и роль вегетативного гомеостаза в патомеханизмах развития эрозивно-язвенных заболеваниях гастродуоденальной зоны, ассоциированных с системной мезенхимальной дисплазией / А.С. Рудой, А.В. Москалев, В.Ю. Голофеевский // Клинико-лабораторный консилиум. – 2008. – T. 20, № 1. – C. 39 - 45.
12. Рудой, А.С. Влияние параметров клеточного иммунитета на инотропую функцию миокарда у больных с острой язвой луковицы 12-ти перстной кишки / А.С. Рудой, Г.В. Водчиц, Р.Ф. Ермолкевич // Актуальные проблемы современной медицины: Материалы науч.-практ. конф. Минск, 16 мая 2008 г. – Минск: ARS Medicа, 2008. – T. 4, № 3. – С. 95 - 96.
13. Рудой, А.С. Продукция IFN- и вегетативное обеспечение у больных эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной зоны с неклассифицированным диспластическим фенотипом / А.С. Рудой // Актуальные проблемы современной медицины: Материалы науч.-практ. конф.– Минск, 16 мая 2008 г. – Минск: ARS Medicа, 2008. – T. 4, № 3. – С. 96 - 97.
14. Рудой, А.С. Особенности нейрорегуляции иммунного ответа при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных с системной мезенхимальной дисплазией / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Санкт-Петербург – Гастро – 2008: Материалы 10-го Юбил. Славяно-Балт. науч. форума. – Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – СПб., 2008. – № 2 - 3. – С. М81.
15. Рудой, А.С. Характеристика профилей цитокинов, свободного оксипролина как маркеров иммунопатогенеза у больных с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной области, сочетающихся с различными вариантами метаболизма недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном учреждении: Материалы IX Всерос. науч.-практич. конф. – Вестник рос. воен.-мед. академ. – 2009. – T. 25, № 1. – С. 479 - 480.
16. Рудой, А.С. Неспецифические маркеры воспаления в диагностике латентно протекающих вирусных гепатитов В и С / А.С. Рудой, А.В. Москалев, П.В. Астапенко // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном учреждении: Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции. – Вестник рос. воен.-мед. академ. – 2009. – T. 25, № 1. – С. 480 - 481.
17. Рудой, А.С. Морфологические особенности слизистой оболочки желудка при язвенной болезнью в сочетании с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А.С. Рудой, В.Ю. Голофеевский // Санкт-Петербург – Гастро – 2009: Материалы 11-го Междунар. Славяно-Балт. науч. форума. – Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2009. – № 2 - 3. – С. М20.
18. Рудой, А.С. Особенности иммунопатогенеза латентно протекающих форм вирусного гепатита В и С у молодых людей / А.С. Рудой, А.В. Москалев, П.В. Астапенко // Санкт-Петербург – Гастро – 2009: Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума. – Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2009. – № 2 - 3. – С. М.56.
19. Рудой, А.С. Профили цитокинов и свободного оксипролина как маркеров иммунопатогенеза гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Санкт-Петербург – Гастро – 2009: Материалы 11-го Междунар. Славяно-Балт. науч. форума. – Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2009. – № 2 - 3. – С. М69 - М70.
20. Рудой, А.С. Особенности иммунопатогенеза и диагностики латентных форм вирусных гепатитов В и С / А.С. Рудой, А.В. Москалев, П.В. Астапенко // Медицинская иммунология. – 2009. – № 4 - 5. – С. 394.
21. Рудой, А.С. Особенности иммунитета и цитокиновых профилей у лиц молодого возраста как следствие неблагоприятной экологической ситуации / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Материалы Всеармейской юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию кафедры организации и тактики медицинской службы ВМедА им. С.М. Кирова. – СПб., 2009. – С. 161 - 163.
22. Москалёв, А.В. Оценка иммуномодулирующей эффективности препарата Беталейкина в комплексном лечении папилломавирусной инфекции / А.В. Москалёв, А.С. Рудой // Материалы Всероссийской научной конференции «Современные проблемы эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций». – СПб., 2009. – С. 94 - 95.
23. Москалёв, А.В. Лабораторные показатели, оптимизирующие выявление латентных форм вирусных гепатитов В и С. / А.В. Москалёв, П.В. Астапенко, А.С. Рудой // Материалы Всероссийской научной конференции «Современные проблемы эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций». – СПб., 2009. – С. 119.
24. Рудой, А.С. TGF-beta-зависимый патогенез синдрома Марфана и родственных наследственных нарушений соединительной ткани / А.С. Рудой // Артериальная гипертензия. – 2009. – Т. 15, № 2 – С. 23 - 26.
25. Рудой А.С. Особенности иммунопатогенеза язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у лиц с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Новости «Вектор-Бест». – 2009. – № 3. – С. 8 - 12.
26. Рудой, А.С. По материалам проекта первых российских национальных рекомендаций «наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани». Сообщение 1. Дефиниции дисплазии соединительной ткани / А.С. Рудой, Т.А. Нехайчик // Военная медицина. – 2009. – № 12. – С. 31 - 34.
27. Рудой, А.С. Дисфункции продукции цитокинов у больных с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной области, сочетающихся с различными вариантами метаболизма недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Мед. иммунолог. – 2009. – № 4 - 5. – С. 370 - 371.
28. Рудой, А.С. Маленькая молекула и большая болезнь / А.С. Рудой, А.В. Москалёв В.Я. Апчел, О.П. Гумилевска // Вестник Рос. воен.-мед. академ. – 2009. – T. 27, № 3. – С. 166 - 172.
29. Рудой, А.С. Морфологические особенности слизистой оболочки антрального отдела желудка на фоне наследственных нарушений структуры и функции соединительной ткани / А.С. Рудой, И.П. Реуцкий.// Военная медицина. – 2009. – № 2. – C. 38 - 43.
30. Рудой, А.С. Нейроиммунное взаимодействие в иммуноморфогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с наследственными нарушениями соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев, В.Я. Апчел // Вестник Рос. воен.-мед. академ. – 2010. – № 3. – C. 25 - 30.
31. Рудой, А.С. По материалам проекта первых российских национальных рекомендаций «наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани». Сообщение 2. Критерии и алгоритмы диагностики / А.С. Рудой, Т.А. Нехайчик // Военная медицина. – 2010. – № 3. – С. 21 - 26.
32. Рудой, А.С. Роль цитокинов в иммуноморфогенезе эрозивных и хронических гастритов, ассоциированных с наследственными нарушениями соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев, В.Я. Апчел // Вестник Рос. воен.–мед. академ. – 2010. – № 3. – С. 20 - 25.
33. Рудой, А.С. Роль цитокинов и вегетативного обеспечения в патогенезе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с наследственными нарушениями соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Цитокины и воспаление. – 2010. – № 1. – С. 16 - 24.
34. Рудой, А.С. Роль цитокинов и вегетативного обеспечения в патогенезе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с наследственными нарушениями соединительной ткани / А.С. Рудой, А.В. Москалев // Санкт–Петербург – Гастро – 2010: Материалы 12–го Междунар. Славяно–Балт. науч. форума. – Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – СПб., 2010. – № 1 - 2. – С. М26.
35. Наследственные нарушения соединительной ткани. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – T. 8, № 6, прил.№5. – 24 с.
36. Rudoy, A. Vegetative homeostasis in comparison with cytokine production at patients with erosive–ulcerous diseases associated with undifferentiated dysplasia of the connective tissue / A. Rudoy, A. Moskalev // Abstracts international symposium “Interaction of the nervous and immune systems in health and disease. – Saint–Petersburg, May 31– June 2. – 2007. – P. 53 - 54.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

АДд – артериальное диастолическое давление

ВНС – вегетативная нервная система

ГПОД – грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДГР – дуоденогастральный рефлюкс

КВТ – кардиоваскулярные тесты

К30:15 – коэффициент 30:15

ЛКТ – лизосомально-катионный тест

М-П критерий – критерий максимального правдоподобия

ННСТ – наследственные нарушения соединительной ткани

НСТ-тест – тест с нитросиним тетразолием

СТД – соединительнотканная дисплазия

С 3 (C5) – компоненты системы комплемента

H. pylori – Helicobacter pylori

IFN – гамма-интерферон

Ig A – иммуноглобулин А

IL – интерлейкин

R – ранговая корреляция по Спирмену (Spearman)

rxy – коэффициент корреляции Пирсона

TGF- (transforming growth factor-) – трансформирующий ростовой фактор

Th1 – T-лимфоцит-хелпер 1-го типа

TNF  (tumor necrosis factor) – фактора некроза опухолей-альфа

– гамма-корреляция

– ранговая корреляция по Кендаллу (Kendall tau)

2 () – величина инерции (коэффициент сопряженности – мера связи)

2 – хи квадрат (критерий Пирсона)