Клинико-иммунологические характеристики традиционной и инновационной базисной терапии больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами

На правах рукописи

СЕМАГИНА ОЛЬГА ВИКТОРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

ТРАДИЦИОННОЙ И ИННОВАЦИОННОЙ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ И ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТАМИ

14.01.04 - Внутренние болезни

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ

Крюков Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Кельцев Владимир Алексеевич

Самара - 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский

университет» Росздрава

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный деятель науки РФ Крюков Николай Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Кельцев Владимир Алексеевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Давыдкин Игорь Леонидович

Доктор медицинских наук, профессор Вялкова Альбина Александровна

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет » Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится «___»_________2011 года в _____часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава (443079, г.Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан «___»___________ 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Захарова Н.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) является хроническим прогрессирующим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся вовлечением в патологический процесс периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений. Распространенность РА в популяции колеблется от 0,5 до 1% случаев, а в структуре ревматических заболеваний он встречается у 10% больных. Ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,05%. Женщины болеют значительно чаще, чем мужчины (соотношение 3:1) (Мазуров В.И., 2005)

В связи с неуклонно прогрессирующим течением РА приводит к быстрому снижению функциональной способности суставов и, следовательно, ранней инвалидизации больных (Keystone E., 2006).

Основным методом лечения РА является базисная терапия, основанная на использовании длительно действующих антиревматических препаратов, позволяющих замедлить темпы прогрессирования деструкции суставов и системных проявлений заболевания.

Вместе с тем, результаты современной базисная терапия пока не могут быть признаны удовлетворительными. Установлено, что даже в случае клинической эффективности базисная терапия новые эрозии в суставах формируются в течение года у 30% больных РА, а через 5 лет более 50% больных РА становятся инвалидами (Dixey J. et al.; 2004, Ishiguro N., 2007).

Следует отметить, что большинство применяемых базисных препаратов обладают целым рядом побочных эффектов, ограничивающих длительное их использование в комплексной терапии РА. К существенным недостаткам традиционных схем лечения этого заболевания относят и медленное наступление терапевтического эффекта, который наблюдается в среднем не ранее чем через 3-4 месяца от начала терапии (Насонова В.А.; Насонов Е.Л., 2003).

В настоящее время предпринимаются попытки совершенствования классических схем базисной терапии, а также внедрения новых базисных средств - ингибиторов фактора некроза опухоли- (инфликсимаб, этанерсепт), антагониста интерлейкина-1 (анакинра) и др. Продолжается поиск наиболее эффективных схем комбинированной терапии, основанных на сочетанном использовании базисных препаратов разных фармакологических групп.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов, начавшееся у детей до 16-ти летнего возраста (Кузьмина Н.Н., Алексеева Е.И. и соавт., 2005).

ЮИА относится к числу наиболее тяжелых и социально значимых форм хронической патологии у детей. Высокая частота встречаемости по сравнению с другими ревматическими заболеваниями детского возраста, тенденция к ранней инвалидизации и возможность системных проявлений с вовлечением в патологический процесс внутренних органов диктуют необходимость более тщательного и комплексного обследования и подбора адекватной терапии.

По данным МЗ РФ распространенность ЮИА на территории у детей в возрасте до 18 лет составляет 62,3 на 100 тыс. детского населения (Баранов А.А., Алексеева Е.И., 2006).

Активное изучение этой патологии ведется с клинико-иммунологических позиций. Комплексное исследование показателей иммунокомпетентных клеток крови у детей, больных ЮИА, в динамике заболевания может способствовать разработке критериев ранней диагностики и контроля иммунного статуса больного ребенка в процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольку своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни ребенка (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А.,2005, 2008).

Цель исследования:

Целью настоящего исследования является проведение сравнительного анализа терапевтической эффективности инфликсимаба и метотрексата и на основании клинико-иммунологических и цитокиновых показателей разработка рекомендаций по их рациональному использованию у больных при лечении различных вариантов ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику количественных показателей ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при лечении больных РА и ЮИА инфликсимабом и метотрексатом.

2. Изучить особенности лимфоцитов и моноцитов к спонтанной и стимулированной секреции ФНО у больных при различных вариантах и длительности заболевания РА и ЮИА.

3. Выявить общие патогенетические механизмы развития и критерии хронизации ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

4. На основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и безопасные препараты в лечении различных форм РА и ЮИА.

Научная новизна

В качестве диагностических критериев РА и ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО отражающих не только активность патологического процесса, но могут использоваться в прогнозировании исходов РА и ЮИА. Определение уровней ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-6, в сыворотке крови также могут использоваться как диагностические, так и прогностические критерии заболевания.

Проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови у больных различными вариантами РА и ЮИА, в ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности препаратов патогенетического действия инфликсимаба и метотрексата.

Практическая значимость

В качестве диагностических критериев РА и ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО отражающих не только активность патологического процесса, но могут использоваться в прогнозировании исходов РА и ЮИА. Определение уровней ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-6, в сыворотке крови также могут использоваться как диагностические, так и прогностические критерии заболевания. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался инфликсимаб в сочетании с метотрексатом, а для персистирующего варианта ЮИА – метотрексат. При полиартикулярном варианте РА наиболее эффективен был инфликсимаб в сочетании с метотрексатом метотрексат, при олигоартикулярном – метотрексат.

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера, а так же могут быть использованы ревматологами, кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и санаториях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления артритов у больных, полностью соответствовали вариантам течения РА и ЮИА и были взаимосвязаны с определенными изменениями в иммунном статусе и дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов при соответствующих вариантах РА и ЮИА.

2. Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО является важным тестом для ранней диагностики и прогнозирования исхода ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

3. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев. Использование в этих целях показателей клеточной, гуморальной иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования и рекомендации по диагностике и прогнозированию течения РА и ЮИА у больных внедрены в лечебно – диагностическую работу ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедр внутренних болезней, факультетской педиатрии и при преподавании ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора

Проведен анализ и статистическая обработка результатов клинического обследования больных с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик. Внедрение результатов исследования позволило расширить критерии диагностики РА и ЮИА, прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 13 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ одна работа.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2008, 2009, 2010); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2008); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород, 2008); на XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010); на XII, XIII съездах педиатров России (Москва, 2008, 2009).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и иллюстрирована 26 таблицами и 48 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 201 наименование, из которых 103 отечественных и 98 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Пациенты и методы исследования

В исследование включено 78 больных ревматоидным артритом (РА) II-III ст., II ст. активности. Диагноз РА устанавливался в соответствии с критериями Американской Коллегии Ревматологов (1987 года). Критериями включения пациентов в исследование явились: наличие РА полиартикулярного варианта II-III ст., олигоартикулярного варианта II ст. активности; отсутствие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии; наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению базисных противовоспалительных препаратов (БПВП); больные, не получавшие БПВП в течение предшествующих 2 месяцев; пациенты, получавшие лечение по схеме: метотрексат, инфликсимаб в индивидуально подобранных дозировках.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Группа контроля включала 20 здоровых доноров - 12 женщин и 8 мужчин, средний возраст которых составил 56,2±2,5 года.

Таблица 1 Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом

Клиническая характеристика	Данные
Число наблюдений (кол-во человек): Мужчины: Женщины:	78 28 50
Средний возраст (лет)	54,3±2,2
Длительность РА (кол-во человек): Ранний (до 1,5 лет) Поздний (свыше 1,5 лет)	42 36
Степень акгивности РА (кол-во человек): Умеренная (2,4 < DAS< 3,7)	78
Стадия РА (Steinbrocker) II ст (кол-во человек) III ст (кол-во человек)	59 19
Функциональный класс недостаточности суставов (кол-во человек): I II III	14 50 14

В исследуемой группе пациентов с РА, острое начало заболевания (развитие симптомов в течение 1 недели) было отмечено у 29 больных, постепенное - у 59 пациентов. У 74 больных самом начале заболевания наблюдалось полиартикулярное поражение, у 14 пациентов - моноартикулярное и олигоартикулярное.

Согласно анамнезу у 75% больных первыми симптомами заболевания являлись боль и припухлость в суставах.

С наибольшей частотой (у 75% пациентов) отмечались артриты мелких суставов кистей. 25% больных в качестве первого проявления болезни отмечали только артралгии, при этом у 70% пациентов артралгии наблюдались в крупных суставах.

Характерным также являлось повышение лабораторных показателей воспалительной активности заболевания. Увеличение СОЭ было отмечено у 68,3% больных и в среднем составляло 36,6 мм/ч, медиана 34,0 [27,5; 43,5] мм/ч. Повышение уровня СРБ встречалось практически с той же частотой - у (65%) пациентов, со средним показателем 22,8 мг/л, медиана 18,6 [8,1;35,9].

В дебюте заболевания особенно характерным было поражение суставов кистей, причем наиболее часто в патологический процесс вовлекались лучезапястные суставы (85% случаев), несколько реже - 2-ые и 3-ьи пястно-фаланговые (74,4% и 66,7%) и проксимальные межфаланговые (70% и 76,7%) суставы.

Практически у половины пациентов ранним проявлением заболевания служило вовлечение в процесс плюснефаланговых суставов (45%).

Среди крупных суставов первое место по частоте поражения занимают коленные (65%), реже голеностопные (56,7% случаев), плечевые (44,2%) и локтевые суставы (26,7%). Участие тазобедренных суставов и суставов предплюсны в дебюте заболевания не было характерным и встречалось практически с одинаковой частотой (5 % и 6,7% случаев соответственно).

Показатели рентгенографии

Рентгенограммы кистей и дистальных отделов стоп оценивались у всех пациентов с РА. Рентгенологические изменения отсутствовали у 18,3% больных, у остальных (81,7% пациентов) было отмечено сужение межсуставных щелей различной степени выраженности. Эрозивные изменения были выявлены у 21,7 % пациентов.

Деструктивные изменения несколько чаще обнаруживались в костях кистей — у 16,7% больных (15% в костях запястий и 6,7% в области пястно-фаланговых суставов), в то время как эрозии в области плюснефаланговых суставов наблюдались у 13,3% пациентов.

Эрозии в суставах кистей несколько чаще определялись у пациентов с припухшими и/или болезненными суставами в данной области, однако разница была статистически недостоверна: в пястно-фаланговых суставах эрозии определялись у 7,2% и 4,3% пациентов в припухших и не припухших суставах (р=1.0), в суставах запястий - у 16,8 и 5,5% (р=0,30), в суставах стоп - у 12,3% и 14,7% пациентов, соответственно (р=0,79). При этом прослеживалась четкая связь между выявлением припухлости и болезненности при пальпации и сужением межсуставных щелей в пястно-фаланговых суставах, при отсутствии таковой в лучезапястных и плюснефаланговых суставах.

Внесуставные проявления РА имели место у 40 больных. Повышение температуры до субфебрильного уровня отмечалось у 28 больных, ревматоидные узлы — у 6 больных, полинейропатия - у 2 больных, анемия - у 18

больных, асептический некроз головки бедренной кости - у 3 больных, диги-тальный васкулит - у 3 больных, синдром Рейно — у 3 больных.

Сопутствующие заболевания выявлены у 44 больных, в том числе: мягкая артериальная гипертензия - у 23 больных, ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения 1,2 функциональный класс - у 21 больного), узелковый остеоартроз - у 12 больных.

Перед назначением базисных препаратов всем больным было проведено
комплексное обследование с целью уточнения основного диагноза.

В связи с наличием клинико-лабораторной активности заболевания ба-зисная терапия метотрексатом была назначена 58 больным и инфликсимабом в сочетании с метотрексатом — 30 больным. Базисные препараты назначались в следующих дозах: метотрексат - 15мг в неделю. Инфликсимаб (препарат Ремикейд компании Сentocor,) применялся внутривенно в виде инфузий в разовых дозах, определявшихся из расчета 5 мг на кг массы тела пациента. Схема применения инфликсимаба была следующей: вторая инфузия проводилась через 2 недели после первой, третья - через 4 недели после второй, каждая последующая инфузия осуществлялась через 4—8 недель после предыдущей.

Оценка эффективности базисных препаратов проводилась не ранее две-надцати месяцев после начала лечения. Оценивалась динамика следующих показателей: число воспаленных суставов, число болезненных суставов, по-казатель DAS28, длительность утренней скованности, общее состояние здо-ровья пациента по ВАШ (по мнению врача и пациента), величина СОЭ, гемо-глобина.

Комбинированный индекс активности РА DAS рассчитывали по формуле:

DAS= 0,56*(tj2) + 0,28*(sw28)+ 0,70*Ln(ESR)+0,014*VAS, где

tj - число болезненных суставов;

sw — число воспаленных суcтавов;

ЕSR = скорость оседания эритроцитров;

VAS - визуальная аналоговая шкала;

Обследовано 88 детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3 лет. Возраст больных детей составил от 7 до 17 лет. Обследование пациентов проводилось по определенной схеме, включающей лабораторные, общеклинические и инструментальные методы обследования.

Из анамнеза удалось выяснить, что у 70,9% детей, развитию ЮИА способствовали триггерные факторы, среди которых на первом месте стоят острые респираторные заболевания. Отягощенный перинатальный анамнез выявлен у 77,3% детей, и у 22,7% из всех больных имели отягощенный анамнез по ревматическим заболеваниям (ревматизм, ревматоидный артрит, коллагенозы). Практически здоровыми до возникновения ЮИА считались 39% детей из 110 обследованных.

Ювенильный идиопатический артрит чаще встречался у девочек, чем у мальчиков. Среди них преобладали дети среднего и старшего школьного возраста.

Суставной синдром на момент обследования был представлен полиартритом у 21,8% детей, олигоартритом у 78,2% детей, с преимущественным поражением коленных, голеностопных и межфаланговых суставов кистей и стоп.

Функциональные изменения у 77,3% соответствовала I и II степеням функциональных нарушений суставов. Минимальные изменения функции суставов отмечались у 58,2% детей, что соответствовало I степени ФНС.

Рентгенологические изменения в суставах у 63,6% больных характеризовались умеренно выраженным эпифизарным остеопорозом без разрушения кости и хряща, что соответствовало I рентгенологической стадии.

Персистирующий олигоартрит характеризовался поражением не более 4-х суставов на протяжении всей болезни. Преобладание данного варианта ювенильного идиопатического артрита отмечается в возрастных категориях от 3-х до 6 лет – 21 ребенок и от 7 до 12 лет – 15 детей. В большинстве случаев заболевание начиналось с поражения одного – двух крупных или средних суставов. В основном это были коленные, голеностопные или лучезапястные суставы. С тазобедренных суставов заболевание дебютировало в 3-х случаях.

Распространяющийся олигоартрит сопровождался поражением 5-ти и более суставов после 6-ти месяцев болезни. Наибольшее число больных с данным вариантом ЮИА наблюдалось в старшей возрастной группе – 28 детей. У 4 детей суставной синдром сопровождался выраженным отеком периартикулярных тканей, местной гипертермией, ограничением подвижности и деформацией суставов, наличием боли различной интенсивности на фоне высокой воспалительной активности.

Таким образом, распространяющийся олигоартрит преобладал в старшей возрастной группе; протекал на фоне средней и минимальной активности воспалительного процесса с преимущественным поражением средних и крупных суставов с последующим вовлечением в патологический процесс мелких суставов.

Полиартрит характеризовался поражением 5-ти и более суставов в течение первых 6-ти месяцев болезни. Наибольшее число больных с данным вариантом ЮИА наблюдалось в старшей возрастной группе – 12 детей. У 10 детей заболевание протекало с высокой степенью воспалительной активности. Суставной синдром сопровождался симметричным поражением суставов у 19 детей. Местные изменения со стороны пораженных суставов проявлялись дефигурацией, выпотом в полость сустава, гипертермией кожи над суставом, болезненностью при пальпации и движениях, ограничением двигательной функции суставов. Крупные, средние и мелкие суставы вовлекались в патологический процесс с одинаковой частотой.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Office» и «Statistica 6.0».

Изучая особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета в сыворотке крови при различных вариантах течения РА и ЮИА, мы выделили из них наиболее информативные, которые были определены в разных возрастных группах в зависимости от варианта течения ЮИА.

Для РА и ЮИА характерным в реализации иммунопатологических процессов являлось существенное повышение Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (CD8+), соответствующее повышение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (CD4+/CD8+). Кроме того, отмечались умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (CD19+), а также четко проявляющиеся признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов (повышение CD95+ и HLA-DR+лимфоцитов). При полиартикулярном варианте РА и ЮИА изменения в клеточных субпопуляциях были наиболее выраженными и достоверно отличались от показателей контрольной группы.

Характер изменений иммунологических параметров при олигоартрите распространяющемся и при полиартикулярной форме ЮИА были аналогичными, но степень этих изменений в отдельных возрастных группах не имела статистически значимых отличий от группы здоровых детей. Иммунологические изменения при данном варианте течения артрита предшествуют достаточно выраженному суставному синдрому с максимальной степенью активности воспалительного процесса.

При олигоартрите персистирующем характер изменений иммунологических параметров был существенно ниже, а некоторые параметры не имеют статистически значимых различий с показателями контрольной группы.

При олигоартикулярном варианте РА иммунологические параметры отличались от показателей контрольной группы, но менее выражены, чем при полиартикулярном варианте.

Среди показателей гуморального иммунитета при всех вариантах РА и ЮИА и во всех возрастных группах отмечалось достоверное повышение иммуноглобулинов IgG относительно нормы и высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, причем в младшей возрастной группе наиболее выраженными были изменения при полиартрите и менее выраженными при олигоартрите персистирующем.

Уровень ФНО- в сыворотке крови напрямую зависел от степени активности воспалительного процесса, варианта течения РА и ЮИА и степени функциональной недостаточности суставов. При анализе индивидуально групповых различий, даже на фоне невысокой воспалительной активности по лабораторным данным, наблюдалось увеличение уровня ФНО-, что свидетельствовало о сохраняющейся активности и реализации иммунопатологического процесса в ближайшее время.

Уровень ИЛ-1 в сыворотке крови детей, больных РА и ЮИА, зависел от степени активности при всех вариантах течения ЮИА и от степени функциональной недостаточности суставов.

Согласно литературным данным, провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- тесно взаимосвязаны по своим функциям и эффектам. В комплексе эти эффекты способны обеспечить развитие воспаления и воспроизвести все локальные и общие симптомы ЮИА.

Снижение уровня ИЛ-4 в сыворотке крови по сравнению с исходным наблюдалось при I степени активности воспалительного процесса, а максимальное - при III степени.

Среди иммунологических показателей, были отобраны наиболее значимые параметры в зависимости от формы ЮИА:

повышение: CD4+, СD95+,CD4+/CD8+, Ig G, ЦИК, ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6,

снижение: CD8+, ИЛ-4.

Определенный интерес представляли субпопуляции СД3-лимфоцитов и моноцитов, содержащих цитоплазматические цитокины ФНО- у больных РА и ЮИА в зависимости от активности и длительности заболевания и, в частности, активированные цитокины, то есть интерлейкины внутриклеточные выходящих в кровеносное русло при стимуляции специальными реагентами. По количеству их в сыворотке в ответ на стимуляцию можно судить о возможности иммунной системы отвечать на антигенный стимул, а уровень их в крови является важным показателем в прогнозировании течения заболевания и адекватности проводимой терапии.

Рис.1. Параметры спонтанных и активированных ФНО при стимуляции лимфоцитов и моноцитов при различных вариантах ЮИА у детей

Рис.2. Параметры спонтанных и активированных ФНО при стимуляции лимфоцитов и моноцитов при различных вариантах РА

При анализе уровня ФНО спонтанно секретируемых лимфоцитами и моноцитами отмечался их высокий уровень в острый период заболевания. В ответ на стимуляцию выброс цитокина был высоким при РА и ЮИА и зависел от активности процесса, что может служить показателем адекватной реакцией на воспалительный процесс. При стимуляции лимфоцитов и моноцитов у больных РА и ЮИА с длительностью заболевания до трех лет и более отмечалось снижение уровня спонтанной и стимулированной секреции ФНО, что можно расценивать как нарушение адекватной реакции на воспалительный процесс и рассматривать как неблагоприятный прогностический фактор течения заболевания (рис.1,2). При анализе особенностей уровня интерлейкинов у больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами выявлены однотипные реакции иммунной системы, что может свидетельствовать о единых механизмах развития патологического процесса независимо от возрастных параметров.

Для оценки эффективности базисных препаратов при различных вариантах течения РА и ЮИА использовались критерии Американской коллегии ревматологов (ACR и ACR-pedi) и следующие факторы межклеточного взаимодействия: ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-.

Формирование групп проводилось так, чтобы в каждой группе были представлены все возрастные категории и распределение детей и взрослых осуществлялось по полу, лабораторной активности и количеству пораженных суставов (олиго- и полиартрит). Количество больных в группах для достоверного статистического сопоставления определили не менее 8 человек.

Для стандартизации определения клинической эффективности базисных препаратов по динамике суставного синдрома, реактивности воспалительного процесса, показатели с 1 по 7 оценивались по критериям американской коллегии ревматологов (ACR20/ACR50/ACR70).

Критерии ACR20/ACR50/ACR70 являются общепризнанными международными критериями для оценки эффективности базисной терапии и показывают суммарное улучшение клинико-лабораторных показателей (не менее 5 из 8) у конкретного больного на 20% (ACR20), на 50% (ACR50) и на 70% и более (ACR70). Принимая во внимание рекомендации по разработке критериев ранней диагностики ЮИА, использовали как абсолютные, так и относительные показатели эффективности базисной терапии, которые определяли по числу больных, соответствующих критериям ACR20/ACR50/ACR70, по окончании наблюдения.

Индивидуальная эффективность терапии у детей оценивалась по критериям ACR-pedi (снижение на 30%, 50% и 70% показателя состояния здоровья по оценке пациентом и/или родителями по ВАШ, показателя активности болезни по оценке врачом по ВАШ, индекса качества жизни по CHAQ, числа суставов с активным артритом, числа суставов с нарушением функции и СОЭ). Продолжительность сравнительного клинического испытания составляла 12 месяцев, так как большинство исследуемых препаратов начинают оказывать базисное действие в период от 6 недель до 6 месяцев, кроме того, достоверно оценить динамику рентгенологических, иммунологических и функциональных показателей на фоне базисной терапии можно только в течение года.

На рисунке 3 показана эффективность метотрексата согласно критериям Американской коллегии ревматологов (ACR-pedi).

Рис. 3. Эффективность метотрексата при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей

При лечении больных ЮИА метотрексатом удовлетворительный результат был получен у 52% детей через 6 месяцев после начала терапии, и у 61 % - после года применения. Хороший эффект наблюдался у 40 % больных. Отличный результат отмечали 18% больных после 6 месяцев от начала приема, и 21 % - через 12 месяцев. Как видно из рисунка, эффективность препарата связана с длительностью его применения, так как с увеличением длительности терапии, возрастал процент пациентов с хорошим, удовлетворительным и отличным ответом на терапию.

На рисунке 4 видно, что удовлетворительный эффект на фоне лечения инфликсимабом отмечался у 2 больных. Хорошее улучшение состояния отметили только у 4 детей после 6 месяцев от начала терапии инфликсимабом, а отличный – у 8 больных. Через 12 месяцев непрерывной терапии хороший результат несколько возрос, а отличный оставался на прежнем уровне.

Рис. 4. Эффективность инфликсимаба при лечении ювенильного идиопатического артрита

Рис. 5. Эффективность метотрексата при лечении ревматоидного артрита

Метотрексат назначался при всех вариантах течения РА. Удовлетворительный результат был получен у 62% больных через 6 месяцев после начала терапии и у 63 % - после года применения. Хороший эффект наблюдался у 30 % больных, у 28% - хороший эффект. Отличный результат отмечали 10% больных после 6 месяцев от начала приема, и 9 % - через 12 месяцев. Как видно из рисунка 5, эффективность препарата выявлялась в течение 6 месяцев с начала приема и оставалась таковой и в дальнейшем.

Рис.6. Эффективность инфликсимаба при лечении ревматоидного артрита

На рисунке 6 видно, что удовлетворительный эффект на фоне лечения инфликсимабом был у 12% больных РА. Хорошее улучшение состояния отметили у 32% больных после 6 месяцев от начала терапии инфликсимабом, а отличный – у 56%. Через 12 месяцев непрерывной терапии хороший эффект отмечался у 24% отличный результат несколько повысился и составил 68%. Эффективность инфликсимаба в динамическом наблюдении повышалась при лечении больных ревматоидным артритом.

Помимо изучения эффективности базисных препаратов по динамике клинико-лабораторных показателей, мы оценивали изменение содержания интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-. в сыворотке крови для каждого варианта течения РА и ЮИА. Результаты проведенного исследования полностью подтверждают эффективность препаратов, оцениваемую по динамике суставного синдрома и воспалительной активности по лабораторным данным.

Динамика изменений интерлейкинов в сыворотке крови на фоне базисной терапии представлена на рисунках 7 - 10.

На фоне проводимой терапии полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита метотрексатом, выявлено значительное снижение уровня провоспалительных цитокинов, а именно: ИЛ-1 и ИЛ-6. Изучая уровни содержания провоспалительных интерлейкинов у детей с распространяющимся олигоартритом, выявлено значительное снижение ИЛ-1 при использовании базисных препаратов. Достоверное снижение уровня ИЛ-6 наблюдалось в группе детей, получавших метотрексат.

Анализируя динамику содержания провоспалительных интерлейкинов у детей, получающих лечение с персистирующим олигоартритом, наиболее эффективным оказался инфликсимаб в сочетании с метотрексатом.

Рис.7. Уровень интерлейкинов в крови в зависимости от проводимой базисной терапии при ЮИА распространяющемся олигартрите

Рис.8. Уровень интерлейкинов в крови в зависимости от проводимой терапии при олигоартикулярном варианте ревматоидного артрита

Рис. 9. Уровень интерлейкинов в крови в зависимости от проводимой базисной терапии при полиартикулярном варианте ЮИА

Результаты нашего исследования эффективности и переносимости инфликсимаба (ремикейд) показали, что данный препарат существенно расширил возможности лечения пациентов с тяжелым РА и ЮИА. Это проявилось в быстрой и выраженной положительной динамике показателей, отражающих активность воспалительного процесса (число воспаленных и болезненных суставов, СОЭ, СРБ и др.) у большинства больных. Отчетливое улучшение часто регистрировалось уже после первой инфузии. При заключительной оценке терапии РА очевидный терапевтический эффект был отмечен у 92% пациентов, закончивших полный 12-месячный курс лечения, и у 8% при учете больных с преждевременной отменой лечения (вследствие побочных эффектов) на фоне уже развившегося клинического улучшения. У 16% пациентов была зарегистрирована клиническая ремиссия. При анализе терапевтической активности инфликсимаба при ЮИА, закончивших 12-месячный курс лечения был отмечен у 86% пациентов, у 14% больных препарат был отменен в связи с неэффективностью. У 21% больных ЮИА была зарегистрирована клиническая ремиссия. Такой результат заслуживает весьма высокой оценки, поскольку ранее данные больные длительно и очень активно лечились без существенного положительного эффекта. При сопоставлении данных совпадение результатов оценки эффективности базисной терапии, как по клинико-лабораторным, так и по иммунологическим показателям наблюдалось в 83% случаев. Единичные расхождения не являются значимыми и позволяют говорить о том, что иммунологические показатели в достаточной степени позволяют оценить эффективность базисной терапии по ее воздействию на ключевые патогенетические

При полиартикулярной форме и распространяющимся олигоартрите с высокой степенью активности воспалительного процесса предпочтение отдается инфликсимабу в сочетании с метотрексатом. При олигоартрите

Рис.10. Уровень интерлейкинов в крови в зависимости от проводимой базисной терапии при полиартикулярном варианте РА

персистирующем варианте ЮИА препаратами выбора является метотрексат. При РА при полиартикулярном варианте предпочтение отдается инфликсимабу в сочетании с метотрексатом, при олигоартикулярном – метотрексату

Таким образом, мы проследили группу больных с различными вариантами РА и ЮИА. Были выявлены особенности клиники, суставного синдрома в зависимости от возраста дебюта заболевания. Патологический процесс отражался во всех звеньях иммунной системы и характер клеточного звена был тесно связан с цитокиновой регуляцией. При сопоставлении данных оценки эффективности базисных препаратов по иммунологическим параметрам, отмечена высокая степень влияния исследуемых препаратов на изменение основных звеньев иммунной системы (рис.3-6.).

Помимо анализа клинической эффективности, важной составляющей в определении предпочтений при назначении базисной терапии является безопасность и переносимость препаратов, для чего проводилась клинико-инструментальная и лабораторная оценка их действия:

• прицельное клиническое обследование больных для выявления признаков побочного действия базисных препаратов;
• общий анализ крови, биохимическое исследование крови (общий белок, АСАТ, АЛАТ, мочевина, креатинин, калий), общий анализ мочи 1 раз в месяц;
• офтальмологическое обследование 1 раз в 3 месяца;
• рентгенография органов грудной клетки 1 раз в 6 месяцев при приеме иммунодепрессантов и цитостатиков.

Все нежелательные реакции, выявленные в ходе наблюдения за больными, представлены в таблице 1 с распределением по использованию базисных препаратов.

Таблица 1

Нежелательные реакции, выявленные в ходе сравнительных клинических испытаний базисных препаратов при РА и ЮИА

Побочные эффекты	Метотрексат	Инфликсимаб
	n = 127	n = 39
Гастралгии	42
Диспепсические расстройства	58
Эритематозные высыпания	12	4
Лейкопения, агранулоцитоз	4
Микрогематурия	6
Головная боль	9
Головокружения	11
Артериальная гипертензия
аллопеция	19
Повышение активности трансаминаз	29	13
Всего:	180	17

На основании полученных данных побочных осложнений при лечении больных метотрексатом было больше, чем при терапии инфликсимабом.

Таким образом, переносимость терапии инфликсимабом, в целом, была удовлетворительной. Частота тяжелых и серьезных нежелательных явлений не было. Основную обеспокоенность вызывали лабораторные признаки гепатотоксичности, наблюдавшиеся в нашем исследовании довольно часто (у 37% пациентов). Повышение активности трансаминаз не сопровождалось клиническими проявлениями, не приводило к серьезным нарушениям функции печени и в ряде случаев уменьшалось или прекращалось в ходе продолжающегося применения инфликсимаба на фоне использования «гепатопротекторов», после кратковременного уменьшения разовой дозы инфликсимаба и/или после модификации сопутствующей лекарственной терапии.

Резюмируя полученные данные можно констатировать, что оптимальный выбор базисного препарата осуществляется для конкретной формы РА и ЮИА. При полиартикулярной и распространяющемся олигоартикулярном вариантах ЮИА с высокой степенью активности воспалительного процесса предпочтение отдается инфликсимабу в сочетании с метотрексатом. При персистирующем олигоартикулярном варианте ЮИА препаратом выбора являются метотрексат. При ревматоидном артрите инфликсимаб в сочетании с метотрексатом является препаратом выбора при полиартикулярном варианте заболевания, при олигоартикулярном – метотрексат. Но ни один из базисных препаратов не является исключительным при индивидуальном выборе лечения, и очень часто приходится применять комбинированную терапию.

Таким образом, оценивая воздействие различных препаратов на клинико-лабораторные показатели, можно сказать, что нет лекарственных средств абсолютно высокоэффективных при всех формах артритов, поэтому в каждом конкретном случае приходится подбирать адекватную терапию.

ВЫВОДЫ

1. Общие патогенетические механизмы развития патологического процесса, хронизации и принципами терапии ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов дают основание утверждать, что они являются патогенетически близкими заболеваниями,

2. В дебюте заболевания РА и ЮИА с олигоартритом персистирующим отмечается достоверное повышение уровня ФНО спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных в отличие от пониженного содержания данного цитокина при олигоартрите распространяющемся и полиартрите при ЮИА и полиартикулярном варианте РА. При длительности заболевания более одного года уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО у больных РА и ЮИА, находится на низких цифрах, что свидетельствует о хронизации процесса.

3. В качестве диагностических критериев РА и ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО отражающих не только активность патологического процесса, но могут использоваться в прогнозировании исходов РА и ЮИА. Определение уровней ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-6, в сыворотке крови также могут использоваться как диагностические, так и прогностические критерии заболевания.

4. По результатам сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов возможно проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов РА и ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными является инфликсимаб в сочетании с метотрексатом, а для персистирующего варианта ЮИА – метотрексат. При ревматоидном артрите полиартикулярном варианте наиболее эффективно был инфликсимаб в сочетании с метотрексатом, при олигоартикулярном – метотрексат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови позволяет прогнозировать развитие наиболее выраженных костно-деструктивных изменений с ранних стадий заболевания, поэтому даже при отсутствии выраженной активности следует проводить максимально эффективную базисную терапию. Высокое содержание ИЛ-1 в сыворотке крови определяет развитие заболевания, характеризующееся суставным синдромом с выраженным экссудативным и пролиферативным компонентом. ИЛ-4 обладает четким противовоспалительным потенциалом, поэтому повышение содержания данного цитокина в сыворотке крови определяет наиболее благоприятное течение РА и ЮИА и позволяет использовать щадящую тактику в терапии.

2. В качестве диагностических критериев РА и ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ФНО отражающих не только активность патологического процесса, но могут использоваться в прогнозировании исходов РА и ЮИА. Определение уровней ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-6, в сыворотке крови также могут использоваться как диагностические, так и прогностические критерии заболевания.

3.Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался инфликсимаб в сочетании с метотрексатом, а для персистирующего варианта ЮИА – метотрексат. При полиартикулярном варианте РА наиболее эффективен был инфликсимаб в сочетании с метотрексатом метотрексат, при олигоартикулярном – метотрексат.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Семагина О.В. Диагностические критерии ревматологических заболеваний. [Текст] О.В.Семагина, И.Г.Осина, И.Г.Степанова. // Учебное пособие, СамВМИ – 2000 г. – с. 12

2. Семагина О.В. Основные средства и методы лечения больных с ревматологическими заболеваниями. [Текст] О.В.Семагина, И.Г.Осина, И.Г.Степанова. // Учебное пособие, СамВМИ – 2000 г. – с. 20.

3. Мовалис в терапии ревматических заболеваний (ревматоидного артрита и остеоартроза). [Текст] О.В.Семагина, Осина И. Г., Войщева Е.А., Соболева Т.В. // Актуальные вопросы современной медицины.- Сборник тезисов и статей XXXV итоговой научно- практической конференции научно-педагогического состава СамВМИ.- Самара, 2003 г. - с. 173.

4. Оценка эффективности и безопасности лечения больных ревматоидным артритом препаратом Аэртал. [Текст] О.В.Семагина, И.Г.Осина, Аблаева Е.А., Климова Л.А. //Сборник тезисов и статей XXXVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава СамВМИ.- Самара, 2004 г. - с. 239.

5. Применение алфлутопа при ревматоидном артрите.- Сборник тезисов и статей XXXVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава СамВМИ.- Самара, 2004 г. - С. 260 (соавторы: Осина И. Г., Войщева Е.А., Евстигнеева Л.В., Грикштене Т.В.,).

6. Сравнительная оценка эффективности «базисных средств» в лечении ревматоидного артрита // Актуальные вопросы практической и теоретической ревматологии. Тезисы школы молодых ревматологов с конференцией. – Звенигород, 24-26 мая 2004. – С. 125. // Научно-практическая ревматология. – 2004.- № 2.- С. 125 (соавторы: Осина И. Г., Войщева Е.А., Кулагина Е.Г.).

7. Об организации ревматологической медицинской помощи жителям Самарской области. // Сборник статей - К 100-летию СОКБ им. М.И. Калинина, Самара, 2008 с.143-148.

8. Кельцев В.А. Морфо-функциональное состояние иммунной системы при ревматических заболеваниях у детей и взрослых крупного промышленного центра. [Текст] В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, О.В.Семагина, Ю.А.Яхина, Ю.Ю.Антонова, А.Ю. Потоцкая. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук Т.11 (27) №1(5), 2009 С.272-276.

9. Кельцев В.А.Сравнительная оценка эффективности базисных препаратов при лечении подростков и взрослых с различными вариантами ювенильного идиопатического и ревматоидного артритов. [Текст] В.А. Кельцев, Л.И.Гребенкина, О.В.Семагина,О.Н.Бухарева, М.А.Бочкарева, А.Ю.Потоцкая, Ю.Ю.Антонова //Современная ревматология 2009, №4, С.47-53.

10. Семагина О.В. Особенности динамики содержания интерлейкина -1 в крови в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] О.В.Семагина, А.Ю.Потоцкая, Е.Н. Семенюкова, В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, Ю.В. Бродерзон. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.417.

11. Кельцев В.А.Опыт применения инфликсимаба при лечении детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, О.В.Семагина, А.Ю.Потоцкая, Е.Н.Семенюкова, Н.С.Пряничникова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.418.

12. Семагина О.В. Эффективность и переносимость препарата Ремикейд (инфликсимаб) при длительном лечении больных анкилозирующем спондилитом и ревматоидным артритом. [Текст] О.В.Семагина, Е.А.Войтищева, Ю.А.Сакцер, Л.А.Климова. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.568.

13. Семагина О.В.Ранние артриты у детей и подростков – диагностика и перспективы лечения/ О.В.Семагина// Аспирантский вестник Поволжья. – Самара. - №7-8. – 2010. – с. 53-58.