Клинико-функциональные и иммунопатогенетические механизмы формирования усиления рефракции
Диссертационный совет Д 208.072.05 в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинской университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» направляет сведения о предстоящей защите диссертации и автореферат диссертации Петрова Сергея Анатольевича
Отправитель: Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Татьяна Евгеньевна Кузнецова
АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ
На правах рукописи
Петров Сергей Анатольевич
КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И
ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ УСИЛЕНИЯ РЕФРАКЦИИ
14.00.36 – аллергология и иммунология
14.00.08 – глазные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
Диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
МОСКВА – 2009 г.
Работа выполнена в Тюменском филиале учреждения Российской академии медицинских наук «НИИ клинической иммунологии СО РАМН» и ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор
Юрий Геннадиевич Суховей
член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук
Евгений Иванович Сидоренко
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Марина Александровна Стенина
доктор медицинских наук, профессор
Виктор Фадеевич Семенков
доктор медицинских наук, профессор
Людмила Евгеньевна Теплинская
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится «21» декабря 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.05 в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинской университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Российский государственный медицинской университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1.
Автореферат разослан «___»__________ 2009 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
кандидат медицинских наук, доцент – Т.Е. Кузнецова
АКТУАЛЬНОСТЬ
Состояние здоровья человека в значительной степени зависит от полноценности функционирования иммунной системы. При этом одним из характерных клинических признаков нарушения ее функций является возникновение частых повторных воспалительных заболеваний, их тяжелое течение с тенденцией к хронизации – развитием вторичного иммунодефицитного состояния (ВИДС). Причинами возникновения ВИДС являются дефекты (дефициты) компонентов иммунной системы, нарушение (дисбаланс) взаимосвязей между компонентами иммунной и других систем организма, не тренированность иммунной системы (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 2003). При этом дисбаланс взаимосвязей между компонентами иммунной и других систем организма наименее изученная причина, которая приводит к развитию ВИДС.
В последние 20-25 лет растет интерес исследователей к изучению механизмов, принципов, закономерностей и значения для организма человека взаимодействия иммунной, нервной и эндокринной систем. Полученные результаты исследований явились попыткой объединить их в единый структурно-функциональный блок (Абрамов В.В., Абрамова т.Я., Гонтова И.А. и др., 2004; Пальцев М.А., Кветной И.М., 2006; Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е., 2002). Обсуждается влияние сенсорных систем на функциональное состояние системы иммунитета, так как через тактильную, вкусовую чувствительность, обоняние, слух и зрение мы получаем полноценную информацию об окружающем мире. Есть сведения, что зрительный анализатор участвует в иммунорегуляции (Абрамов В.В., 1991; Абрамов В.В., Абрамова Т.Я. и др. 2001; Смирнова И.Ю., 2001, 2002; Niedercorn J.Y., et al., 1982; Whittam J.A. et al., 1982). При этом единым аккумулирующим центром подобных взаимодействий является гипоталамус.
Известно, что через морфофункциональный комплекс «орган зрения – зрительный анализатор» осуществляется до 90% информации об окружающем мире. Искажение поступающей зрительной информации в свою очередь должно влиять на все системы обсуждаемого структурно-функционального блока. Тем более что аксоны ганглиозных клеток сетчатки оканчиваются в пределах промежуточного мозга на нейронах дорсального и вентрального ядер наружного коленчатого тела, перигеникулятного ядра, подушки зрительного бугра, ретикулярного ядра таламуса и ядер гипоталамуса. Часть аксонов ганглиозных клеток, минуя наружное коленчатое тело, проходят к другим структурам промежуточного и среднего мозга: в верхнее двухолмие, претектальную область и ядра покрышки среднего мозга (Николс Дж.Г. и др., 2003). Установлено, что данные структуры мозга также задействованы в функциональной регуляции иммунной системы (Абрамов В.В., Абрамова т.Я., Гонтова И.А. и др., 2004; Акмаев И.Г., Гриневич В.В., 2003).
Имеются сведения, что в 58,5-70,0% случаев у лиц с близорукостью (наиболее частая офтальмопатология, влияющая на качество зрительной информации) отмечены клинические признаки ВИДС, в 75% случаев выявлению близорукости предшествовало наличие заболеваний, ассоциированных с ВИДС (Аубакирова А.Ж. с соавт., 2001; Оковитов В.В., 2001; Рабаданова М.Г., 2001; Шаповалова В.М., 1995; Шерстнева Л.В. с соавт., 1998). А при склерально-дегенеративном типе близорукости отмечено у всех без исключения ВИДС, который является одним из факторов высокого риска прогрессирования близорукости (Данилов О.В., Сорокин Е.Л., 2001).
Известно, что иммунная система обеспечивает нормальную работу зрительного анализатора посредством сохранения антигенного постоянства микроструктур органа зрения и его функциональных компонентов (Бушуева Н.Н., 1998; Гречаный М.П., 2002; Лазук А.В., 1994; Першин К.Б. с соавт., 1999; Coday M.P., Dallow R.L., 1998). Тем не менее, в настоящее время, не существует четко разработанных иммунных маркеров чрезмерного усиления рефракции, приводящих к формированию близорукости, ее дальнейшему прогрессированию и появлению характерных осложнений.
Недостаточность подобных исследований ограничивает возможность разработок новых подходов к эффективной профилактике и лечению близорукости. В то же время результаты клинических наблюдений и экспериментальных исследований дают основание полагать, что чрезмерное усиление рефракции не является неизбежным процессом. Очевидно, что проблема близорукости высокой степени и ее осложнений может быть решена только путем разработки междисциплинарных подходов профилактики ее развития и стабилизации заболевания в начальной стадии при еще хорошем зрении с учетом результатов фундаментальных иммунологических исследований.
Необходимо отметить, что социально-экономическая проблема чрезмерного усиления рефракции увеличивается в связи с тем, что близорукость становится проблемой качества жизни у лиц самого работоспособного возраста. Так в США лечение лиц с близорукостью оценено в 250 млн. $ в год (Javitt J.C., Chiang Y.P., 1994).
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЦЕЛЬЮ настоящей работы явилось изучение иммунных аспектов патогенетических механизмов чрезмерного ускорения рефрактогенеза.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
- Провести сравнительное изучение распространенности близорукости, ассоциированной с ВИДС, в различных возрастных группах коренного населения Западной Сибири и Крайнего Севера.
- Выявить иммуногенетические характеристики ВИДС и близорукости в группах русских староверов Западной Сибири и тундровых ненцев Крайнего Севера.
- Изучить анатомо-оптические, функциональные особенности зрительной системы при близорукости в зависимости от наличия клинических признаков ВИДС.
- Провести сравнительное изучение состояния иммунной системы у лиц с усиленным и соразмерным типах рефракции в различных возрастных группах коренного населения Сибири.
- Изучить особенности иммунного статуса в зависимости от степени тяжести и типов течения близорукости.
- Исследовать алиментарные характеристики в группах лиц с различной степенью тяжести близорукости с учетом наличия ВИДС.
- Обосновать и апробировать иммунофизиологические схемы комплексной терапии пациентов с близорукостью в сочетании с ВИДС.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
- Впервые проведено комплексное сравнительное клинико-функциональное и иммунологическое исследование рефракционного статуса у малочисленного населения севера и жителей юга Тюменской области в различных возрастных периодах их жизни и установлен опережающий рост темпов распространенности близорукости среди малочисленных народов Крайнего Севера, начиная с раннего детского возраста.
- Впервые обнаружено, что врожденная близорукость ассоциируется с морфофункциональной незрелостью компонентов не только органа зрения, но и иммунной системы – свидетельство наличия целостного процесса становления зрительной и иммунной систем в эмбриогенезе.
- Впервые определено, что в постнатальном онтогенезе формирование близорукости сопровождается задержкой становления функциональной активности клеточного звена иммунного ответа, что компенсируется повышенной активностью фагоцитарного и гуморального иммунитета. При этом возрастное истощение морфофункциональной активности иммунной системы наступает в более ранние периоды жизни.
- Определены клинико-функциональные и иммунопатогенетические механизмы формирования близорукости, выражающиеся в четкой динамической структурно-функциональной интеграции иммунной и зрительной систем. Установлено, что близорукость слабой степени характеризуется напряжением всех звеньев иммунного ответа и электрофизиологических характеристик органа зрения, средней степени – дисбалансом активационно-пролиферативных и электрофизиологических процессов обсуждаемых систем, а близорукость высокой степени – супрессией всех звеньев иммунного ответа, снижением метаболической активности во всех слоях сетчатки и, соответственно, полноценного восприятия окружающего мира.
- Впервые выявлено, что ВИДС является явным отягощающим фактором в патогенезе формирования и течения близорукости. Это выражается, в частности, в том, что характерные иммунные, анатомо-оптические и электрофизиологические характеристики близорукости проявляются без ВИДС при ее более высокой степени.
- Степень и тяжесть близорукости определяется характером изменения метаболических процессов в организме, в том числе алиментарным фактором (энергетической ценностью потребляемой пищи, содержанием моно- и полиненасыщенных жирных кислот, микроэлементов (протективных – Cu, Sn, Co, Zn; ассоциативных – Se, Ni, Sb, V, Mo) и витаминов).
- Установлен мультипараметрический принцип взаимодействия иммунной и зрительной систем, выражающийся в наличии позитивного терапевтического эффекта иммуноактивной терапии при близорукости в сочетании с ВИДС. Иммунокоррекция структурно-функциональной деятельности иммунной системы положительно сказывается на характеристиках органа зрения (остроте зрения, приостановке прогрессирования близорукости).
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Предложенные клинико-функциональные, иммунные и алиментарные критерии формирования близорукости в зависимости от структурно-функционального состояния иммунной системы положены в основу разработки методов контроля и коррекции различной степени тяжести и течения миопического процесса, основанных на использовании в комплексном лечении близорукости иммуноактивной терапии с целью достижения значительного позитивного терапевтического эффекта (повышения зрительных функций, стабилизации миопического процесса и предупреждения возможных осложнений).
ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
- Дебют, прогрессирование, тяжесть и темпы роста распространенности близорукости ассоциируется с нарушениями в системе иммунитета: дисбалансом функциональных компонентов структурно-функциональной организации системы иммунитета в период детства, дисрегуляцией баланса между Th1- и Th2- зависимым иммунным ответом в подростковом и юношеском периодах жизни, ранним снижением ряда параметров лимфоцитарно-клеточного звена иммунитета, начиная с юношеского периода.
- Искажение зрительной информации уже на начальном этапе формирования близорукости сопряжено с изменением ряда параметров системы иммунитета (увеличение CD16+ и CD8+ клеток, активация фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы) и анатомо-оптических характеристик органа зрения. Формирование более тяжелой формы близорукости, ее прогрессирование ассоциировано с активационной составляющей иммунной системы (CD25+ и HLA-DR+), снижением фагоцитарной активности нейтрофилов.
- Наличие общих иммуногенетических маркеров (HLA-А24, -А25, -В62) свидетельствует в пользу генетической детерминированности и общих иммунных механизмов, управляющих патогенезом иммунной недостаточности и близорукости.
- Присутствие иммунной недостаточности является явным отягощающим фактором, усугубляющим течение близорукости. При этом иммунные характеристики близорукости при наличии ВИДС развиваются на более ранних этапах процесса и совпадают с иммунными характеристиками более высокой степени близорукости без иммунной недостаточности.
- Взаимодействие иммунной и зрительной систем имеет мультипараметрический принцип организации. Позитивное терапевтическое влияние на одну из систем позитивно влияет как на течение иммунной недостаточности, так и близорукости.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
Результаты исследований используются в работе детского глазного отделения и детской поликлиники ГЛПУ ТО «ОКБ № 2» г. Тюмени, Тюменского областного офтальмологического диспансера, лечебного бюро ЗОА «Газпромоптика», а также в учебном процессе кафедры глазных болезней ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
По теме диссертации опубликовано 175 работы, из них 18 в рекомендуемых журналах ВАК. Основные положения работы доложены на следующих форумах: 3-й научно-практической конференции «Вопросы диагностики и лечения глазных заболеваний» (Новосибирск, 1995); межрегиональной научно-практической конференции «Медико-социальная реабилитация офтальмологических больных» (Тюмень, 1997); международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-98» (Тюмень, 1998); межрегиональной научно-практической конференции «Медико-социальная реабилитация офтальмологических больных» (Тюмень, 1999); I всероссийской конференции «Актуальные проблемы эволюционной и популяционной физиологии человека» (Тюмень, 2001); X научно-практической конференции Екатеринбурского центра МНТК «Микрохирургия глаза» (Екатеринбург, 2002); международной конференции, посвященной 95-летию со дня рождения П.И. Мельникова «Криосфера земли как среда жизнеобеспечения» (Пущино, 2003); объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004); международной конференции «Криосфера нефтегазоносных провинций» (Тюмень, 2004); VIII Всероссийском научном форуме с международным участием им. Академика В.И. Иоффе «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2004); научно-практической конференции «Избранные вопросы рефракционной офтальмологии. Оптический рынок в условиях ВТО: прогнозы и перспективы» (Тюмень, 2004); международной конференции «Приоритетные направления в изучении криосферы земли» (Пущино, 2005); VIII съезде офтальмологов России (Москва, 2005); научно-практической конференции «Роль гигиены зрения в профилактике формирования близорукости и ее прогрессирования» (Тюмень, 2005); научно-практической конференции, посвященной 25-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории Челябинской государственной медицинской академии, «Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека» (Челябинск, 2006); международной конференции «Теория и практика оценки состояния криосферы земли и прогноз ее изменений» (Тюмень, 2006); международной конференции «Криогенные ресурсы полярных регионов» (Салехард, 2007); VIII конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007); международной конференции «Рефракционные и глазодвигательные нарушения» (Москва, 2007); научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и преспективы» (Москва, 2007); международной конференции «Криогенные ресурсы полярных и горных регионов. Состояние и перспективы инженерного мерзлотоведения» (Тюмень, 2008); II региональной научно-практической конференции «Галанинские чтения – 2008» (Исетское, 2008); научно-практической конференции «Учебный центр в реализации здоровьесберегающих технологий. Офтальмоиммунорефрактология» (Тюмень, 2008); региональной научно-практической конференции «Нижнетавдинский район: история и перспективы развития» (Нижняя Тавда, 2008).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Обследованы группы малочисленных народов Крайнего Севера (1013 чел.) и населения юга Тюменской области (1110 чел.), в том числе тюменских староверов Исетского района (146 человек). Установление у них ВИДС осуществлялось клинико-анамнестическим методом с выявлением частого рецидивирования вирусных и бактериальных воспалительных процессов.
Проводилась идентификация различных популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток и их функциональной активности методами флюресцентной микроскопии и иммуногистохимии с использованием МАТ к дифференцировочными антигенам МНК (Хаитов Р.М. и др., 1995), производства НПЦ «Медбиоспектр» и лаборатории клинической радиоиммунологии НИИ клинической онкологии ВОНЦ РАМН г. Москва (Барышников А.Ю., 1990): CD3, -4, -8, -16, -22, -34, -38, HLA-DR, -25, -71, Ki 67, -95.
Оценивались фагоцитарная активность нейтрофилов методом фагоцитоза пекарских дрожжей (Фримель Г., 1987) через 30 и 90 мин от начала соприкосновения нейтрофилов с чужеродными частицами; функциональная активность моноцитов по методу восстановления нитротетразолиевого синего (NST), розеткообразования и фагоцитоза. Определялись концентрация сывороточных IgA, M, G методом радиальной иммунодиффузии в геле (Mancini G., Carbowara A.O., Hereman J.F., 1965); количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом преципитации раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ) с концентрацией 3,5 % и 7,0 %; концентрация ИНФ- и ИЛ-4 твердофазным ИФА методом с использованием набора реагентов «PrCon IFgamma» (ООО «Протеиновый контур», С.-Петербург); определение сыворочных IgE, аутоиммунных антител (IgG) к нативной и денатурированной ДНК, IgG к ВПГ и ЦМВ ИФА методом с использованием набора реагентов «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).
Демографические и генеалогические данные собирались с помощью анализа похозяйственных книг и статистических материалов, путем прямого и перекрестного опроса взрослых лиц. Изучение системы гистосовместимости включало иммуногенетическое типирование I и II класса антигенов HLA-системы с использованием антисыворотки из республиканского центра тканевого типирования (г. Санкт-Петербург). Группы крови АВО (А1, А2, В, О), MNSs (M, N, S, s), Rhesus (C, Cw, c, D, E, e), Duffy (Fy, Fy), P (P1), Kell (K, k) определяли в полевой лаборатории с помощью методов прямой и непрямой гемагглютинации, используя антисыворотки: anti-A, -B, -A1, -H, -M, -N, -S, -s, -K, -k, - P1, -C, - Cw, -c, -D, -E, -e, - Fy, -Fy («Biotest», Германия). Частота аллелей и гаплотипов рассчитывались по описанной методике (Осипова Л.П., Кашинская Ю.О., Посух О.Л. с соавт., 1997).
Для оценки экзогенного поступления питательных веществ в организм использовали дневник питания за 2 дня. Количество потребляемой пищи (грамм/сутки) оценивали с помощью «Альбома порций продуктов и блюд» (Мартинчик А.Н. с соавт., 1995). Для анализа химического состава пищевого рациона использовали программный пакет «Dietmast – ассистент диетолога», разработанный сотрудниками Тюменского филиала НИИ клинической иммунологии СО РАМН. Микроэлементы в сыворотке крови определялось атомно-эмиссионным спектральным анализом (Шелпаков И.Р., Гаранин В.Г., Лабусов В.А., 1999).
Оценивались параметры зрительного восприятия методами визометрии; визиоконтрастной периметрии; скиаскопии; авторефрактометрии; кератометрии; определения резервов аккомодации, положительной и отрицательной части и объема относительной аккомодации; общей электроретинографии; фосфена; термометрии глазного яблока в области проекции цилиарного тела; эхобиометрии глазного яблока и наружных прямых мышц; офтальмотонометрии, тонографии по А.П. Нестерову и эластотонометрии аппланационным тонометром Маклакова; биомикроскопии; офтальмоскопии.
Полученные данные обрабатывались на ПЭВМ IBM/РС при помощи стандартных статистических пакетов «SPSS 11,5 for Windows» (среднее значение, дисперсия средних, непараметрическое сравнение по критерию Стъюдента, коэффициента корреляций Спирмена с определением коэффициентов ранговой корреляции, частотный анализ, многофакторный регрессивный анализ).
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При изучении распространенности ВИДС и близорукости в различных возрастных периодах было установлено, что между кривыми распространенности ВИДС и близорукости имеется определенный параллелизм (рис. 1).
Рисунок 1. Характеристика распространенности ВИДС и близорукости по возрастам.
Обращает внимание тот факт, что в период первого детства частота встречаемости ВИДС выше распространенности близорукости в 2 раза, а в последующих возрастных группах начинает преобладать близорукость. С периода 1-го детства до 1-ого периода зрелого возраста частота встречаемости ВИДС увеличивается в 2,2 раза, а близорукость – в 5,8 раз.
Установлена высокая частота встречаемости близорукости во всех обследуемых группах (рис. 2).
Рисунок 2. Сравнительная характеристика распространенности близорукости среди населения юга Тюменской области и малочисленных народов Крайнего Севера.
Так в юношеском возрасте удельный вес близорукости достигает 60,8 + 3,8 %, а среди малочисленных народов Севера (МНС) – 54,5 + 4,5 %. Близорукость слабой степени у МНС юношеского возраста составила 29,8 + 4,1 %, средней – 13,2 + 3,1 %, высокой – 11,6 + 2,9 %. За годы обучения в школе отмечается рост частоты встречаемости близорукости в 3,4 раза. В том числе, количество лиц с близорукостью слабой степени увеличивается в 2,6 раз, средней – в 6,9 раз, высокой – в 4,1 раз. При этом в группе лиц без клинических признаков ВИДС («практически здоровые») между жителями юга Тюменской области и коренного населения Севера достоверных различий по степеням близорукости не было, а в группе лиц с ВИДС были.
Так у коренного населения Севера близорукость в сочетании с ВИДС слабой степени встречается в 2,7 раз чаще, средней степени – в 15,0 раз, высокой степени – в 2,1 раз. Очевидно, распространенность близорукости среди МНС связано именно с ВИДС. У коренного населения Севера с клиническими признаками ВИДС близорукость в 3,4 раза встречается чаще в сравнении с аналогичной группой населения юга Тюменской области. Об этом же свидетельствуют полученные данные корреляционного анализа: между частотой встречаемости близорукости и ВИДС имеются высокие корреляционные взаимосвязи (КК=0,676 при p<0,05).
Учитывая то, что среди патогенетических причин развития ВИДС и близорукости выделяют генетическую предрасположенность, морфологическую незрелость мезенхимальной (соединительной) ткани и нарушения пищевого рациона, было проведено изучение их на примере различных этнических групп (тундровые ненцы и староверы), сохранивших в той или иной степени (при достаточно длительной изоляции) относительную генетическую однородность. Выбранные группы являются адекватными и до некоторой степени уникальными объектами для выяснения анализируемых патологических состояний.
В ходе изучения эритроцитарных генетических антигенов было установлено, что близорукость имеет более широкий генетический полиморфизм наследственной предрасположенности по отношению к ВИДС. Так если при ВИДС обнаружены ассоциативные связи c ABO (B и A2B), MNSs (М, NN, NSs и Ns) и Rhesus (Ccddee, ccDEE и CwcDEe), то при близорукости – с ABO (А2), MNSs (MNSs), Kell (КК и Кк), Rhesus (CcDEe, Ccddee и ccDEe), Duffy (Fy+-) аллелями и фенотипами.
При анализе антигенов ядерных клеток крови с последующим определением величины диагностического коэффициента (анализ Вальда) обнаружены ассоциации близорукости с HLA-антигенами В15 (ДК=4,61; RR=6,67), В40 (ДК=11,1; RR=16,45), В51 (ДК=11,1; RR=16,45), B62 (ДК=12,7; RR=27,56), B7 (ДК=-9,58; RR=-11,73) и HLA фенотипами В15-В15 (ДК=10,66; RR=14,45), Cw0-Cw3 (ДК=9,44; RR=13,0) и DR0-DR5 (ДК=12,89; RR=35,0). При этом для носителей антигена HLA-В62 вероятность развития близорукости составила около 95 %, а при его сочетании с HLA-В40 и -В51 – до 99,0 %. В качестве протекторного фенотипа выступает Cw0-Cw4 (ДК=-8,69; RR=-8,81). Сочетание фенотипов HLA DR0-DR5 и В40-В15 повышает вероятность реализации прогноза развития близорукости до 99,0 %.
Примечательно то, что обнаружены (табл. 1) общие иммуногенетические предрасположенности, как в плане формирования близорукости, так и ВИДС – это ассоциативные HLA-А24, -А25, -В62 и протекторный HLA-В41 антигены с высоким коэффициентом относительного риска (RR>3,0).
Таблица 1
Общие HLA-антигены, ассоциированные с предрасположенностью к ВИДС и близорукости
| HLA-антигены | ВИДС | близорукость | ||
| ДК | RR | ДК | RR | |
| А 24 | 4,53 | 3,1 | 8,87 | 8,64 |
| А 25 | 11,04 | 14,56 | 8,87 | 8,64 |
| В 41 | -7,85 | -6,67 | -4,42 | -3,09 |
| В 62 | 4,72 | 3,26 | 12,7 | 27,56 |
Полученные результаты наглядно демонстрируют наличие ассоциации близорукости с иммуногенетическими маркерами тканевых антигенов и их сочетанием, что подтверждает результат корреляционного анализа. Обнаружены статистически достоверные взаимосвязи степени рефракции с HLA-A26 (КК=-0,53 при p<0,01) и B44 (КК=-0,66 при p<0,01). Установлено также, что выявленные значимые HLA-антигены связаны с иммунными показателями: HLA-В15 с уровнем CD3+ клетками (КК=-0,82 при p<0,05); HLA-В41 с уровнем ЦИК, IgA и M (КК=0,47; КК=0,5 и КК= 0,65 соответственно при p<0,05); HLA-B62 и А25 с уровнем ЦИК (КК=0,5 и КК=-0,46 соответственно при p<0,05).
Таким образом, близорукость необходимо рассматривать в контексте с функциональным состоянием иммунной системы. При этом известно, что морфологическое становление иммунной и зрительной систем происходит в эмбриональный период развития плода, а функциональное – в постнатальный период жизни ребенка.
Из представленной диаграммы (рис. 3) и таблицы 2 видно, что у детей с различными сроками гестации в период новорожденности имеет место целый ряд особенностей иммунной системы.
Рисунок 3. Характеристика показателей клеточного звена иммунной системы у новорожденных, в усл. ед. к показателям доношенных детей
Таблица 2
Характеристика показателей клеточного звена иммунной системы у новорожденных
| Показатели | Ед. изм. | Доношенные дети | Недоношенные дети | ||
| I | II | III | |||
| Лактоферрин | нг/мл | 1444,6+74,0 | 842,5+97,1*** | 837,5+79,4*** | 240,0+36,4*** |
| ИЛ-4 | пг/мл | 68,83+28,11 | 50,92 + 18,9 | 12,4 + 1,11 * | 65,4 + 9,3 |
| ИНФ- | пг/мл | 0,4+0,097 | 5,06+0,91 *** | 46,07+9,9 *** | 31,85+5,5 *** |
| ИЛ-4/ ИНФ- | усл. ед. | 172,1+37,5 | 10,06+7,3 *** | 0,27+0,08 *** | 2,05+0,81 *** |
| IgA | г/л | 0,014+0,001 | 0,02 + 0,003 | 0,02 + 0,002 | 0,025 + 0,002 |
| IgM | г/л | 0,25 + 0,02 | 0,71+0,09 *** | 0,41+0,08 * | 1,1 + 0,18 *** |
| IgG | г/л | 9,16 + 0,07 | 8,77+0,1 * | 8,85 + 0,15 * | 9,25 + 0,02 |
| IgE | МЕ/мл | 1,95 + 0,76 | 25,33+8,6 *** | 12,0 + 4,46 ** | 0,8 + 0,25 |
| IgG/IgA+M | усл.ед | 34,7 | 12,0 | 20,6 | 8,2 |
| ЦИК с ПЭГ 3,5 | усл. ед. | 7,37 + 0,78 | 15,0+2,57 * | 7,25 + 0,79 | 55,0+10,5 *** |
| ЦИК с ПЭГ 7,0 | усл. ед. | 35,43 + 5,09 | 80,75 + 15,2 * | 82,75 + 7,75 * | 123,5+7,37*** |
| ААТ к ДНК: - денатурир.; - нативной. | усл. ед. | 0,38 + 0,04 1,97 + 0,29 | 0,97+0,08*** 1,12 + 0,08 * | 0,7+0,05 *** 1,07+0,04 ** | 0,65+0,02 *** 0,85+0,02 ** |
| Титр а/т ВПГ: - 0; - 1:200; - 1:400; - 1:800. | % | 0,0 25,0+10,8 12,5+8,3 62,5+12,1 | 0,0 0,0 75,0+15,3 25,0+15,3 | 0,0 0,0 25,0+15,3 75,0+15,3 | 0,0 0,0 100,0 0 |
| Титр а/т ЦМВ - 0; - 1:200; - 1:400; - 1:800. | % | 50,0+12,5 12,5+8,3 0 37,5+12,1 | 25,0+15,3 0,0 50,0+17,7 25,0+15,3 | 0,0 25,0+15,3 75,0+15,3 0,0 | 0,0 0,0 100,0 0,0 |
* - достоверность различия по сравнению с группой доношенных новорожденных (* - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001)
Так у новорожденных детей с IV степенью недоношенности обнаружено снижение по сравнению с доношенными детьми содержания в периферической крови нейтрофилов в 2,2 раза и увеличение содержания CD16+ клеток в 2,3 раза, моноцитов в 1,7 раз, лимфоцитов в 1,5 раза (особенно CD3+ клеток – в 1,8 раз) – свидетельство повышенной активности эмбрионального тимуса. При этом с уменьшением сроков гестации новорожденных детей наблюдается рост в сыворотке крови ИНФ- (до 26,35-37,35 пг/мл по сравнению с 0,4 пг/мл у доношенных детей) и снижение цитокинного соотношения ИЛ4/ИНФ- почти в 84 раза. Это не может ни отразиться на дифференцировке Т-лимфоцитов в виде позднего появления Th2 лимфоцитов и соответственно становления гуморального иммунитета, а значит становление полноценного антимикробного, антитоксического и противовоспалительного потенциала.
В доказательство сказанного свидетельствует обнаружение в сыворотке крови у недоношенных новорожденных детей повышенное содержание аутоантител (ААТ) к денатурированной (до 0,97 по сравнению с 0,38) и снижение ААТ к нативной ДНК (до 0,85 по сравнению с 1,97), дисбаланс в содержании иммуноглобулинов в сторону преобладания острофазных IgA и M, высокая инфицированность ВПГ и ЦМВ инфекциями, а также достоверное снижение лактоферрина (до 240,0 нг/мл по сравнению с 1444,6 нг/мл) – антиоксиданта, механизм действия которого заключается в способности связывать железо и, тем самым, предотвращать повреждение тканей гидроксильными радикалами.
Выявленные особенности состояния иммунной системы в период новорожденности сказываются на характере клинической рефракции у детей при определении без циклоплегии: количество в периферической крови сегментоядерных нейтрофилов (F=752,7 при p<0,001; КК=0,999 при p<0,01), лимфоцитов (F=141,0 при p<0,01; КК=-0,99 при p<0,01), низкомолекулярных ЦИК (F=78,0 при p<0,05; КК=-0,99 при p<0,05), IgA (F=61,5 при p<0,05; КК=-0,98 при p<0,05), уровень лактоферрина (F=56,5 при p<0,05; КК=0,98 при p<0,05), а также наличие IgG к ЦМВ (F=52,7 при p<0,05; КК=-0,98 при p<0,05). При этом необходимо отметить, что после использования циклоплегических препаратов для исключения аккомодативного компонента на степень рефракции оказывает достоверное влияние из прежних факторов содержание в периферической крови сегментоядерных нейтрофилов (F=26,6 при p<0,05; КК=0,96 при p<0,05) и IgG к ЦМВ (F=19,0 при p<0,05; КК=-0,95 при p<0,05). В то же время обнаружены новые факторы, оказывающие влияние на степень рефракции новорожденных детей (количество в крови моноцитов (F=28,6 при p<0,05; КК=-0,97 при p<0,05), соотношение ИЛ-4 к ИНФ- (F=30,7 при p<0,05; КК=0,97 при p<0,05), уровень IgG к нативной ДНК (F=88,3 при p<0,01; КК=0,99 при p<0,05) и к ВПГ (F=22,0 при p<0,05; КК=-0,96 при p<0,05)). По-видимому, содержание лимфоцитов, ЦИК, IgA и лактоферрина в крови сопряжено с состоянием аккомодативного аппарата новорожденных.
Полученные собственные результаты показали, что на характер рефракции у детей в 1 год жизни оказывает выраженное влияние наличие в периоде новорожденности инфекционной патологии (КК=-0,96 при p<0,05), степень их недоношенности (КК=-0,89 при p<0,05), состояние аккомодативного аппарата (КК=0,88 при p<0,05), радиус кривизны передней поверхности роговицы (КК=0,88 при p<0,05), которые тесно связаны с параметрами иммунного статуса. Так уровень ЦИК с ПЭГ 3,5 % является одним из важных прогностических критериев становления рефракции у детей 1 года жизни (КК=-0,97 при p<0,05).
Таким образом, становление зрительной и иммунной систем в эмбриогенезе представляет собой целостный процесс. Ко времени рождения ребенка обсуждаемые системы в общих чертах близки по строению к состоянию у взрослых, но отличаются структурной и функциональной незрелостью.
После рождения ребенка происходит быстрое увеличение размеров органов иммунной и зрительной систем, ускоренная их дифференцировка на фоне возрастного развития (рис. 4).
Рисунок 4. Характеристика иммунной системы в зависимости от рефракции и возраста.
В постнатальном онтогенезе обращает внимание наличие большой индивидуальной вариабельности характеристик иммунной и зрительной систем (даже в пределах одной возрастной группы). Поэтому были изучены постнатальные характеристики иммунной системы при близорукости в сравнении с эмметропией. Установлена задержка физиологического лимфоцитоза вплоть до 8-11 лет, в 1,9 раз снижение степени выраженности Fas/APO-1-рецептор зависимого сигнального пути гибели лимфоцитов в период 2-ого детства, снижение уровня репертуарных лимфокинов Th1- и Th2-зависимого иммунного ответа вплоть до 1-ого периода зрелого возраста. В период второго детства также наблюдается достоверно низкий уровень относительного числа клеток фагоцитарной системы – нейтрофилов (43,0+5,22 по сравнению с 56,5+3,24 при эмметропии) и моноцитов (5,25+0,21 по сравнению с 7,91+0,61 при эмметропии).
Выявленное снижение показателей иммунной системы при близорукости сопровождается повышением содержания клеток естественной цитотоксичности (CD16+ клеток) в детстве и в подростковом возрастах. При этом установлено преобладание в 2 раза количества Ki67+ моноцитов над CD95+ моноцитами в детском возрасте, а в последующих возрастных промежутках соотношение их меняется (рис. 5).
Рисунок 5. Содержание Ki67 и CD95 позитивных нейтрофилов и моноцитов при близорукости и эмметропии в различные периоды жизни.
В отношении нейтрофилов выявлена иная ситуация – в периоды 1-ого и 2-ого детства уровень CD95+ нейтрофилов преобладает над уровнем нейтрофилов, экспрессирующих Ki67, а затем их соотношение меняется. Подобный перекрест выявлен и при эмметропии, но он наблюдается после подросткового периода жизни и только в отношении нейтрофилов. Кроме этого, у лиц с близорукостью обнаружено более раннее, начиная с юношеского возраста, снижение уровня периферических CD3+ лимфоцитов, NK-клеток, а также значительное увеличение (в 2,9 раз) Fas/APO-1 рецептор зависимого сигнального пути гибели лимфоцитов в 1-ый период зрелого возраста. Подобное состояние возможно связано с более ранним развитием инволюционных процессов в иммунной системе.
При соразмерной рефракции с возрастом уровень ИЛ-4 и ИНФ- в сыворотке крови достоверно снижается и достигает минимума в 1-ый период зрелого возраста при сохранении цитокинового баланса (ИЛ-4/ИНФ-) в пределах 1,7-1,9. У лиц с близорукостью наблюдается волнообразное изменение уровня анализируемых показателей (периоды снижения сменяются периодами достоверного повышения) со значительным преобладанием ИЛ-4, а также снижение соотношение ИЛ-4 к ИНФ- в критические периоды прогрессии и нестабильного течения близорукости.
При анализе характеристик гуморального звена иммунной системы установлено, что концентрация IgG в крови детей с соразмерной рефракцией достигает средних значений к юношескому возрасту, соизмеримых с уровнем взрослых, а концентрация IgА к подростковому. У лиц с близорукостью рост концентрации сыворочного IgG происходит достоверно раньше (в период подросткового возраста) и в последующие возрастные промежутки сохраняется постоянным. Рост содержания IgA напротив задерживается и достигает максимальных значений у юношей с последующим достоверным снижением в 1-ый период зрелого возраста. Концентрация IgМ в сыворотке крови при эмметропической рефракции изменялась циклично. При близорукости наблюдается некоторое снижение концентрации IgM в период 2-ого детства (до 1,12+0,09 по сравнению с 1,7+0,27 в период 1-го детства), затем повышение в период подросткового возраста (до 1,47+0,09) с последующей стабилизацией.
Уровень иммунных комплексов независимо от рефракционного статуса с раннего детства стабилен вплоть до зрелого возраста. Начиная с 1-ого периода зрелости содержание низкомолекулярных ЦИК увеличивается в 1,6 раз. Уровень крупномолекулярных ЦИК нестабилен и варьирует в зависимости от возраста и типа рефракции. При соразмерной рефракции наблюдается два пика их повышения – в период 2-ого детства и во 2-ой период зрелости. При близорукости первый пик повышения крупномолекулярных ЦИК смещен в подростковый период.
Исходя из вышесказанного следует, что состояние иммунной системы и рефракционного статуса взаимосвязаны и их взаимоотношения зависят от возраста. Дополнительным аргументом в пользу этого является факт наличия корреляций между степенью анизометропии (разницы рефракции правого и левого глаз) и клиническими признаками ВИДС, лабораторными иммунологическими показателями: течением ОРЗ (КК=0,81 при p<0,05), размерами очагов герпетического высыпания (КК=0,89 при p<0,01), количеством очагов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний (КК=0,93 при p<0,01), частотой (КК=0,94 при p<0,01) и характером их течения (КК=0,98 при p<0,01), наличием патологии желудочно-кишечного тракта (КК=0,92 при p<0,01), уровнем содержания IgG (КК=0,94 при p<0,01), низкомолекулярных ЦИК (КК=0,93 при p<0,01), CD16+ клеток (КК=-0,80 при p<0,05).
По возрастному периоду возникновения выделяют врожденную, рано приобретенную (в дошкольном возрасте) и поздно приобретенную (во взрослом состоянии) близорукость, которые различаются по причине возникновения, степени, течению и наличию характерных осложнений. По степени выраженности близорукость условно делят на слабую (до 3,0 дптр включительно), среднюю (3,25-6,0 дптр) и высокую (более 6,0 дптр), иммунная характеристика которых представлена в таблице 3.
Таблица 3
Показателей иммунной системы у «практически здоровых» лиц с близорукостью различной степени
| Показатели | Ед. изм. | Слабой степени (n=32) | Средней степени (n=20) | Высокой степени (n=40) | ||
| L | х109/л | 5,69 + 0,26 | 5,94 ± 0,44 | 5,84 ± 0,42 | ||
| Моноклональные антитела (CD) | 38 | % | 24,3 + 3,76 | 15,29 ± 1,05 * | 13,65 ± 0,59 * | |
| 8 | % | 29,13 + 1,44 | 29,59 ± 0,67 | 27,76 ± 0,69 # | ||
| 4 | % | 35,17 + 1,32 | 31,59 ± 1,21 | 31,7 ± 0,86 * | ||
| 3 | % | 63,77 + 1,5 | 62,93 ± 2,15 | 60,68 ± 0,97 | ||
| 22 | % | 14,0 + 1,16 | 9,7 ± 0,85 * | 8,55 ± 0,50 * | ||
| 71 | % | 0 | 0,57 ± 0,14 * | 0,13 ± 0,06 */# | ||
| 25 | % | 2,07 + 0,46 | 1,72 ± 0,20 | 1,38 ± 0,36 | ||
| 16 | % | 19,8 + 2,28 | 17,67 ± 1,41 | 22,26 ± 1,49 # | ||
| DR | % | 12,87 + 0,91 | 7,24 ± 0,70 *** | 5,25 ± 0,78 ***/# | ||
| 95 | % | 28,6 + 2,9 | 22,8 ± 2,31 | 26,2 ± 0,7 | ||
| ИРИ | усл.ед | 1,21 | 1,07 | 1,14 | ||
| IgA, | г/л | 2,17 + 0,1 | 1,48 ± 0,12 *** | 1,83 ± 0,16 | ||
| IgM | г/л | 1,56 + 0,1 | 1,44 ± 0,15 | 1,75 ± 0,13 | ||
| IgG | г/л | 12,28 + 0,57 | 12,19 ± 0,90 | 12,28 ± 0,69 | ||
| ЦИК с ПЭГ 3,5 % | усл.ед | 12,28 + 2,83 | 24,13 ± 3,03 * | 34,0 ± 4,0 **/# | ||
| ЦИК с ПЭГ 7,2 % | усл.ед | 250,12+ 26,57 | 255,0 ± 15,91 | 283,0 ± 22,02 | ||
| ФЧ ч/з 30 мин | % | 78,33 + 2,84 | 85,0 ± 1,45 * | 85,25 ± 0,62 * | ||
| ФЧ ч/з 90 мин | % | 88,0 + 1,84 | 92,25 ± 1,49 | 89,75 ± 0,75 | ||
| ФИ ч/з 30 мин | ед. | 2,32 + 0,25 | 3,55 ± 0,30 ** | 1,98 ± 0,15 ## | ||
| ФИ ч/з 90 мин | ед. | 2,82 + 0,14 | 2,85 ± 0,11 | 2,35 ± 0,17 */# | ||
| NST-спонтанный | % | 8,15 + 0,27 | 6,75 ± 0,88 | 6,38 ± 0,36 *** | ||
| NST-стимулиров. | % | 10,0 + 0,46 | 8,38 ± 0,91 | 7,13 ± 0,55 *** | ||
| ЕА-РОМ | % | 12,25 + 0,67 | 11,13 ± 0,54 | 11,25 ± 0,54 | ||
| ЕА-фагоцитоз | % | 8,65 + 0,59 | 8,63 ± 0,93 | 9,25 ± 1,03 | ||
* - достоверность различий с миопией слабой степени (*-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001); # - достоверность различий с миопией средней степени (#-p<0,05; ##-p<0,001).
Установлено, что близорукость слабой степени сопряжена с повышением содержания HLA-DR+ клеток (12,87+0,91 по сравнению с 7,42+0,22 при эмметропии), CD16+ клеток (19,8+2,28 по сравнению с 14,74+0,87), CD8+ (29,13+1,44 по сравнению с 23,05+1,74 при эмметропии) и IgG (12,28+0,57 и 10,81+0,36 соответственно), а также снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (ФИ через 90 мин: 2,82+0,14 и 3,22+0,08 соответственно) и крупномолекулярных ЦИК (12,28+2,83 и 26,52+2,07 соответственно).
При близорукости средней степени обнаружена более выраженная дисрегуляция активационно-пролиферативных процессов – с одной стороны дальнейшее повышение фагоцитарной активности нейтрофилов (85,0+1,45 и 78,33+2,84 соответственно) и количества пролиферирующих клеток (CD71+ до 0,57+0,14), а с другой стороны достоверное снижение количества клеток, экспрессирующих маркер мономорфных детерминант HLA-антигенов II класса (HLA-DR: 7,24+0,7 и 12,87+0,91 соответственно), CD38+ клеток (15,29+1,05 и 24,3+3,76 соответственно), а также В-лимфоцитов (9,7+0,85 и 14,0+1,16 соответственно) и IgА (1,48+0,12 и 2,17+0,1 соответственно) при значительном увеличении содержания крупных молекулярных ЦИК в сыворотке крови (24,13+3,03 и 12,28+2,83 соответственно). По сути, выявленные отклонения можно охарактеризовать как дисрегуляционное состояние процессов активации иммунной системы.
Характеристики иммунного статуса при близорукости высокой степени существенно отличаются от близорукости слабой и средней степени, что выражается снижением маркеров активационно-пролиферативных процессов: HLA-DR+ (5,25+0,78 и 7,24+0,7 соответственно) и CD71+ клеток (0,13+0,06 и 0,57+0,14 соответственно), фагоцитарной активности нейтрофилов (ФИ через 30 и 90 мин в 1,8 и в 1,2 раза). При этом снижается уровень CD8+ субпопуляций лимфоцитов (27,76+0,69 и 29,59+0,67 соответственно) и повышаются CD16+ клетки (22,26+1,49 и 17,67+1,41 соответственно), крупные молекулярные ЦИК (34,0+4,0 и 24,13+3,03 соответственно) в периферической крови. Выявленные отличительные черты в иммунном статусе при близорукости высокой степени можно с полным основанием отнести к болезни регуляции, которая может опосредовать осложнения со стороны органа зрения.
Таким образом, изучение характеристик иммунного статуса, используя общепринятые градации близорукости по степени, позволило получить сопоставимые данные по однородным группам и выделить иммунопатогенетические критерии, связанные с переходом биологического варианта нормы (близорукости слабой степени) в предболезнь (близорукость средней степени) и в патологический процесс (близорукость высокой степени). Так близорукость слабой степени характеризуется напряжением всех звеньев иммунного ответа (клеточного, гуморального и фагоцитарного) с высокой вероятностью формирования болезни регуляции, близорукость средней степени – дисбалансом активационно-пролиферативных процессов иммунной системы, супрессией клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, а близорукость высокой степени – супрессией всех звеньев иммунного ответа.
Известно, что близорукость может протекать стационарно или прогрессировать. Быстро прогрессирующая близорукость даже слабой степени является неблагоприятным прогностическим признаком. К сожалению, в настоящее время, одной из нерешенных проблем в офтальмологии остается выяснение механизмов, приводящих к прогрессирующему течению близорукости. Изучение данного аспекта с использованием иммунологических методов может позволить понять суть происходящего и дать основу для разработки новых методов лечения прогрессирующей близорукости. При анализе показателей иммунной системы у лиц с близорукостью средней и высокой степени были установлены следующие особенности (рис. 6).
Рисунок 6. Характер изменений показателей иммунной системы при прогрессирующем течении близорукости средней (а) и высокой (б) степени (* - p<0,05; ** - p<0,01)
Так прогрессирующее течение близорукости ассоциировано с повышением уровня ряда активационных маркеров: повышение содержания лимфоцитов, экспрессирующих ИЛ-2 (2,92+0,39 и 1,72+0,2 соответственно при средней степени и 3,21+0,42 и 1,38+0,36 соответственно при высокой степени) и DR-рецепторы (8,16+0,65 и 6,54+0,46 соответственно при средней степени и 11,07+1,65 и 5,25+0,78 соответственно при высокой степени), снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (80,0+1,15 и 85,0+1,45 соответственно при средней степени и 79,71+1,65 и 85,25+0,62 соответственно при высокой степени). Наряду с этим в группе лиц со средней степенью близорукости выявлено повышение функциональной активности моноцитов (ЕА-РОМ: 12,79+0,4 и 11,13+0,54 соответственно; ЕА-фагоцитоз: 11,16+0,91 и 8,63+0,93 соответственно), а при близорукости высокой степени относительное снижение CD8 (24,96+1,12 и 27,76+0,69 соответственно) и CD4 (29,31+0,78 и 31,7+0,86 соответственно) позитивных лимфоцитов.
Таким образом, близорукость и ее прогрессирующее течение ассоциировано в первую очередь с нарушением (дисбалансом) активационной составляющей иммунной системы, а также дефектом (дефицитом) компонентов иммунной системы при близорукости более 6,0 дптр., что типично для ВИДС. Логично предположить, что ВИДС может влиять на возникновение и прогрессирование близорукости. Поэтому следующим этапом исследования явилось изучение характеристик иммунной и зрительной систем при близорукости в сочетании с ВИДС (рис. 7).
Рисунок 7. Сравнительная характеристика иммунных показателей при близорукости различной степени в зависимости от наличия ВИДС, %
Было установлено, что для ВИДС с соразмерной рефракцией (эмметропией) в первую очередь характерно нарушение (дисбаланс) взаимосвязей между компонентами иммунной системы с повышением активационно-пролиферативных характеристик иммунной системы.
При близорукости слабой степени с наличием ВИДС по сравнению с группой «близорукость слабой степени без ВИДС» направленность выявленных отклонений в иммунной системе была практически однотипна, но более выражена (рис. 7а), что проявилось в повышении крупномолекулярных ЦИК на 265,6%, интенсивности фагоцитоза нейтрофилов на 19,1%, количества CD71+ клеток более чем в 2 раза, также снижение В-лимфоцитов на 60,9% и IgG на 10,8%.
При близорукости средней степени в сочетании ВИДС по сравнению с близорукостью той же степени, но без ВИДС, выявлена (рис. 7б) более выраженная дисрегуляция активационно-пролиферативных процессов. С одной стороны повышение функциональной активности моноцитов: NST-спонтанный (10,63+1,22 и 6,75+0,88 соответственно) и NST-стимулированный (11,75+0,98 и 8,38+0,91 соответственно), ЕА-РОМ (14,75+0,54 и 11,13+0,54 соответственно) и ЕА-фагоцитоз (12,75+0,89 и 8,63+0,93 соответственно). С другой стороны – признаки иммуносупрессии: снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФИ через 30 и 90 мин в 1,9 и в 1,2 раза соответственно) и повышение уровня CD8+ лимфоцитов (26,79+0,92 и 29,59+0,67 соответственно).
Близорукость высокой степени с ВИДС в сравнении с близорукостью высокой степени без ВИДС ассоциирована (рис. 7с) со значительной депрессией активационно-пролиферативных процессов, о чем свидетельствует снижение CD71+ (0,0 и 0,13+0,06 соответственно), CD16 (16,22+1,62 и 22,26+1,49 соответственно) и CD8 (27,5+1,24 и 27,76+0,69 соответственно) позитивных лимфоцитов при повышении уровня CD4+ (34,65+0,55 и 31,7+0,86 соответственно) и CD25+ (4,18+0,5 и 1,38+0,36 соответственно) лимфоцитов.
Таким образом, рефракционный статус органа зрения связан с морфо-функциональным состоянием иммунной системы. При этом в случае сочетания близорукости с клиническими признаками ВИДС по мере роста степени близорукости происходит изменение иммунных характеристик. Так близорукость слабой степени сопровождается с повышением активационной составляющей иммунной системы, близорукость средней степени – с дисрегуляцией активационно-пролиферативных процессов, близорукость высокой степени – с функциональной депрессией иммунной системы. Аналогичная картина наблюдается при близорукости без ВИДС. Однако присутствие ВИДС является явным отягощающим фактором, усугубляющим течение рефракционной офтальмопатологии. Иммунологические характеристики при близорукости с ВИДС формируются раньше, чем при близорукости без ВИДС, где они наблюдаются при более высокой степени близорукости.
Установлено также, что наличие клинических признаков ВИДС существенно оказывает влияние и на характер течения близорукости (рис. 8).
При прогрессирующем течении близорукости обнаружена дисрегуляция функциональной активности иммунной системы: увеличение содержания в периферической крови DR+ лимфоцитов (на 27,2% и 91,8% соответственно при средней и высокой близорукости) при снижении на 33,2% и 22,2% соответственно уровня лимфоцитов, экспрессирующих ИЛ-2 рецепторы, и функциональной активности моноцитов (способности к розеткообразованию с эритроцитами барана на 24,6% и 21,9%, ЕА-фагоцитоз на 34,3% и 38,5% соответственно).
Рисунок 8. Характер изменений показателей иммунной системы при прогрессирующем течении близорукости средней (а) и высокой (б) степени при ВИДС, %.
Кроме того, выявлено снижение популяции зрелых Т-лимфоцитов (CD3+ на 6,5%), клеток с естественной цитотоксичностью (CD16+ на 22,8%) и бактерицидной активности моноцитов в спонтанном и стимулированном NST-тесте (на 37,6% и 23,4% соответственно) при прогрессирующей близорукости средней степени. Увеличение содержания активированных лимфоцитов (на 26,2%), IgA (на 51,5%), G (на 17,5%), явное снижение общего количества лейкоцитов (на 27,2%) в периферической крови, В-лимфоцитов (CD22+ на 28,3%), фагоцитарной активности нейтрофилов (на 14,1%), низкомолекулярных ЦИК (на 29,0%) при прогрессирующей близорукости высокой степени.
Если существуют взаимосвязи между состоянием иммунной и зрительной системами, то патологические процессы иммунной системы (ВИДС) должны оказывать влияние на анатомо-оптические, функциональные и другие составляющие процесса обеспечения четкого изображения на сетчатке. Поэтому выявление влияния ВИДС на рефракционные, аккомодационные и электрофизиологические характеристики органа зрения чрезвычайно важно.
Согласно широко распространенным взглядам, в основе формирования близорукости и ее прогрессирования лежат нарушения сопротивляемости склеры, что ведет к ее растяжению под влиянием повышения внутриглазного давления (ВГД). При ВИДС имеет место системная «просадка» фиброзной ткани всего организма. Разрушение коллагеновых белков ведет к образованию большого количества низкомолекулярных коллагеновых пептидов (КП). КП являются биологически активными веществами по отношению ко многим типам клеток. В частности КП активируют миграцию нейтрофилов в коллагенновый матрикс и ингибируют аналогичную функцию макрофагов. Обработка нейтрофилов КП приводит к усилению продукции активных форм кислорода, тогда как макрофаги отвечают на добавление КП ее ингибированием. При этом в отношении нейтрофилов КП выступают, с одной стороны, как хемотаксический фактор, а с другой – как праймирующий агент. Кроме того, снижая уровень спонтанного апоптоза нейтрофилов КП очевидно не позволяет им погибнуть, не реализовав своих функций (инициируют и обеспечивают фазу альтерации). КП ингибируют миграцию макрофагов, продукцию ими свободных радикалов и поддержание их жизнеспособности за счет снижения апоптоза, это может свидетельствовать о том, что КП регулируют переход воспаления от альтернативных процессов к репаративным (Козлов И.Г., Емельянов А.Ю., Давыдова Н.В. с соавт., 1999).
Некоторые свойства соединительной ткани глаза в условиях ВИДС иллюстрируют полученные результаты при анализе эластотонометрической кривой (рис. 8).
Установлено, что присутствие клинических признаков ВИДС при эмметропии сопровождается снижением внутриглазного давления (14,6+0,6 и 15,7+0,3 мм.рт.ст. соответственно при p<0,05), измеряемое тонометром в 5,0 граммов, а также укорочение размаха эластонометрической кривой – признак нарушения ригидности соединительнотканной оболочки глазного яблока (склеры). Так, если у «практически здоровых» эмметропов размах эластотонометрической кривой составил в пределах 4,4-15,6 мм рт.ст., то у лиц с клиническими признаками ВИДС – 5,2-15,4 мм рт.ст. (достоверно укорочен), а в группе «близорукость высокой степени с ВИДС» - 4,5-10,0 мм рт.ст.. У «практически здоровых» излом эластокривых при различных видах рефракции не был выявлен, а при близорукости в сочетании с ВИДС излом имел место. Обнаруженные факты свидетельствуют о снижении ригидности фиброзной оболочки глазного яблока, что и подтверждают результаты дисперсионного анализа. Так, острый характер течения ОРЗ в анамнезе с высокой температурной реакцией организма, а также затяжной характер течения ОРЗ (более 7 дней) имеют прямую взаимосвязь с повышением тонометрического ВГД (КК=0,22 при p<0,01 и КК=0,17 при p<0,05 соответственно) и являются одними из определяющих факторов в повышении тонуса глазного яблока (F=4,87 при p<0,01). Обнаружено, что ВГД является одним из определяющих факторов в усилении рефракции. Однако при исследовании истинного внутриглазного давления было установлено, что у лиц с близорукостью оно достоверно не изменяется, а при высокой степени близорукости в сочетании с ВИДС даже снижается (15,8+0,6 и 16,9+0,5 мм.рт.ст при p<0,05).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при близорукости в сочетании с ВИДС имеет место более выраженные изменение биомеханических свойств фиброзной оболочки глазного яблока, а именно снижение ригидности его соединительнотканных структур, что составляет патогенетическую основу формирования усиленного типа рефракции в условиях ВИДС.
Другой важный момент, который также подтверждает вышесказанное, - это характер изменения анатомо-оптических характеристик органа зрения в условиях ВИДС. Так при близорукости слабой степени они выражаются в уплощении роговицы (радиус роговицы составил 7,66+0,04 против 7,5+0,02 мм при p<0,01) и соответственно в снижении ее преломляющей силы (44,1+0,22 против 44,8+0,2 дптр. при p<0,05). При близорукости высокой степени присутствие клинических признаков ВИДС ассоциировано с выраженным увеличением переднезадних размеров хрусталика (3,73+0,09 и 3,63+0,05 мм при p<0,05), разницы радиусов кривизны (0,36+0,07 и 0,2+0,05 мм при p<0,05) и преломляющей силы роговицы в двух меридианах (2,06+0,4 и 1,21+0,31 мм при p<0,05) с формированием роговичного астигматизма большей степени. Параллельно с этим наличие ВИДС оказывает влияние и на работу ресничной мышцы глаза.
Длительное время в литературе шли споры по поводу того, как влияет интенсивная зрительная нагрузка на работоспособность ресничной мышцы и формирование близорукости. По мнению одних исследователей, она вызывает увеличение объема аккомодации и приближение к глазу ближайшей точки ясного зрения, по данным других – напротив, способствует снижению работоспособности ресничной мышцы при близорукости и практически не влияет на аккомодационную функцию эмметропов. Имеются данные о наличии двухфазности изменения аккомодации: сначала работоспособность цилиарных мышц повышается, а затем снижается (Кузнецова М.В., 2004).
Установлено, что при усилении рефракции в сочетании с частыми ОРЗ происходит (p<0,05) увеличение положительной части объема относительной аккомодации (ОА) и объема ОА, а в группе лиц с частыми и длительными обострениями хронических инфекционно-воспалительных процессов в период ремиссии – снижение положительной части ОА. Результаты дисперсионного анализа свидетельствуют, что положительная часть и объем ОА являются определяющими факторами в отклонении рефракционного статуса в сторону близорукости (F=7,62 и F=5,4 соответственно при p<0,001). Выявлено, что если при стабильном течении близорукости средней степени у лиц с клиническими признаками ВИДС резервы аккомодации (RA) достоверно ниже (2,44+0,31 и 3,52+0,38 дптр при p<0,05), то при прогрессирующем течении близорукости вне зависимости от ее степени RA выше в 1,9-2,4 раза.
Мышечные сокращения сопровождаются выработкой большого количества тепла, а значит, работающие мышцы участвуют в теплообразовании. Концентрация продуктов распада в клетке является одним из регуляторов интенсивности мышечного сокращения. При увеличении концентрации интенсивность сокращения снижается, а при достижении определенного уровня сокращение становиться невозможным. Таким образом, клетка предохраняет себя от выполнения чрезмерной работы. Установлено, что в группе «близорукость - ВИДС» (на момент обследования считающих себя соматически здоровыми) средняя температура в области проекции ресничного тела на 0,31°С выше. Это соответствует повышению уровня метаболизма на 3,6 %. Более выраженные (p<0,01) изменения были выявлены в темпоральной точке измерения, где повышение температуры было на 0,5°С и соответственно уровня метаболизма на 6,4 %. R.W. Swift и K.H. Fischer (1964) установили, что при физической активности и специфическом динамическом действии энергетические потребности увеличиваются на 6 %. Таким образом, наличие ВИДС сопровождается повышением уровня основного обмена, который соответствует активной физической работе и требует соответствующего обеспечения нутриентного и субстратного микроокружения для его покрытия.
При близорукости в сочетании с ВИДС после тренировочных упражнений ресничной мышцы выявлена парадоксальная температурная реакция (рис. 9).
Рисунок 9. Разница температур в области проекции ресничного тела до и после аккомодативных тренировок.
Так в верхней и нижней точках измерения наблюдается достоверное повышение температуры на 0,3°С, в наружной достоверное (p<0,05) снижение на 0,4° С, а в среднем достоверное изменение температуры не происходит. При этом установлено, что если у «практически здоровых» лиц с близорукостью после физической нагрузки средняя температура в области проекции ресничного тела снижается в 15,6% случаев, то при ВИДС – в 25,0% случаев (в 1,6 раз чаще). Обнаруженный факт свидетельствует о том, что при близорукости в сочетании с ВИДС имеет место повышение скорости и интенсивности обмена веществ в ресничном теле, а значит и концентрации продуктов распада в процессе теплообразования, вывод которых затруднен из-за снижения скорости тока крови, кровенаполнения кровеносных сосудов, внутриглазной гидродинамики. При увеличении концентрации продуктов распада интенсивность сокращения снижается, а по достижению определенного уровня сокращение становиться невозможным. Таким образом, клетка предохраняет себя от выполнения чрезмерной работы. Все это вызывает снижение запаса работоспособности ресничной мышцы. По-видимому, при близорукости в сочетании с ВИДС интенсивность акоммодативных тренировок должна быть меньше, мышечная нагрузка – дозированной, а лечебно-профилактические курсы – более длительными.
Таким образом, определено влияние функционального состояния иммунной системы на аккомодативную работоспособность органа зрения. Однако описанным феноменом данное влияние не ограничивается. В результате корреляционного и дисперсионного (факторного) анализов установлено, что при стабильном течении близорукости средней степени RA положительно коррелируют с ЕА-фагоцитозом моноцитов (КК=0,95 при p<0,001), а при прогрессирующем течении – обратно пропорционально с фагоцитарной активностью нейтрофилов (ФЧ ч/з 30 мин: KK=-0,59 при p<0,01). При этом независимо от течения близорукости средней степени, снижение RA сопряжено со снижением DR+ клеток (F=69,8 при p<0,001 и КК=0,23), фагоцитарной активности моноцитов (F=3,23 при p<0,05 и КК=0,31) и замедлением интенсивности фагоцитоза нейтрофилов (ФИ ч/з 30 мин: F=5,26 при p<0,01 и КК=0,16). Кроме того, при стабильном течении близорукости снижение RA сопряжено со снижением ЕА-РОМ (F=112,5 при p<0,001 и КК=0,24), а при прогрессирующем течении близорукости с их ростом (F=3,11 при p<0,05 и КК=-0,04).
Полученные результаты демонстрируют, что зрительный анализатор является структурно-функциональным производным, встроенным в билатерально-асимметричную организацию единой иммуно-эндокрино-нервной системы, в то же время, по всей вероятности, участвует в иммунорегуляции. Аккумулирующим центром подобных взаимодействий, очевидно, является гипоталамус, в ядрах которого оканчиваются аксоны ганглиозных клеток сетчатки. Для подтверждения этого были изучены электрофизиологические характеристики зрительной системы при близорукости с учетом наличия клинических признаков ВИДС (рис. 10). Установлено, что при близорукости слабой степени ВИДС ассоциируется с одной стороны с разобщением биоэлектрогенеза между нейронами I и II порядка (увеличивается амплитуда b-волны общей ЭРГ: 301,55+8,13 и 256,75+13,84 мкв соответственно при p<0,05), а с другой стороны со снижением моно- и бинокулярного визирования в более широком диапазоне пространственных частот (с 3,4 до 18,0 цикл/град) и в большей степени (монокулярное визирование на 10,4-24,5%, бинокулярное – на 7,4-23,4%), чем при близорукости слабой степени без ВИДС. Подобная картина наблюдается у лиц с близорукостью средней степени без клинических признаков ВИДС.
При средней степени близорукости ВИДС ассоциируется со снижением амплитуды b-волны общей ЭРГ (246,43+17,2 и 286,43+6,76 мкв соответственно при p<0,05) и укорочение времени достижения максимума b-волны (45,67+1,52 и 49,36+0,61 мс соответственно при p<0,05). При этом соотношение амплитуд волн b/a общей ЭРГ снижается в 1,5 раз – свидетельство развития тормозных процессов в сетчатке вследствие аноксии пострецепторных клеток и снижения электрической активности нейронов II порядка. Возможно, это является следствием чрезмерного раздражения фоторецепторов сетчатки либо обусловлено нарушением проведения возбуждения по ретиноталамическим центробежным тормозящим волокнам, что также характерно для близорукости более высокой степени при отсутствии ВИДС.
Интерес представляет факт отсутствия у лиц с близорукостью средней степени достоверного снижения моно- и бинокулярного ПКЧ в диапазоне низких пространственных частот (0,37-1,0 цикл/град) в отличие от «практически здоровых» лиц с близорукостью средней степени. Тем не менее, снижение в других диапазонах было выражено в большей степени (монокулярного ПКЧ на 16,6-65,9 %, бинокулярного ПКЧ на 31,2-75,0 %). Известно, что каждый нейрон центральных отделов зрительного анализатора реагирует на оптимальную для него пространственную частоту. Так, нейроны Х-типа, располагающиеся в зрительной коре и связанные в основном с макулярной областью сетчатки, относятся к каналам средней и высокой пространственной частоты; Y-нейроны имеют большие размеры, им не свойственно комбинировать возбуждающие и тормозящие сигналы с рецептивных полей по линейному закону. В отличие от Х-нейронов, они лучше реагируют на стимулы низкой пространственной частоты (Шамшинова А.М., Волков В.В., 1998).
Таким образом, наличие признаков ВИДС оказывает селективное существенное влияние на возбуждающие и тормозящие сигналы с рецептивных полей сетчатки – тормозящее на опознавание стимулов, исходящих от макулярной области, и возбуждающее на опознавание стимулов с рецептивных полей от Y-нейронов.
При близорукости высокой степени ВИДС ассоциировано с дискоординацией электрогенеза сетчатки – рост амплитудных характеристик a-волны (94,06+8,49 и 61,78+5,74 мкв соответственно при p<0,01) и снижение амплитудных характеристик b-волны (270,86+8,71 и 239,33+10,15 мкв соответственно при p<0,05) общей ЭРГ на фоне достоверного повышения порога электрической чувствительности сетчатки (176,07+27,36 и 97,92+5,31 мкА соответственно при p<0,05).
Проведенные исследования свидетельствуют о том, что электрофизиологические показатели сетчатки и зрительного нерва при близорукости имеют множественные положительные и отрицательные корреляционные связи с различными показателями клеточного и гуморального иммунитета. Так снижение временных параметров «a» и «b» волн ЭРГ ассоциируется со снижением количества CD95+ клеток (КК=0,89 при p<0,05 и КК=0,95 при p<0,01 соответственно), крупномолекулярных ЦИК (КК=0,41 и КК=0,37 при p<0,01 соответственно) и с лейкоцитозом (КК=-0,49 при p<0,01 и КК=-0,38 при p<0,05 соответственно), ростом низкомолекулярных ЦИК (КК=-0,5 и КК=-0,54 при p<0,01 соответственно). Снижение временных параметров «b» волны ЭРГ ассоциируется также с низким уровнем содержания CD4+ лимфоцитов (КК=0,4 при p<0,05), ЕА-РОМ (KK=-0,47 при p<0,01), IgG (КК=-0,35 при p<0,05) и NST-стимулированных моноцитов (KK=-0,38 при p<0,05). При этом амплитуда a-волны ЭРГ прямопропорционально коррелирует с уровнем DR-позитивных клеток (КК=0,44 при p<0,05) и бактерицидной активностью моноцитов, определяемой в тесте NST-спонтанном и стимулированном (КК=0,4 при p<0,05 и КК=0,51 при p<0,01 соответственно), а порог электрической чувствительности сетчатки – с NST-спонтанным (КК=0,43 при p<0,01). Выявлены также корреляционные взаимосвязи между электрической лабильностью зрительного нерва и следующими иммунными показателями: низкомолекулярными ЦИК (КК=-0,28 при p<0,05), CD4+ лимфоцитами (КК=0,46 при p<0,01), ФИ нейтрофилов через 60 мин (КК=0,28 при p<0,05).
Таким образом, близорукость и ВИДС следует рассматривать как патогенетически взаимосвязанные состояния и процессы, каждый составляющий элемент которых характеризуется определенными периодами: стационарного или прогрессирующего течения близорукости и отсутствием или наличием острых инфекционно-воспалительных проявлений (в отношении ВИДС). При этом ВИДС совершенно определенным образом влияет на течение близорукости.
Другим общим лимитирующим фактором, влияющим на рефрактогенез и иммуногенез, является алиментарный фактор необходимый для метаболического обеспечения обмена веществ (распада и синтеза) в клетках иммунной и зрительной систем.
Установлено (табл. 4), что снижение энергетической ценности потребляемой пищи является одним из определяющих факторов риска не только роста степени близорукости (F=3,12; p<0,001), но и увеличения асимметрии рефракции двух глаз (F=1,42; p<0,05), степени астигматизма (F=1,68; p<0,01).
Таблица 4
Потребление основных нутриентов лицами с близорукостью в зависимости от состояния иммунной системы
| Нутриенты | Эмметропия | Близорукость сл. степени | Близорукость > 3,0 дпрт. | ||||
| Здоровые (n=105) | ВИДС (n=58) | Здоровые (n=57) | ВИДС (n=42) | Здоровые (n=34) | ВИДС (n=29) | ||
| Энергетическая ценность, ккал | 2401,3 + 103,3 | 2201,8 + 97,0 | 2337,2 + 191,2 | 2043,9 + 134,2 # | 2297,3 + 142,8 | 2198,9+ 170,0 | |
| Белок | Г | 67,51 + 3,12 | 70,63 + 4,96 | 81,22 + 9,72 | 63,69 + 6,96 | 79,53 + 6,52 | 72,25 + 4,63 |
| % | 14,1 + 0,65 | 16,02 + 1,12 | 16,53 + 1,98 | 15,71 + 1,72 | 16,75 + 1,37 | 15,73 + 1,01 | |
| Жиры | Г | 86,17 + 6,43 | 78,19 + 6,62 | 77,15 + 7,22 | 76,0 + 10,91 | 71,85 + 6,7 | 74,22 + 12,83 |
| % | 17,99 + 1,34 | 17,74 + 1,5 | 15,7 + 1,47 | 18,75 + 2,69 | 15,13 + 1,41 | 16,16 + 2,79 | |
| Сумма углеводов | Г | 325,3 + 13,22 | 292,0 + 12,3 | 333,0 + 37,1 | 265,7 + 20,3 | 323,5 + 25,0 | 312,9 + 24,5 |
| % | 67,91 + 2,76 | 66,24 + 2,79 | 67,77 + 7,55 | 65,54 + 5,0 | 68,12 + 5,26 | 68,11 + 5,33 | |
| Б : Ж : У | 1:1,3:4,8 | 1:1,1:4,1 | 1:0,9:4,1 | 1:1,2:4,2 | 1:0,9:4,1 | 1:1:4,3 | |
| Моно- и дисахариды | Г | 118,9 + 6,9 | 97,09 + 6,83 | 80,21 + 3,16 | 96,15 + 10,35 | 86,36 + 7,71 ** | 86,43 + 8,81 |
| % | 36,55 | 33,25 | 24,09 | 36,19 | 26,7 | 28,62 | |
| Вода | Мл | 1854,0 + 69,5 | 1830,8 + 72,7 | 1878,7 + 183,8 | 1444,8 + 98,9 # | 1654,5 + 102,8 | 1838,9 + 138,8 |
| Мл/ккал | 0,84+ 0,03 | 0,91+ 0,05 | 0,83+ 0,06 | 0,8+ 0,08 | 0,78+ 0,06 | 0,9+ 0,08 | |
| Метабо-лическая вода (мл) | Б | 27,7+ 1,3 | 29,0+ 2,0 | 33,3+ 4,0 * | 26,1+ 2,8 | 32,6+ 2,7 * | 29,6+ 1,9 |
| Ж | 92,2+ 6,9 | 83,7+ 7,1 | 82,5+ 7,7 | 81,3+ 11,7 | 76,88+ 7,2 | 79,4+ 13,7 | |
| У | 195,2+ 7,9 | 175,2+ 7,4 | 199,8+ 22,3 | 159,4+ 12,2 | 194,1+ 14,9 | 187,8+ 14,7 | |
| сумма | 315,0+ 13,0 | 287,8+ 12,0 | 315,7+ 27,5 | 266,9+ 20,3 | 303,6+ 18,9 | 296,8+ 24,1 | |
| Доля метаболической воды от потребляемой воды, % | 14,7+ 0,4 | 14,0+ 0,5 | 15,2+ 0,8 | 16,3+ 1,4 | 16,2+ 1,2 | 14,5+ 1,2 | |
* Достоверность различий с группой «здоровые эмметропы» (* - p<0,05; ** - p<0,01).
# Достоверность различий с группой «здоровых миопов слабой степени» (# - p<0,01).
Общеизвестно, что основным источником энергии являются углеводы и жиры. При этом при всех типах анизометропии практически здоровые лица достоверно больше потребляют простые углеводы (моносахариды) по сравнению с эмметропами. При анализе содержания углеводов в рационе в зависимости от наличия или отсутствия ВИДС выявлено, что при анизометропии в сочетании с клиническими признаками ВИДС наблюдается снижение потребления моносахаридов, а у гиперметропов также ди- и полисахаридов. При этом у лиц с близорукостью установлено снижение поступления с продуктами питания гемицеллюлозы (12,1+1,48 и 15,99+1,58 при p<0,05 соответственно).
Известно, что увеличение степени аметропии сопряжено с ростом астигматического компонента. Поэтому снижение потребления моносахаридов в группах лиц с аметропией в сочетании с ВИДС сопровождается соответственным ростом степени астигматизма. Учитывая то, что для коренного населения Крайнего Севера не характерен белково-углеводный тип питания, становится вполне объясним и обнаруженный в этой группе факт – влияние повышенного потребления практически всех групп углеводов на процесс усиления рефракции, а также влияние повышенного потребления простых углеводов на ослабление аккомодативной работоспособности органа зрения.
Известно, что липиды играют более значимую роль в структуре традиционного питания коренных жителей Крайнего Севера, чем углеводы. Для «практически здоровых» лиц с близорукостью со степенью рефракции более 3,0 дптр. характерно снижение в рационе питания моно- и полиненасыщенных жирных кислот по сравнению с эмметропами не имеющих клинических признаков ВИДС (19,49+2,56 по сравнению с 23,66+1,8 и 7,65+1,31 по сравнению с 12,9+2,06 соответственно при p<0,05). В ходе исследований определились факторы риска развития близорукости – недостаточность моно- и полиненасыщенных жирных кислот (F=1,89-2,8 при p<0,001); прогрессирования близорукости – недостаточность триглицеридов и суммы жирных кислот (F=4,0-5,4 при p<0,001); аккомодативной слабости – недостаточность триглицеридов (F=2,08 при p<0,05), суммы жирных кислот (F=2,43 при p<0,01) и холестерина (F=12,71 при p<0,001).
При сравнительном анализе потребления незаменимых и заменимых аминокислот, их составляющих в различных группах в зависимости от типа рефракции и состояния иммунной системы, каких-либо достоверных различий выявлено не было. Тем не менее, дисперсионным анализом установлено, что уровень содержания аминокислот в структуре питания является одним из определяющих факторов формирования аметропии и ВИДС. При этом направленность и существенность оказываемого влияния зависит как от типа рефракции, так и от наличия клинических признаков ВИДС.
Выявлена недостаточность потребления витаминов, являющихся катализаторами биохимических и физиологических процессов, – Е, -каротина, Н, В5 и В9, которая и явилась фактором риска, способствующим формированию близорукости (F=2-4 при p<0,05 соответственно). Недостаточное содержание в пище пантотеновой кислоты (F=2,87 при p<0,05), кальциферолов (F=2,99 при p<0,05), аскорбиновой кислоты (F=20,5 при p<0,001) и повышенное содержание кобаламина (F=4,29 при p<0,01) является определяющим фактором в прогрессировании уже сформировавшейся близорукости.
Роль макро- и микроэлементов в многообразных функциях организма и каждой клетки в отдельности не вызывает сомнения. Установлено, что для лиц с близорукостью в сочетании с ВИДС характерно недостаточное поступление ряда элементов с продуктами питания, в частности Ca, Na, Cl, Co, Mo, Cr и F.
Анализ содержания элементов в сыворотке крови показал (рис. 11), что при близорукости выявлено достоверное снижение в сыворотке крови меди (1133,3 + 26,2 и 876,7 + 52,0 соответственно при p<0,05), магния (1,49 + 0,16 и 0,7 + 0,15 соответственно при p<0,05), селена (97,22 + 5,18 и 84,0 + 0,89 соответственно при p<0,001), олова (1,53 + 0,07 и 0,71 + 0,14 соответственно при p<0,001) и кобальта (0,8 + 0,07 и 0,41 + 0,11 соответственно при p<0,05). При этом алиментарная эссенциальная недостаточность установлена только по кобальту.
Рисунок 11. Содержание микроэлементов в сыворотке крови у лиц с близорукостью по отношению к лицам с эмметропической рефракцией.
По-видимому, при близорукости потребность в данных микроэлементах повышена по сравнению с эмметропической рефракцией и потери данных элементов при близорукости превалируют над поступлением их с пищей. Показано также, что недостаточность Zn (F=40,5; p<0,001), Cu (F=17,4; p<0,001) и Ni (F=10,4; p<0,001) является одним из факторов, усиливающим степень астигматизма. При этом наиболее значимыми микроэлементами для полноценного функционирования иммунной системы является цинк и медь.
Кроме ухудшения зрения вдаль, первым признаком близорукости является повышенная зрительная утомляемость, затем появляются жалобы на головную боль в лобной части головы, слезотечение, плавающие мушки перед глазами и прочие. В результате статистического анализа было установлено влияние уровня содержания макро- и микроэлементов на вышеперечисленные симптомы у коренного населения Севера – это недостаточность Cu (F=2,4 при p<0,05), P (F=4,0 при p<0,01), Zn (F=3,4 при p<0,01) и повышение таких иммунотоксических микроэлементов, как Ni и Sb. Проведенный дисперсионный анализ в обследованной группе коренных народностей Севера достоверно показал наличие как протективных (Cu, Sn, Co, Zn) микроэлементов, сдерживающих прогрессирование уже сформировавшейся близорукости, так и ассоциативных микроэлементов (Se, Ni, Sb, V и Mo) в сыворотке крови, оказывающих влияние на рост степени близорукости.
Таким образом, насыщение нутриентами, обеспечивающими физиологические потребности функциональных структур органа зрения, зависит от их экзогенного поступления, транспорта и распределения в организме, а также от наличия или отсутствия ВИДС. Отсюда следует, что регуляция потока элементов дает возможность определенным образом обеспечивать деятельность не только зрительного анализатора, но и иммунной системы, их функциональную активность и определять принципы диетической коррекции близорукости и ВИДС.
Полученные результаты позволили сформулировать предположение о том, что позитивное терапевтическое влияние на один из патогенетически связанных процессов (ВИДС – близорукость) может позитивно сказаться как на течении частой инфекционно-воспалительной заболеваемости, так и близорукости. При проведении лечебных мероприятий группа ВИДС с близорукостью была разделена на две подгруппы. Первая получала традиционную схему терапии (схема 1), вторая - наряду с традиционной терапией иммуноактивную (схему 2). Иммуноактивная терапия включала тактивин в суммарной дозе 28 мл на курс, нуклеинат натрия в суммарной дозе 12 граммов и комплекс аминокислот, элементов, витаминов в виде пищевой добавки. Обследование проводилось дважды: первый раз – до назначения лечебных мероприятий, второй – через год после назначенного лечения. После лечения с использованием иммунотропных препаратов клиническая эффективность в 2,5-3 раза была выше, чем после лечения по базовому способу, что проявилось в стабилизации близорукости в 85,7 % случаев. При этом рост остроты зрения без коррекции в 2,3-4 раза был выше, увеличение аккомодативной способности в 1,7-2,8 раза, отмечалось снижение частоты развития, тяжести и длительности инфекционно-воспалительных заболеваний в 2-4 раза.
Клинические различия ассоциировались и с особенностями динамики лабораторных показателей (табл. 5; 6). Это проявилось достоверным ростом активированных лимфоцитов (CD38: 22,13+1,1 и 17,06+1,18 соответственно при p<0,01), Th лимфоцитов (CD4: 34,12+1,47 и 28,16+2,41 соответственно при p<0,05), NK-клеток (CD16: 17,62+1,37 и 12,44+1,0 соответственно при p<0,01) и снижением маркеров активации иммунокомпетентных клеток (CD25: 2,39+0,14 и 3,35+0,27 соответственно при p<0,01; CD34: 0 и 0,58+0,05 соответственно при p<0,05), апоптоза (CD95: 17,67+0,88 и 24,5+0,5 соответственно при p<0,001), IgM (1,66+0,13 и 2,2+0,18 соответственно при p<0,05).
Важным доказательством влияния зрительного анализатора на характеристики системы иммунитета является то, что у лиц с близорукостью в сочетании с ВИДС, получавших схему 1 (без иммуноактивной и метаболической терапии), наблюдались положительные изменения лабораторных показателей системы иммунитета – рост NK-клеток (19,92+4,38 и 9,93+0,59 соответственно при p<0,05) и клеток, экспрессирующих рецепторы к трансферрину (0,37+0,04 и 0,28+0,03 соответственно при p<0,05) на фоне снижения В-лимфоцитов (5,52+1,35 и 9,03+0,81 соответственно при p<0,05).
Таблица 5
Содержание субпопуляций МНК в группе «ВИДС-близорукость», пролеченных по различным схемам, %
| Показатели | Схема 1 (n=32 чел.) | Схема 2 (n=24 чел.) | |||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | ||
| Субпопуляции мононуклеарных клеток (CD) | 38 | 25,25 + 0,85 | 25,33 + 1,64 | 17,06 + 1,18 | 22,13 + 1,1 ** |
| 8 | 28,29 + 1,85 | 32,07 + 4,1 | 24,65 + 1,92 | 30,6 + 2,93 | |
| 4 | 37,24 + 2,71 | 38,7 + 2,3 | 28,16 + 2,41 | 34,12 + 1,47 * | |
| 3 | 59,06 + 1,49 | 60,9 + 2,7 | 54,45 + 3,53 | 55,78 + 3,59 | |
| DR | 10,58 + 0,81 | 14,27 + 2,6 | 12,97 + 0,88 | 11,56 + 0,43 | |
| 71 | 0,28 + 0,03 | 0,37 + 0,04 * | 0,23 + 0,05 | 0,23 + 0,05 | |
| 25 | 1,53 + 0,13 | 1,62 + 0,51 | 3,35 + 0,27 | 2,39 + 0,14 ** | |
| 34 | 0 | 0 | 0,58 + 0,05 | 0 * | |
| 16 | 9,93 + 0,59 | 19,92 + 4,38 * | 12,44 + 1,0 | 17,62 + 1,37 ** | |
| 95 | 27,48 + 1,79 | 29,0 + 1,77 | 24,5 + 0,5 | 17,67 + 0,88 *** | |
* достоверность различия ( * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001)
Таблица 6
Показатели гуморального звена в группе «ВИДС-близорукость», пролеченных по различным схемам
| Группы | CD 22, % | Иммуноглобулины, г/л | ЦИК с Пэг, усл. ед. | ||||
| A | M | G | 3,5 % | 7,0 % | |||
| СХЕМА 1 | До лечения | 9,03 + 0,81 | 1,82 + 0,13 | 1,71 + 0,17 | 13,28 + 0,35 | 12,03 + 0,99 | 223,5 + 10,3 |
| После лечения | 5,52 + 1,35 * | 1,9 + 0,12 | 1,59 + 0,14 | 11,86 + 0,73 | 15,48 + 4,8 | 210,1 + 14,5 | |
| СХЕМА 2 | До лечения | 9,43 + 0,6 | 1,42 + 0,1 | 2,2 + 0,18 | 12,57 + 0,96 | 15,49 + 1,22 | 229,5 + 7,5 |
| После лечения | 9,06 + 0,35 | 1,39 + 0,15 | 1,66 + 0,13 * | 12,33 + 0,89 | 16,55 + 1,35 | 275,9 + 18,6 | |
* достоверность различия (p< 0,05)
Резюмируя изложенное, следует подчеркнуть, что нередко педиатры, терапевты, офтальмологи, иммунологи и врачи других специальностей встречаются с пациентами, страдающими близорукостью в сочетании с ВИДС. Результаты клинических наблюдений и экспериментальных исследований в области иммунологии дают основание полагать, что радикально проблема осложненной близорукости высокой степени может быть решена только путем разработки методов профилактики ее развития и стабилизации заболевания в начальной стадии при еще хорошем зрении, на основании фундаментальных иммунологических исследований причин и механизмов чрезмерного ускорения рефрактогенеза.
При планировании диагностический мероприятий необходимо помнить о том, что поскольку значительная часть жалоб связана с наличием клинических признаков ВИДС, этой группе больных необходимо рекомендовать лабораторное иммунологическое исследование для объективизации состояния. При лечении таких больных следует предусмотреть также возможность назначения иммуномодулирующих препаратов с целью приостановить прогрессирование близорукости и не допустить развитие осложнений со стороны органа зрения. Это позволяет существенно усилить эффективность традиционных методов коррекции каждого патологического компонента.
ВЫВОДЫ
- Разработаны клинико-функциональные и иммунологические критерии формирования усиления рефракции в зависимости от структурно-функционального состояния иммунной системы с обоснованием объема обследования при различной степени тяжести и течения миопического процесса. Степень тяжести и характер течения близорукости ассоциирован с активационной составляющей иммунной системы. Так близорукость слабой степени характеризуется напряжением всех звеньев иммунного ответа, средней степени – дисбалансом активационно-пролиферативных процессов иммунной системы и супрессией клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а близорукость высокой степени – супрессией всех звеньев иммунного ответа. Сочетание близорукости с ВИДС сопровождается отягощением обнаруженных иммунных характеристик, усугубляющие течение близорукости. Иммунологические, анатомо-оптические и электрофизиологические изменения при близорукости с ВИДС формируются раньше, чем при близорукости без ВИДС, где они наблюдаются при более высокой степени близорукости.
- В различных возрастных группах коренного населения Западной Сибири и Крайнего Севера между частотой встречаемости ВИДС и распространенностью близорукости выявлены определенные параллели. В группе с ВИДС средняя рефракция практически во всех возрастных группах была миопической и выше в 3-6 раз, чем в группе «практически здоровых»: близорукость слабой степени встречалась в 2,5 раза чаще, средней степени – в 15,0 раз, высокой степени – в 2 раза, различные виды астигматизма и анизометропия в 1,5 раза чаще.
- В группах русских староверов Западной Сибири и тундровых ненцев Крайнего Севера имеются общие иммуногенетические маркеры ВИДС и близорукости — это ассоциативные (HLA-A24, -A25, -B62) и протекторный (HLA-B41) антигены, а также сопряженность с АВ0 (А2В), MNSs (Nss) и Rh (CcDEE, CwcDEe) эритроцитарными системами.
- Процесс усиления рефракции сопряжен с изменением электрофизиологических характеристик зрительной системы, которые сопровождаются множественными положительными и отрицательными корреляциями с показателями клеточного и гуморального иммунитета. При близорукости слабой степени наблюдается повышение метаболической активности во всех слоях сетчатки, близорукости средней степени – разобщение метаболизма между нейронами I и II порядка, а близорукости высокой степени – снижение метаболической активности во всех слоях сетчатки и соответственно полноценного восприятия окружающего мира по данным визиоконтрастной периметрии.
- В формировании рефракции имеет значение структурно-функциональная организация системы иммунитета в различные периоды жизни:
- в период новорожденности возникновение близорукости сопряжено со снижением в периферической крови уровня нейтрофилов, аутоантител к нативной ДНК, лактоферина и увеличением содержания CD16+ клеток до 2,3 раз, моноцитов до 1,7 раз, лимфоцитов до 1,5 раз (особенно CD3+ клеток), аутоантител к денатурированной ДНК, ИНФ- и соответственно снижение цитокинного соотношения ИЛ4/ИНФ- до 84 раза;
- в дошкольном возрасте – с задержкой физиологического лимфоцитоза и преобладанием уровня CD95+ нейтрофилов над Ki67+ нейтрофилами, волнообразное изменение уровня ИЛ-4 и ИНФ- со значительным преобладанием ИЛ-4;
- в школьном возрасте – с низким уровнем CD95+ лимфоцитов, ИЛ-4 и ИНФ-, нейтрофилов, моноцитов, с повышением содержания CD16+ клеток и преобладанием до 2 раз количества Ki67+ моноцитов над CD95+ моноцитами, а также более раннее, начиная с юношеского возраста, снижение уровня CD3+ лимфоцитов, NK-клеток, а также значительное увеличение (до 2,9 раз) Fas/APO-1 рецептор зависимого сигнального пути гибели лимфоцитов, нарушением в гуморальном звене иммунитета. Подобное состояние возможно связано с более ранним развитием инволюционных процессов в иммунной системе.
- Прогрессирующее течение близорукости ассоциируется с повышением активационной составляющей иммунной системы вне зависимости от степени тяжести близорукости и наличия ВИДС. Так у лиц с близорукостью в периферической крови увеличивается содержание CD25+ и HLA-DR+ лимфоцитов и снижается фагоцитарная активность нейтрофилов. Наряду с этим средняя степень близорукости сопровождается повышение функциональной активности моноцитов, а близорукость высокой степени – признаками активации гуморального звена. Прогрессирующее течение близорукости в условиях ВИДС сопряжено с повышением HLA-DR+ лимфоцитов и функциональной активности моноцитов. Кроме того, выявлено снижение CD3+ и CD16+ лимфоцитов и бактерицидной активности моноцитов при прогрессирующей близорукости средней степени, а при высокой степени – увеличение содержания CD38+ лимфоцитов, IgA, G и снижение общего количества лейкоцитов, В-лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофилов, ЦИК.
- При близорукости установлено снижение энергетической ценности потребляемой пищи, моно- и полиненасыщенных жирных кислот, которые в некоторой степени компенсируются повышением потребления простых рафинированных углеводов. В условиях ВИДС наблюдается усугубление обнаруженных закономерностей. Установлены протективные (Cu, Sn, Co, Zn) микроэлементы в плане прогрессирования уже сформировавшейся близорукости, так и ассоциативные (Se, Ni, Sb, V, Mo), оказывающих влияние на рост степени близорукости.
- Разработана и апробирована схема комплексной, с иммунокоррегирующим компонентом, терапии пациентов с близорукостью в сочетании с ВИДС. Иммуноактивная терапия при близорукости в сочетании с ВИДС сопровождается позитивным терапевтическим эффектом, выражающемся в повышении центрального зрения, приостановке прогрессирования степени близорукости, что подтверждалось и лабораторными данными (увеличение в периферической крови CD38+, CD4+, CD16+ лимфоцитов и снижение маркеров активации иммунокомпетентных клеток (CD25, CD34), апоптоза (CD95), IgM).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Разработаны клинико-функциональные и иммунологические критерии формирования усиления рефракции в зависимости от структурно-функционального состояния иммунной системы с обоснованием объема обследования при различной степени тяжести и течения миопического процесса.
- Применение разработанных клинико-функциональных и иммунологических критериев мониторинга состояния рефракционного статуса обеспечивает прогнозирование и профилактику формирования усиления рефракции и возможных осложнений при близорукости.
- С целью профилактики формирования и прогрессирования близорукости целесообразно применение методов оценки метаболических процессов в организме с последующим применением различных способов и методов коррекции алиментарного статуса.
- Уже на ранних этапах формирования усиления рефракции включение в комплексное лечение близорукости иммуноактивной терапии позволяет добиться значительного позитивного терапевтического эффекта: повышения зрительных функций, стабилизации миопического процесса и предупреждения возможных осложнений.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Петров С.А., Суховей Ю.Г., Коновалова Н.А., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Вклад иммуногенных факторов в формировании офтальмологических параметров зрительного восприятия (ОПЗВ) // Тезисы докладов 3-й научно-практической конференции «Вопросы диагностики и лечения глазных заболеваний». – Новосибирск, 1995 г. - С. 35-36.
- Суховей Ю.Г., Унгер И.Г., Петров С.А., Аргунова Г.А. Изучение иммунологических механизмов реконвалесценции инфекционно-воспалительных заболеваний // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Новокузнецкого института усовершенствования врачей. – Новокузнецк, 1997. - С. 43-44.
- Петров С.А., Суховей Ю.Г., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Иммунологические факторы миопии коренных жителей Крайнего Севера // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Новокузнецкого института усовершенствования врачей. Новокузнецк. - 1997. - С. 44-45.
- Матаев С.И., Суховей Ю.Г., Петров С.А., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Характеристика структуры питания тундровых ненцев Крайнего Севера в зависимости от состояния иммунной системы // Вопросы питания. - 1997. - № 4. - С. 3-5.
- Osipova L.P., Posukh O.L., Koutsenogii K.P., Sukhorukov F.V., Matveeva V.G., Grafodatskii A.S., Konovalova N.A., Sukhovey Y.G., Petrov S.A., Lefranc G. and Lefranc M.-P. Epidemiological studies for the assessment of risks from enironmental radiation on tundra nentsi population // Proceedings of the NATO Advanced Research Workshop on Fundamentals for the assessment of Risks from Environmental Radiation. Brno, Czech Republic, 6-10 October 1997. – P. 35-42.
- Посух О.Л., Осипова Л.П., Кашинская Ю.О., Казаковцева М.А., Дынжинова Т.В., Крюков Ю.А., Ивакин Е.А., Коновалова Н.А., Петров С.А., Суховей Ю.Г. Особенности генофонда русских староверов Сибири на основе изучения полиморфизма групп крови, изоферментов и сыворочных белков // Генетика человека. – 1998. – Т. 34. - № 4. – С. 535-543.
- Петров С.А., Суховей Ю.Г., Аргунова Г.А. Иммунологические механизмы в патогенезе миопии // Тюменский медицинский журнал. – 2000. – № 1. – С. 8-12.
- Суховей Ю.Г., Петров С.А., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Иммунологические механизмы в патогенезе миопии в группе тундровых ненцев // Аллергология и иммунология. – 2000. – Т. 1, № 2. – С. 193-194.
- Петров С.А., Осипова Л.П., Суховей Ю.Г. Особенности рефракционного статуса русских староверов Сибири на основе изучения полиморфизма групп крови // Научный вестник Тюменской медицинской академии. – 2000. - № 3. – С. 89-90.
- Суховей Ю.Г., Петров С.А., Унгер И.Г., Береснева Л.А., Воробьев И.А. Роль липидов в структуре питания часто и длительно болеющих тундровых ненцев Крайнего Севера // Материалы Всероссийской конференции «Этно-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения у взрослого и детского населения». – Красноярск, 2001. – С. 207-208.
- Петров С.А., Суховей Ю.Г., Аргунова Г.А. Оценка сезонных вариаций функционального состояния иммунной системы при миопии // Сборник научных трудов I Всероссийской конференции «Актуальные проблемы эволюционной и популяционной физиологии человека». – Тюмень, 2001. – С. 48-49.
- Петров С.А., Суховей Ю.Г. Иммунологические аспекты в патогенезе миопии // Труды международного симпозиума «Близорукость, нарушение рефракции, аккомодации и глазодвигательного аппарата». – Москва, 2001 г. – С. 65-66
- Сахарова С.В., Петров С.А., Рухлова С.А. Корреляционные взаимосвязи контрастной чувствительности и клинических признаков вторичных иммунодефицитных состояний при миопии // Труды международного симпозиума «Близорукость, нарушение рефракции, аккомодации и глазодвигательного аппарата». – Москва, 2001 г. – С. 75-76
- Петров С.А., Суховей Ю.Г., Аргунова Г.А. Электрогенез сетчатки глаза и иммунореактивность при миопии // Материалы III терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». – Тюмень, 2002. – С. 85
- Гордеев Е.Ю., Рухлова С.А., Петров С.А. Оценка эффективности тренировочных упражнений для аккомодационной системы методом термометрии // Материалы XXXVI Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 300-летию образования в Сибири «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины», Тюменская государственная медицинская академия. – Тюмень, 2002. – С. 183-184.
- Петров С.А., Суховей Ю.Г., Матаев С.И., Унгер И.Г., Береснева Л.А., Воробьев И.А. Особенности структуры питания часто и длительно болеющих (ЧДБ) коренных жителей Сибири и Крайнего Севера // Материалы II конференции иммунологов Урала. – Пермь, 2002. – С. 51
- Петров С.А., Суховей Ю.Г. Клинико-иммунологическая характеристика распространенности миопии // Материалы X научно-практической конференции Екатеринбургского Центра МНТК «Микрохирургии глаза». – Екатеринбург, 2002. – С. 86-88
- Петров С. А., Рухлова С. А., Сахарова С. А. Клинико-иммунологическая оценка эффективности консервативных методов лечения миопии // Материалы научно-практической конференции по вопросам аномалий рефракций «Федоровские чтения – 2002». – Москва, 2002. – С. 276-281
- Суховей Ю.Г., Береснева Л.А., Петров С.А., Унгер И.Г., Костоломова Е.Г. Особенности питания и иммунобиологическая реактивность организма у коренных народов Крайнего Севера // Материалы 6-й отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН. – Новосибирск, 2003. – С. 211-215
- Суховей Ю.Г., Костоломова Е.Г., Петров С.А., Береснева Л.А., Унгер И.Г. Влияние L-изомеров аминокислот на функциональную активность моноцитов периферической крови // Медицинская иммунология. – 2003. – том 5, № 3-4. – С. 217-218
- Петров С.А., Суховей Ю.Г., Аргунова Г.А., Петрова Е.Б. Особенности иммунного статуса лиц коренной национальности Крайнего Севера в условиях усиленного рефрактогенеза // Медицинская иммунология. – 2003. – том 5, № 3-4. – С. 383
- Сахарова С.В., Петров С.А., Рухлова С.А. Алиментарный фактор и астигматический компонент в миопической рефракции // Тезисы докладов юбилейного симпозиума «Актуальные проблемы офтальмологии». – Москва, 2003. – С. 134-135
- Береснева Л.А., Суховей Ю.Г., Петров С.А., Унгер И.Г., Воробьев И.А. Влияние типа питания на иммунобиологическую реактивность организма у коренных народов Крайнего Севера // International Journal on Immunorehabilitation. – 2003. – Т. 5, № 2. – С.163
- Воробьев И.А., Суховей Ю.Г., Петров С.А., Унгер И.Г., Береснева Л.А. Роль липидов в формировании синдрома частой инфекционно-воспалительной заболеваемости у коренных жителей Сибири и Крайнего Севера // International Journal on Immunorehabilitation. – 2003. – Т. 5, № 2. – С. 205-206
- Петрова Е.Б., Суховей Ю.Г., Петров С.А., Бердюгин Д.М. Электроретинография при исследовании рефракции в сочетании с вторичной иммунной недостаточностью // International Journal on Immunorehabilitation. – 2003. – Т. 5, № 2. – С. 242
- Петров С.А., Бердюгин Д.М., Суховей Ю.Г., Петрова Е.Б. Энергетическая ценность и содержание основных нутриентов в рационе при миопии в сочетании с иммунной недостаточностью у тундровых ненцев // International Journal on Immunorehabilitation. – 2003. – Т. 5, № 2. – С. 242-243
- Петров С.А., Суховей Ю.Г., Петрова Е.Б. Влияние функционального состояния иммунной системы на модуляционную передаточную функцию органа зрения // Иммунология Урала. – 2003. - № 1(3). – С. 51-52
- Бердюгин Д.М., Суховей Ю.Г., Петров С.А., Матаев С.И. Особенности питания малочисленных народов Севера при соразмерной рефракции в сочетании с вторичным иммунодефицитным состоянием // Материалы международного симпозиума «Югра-гемо». - Х-Мансийск, 2003 г. – С. 122-125
- Петров С.А., Бердюгин Д.М., Суховей Ю.Г., Матаев С.И. Особенности питания малочисленных народов Севера при близорукости в зависимости от наличия вторичного иммунодефицитного состояния // Материалы международного симпозиума «Югра-гемо». – Х-Мансийск, 2003 г. – С. 130-133
- Петров С.А. Связь частоты структуры, возрастной динамики миопии и вторичных иммунодефицитных состояний // Сб. научных трудов межрегиональной научно-практической конференции посвященной 60-летию Тюменской области. – Тюмень, 2004. – С. 106-110.
- Петров С.А., Аргунова Г.А. Сезонные вариации офтальмоиммунологических показателей при миопии // Материалы международной конференции «Криосфера нефтегазоносных провинций», посвященная 60-летию Тюменской области. – Тюмень, 2004. – С. 28-29.
- Костоломова Е.Г., Суховей Ю.Г., Петров С.А., Унгер И.Г. Криопротекторные свойства полиоксидония in vitro // Russian Journal of Immunology. – 2004. – Vol. 9. – Supplement 1. – С. 271
- Береснева Л.А., Суховей Ю.Г., Петров С.А., Унгер И.Г., Воробьев И.А. Состояние иммунореактивности при изменении характера питания в этнических группах Крайнего Севера // Russian Journal of Immunology. – 2004. – Vol. 9. – Supplement 1. – С. 359
- Суховей Ю.Г., Крючкова Ю.А., Орлова Т.В., Петров С.А. Влияние периодических холодовых нагрузок на состояние клеточного звена иммунитета у лиц, занимающихся зимним плаванием // Медицинская иммунология. – 2004. – Том 6, № 3-5. – С. 422.
- Петров С.А. Влияние рефракции на состояние иммунной системы // Сб. материалов научно-практической конференции «Избранные вопросы рефракционной офтальмологии. Оптический рынок в условиях ВТО: прогнозы и перспективы» - Тюмень, 2004. – С. 51-52.
- Сахарова С.В., Петров С.А. Иммунологические характеристики миопии в зависимости от ее степени // Сб. материалов научно-практической конференции «Избранные вопросы рефракционной офтальмологии. Оптический рынок в условиях ВТО: прогнозы и перспективы» - Тюмень, 2004. – С. 56-57.
- Орлова Т.В., Суховей Ю.Г., Петров С.А., Унгер И.Г. Характеристика распространенности группы часто и длительно болеющих ОРВИ среди пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2004. - № 2-3. – С. 106.
- Петров С.А., Рухлова С.А., Сахарова С.В. Иммунологические механизмы прогрессирования миопии средней степени // Сборник научных статей, посвященных юбилею профессора Н.Х. Хасановой. – Казань, 2004. – С. 157-160
- Петров С.А., Рухлова С.А. Зрительное восприятие (учебно-методическое руководство для студентов). – Тюмень, 2004. – 31 с.
- Петров С.А., Рухлова С.А. Объективные методы исследования органа зрения и основные лечебные приемы в глазной практике (учебно-методическое руководство для студентов). – Тюмень, 2004. – 34 с.
- Петров С.А., Рухлова С.А. Заболевания переднего отрезка глазного яблока (учебно-методическое руководство для студентов). – Тюмень, 2004. – 31 с.
- Матаев С. И., Суховей Ю. Г., Петров С. А., Попов А. В., Унгер И. Г., Василькова Т. Н., Аргунова Г. А. Особенности пищевого и иммунного статуса лиц, содержащихся в условиях пенитенциарного учреждения // Вопросы питания. – 2004. – Том 73, № 3. – С. 25-30
- Суховей Ю.Г., Петров С.А., Попов А.В., Унгер И.Г., Аргунова Г.А. Иммунный статус больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, страдающих частой респираторной вирусной инфекцией // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2004.- № 5. – С. 28-31
- Береснева Л.А., Суховей Ю.Г., Петров С.А. Иммунореактивность и характер питания коренного населения Крайнего Севера // Тезисы международной конференции «Приоритетные направления в изучении криосферы земли. – Пущино, 2005. – С. 147-148
- Петров С.А. Взаимосвязь частоты, структуры, возрастной динамики миопии с наличием вторичных иммунодефицитных состояний (ВИДС) // Тезисы докладов VIII Съезда офтальмологов России. – Москва, 2005. – С. 730
- Сахарова С.В., Петров С.А., Рухлова С.А. Иммунологическая характеристика прогрессирующей миопии в зависимости от степени // Тезисы докладов VIII Съезда офтальмологов России. – Москва, 2005. – С. 732-733
- Петров С.А., Суховей Ю.Г., Осипова Л.П., Акунеева Т.В. Иммуно-эпидемиологические аспекты метисации в популяции человека в северной Сибири // Медицинская наука и образование Урала. – 2005. - № 3. – С. 106-107
- Петров С.А. Использование достижений иммунологии в профилактике и лечении близорукости // Сб. материалов научно-практической конференции «Роль гигиены зрения в профилактике формирования близорукости и ее прогрессирования», посвященной 15-летию ЗАО «Газпром-Оптика». – Тюмень, 2005. – С. 46-47
- Морозова А.А., Рухлова С.А., Петров С.А. Характеристика содружественного косоглазия у детей и анализ лечения в условиях стационара // Материалы XXXIX итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины». – Тюмень, 2005. – С. 72-73
- Акунеева Т.В., Петров С.А., Суховей Ю.Г. Влияние метисации на типы иммунного ответа в популяции человека в северной Сибири // Материалы конференции, посвященной 25-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории Челябинской государственной медицинской академии «Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека». – Челябинск, 2006. – С. 74-76.
- Суховей Ю. Г., Воробьев И. А., Петров С. А., Орлова Т. В. Взаимосвязь между характером и длительностью течения респираторных инфекций и рационом питания у подростков коренного населения Крайнего Севера Тюменской области // Вестник Тюменского государственного университета. – 2006. - № 5. – С. 150-154
- Петров С. А. Иммунная недостаточность и миопия у коренного населения Крайнего Севера // Бюллетень сибирского отделения Российской академии медицинских наук. – 2006. – приложение. – С. 156-157
- Белова Т. П., Суховей Ю. Г., Петров С. А. Клинико-иммунологические характеристики первичной дисменореи // Медицинская наука и образование Урала. – 2007. - № 1. – С. 10-13
- Cirjat’eva S. B., Suhovei U. G., Trofimov D. V., Petrov S. A. Induction of apoptosis and proliferation – is immunophysiological mechanism of action of allogenic progenetoric cells // Proceedings of the British-Russian workshop in association with the European commission “Stem cells: policy, research and innovations. European union – Russian Federation perspectives”. – Moscow, 2007. – 1 CD-ROM ( www.britischcouncil.ru )
- Петров С. А. Распространенность аметропии в различных климатогеографических районах Западной Сибири // Материалы международной конференции «Криогенные ресурсы полярных регионов». – Салехард, 2007. – Т. 2. – С. 246-248
- Суховей Ю. Г., Воробьев И. А., Петров С. А., Орлова Т. В., Белова Т. П. Иммунофизиологические аспекты потребления пищевых веществ и энергии тундровыми ненцами подросткового возраста // Уральский медицинский журнал. – 2007. - № 3. – С. 25-28
- Петров С. А., Сидоренко В. И., Суховей Ю. Г. Взаимосвязь иммунной и зрительной систем при близорукости // Российский аллергологический журнал. – 2007. - № 3. – С. 226
- Петров С. А. Иммунологические характеристики миопии различной степени тяжести // Труды международной конференции «Рефракционные и глазодвигательные нарушения». – Москва, 2007. – С. 151-153
- Петров С. А., Суховей Ю. Г., Рухлова С. А., Ашихмина Н. В. Характеристика взаимосвязей показателей иммунной и зрительной систем при близорукости // Труды международной конференции «Рефракционные и глазодвигательные нарушения». – Москва, 2007. – С. 153-155
- Кудинов С. В., Крылов Г. Г., Суховей Ю. Г., Петров С. А. Эктопия шейки матки: клиника, иммунные механизмы, диагностика и лечение. – Тюмень: Изд-во ТюмГУ, 2007. – 168 с.
- Ковкова Г. Ю., Суховей Ю. Г., Петров С. А., Осипова Л. П. Особенности липидного состава крови исетских староверов и факторов, влияющие на их показатели // Медицинская наука и образование Урала. – 2007. - № 5(49). - С. 27-31
- Воробьев И. А., Петров С. А., Орлова Т. В., Ковкова Г. Ю. Алиментарные маркеры синдрома «часто и длительно болеющих» // Российский журнал гастроэнерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2007. – Т. 17, № 5. – С. 133
- Петров С. А., Суховей Ю. Г., Ашихмина Н. В. Клинико-лабораторная характеристика показателей иммунной и зрительной систем при близорукости // Материалы научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы». – Москва, 2007. – С. 228-230
- Петров С. А., Суховей Ю. Г. Офтальмоиммунология близорукости. – Тюмень: Изд-во ТюмГУ, 2007. – 180 с.
- Петров С. А., Суховей Ю. г., Осипова Л. П. Изучение офтальмологических и иммунологических показателей здоровья коренного населения Приуральского района ЯНАО // Научный вестник Ямало-ненецкого автономного округа. - № 8(52). – 2007. – С. 39-44
- Мамаева Н. Л., Петров С. А., Воробьев И. А. Характеристика здоровья населения, проживающего в различных геокриологических областях Тюменского региона // Материалы международной конференции «Криогенные ресурсы полярных и горных регионов. Состояние и перспективы инженерного мерзлотоведения. – Тюмень, 2008. – С. 466-469
- Петров С. А. Офтальмоиммунорефрактогенез // Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 18-летию медицинской группы «Газпром-оптика» «Учебный процесс в реализации здоровьесберегающих технологий. Офтальмоиммунорефрактология». – 6-7 октября 2008. – С. 13-15
- Петров С. А., Суховей Ю. Г. Нейрофизиологические характеристики сетчатки при близорукости в сочетании с вторичными иммунодефицитными состояниями // Медицинская наука и образование Урала. – 2009. - № 1. – С.41-45
- Ковкова Г. Ю., Петров С. А., Воробьев И. А., Репина В. В. Взаимосвязь липидного спектра с изоантигенным полиморфизмом эритроцитов крови и алиментарным статусом исетских староверов // Экспериментальная и клиническая гастроэнторология. – 2009. - № 7. – С.
- Суховей Ю.Г., Унгер И.Г., Береснева Л.А., Петров С.А, Акунеева Т. В., Воробьев И. А. Особенности иммунного статуса аборигенного населения Ямала в условиях «европеизации» традиционного питания // Экспериментальная и клиническая гастроэнторология. – 2009. - № 6. – С. 110-114
ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
БЭП – биологический электрический потенциал
ВИДС - вторичное иммунодефицитное состояние
ГАМК – гамма-аминомасляная кислота
Гц – герц
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИЛ - интерлейкины
ИРИ – иммунорегуляторный индекс
КК - коэффициент корреляции
ЛТ – лейкотриены
мАТ – моноклональные антитела
мкА – микроампер
Мл - миллилитры
МНК – мононуклеарные клетки
Мс – микросекунд
НКТ – наружное коленчатое тело
ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция
ОРЗ - острое респираторное заболевание
ПЗВ – параметры зрительного восприятия
ПЭГ – полиэтиленгликоль
РИД – радиальная иммунодиффузия
РЭГ - ретиноэлектрография
САГ – слой агарового геля
Сек – секунды
СР – строма радужки
ХНЗЛ - хронические неспецифические заболевания легких
ФИ – фагоцитарная активность
ФЧ – фагоцитарное число
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ЦНС – центральная нервная система
ЭАУ – экспериментальный аутоиммунный увеит
ЭБ – эритроциты барана
ЭОГ – электроокулография
ЭРГ – электроретинограмма
ЭТС – эмриональная телячья сыворотка
ЭЭГ – электроэнцефалограмма
СD – кластер дифференцировки
D – диоптрии
DR – антигены II класса гистосовместимости
ICAM – интрацеллюлярная молекула адгезии
Ig – иммуноглобулин
LFA – лейкоцитфункциеассоциированная молекула
HLА – главный лейкоцитарный антиген
F – коэффициент влияния
FITC – П
NK – натуральные киллеры
NST – нитротетразолевый синий
Р – коэффициент достоверности
TNF – фактор некроза опухоли
RR - коэффициент относительного риска
ПЕТРОВ Сергей Анатольевич
(14.00.36 – аллергология и иммунология и 14.00.08 – глазные болезни)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Подписано в печать 21.09.2009
Ризография. Бумага 80 г/м2
Формат А4-210*297
Тираж 100 экземпляров
ООО «Печатник»
625026, г. Тюмень, ул. Республики, 148 1/2
тел./факс. (3452) 32-13-86
