WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Клинические и иммунологические особенности псевдотуберкулеза у детей разного возраста

На правах рукописи

Баракина Елена Владимировна

КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА

14.01.09 – инфекционные болезни

14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Росздрава.

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич

доктор медицинских наук профессор Калинина Наталия Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Рахманова Аза Гасановна

доктор медицинских наук профессор Серебряная Наталья Борисовна

Ведущее учреждение – ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ.

Защита диссертации состоится « » 2010 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия постдипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава (195196, Заневский проспект, 1/82).

Автореферат разослан « » 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук М.А.Шевяков

Актуальность темы. Псевдотуберкулез является серьезной медицинской и социальной проблемой [Лобзин Ю.В., 2007; Учайкин В.Ф., 2007; Тимченко В.Н. и др., 2008]. Заболевание встречается как в виде спорадических случаев, так и эпидемических вспышек. Псевдотуберкулез характеризуется повсеместным распространением, регистрируется у пациентов различных возрастных групп, особенно часто – среди детей [Учайкин В.Ф., Гордец А.В., 2008; Ценева Г.Я., 2009; Рахманова А.Г., 2008].

По данным ВОЗ (2004) распространенность псевдотуберкулеза носит глобальный характер, регистрируется более чем в 30 странах мира, но чаще в странах с прохладным климатом. В частности, в Финляндии абсолютное число заболевших в 2003 г. составило 720 чел., в Швеции в 2003 г. – 579 чел., в Дании в 2005 г. – 337 чел. В Латвии, Литве, Эстонии уровень заболеваемости имеет тенденцию к повышению. Например, в Латвии в 2005 г. абсолютное число заболевших составило 204 чел. В США в 2005 г. зарегистрировано 17 тыс. заболеваний [Jalava K. et al., 2006; Kangas S., Takkinen, 2008; Martins C.H.G. et al., 2009; Verhaegen J. et al., 2003].

В странах северного полушария: Нидерландах, Бельгии, Дании, Норвегии, Финляндии, а также в Германии, Канаде, Австралии псевдотуберкулез по уровню заболеваемости занимает третье место среди бактериальных кишечных инфекций после сальмонеллеза и кампилобактериоза [Garrigue K., Poveda S., Carniel M, 2003; Logue et al., 2005].

Заболеваемость псевдотуберкулезом в РФ на протяжении многих лет остается на высоком уровне. По данным Центрального НИИ эпидемиологии этот показатель варьирует по отдельным регионам страны и на некоторых территориях сохраняется достаточно высоким: до 4050 и даже 138 на 100 тыс. населения. При этом у детей в 34 раза выше, чем у взрослых. Ежегодно в России регистрируется 45 тыс. случаев заболевания иерсиниозами (из них более 50 % у детей). Наибольшее число случаев заболеваний регистрируется в Сибирском (24,9 %), Северо-Западном (20,3 %), Центральном (14,2 %) федеральных округах [Березкина Г.В., 2006; Чеснокова М.В., 2007; Иванова Л.К., 2006; Ценева Г.Я., 2005.].

По данным Территориального управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека г. Санкт-Петербурга, заболеваемость иерсиниозной инфекцией (псевдотуберкулезом и кишечным иерсиниозом) в 2009 г. составила 9,98 и 5,08 соответственно на 100 тыс. населения. Однако этот показатель значительно выше среди детей в возрасте до 14 лет, и составляет 74,83 и 21,57 на 100 тыс. соответственно.

Полиморфизм клинических проявлений, свойственный псевдотуберкулезу, затрудняет диагностику, требует проведения дифференциального диагноза с большой группой заболеваний (скарлатиной, вирусными гепатитами, инфекционным мононуклеозом, краснухой и др.), обуславливает высокую частоту ошибочно выставленных диагнозов и трудности терапии [Яковлев А.А. и др., 2009; Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н., 2005; Любимцева О.А. и др., 2008].

Рядом исследователей [Беседнова Н.Н., Сомов Г.П. 2005; Бениова С.И.,] показано, что после перенесения острой иерсиниозной инфекции возможно формирование затяжных и хронических форм заболевания, поражение соединительной ткани, развитие аутоиммунных процессов. Неблагоприятные исходы при рецидивирующем течении псевдотуберкулеза наблюдаются в 11,5 % случаев, в том числе с формированием хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (3,4 %) и мочевыводящих путей (2,3 %), у 5,8 % пациентов возникают системные заболевания соединительной ткани. Частота развития хронических форм инфекции составляет 2,57,2 % [Скрипченко Н.В., 2008; Гордец А.В. и др., 2003; Пугаева С.В., 2008; Hassan S.M., 2009; Katamura K. et al., 2000; Wessels M.E., 2009].

В литературе описаны летальные случаи при септических формах данного заболевания у детей раннего возраста. Частота летальных исходов составляет 0,4 % [Хакимов Н.Л., 2003].

Известно, что решающую роль в определении характера течения и исходов псевдотуберкулеза играют нарушения специфической и неспецифической защиты макроорганизма. По данным ряда авторов [Калинина Н.М. и др., 2005; Шурыгина И.А. и др., 2006; Grabenstein J.P., Marceau M, 2004; Trulzch K, et al., 2005; Zhang Y. et al., 2003], характерными признаками дезорганизации иммунных процессов при псевдотуберкулезе являются нарушения клеточного, гуморального и цитокинового звеньев иммунитета, определяющие патологические изменения в макроорганизме.

До настоящего времени значение ключевых медиаторов иммунной системы, которыми являются цитокины, в сохранении иммунного гомеостаза при псевдотуберкулезе у детей охарактеризовано недостаточно. В частности, не исследована роль ИФН, ИФН, ИЛ2, ИЛ4 в патогенезе этой инфекции у детей разного возраста. Вместе с тем, в настоящее время хорошо известно значение рассматриваемых цитокинов в формировании и развитии воспаления [Железникова Г.Ф., Иванова В.В., 2009; Серебряная Н.Б., 2007].

В литературе имеются немногочисленные научные работы, свидетельствующие о целесообразности включения в протокол лечения больных псевдотуберкулезом современных препаратов, оказывающих корригирующее воздействие на иммунную систему [Бениова С.Н., Гордец А.В., 2006; Иванова В.В. и др., 2006].

Все вышесказанное определяет необходимость углубленного изучения клинико-иммунологических особенностей псевдотуберкулеза для оптимизации терапии, снижения частоты негладкого течения и риска развития неблагоприятных исходов.

Цель исследования – определить особенности течения псевдотуберкулеза у детей разного возраста на основании изучения динамики клинико-лабораторных и иммунологических показателей (клеточного и цитокинового звеньев иммунитета) для совершенствования патогенетической терапии.

Задачи исследования.

  1. Изучить клинико-лабораторные особенности острых форм псевдотуберкулеза у детей разного возраста на современном этапе.
  2. Охарактеризовать состояние клеточного звена иммунитета (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD56, CD95, HLA-DR) у детей, больных псевдотуберкулезом, в динамике заболевания.
  3. Изучить цитокиновый профиль (ИФН, ИФН, ИЛ2, ИЛ4) у детей, больных псевдотуберкулезом, в периоде разгара заболевания и периоде реконвалесценции.
  4. Оценить эффективность применения рекомбинантного интерферона2b (виферона) в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом.

Научная новизна исследования.

Выявлены клинические особенности псевдотуберкулеза у детей разного возраста на современном этапе. При этом у всех обследованиях детей преобладают среднетяжелые и комбинированные формы заболевания.

Уточнены лабораторные критерии, характерные для острых форм псевдотуберкулеза у детей разного возраста (лейкоцитоз, палочкоядерный нейтрофиллез, повышение активности АЛТ, АСТ, гипопротеинемия – наиболее выражены у детей в возрасте от 1года до 7 лет).

Расширены представления о ключевых звеньях патогенеза псевдотуберкулеза у детей, выявлены их особенности в периоде разгара и периоде реконвалесценции. Установлено, что в периоде разгара псевдотуберкулеза у большинства детей в возрасте от 1 года до 7 лет имеется Тh1/Тh2тип (смешанный) иммунного ответа (с преобладанием Тh1типа); у 24 % детей – Тh2тип иммунного ответа. В периоде реконвалесценции у 35 % детей доминирует Тh2тип иммунного ответа.

Выявлены изменения иммунологических показателей, свидетельствующие о формировании в процессе заболевания вторичного иммунодефицитного состояния, что научно обосновывает целесообразность включения в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов (виферона).

Практическая значимость. Показано, что псевдотуберкулез в современных условиях у детей разного возраста сохраняет классические симптомы.

Установлены клинико-лабораторные особенности течения острых форм псевдотуберкулеза у детей разного возраста на современном этапе.

Охарактеризованы основные иммунологические нарушения у детей дошкольного возраста, больных псевдотуберкулезом, требующие назначения иммунокорригирующей терапии.

Разработаны схемы комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом, с использованием иммуномодулирующих препаратов (виферона).

Личный вклад автора. Автором проведено комплексное обследование 142 пациентов, больных острой формой псевдотуберкулеза (личное участие 100 %).

Проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы (личное участие 100 %).

По научной проблеме осуществлялось: планирование работы, обобщение полученных данных, математически-статистический анализ результатов исследования с компьютерной обработкой данных, формулировка выводов и практических рекомендаций (доля участия более 90%).

Основные положения, выносимые на защиту.

  1. У детей разного возраста, больных псевдотуберкулезом, в современных условиях отмечаются классические симптомы. Среди госпитализированных детей преобладают среднетяжелые и комбинированные формы заболевания. При этом у больных в возрасте от 1 года до 7 лет чаще регистрируются экзантемная + гепатитная, экзантемная + кишечная, экзантемная + ангинозная формы; а среди детей в возрасте от 7 до 15 лет – экзантемная + артралгическая, экзантемная + гепатитная, абдоминальная + артралгическая.
  2. У детей, больных псевдотуберкулезом, выявлен дисбаланс иммунологических показателей, указывающий на формирование вторичного иммунодефицитного состояния.
  3. Установленные нарушения свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов.
  4. Подтверждена клинико-иммунологическая эффективность и безопасность применения рекомбинантного интерферона2b (виферона) в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом.

Реализация и внедрение полученных результатов работы. Полученные результаты внедрены в практическую деятельность инфекционных отделений № 1 и № 2 ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава, консультативно-диагностического центра СПбГПМА, детской инфекционной больницы № 3, ДГКБ № 5 им. Н.Ф.Филатова, детских поликлиник №№ 25, 45, 57 г. Санкт-Петербурга; применяются в учебном процессе на кафедре инфекционных заболеваний у детей им. проф. М.Г.Данилевича СПбГПМА; материалы диссертации использованы при подготовке учебника «Инфекционные заболевания у детей» (Санкт-Петербург, 2008), информационного письма для педиатров Северо-Западного Федерального округа РФ «Опыт применения Виферона в комплексной терапии детей с бактериальными инфекциями», (Санкт-Петербург, 2008), справочника для врачей всех специальностей «Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций» (Санкт-Петербург, 2010).

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, включая 2 статьи в журналах, рекомендованных в списке ВАК, 1 информационное письмо.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы и основные положения диссертации доложены: Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), VII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2008), VIII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2009), Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009), Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры инфекционных заболеваний у детей им. проф. М.Г.Данилеваича СПбГПМА Росздрава и лаборатории клеточного и гуморального иммунитета Всероссийского Центра Экстренной и Радиационной Медицины МЧС России им. А.М. Никифорова (2010).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов и практических рекомендаций. Основные положения иллюстрированы 24 таблицами, 26 рисунками. Список литературы включает 187 источников, в том числе 63 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 142 детей, больных псевдотуберкулезом, в возрасте от 1 года до 15 лет, получавших лечение в инфекционной клинике № 1 ГОУ ВПО СПбГМПА Росздрава в период с 2007 по 2009 гг.

Клинико-лабораторные данные представлены в двух возрастных группах. Первую группу составили дети в возрасте от 1 года до 7 лет: 86 чел. (60,6 %); вторую группу – дети в возрасте от 7 до 15 лет: 56 чел. (39,4 %).

По половому составу больные распределились следующим образом: мальчиков было в 1,4 раз больше, чем девочек: 83 чел. (58,5 %) и 59 чел. (41,5 %) соответственно.

Диагноз «псевдотуберкулез» устанавливался на основании клинико-эпидемиологических данных и результатов комплексного лабораторного обследования. Для лабораторного подтверждения диагноза применялись бактериологический, серологический и молекулярно-биологический методы.

Иммунологическое обследование детей, переносивших псевдотуберкулез, проводилось в лаборатории клеточного и гуморального иммунитета Всероссийского Центра Экстренной и Радиационной Медицины им. А.М. Никифорова МЧС России под руководством к.м.н. Давыдовой Н.И.

Фенотипирование лимфоцитов проводили методом проточной цитофлюориметрии с использованием моноклональных антител к CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD56, CD95, HLAII (Coulter Corporation, USA).

Уровни продукции цитокинов in vivo и in vitro (ИФН, ИЛ2, ИЛ4, ИФН) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем производства ООО «Цитокин» (СПб) и НИИ ОЧБ «Протеиновый контур» (СПб).

Иммунологическое обследование пациентов проводили в динамике заболевания: первое исследование проводили на 12 сутки госпитализации, второе – c интервалом 14 суток. Полученные данные сравнивали с возрастными нормами, используемыми в лаборатории клеточного и гуморального иммунитета ВЦЭРМ МЧС РФ [Калинина Н.М., Давыдова Н.И., 2009].

Полученные в ходе проведенного исследования данные подвергали стандартной статистической обработке на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003, StatXact 4. В случае большого объема выборки и близкого к нормальному распределения вариант рассчитывали выборочное среднее значение (М), стандартную ошибку (±m); данные в таблицах представляли в виде М ± m. Оценку различий средних значений проводили параметрическими методами с использованием tкритерия Стьюдента. Оценку различий данных, полученных при анализе выборок малого объема, проводили непараметрическими методами с использования критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Различия считались достоверными при р 0,05 [Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001].

Основные результаты исследования

Результаты клинико-лабораторного обследования.

Наблюдаемые дети госпитализировались на различных сроках заболевания. Дети в возрасте от 1 года до 7 лет достоверно чаще госпитализировались в первые трое суток заболевания, дети в возрасте от 7 до 15 лет – достоверно чаще к концу первой недели (р 0,05). Ранние сроки госпитализации у детей в I группе, по всей видимости, обусловлены большей настороженностью врачей амбулаторной сети в развитии заболевания [Бехтерева М.К., 2008].

Исследуя эпидемиологический анамнез заболевания, удалось выявить, что 73 чел. (51,4 %) употребляли в пищу сырые овощи, салаты, свежевыжатые соки из фруктов и овощей; 10 чел. (7,04 %) контактировали с декоративными крысами, хомяками, бурундуками.

Известно, что псевдотуберкулез регистрируется в течение всего года, с максимальным подъемом заболеваемости в зимне-весенний период [Тимченко В.Н., 2006; Ценева Г.Я., 2007]. У 82 наблюдаемых пациентов (57,7 %) начало заболевания приходилось на январь – май, у 60 чел. (42,3 %) – на сентябрь – декабрь.

Среди обследованных пациентов обеих возрастных групп преобладали дети, переносившие комбинированные формы заболевания (59,9 %): в I группе у 48 чел. (55,8 %), во II группе у 37 чел. (66,1 %), что согласуется с литературными данными [Учайкин В.Ф., Гордец А.В., 2008].

Среди изолированных форм у детей в возрасте от 1 года до 7 лет чаще развивались: экзантемная (34,9 %), абдоминальная (5,8 %), кишечная (3,5 %). У детей в возрасте от 7 до 15 лет – экзантемная (21,4 %), абдоминальная (8,9 %), кишечная (3,6 %) формы (рис.1,2).

Рис. 1. Структура изолированных форм псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 1 года до 7 лет

 Структура изолированных форм псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 7-1 Рис. 2. Структура изолированных форм псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 7 до 15 лет

У детей в возрасте от 1 года до 7 лет из комбинированных форм чаще регистрировались: экзантемная + гепатитная (25,0 %), экзантемная + кишечная (16,7 %), экзантемная + гепатитная + абдоминальная (10,4 %), экзантемная + ангинозная формы (10,4 %). У детей в возрасте от 7 до 15 лет чаще всего регистрировались: экзантемная + артралгическая (18,4 %), экзантемная + гепатитная (13,2 %), абдоминальная + артралгическая (13,2 %), экзантемная + кишечная формы (10,5 %) (рис.3,4).

У 95,3 % дошкольников и 98,2 % школьников диагностирована среднетяжелая форма заболевания (р0,05). Тяжелая форма заболевания достоверно чаще развивалась у детей в возрасте от 1 года до 7 лет (р0,05). Данный факт, по-видимому, связан с морфофункциональной незрелостью ретикулоэндотелиальной системы у детей младшего возраста [Калинина Н.М., Кетлинский С.А., 2007].

У 96,5 % пациентов отмечалось острое начало заболевания.

 Структура комбинированных форм псевдотуберкулеза у детей в возрасте от-2

Рис.3. Структура комбинированных форм псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 1 года до 7 лет

 Структура комбинированных форм псевдотуберкулеза у детей в возрасте-3

Рис. 4. Структура комбинированных форм псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 7 до 15 лет

У 100 % детей отмечалось повышение температуры тела. В обеих возрастных группах преобладали пациенты с субфебрильной лихорадкой (37 -38 оС). Длительность лихорадочного периода у дошкольников составила в среднем (6,53 ± 0,38) сут., у школьников – (5,39 ± 0,61) сут. (р  0,05), что связано с более существенными нарушениями цитокинового профиля у детей в возрасте от 1 года до 7 лет, больных псевдотуберкулезом [Железникова Г.Ф., 2009; Trulzch P et al., 2005].

У всех больных выявлен синдром интоксикации. Пациенты в возрасте от 1 года до 7 лет достоверно чаще жаловались на вялость, рвоту, снижение аппетита, сонливость.

У 84,9 % дошкольников и 60,7 % школьников выявлен синдром экзантемы (р0,05). Сыпь появлялась на ранних (13 сут.) сроках заболевания, была полиморфная. При этом у детей в возрасте от 1 года до 7 лет достоверно чаще регистрировалась пятнистопапулезная и геморрагическая сыпь; а у детей возрасте от 7 до 15 лет – мелкоточечная сыпь, что согласуется с данными литературы [Учайкин В.Ф., 2008; Рахманова А,Г)Гордеец А.В., 2009]. Синдром экзантемы наблюдался у больных I группы в среднем (4,67 ± 0,63) сут., у пациентов II группы – (2,23 ± 0,12) сут. (р  0,05).

У 68,2 % детей в периоде реконвалесценции отмечалось крупнопластинчатое шелушение на кистях и стопах, отрубъевидное на лице.

Развитие синдрома узловатой эритемы регистрировалось у дошкольников и школьников с одинаковой частотой (р  0,05). Первые элементы узловатой эритемы возникали на 1520 сут. заболевания. У 2,1 % детей насчитывалось от 2 до 4 узлов, у 0,7 % детей – от 5 до 8 узлов. Длительность данного синдрома колебалась от 5 до 14 сут; средняя продолжительность составила в I группе (9,56 ± 0,21) сут., во II группе – (7,13 ± 0,50) сут. (р  0,05).

У 29,1 % дошкольников и 32,1 % школьников выявлен синдром лимфаденопатии (р  0,05). Чаще всего увеличивались тонзилярные, передне- и заднешейные, подмышечные, паховые лимфоузлы. По литературным данным частота встречаемости данного синдрома составляет 5065 % [Payne J.H. et al., 2009; Учайкин В.Ф., 2008].

Синдром гепатоспленомегалии отмечался с одинаковой частотой в обеих возрастных группах (р  0,05). При этом изменения биохимических показателей (АЛТ, АСТ, гипоальбуминемия, гипергаммаглобулитемия) достоверно чаще отмечались у детей от 1 года до 7 лет. Длительность гепатомегалии у дошкольников составила (13,32 ± 1,56) сут.; у школьников – (9,54 ± 0,80) сут. (р  0,05).

Синдром энтерита выявлен у 22,1 % дошкольников и 12,5 % школьников (р  0,05). Эти показатели ниже, чем данные других авторов [Jalava K. et al., 2004; Сомов Г.П. и др., 2001] У 61,5 % больных стул имел кашицеобразных характер, у 38,5 % – жидкий. В копрограмме обнаружена у 50 % пациентов слизь, у 38,5 % – лейкоциты, у 92,3 % – ферментативные нарушения. Изменения в копрограмме чаще наблюдались у детей в возрасте от 1 года до 7 лет (р  0,05). Данные изменения связаны с нарушением микробиоценоза кишечника у детей дошкольного возраста [Гордеец А.В. и др. 2003].

У 15,1 % дошкольников и 30,4 % школьников отмечался абдоминальный синдром (р  0,05). При этом продолжительность абдоминального синдрома была достоверно выше у детей дошкольного возраста (8,45 ± 0,67) сут. против (4,23 ± 0,11) сут. соответсвенно (р  0,05). Данный факт, по-видимому, связан с наличием у детей в возрасте от 7 до 15 лет сопутствующей хронической патологии желудочно-кишечного тракта (гастриты, гастродуодениты, функциональные расстройства желчного пузыря и др) [Любимцева О.А. и др., 2008].

Поражение опорно-двигательного аппарата обнаружено у 15,1 % дошкольников и у 17,9 % школьников (р  0,05), что согласуется с данными некоторых авторов [Сомов Г.П., 2001; Бениова А.В., 2005]. Чаще всего в патологический процесс вовлекались крупные суставы нижних конечностей, мелкие суставы стоп и кистей рук. Длительность синдрома артралгии у детей I группы составила в среднем (5,02 ± 0,90) сут., против (4,19 ± 0,13) сут. у детей II группы (р  0,05).

Развитие склерита выявлено у 15,1 % пациентов I группы и у 17,9 % пациентов II группы (р  0,05); инфекционно-аллергический конъюнктивит достоверно чаще наблюдался у детей в возрасте от 7 до 15 лет (р  0,05). Однако ряд авторов [Ющук Н.Д. и др. 2003; Violante A.R. et al., 2002] наблюдали поражение глаз у 80 % больных.

У детей в возрасте от 1 года до 7 лет группы чаще отмечается негладкое течение заболевания: присоединение вторичных инфекций (р  0,05), что, по-видимому, связано с незрелостью иммунной системы в данной возрастной группе [Кирпичникова Г.И. и др. 2006; Шабашова Н.В., 2002].

В клиническом анализе крови в периоде разгара заболевания у детей наблюдались: лейкоцитоз, палочкоядерный нейтрофилез, увеличенная СОЭ. Эти изменения наблюдались чаще у детей в возрасте от 1 года до 7 лет (р  0,05).

У 3 чел. (2,1 %): только у школьников (3,6 %) обнаружено повышение содержания амилазы в сыворотке крови и повышение диастазы мочи (р  0,05).

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у детей в возрасте от 1 года до 7 лет чаще выявлялась неоднородность структуры печени по сравнению с детьми в возрасте от 7 до 15 лет (р  0,05), что возможно связано с внуртипеченочным холестазом на фоне иерсиниозной инфекции [Яковлев А.А., 2008; Помогаева А.П. и др. 2006].

Изменения на ЭКГ наиболее часто отмечались у детей в возрасте от 7 до 15 лет (р  0,05). Синусовая аритмия выявлена у 10 чел. (27,1 %), синдром ранней реполяризации – у 14 чел. (37,8 %), неполная блокада правой ножки пучка Гиса – у 13 чел. (35,1 %). Однако Ющук Н.Д. (2003) наблюдал поражение сердца у 16 % больных. Данные изменения обусловлены непосредственным влиянием эндотоксина на кардиомиоциты проводящей системы миокарда [Ющук Н.Д., Сомов Г.П., 2003].

В клиническом анализе мочи у 8,1 % дошкольников и у 19,6 % школьников (р  0,05) обнаруживались в периоде разгара: умеренная протеинурия, лейкоцитурия, единичные гиалиновые цилиндры. Эти изменения носили кратковременный характер и проходили через 57 сут., в среднем через (5,87 ± 0,12) сут. Данные нашего исследования не совпадают с данными некоторых исследователей [Катанбаева А.Б., 2002], которые наблюдали поражение почек у 30 % пациентов.

Результаты иммунологического обследования.

Все больные псевдотуберкулезом с учетом проводимой терапии были разделены на 3 группы. Все группы были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести заболевания.

Первую группу (группа сравнения) составили 111 пациентов (78,2 %), которые получали стандартную терапию (антибактериальную, патогенетическую, симптоматическую).

Во вторую группу вошли 17 чел. (11,9 %), которые в дополнение к стандартной терапии получали препарат виферон в течение 10 сут. (непрерывный курс). Виферон назначался по 1 свече 2 раза в сутки с лечебной целью. Дети в возрасте до 7 лет получали препарат в разовой дозе 150000 МЕ.

Третью группу составили 14 чел. (9,9 %), которые в дополнение к стандартной терапии получали препарат виферон по схеме: по 1 свече 2 раза в сутки 5 сут. подряд, затем на 7е, 9е, 11е, 14е и 18е сут. от начала терапии (прерывный курс).

У 46 детей в возрасте от 1 до 7 лет, больных псевдотуберкулезом, проведено изучение показателей клеточного и цитокинового звеньев иммунитета.

При оценке субпопуляционного состава лимфоцитов в периоде разгара заболевания установлено снижение общего числа Тклеток у 63 % пациентов. Число Ткиллеров у детей в периоде разгара заболевания увеличено у 41 %. При оценке числа Влимфоцитов – предшественников антителообразующих клеток, выявлено их снижение у 44 % больных. У 48 % больных выявлено повышение клеток, несущих к ИЛ2 (CD25). Практически у 80 % больных обнаружено увеличение числа NKклеток с маркером CD56, которые ответственны за продукцию провоспалительных цитокинов (рис.5).  Субпопуляционный состав лимфоцитов у детей, больных-4

Рис.5. Субпопуляционный состав лимфоцитов у детей, больных псевдотуберкулезом, в периоде разгара заболевания

Исследование цитокинового профиля у больных в периоде разгара псевдотуберкулеза показало снижение индуцированной продукции ИФН у 67 % детей; ИФН у 88 %; ИЛ2 у 21 %. В сыворотке крови повышение ИФН выявлено у 42 %; ИЛ4 – у 15 % пациентов. Такой дисбаланс продукции цитокинов замедляет процесс клеточной кооперации при развитии иммунного воспаления при псевдотуберкулезе у детей [Шурыгина И.А., Воропаев А.В., 2006]. Изучение уровней индуцированной продукции ИФН и ИЛ4 позволило сделать заключение о том, что иммунный ответ в периоде разгара псевдотуберкулеза у большинства детей в возрасте от 1 года до 7 лет идет по смешанному типу (Тh1/Тh2), с преобладанием Th1типа. У 24 % детей выявлен Тh2типа иммунного ответа, что могло отражать склонность к хронизации патологического процесса (соотношение ИФН/ИЛ4 равно 0,76 ± 0,12) (рис.6).

 Цитокиновый профиль у детей, больных псевдотуберкулезом, в периоде-5

Рис. 6. Цитокиновый профиль у детей, больных псевдотуберкулезом, в периоде разгара

Наличие клинических и лабораторных данных, характерных для вторичного иммунодефицитного состояния, явилось основанием для включения иммунокорригирующих препаратов в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом. В качестве такого препарата выбран рекомбинантный инферферон2b (виферон). Виферон разрешен к применению у детей, в том числе новорожденных, и беременных женщин [Малиновская В.В., 2005]. Имеется опыт применения виферона при лечении детей, больных затяжными и рецидивирующими формами псевдотубекулеза [Тимченко В.Н., Калинина Н.М., Стебунова Т.К., 2003]. Препарат имеет удобную форму выпуска (ректальные суппозитории), что особенно важно у детей младшего возраста. Виферон назначался в комбинации с антибактериальными препаратами на 12 сутки госпитализации.

У пациентов I группы отмечены следующие значения клинических симптомов заболевания:

  • длительности синдрома лихорадки составила (5,53 ± 0,45) сут.,
  • интоксткации – (5,18 ± 0,18) сут.,
  • экзантемы – (6,54 ± 0,77) сут.,
  • гепатомегалии – (17,90 ± 0,34) сут.,
  • спленомегалии – (5,30 ± 0,90) сут.,
  • энтерита – (4,78 ± 0,34) сут.,
  • абдоминального синдрома – (6,11 ± 0,10) сут.

У 35 % детей I группы отмечалось развитие синдрома узловатой эритемы (рис.7).

При оценке субпопуляционного состава лимфоцитов у пациентов I группы в периоде реконвалесценции отмечалось повышение количества клеток с маркерами CD56, HLADR, CD95, (клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины) по сравнению с началом заболевания (р  0,05). Выявленные изменения иммунного ответа в данной группе детей указывают на провоспалительный ответ в данной группе детей.

Сравнительная оценка продукции Th1цитокинов и Th2цитокинов показало, что у 35 % детей после стандартной терапии доминирует Th2тип иммунного ответа (соотношение ИФН/ИЛ4 равно 0,83 ± 0,03), и эти дети составляют группу риска по развитию заболеваний с аутоиммунным характером воспаления.

У пациентов II группы наблюдалась положительная динамика клинических симптомов заболевания:

  • длительность периода лихорадки сократилась с (5,53 ± 0,45) сут. до (4,76 ± 0,61) сут. (р  0,05);
  • синдрома интоксикации – с (5,18 ± 0,18) до (2,52 ± 0,20) сут. (р  0,05);
  • экзантемы – с (6,54 ± 0,77) до (2,13 ± 0,20) сут. (р  0,05);
  • гепатомегалии – с (17,9 ± 0,34) до (6,76 ± 1,01) сут. (р  0,05);
  • спленомегалии – с (5,30 ± 0,90) до (3,02 ± 0,35) сут. (р  0,05);
  • энтерита – с (4,78 ± 0,34) до (2,89 ± 0,67) сут. (р  0,05);
  • артралгии – с (5,12 ± 0,60) до (3,12 ± 0,11) сут. (р  0,05);
  • абдоминального синдрома – с (6,11 ± 0,10) до (5,15 ± 0,13) сут. (р  0,05)

по сравнению с пациентами I группы. Развитие узловатой эритемы не отмечено ни у одного пациента в этой группе (рис 7).

 Клиническая эффективность применения виферона у детей, больных-6

Рис. 7.Клиническая эффективность применения виферона у детей, больных псевдотуберкулезом

У пациентов II группы выявлена положительная динамика параметров клеточного звена иммунитета. Отмечалось снижение числа больных с низким количеством Т клеток. У 50 % детей данной группы в динамике заболевания число CD8клеток имело тенденцию к нормализации. Количество NKклеток уменьшилось в 4 раза в процессе комбинированной терапии.

Также в этой группе детей отмечалась положительная динамика в показателях цитокинового профиля иммунитета. Отмечено, что у всех детей доминировал Тh1тип иммунного ответа (соотношение ИФН/ИЛ4 равно 5,61 ± 1,32) и снижен до минимума риск развития вторичных иммунодефицитных состояний, а следовательно, развитие негладкого течения псевдотуберкулеза.

У пациентов III группы отмечена положительная динамика клинических симптомов:

  • длительность лихорадки сократилась с (5,53 ± 0,45) сут. до (4,13 ± 0,40) сут. (р  0,05);
  • интоксикации – с (5,18 ± 0,18) сут. до (2,50 ± 0,10) сут. (р  0,05);
  • экзантемы – с (6,54 ± 0,77) сут. до (5,93 ± 0,63) сут. (р  0,05);
  • гепатомегалии с (17,90 ± 0,34) сут. до (7,00 ± 1,09) сут. (р  0,05);
  • спленомегалии – с (5,30 ± 0,90) сут. до (3,89 ± 0,12) сут. (р  0,05);
  • энтерита – с (4,78 ± 0,34) сут. до (3,21 ± 0,14) сут. (р  0.05);
  • артралгии – с (5,12 ± 0,60) сут. до (3,97 ± 0,40) сут. (р  0,05);
  • абдоминального синдрома – с (6,11 ± 0,10) сут. до (3,98 ± 0,18) сут. (р  0,05)

по сравнению с пациентами I группы (рис.7).

При оценке клеточного звена иммунитета у пациентов III группы выявлены следующие особенности. Незначительно изменились параметры врожденного иммунитета. У 43 % детей III группы число NKклеток оставалось сниженным. Количество пациентов с повышенной продукцией NK клеток с маркером CD56 достигало 56 %. В данной группе больных антителообразование происходило более выражено.

В данной группе детей отмечалась положительная динамика в показателях цитокинового профиля иммунитета.

Однако, в периоде реконвалесценции, по-прежнему сохранялся провоспалительный ответ, и отмечались нарушения в параметрах врожденного иммунитета.

У пациентов III группы отмечено, что у 14 % детей в периоде реконвалесценции по-прежнему доминировал Тh2тип иммунного ответа (соотношение ИФН/ИЛ4 равно 0,85 ± 0,05), что может быть основой для развития в дальнейшем аутоиммунного характера воспаления в этой группе больных.

Таким образом, установлено, что включение препарата виферон в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, способствовало более быстрому исчезновению клинических симптомов и нормализации показателей иммунитета, а также сокращению числа пациентов с возможным развитием аутоиммунного характера реагирования.

Сравнительный анализ эффективности применения различных схем виферонотерапии в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом, показал, что назначение виферона непрерывным курсом способствует более быстрому клинико-лабораторному и иммунологическому выздоровлению, чем при применении виферона прерывным курсом.

Таким образом, проведенный анализ клинико-лабораторных данных пациентов, получавших иммунокорригирующую терапию, показал целесообразность ее применения.

Выводы.

  1. Псевдотуберкулез в современных условиях сохраняет классические симптомы. У госпитализированных детей преобладают среднетяжелые (96,5 %) и комбинированные (59,9 %) формы заболевания. При этом, у больных в возрасте от 1 года до 7 лет чаще регистрируются экзантемная + гепатитная (25,0 %), экзантемная + кишечная (16,7 %), экзантемная + ангинозная (10,4 %) формы; а среди детей в возрасте от 7 до 15 лет – экзантемная + артралгическая (18,4 %), экзантемная + гепатитная (13,2%), абдоминальная + артралгическая (13,2 %) формы.

Изменения лабораторных показателей (лейкоцитоз, палочкоядерный нейтрофилез, увеличенная СОЭ, повышение активности АЛТ, АСТ, гипоальбуминемия) наиболее выражены у детей в возрасте от 1 года до 7 лет.

  1. У детей в возрасте от 1 года до 7 лет в периоде разгара заболевания установлено формирование вторичного иммунодефицитного состояния, проявляющееся снижением количества Тклеток за счет Тхелперов; нарушением параметров врожденного иммунитета. Указанные изменения сохраняются и в периоде реконвалесценции.
  2. В периоде разгара псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 1 года до 7 лет отмечаются следующие изменения иммунологических показателей: снижение индуцированной продукции ИФН (67 %), снижение индуцированной продукции ИФН (88 %), снижение индуцированной продукции ИЛ2 (21 %), повышение спонтанной продукции ИЛ4 (45 %).
  3. В периоде разгара псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 1 года до 7 лет выявлен смешанный тип иммунного реагирования (Тh1/Тh2), с преобладанием Тh1типа. Однако у 24 % детей в периоде разгара заболевания доминирует Тh2тип иммунного ответа.

В периоде реконвалесценции у 35 % детей доминирует Тh2тип иммунного ответа, что свидетельствует о склонности к хронизации патологического процесса.

  1. Выявленные изменения иммунологических показателей являются научной предпосылкой и обуславливают необходимость включения в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, иммунокорригирующих препаратов.
  2. Включение рекомбинантного интерферона2b (виферона) в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, способствует положительной динамике клинических симптомов заболевания и нормализации показателей клеточного и цитокинового звеньев иммунитета.

Практические рекомендации.

1. При постановке диагноза «псевдотуберкулез» следует учитывать, что в современных условиях у детей разного возраста преобладают комбинированные (59,9 %) формы заболевания: экзантемная + гепатитная, экзантемная + кишечная, экзантемная + артралгическая.

2. С целью своевременного выявления негладкого течения псевдотуберкулеза (развитие затяжных и хронических форм инфекции, формирование аутоиммунных процессов) в стационаре целесообразно определять следующие иммунологические показатели: CD4, CD8, CD20, CD56, CD95, индуцированную продукцию ИФН и ИФН, спонтанную продукцию ИЛ2 и ИЛ4.

3. В комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, целесообразно включать иммунокорригирующие препараты. Виферон рекомендуется примененять по схеме: 1 суппозитория 2 раза в день per rectum в течение 10 суток (детям до 7 лет – виферон 150000 МЕ, детям старше 7 лет – виферон 500000 МЕ).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

  1. Тимченко В.Н. Клинико-иммунологическая эффективность ИФН-альфа 2 в комплексной терапии детей, больных затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза / В.Н. Тимченко, Н.М. Калинина, И.В. Бабаченко, Е.Б. Павлова, Т.К. Стебунова, Е.В. Баракина // Педиатрическая фармакология: Науч.-практ. журн. Союза педиатров Рос. – М.: Изд. дом «Династия», 2007. – Т.4, № 3. С.5055.
  2. Тимченко В.Н, Калинина Н.М., Баракина Е.В. Оценка эффективности иммунологических показателей у детей, больных псевдотуберкулезом // Российский иммунологический журнал / Рос. акад. наук. – М.: Наука, 2008. – Т.2 (11), № 23. – С.242243.
  3. Тимченко В.Н. Опыт применения Виферона в комплексной терапии детей с бактериальными инфекциями (информационное письмо) / В.Н. Тимченко, Н.М. Калинина, Е.Б. Павлова, Н.Э. Ярв, Т.К. Стебунова, Е.В. Баракина // СПб.: СПбГПМА, 2008. 10 с.
  4. Баракина Е.В. Иерсиниозная инфекция // Инфекционные болезни у детей: учеб. для пед. фак. мед. вузов / [И.Д. Анненкова, И.В. Бабаченко, С.Л. Баннова и др.]; под ред. проф. В.Н. Тимченко. – 3е изд., испр. и доп. СПб.: СпецЛит, 2008. С.335346.
  5. Тимченко В.Н., Баракина Е.В., Лушнова И.В. Клинико-эпидемиологические особенности у детей школьного возраста на современном этапе // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакционопрофилактики: VIII Конгр. детских инфекционистов, 1618 дек. 2009 г.: Тез. докл. – М.: Детские инфекции, 2009. – С.131132.
  6. Тимченко В.Н., Калинина Н.М., Баракина Е.В. Оценка показателей продукции цитокинов при использовании препарата виферон у детей, больных псевдотуберкулезом // Дни иммунологии в Санкт-Петербурге: XIII Всерос. форум с междунар. участием им. акад. В.И. Иоффе, 811 июня 2009 г.: Тез. докл.– СПб., 2009. – Т.11, № 4­5. С.380381.
  7. Тимченко В.Н., Калинина Н.М., Баракина Е.В. Влияние виферона на продукцию ИФН, ИФН, ИЛ2, ИЛ4 у детей, больных псевдотуберкулезом // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Х междунар. конгр. Рос. ассоц. аллерголов и клинич. иммунологов (РААКИ), 2023 мая 2009 г.: Сб. тр. – Казань, 2009. № 3, вып.1. – С.463464.
  8. Тимченко В.Н., Баракина Е.В., Лушнова И.В. Клиническая эффективность виферона в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакционопрофилактики: VIII конгр. детских инфекционистов, 1618 дек. 2009 г.: Тез. докл. – М.: Детские инфекции, 2009. – С.131132.
  9. Калинина Н.М. Параметры клеточного звена и цитокинового профиля у детей, больных псевдотуберкулезом, в начальном периоде заболевания / Н.М. Калинина, В.Н.Тимченко, Е.В.Баракина и др. // Цитокины и воспаление: Науч.-практ. журн. – СПб.: Мед. Масс. Медиа и др., 2010. – Т.9, № 1. – С.1720.


 




<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.