Хронический гепатит с с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных.
На правах рукописи
Воронкова Наталья Васильевна
Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных.
14.00.10 – инфекционные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2002
Работа выполнена в Государственном учреждении Комитета здравоохранения г.Москвы
Инфекционной клинической больнице № 1
Научный руководитель: доктор медицинских наук,
профессор Н.П.Блохина
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,
профессор А.К.Токмалаев
доктор медицинских наук,
профессор В.И.Лучшев
Ведущая организация: Государственное учреждение
Московский государственный
медико-стоматологический
университет им. Н.А.Семашко
Защита диссертации состоится “____” ________________ 2002 г. в _____ час. на заседании диссертационного совета Д.001.020.01 в Институте вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН (123098, Москва, ул. Гамалеи,16).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН.
Автореферат разослан “____” ________________ 2002 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук Н.П.Косякова
Общая характеристика работы.
Актуальность проблемы.
В настоящее время вирусный гепатит С представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе и России. В мире зарегистрировано около 150 млн. пациентов, инфицированных ВГС. На долю хронического гепатита С (ХГС) приходится до 70% всех хронических заболеваний печени. ВГС является этиологическим фактором у 40% больных с циррозом печени и у 60-70% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (Материалы EASL International Conference of Hepatitis C, Paris,1999). В России учтенная заболеваемость гепатитом С за последние 6 лет выросла более чем в 6 раз – с 3,2 до 19,3 на 100 тыс. населения (И.В.Шахгильдян,2000).
Около 25% инфицированных ВГС больных, несмотря на обнаружение у них РНК ВГС в сыворотке крови, имеют стойко нормальный уровень трансаминаз (Шерлок Ш.,1999; Hoofnagle J.H.,1997; Marcellin P.,1999; Jacobson I.M.,2000). До настоящего времени многие вопросы диагностики и лечебной тактики у этой категории больных остаются открытыми. Минимальная клиническая симптоматика заболевания и отсутствие гиперферментемии, традиционно ассоциирующейся со степенью активности гепатита, не позволяют оценить действительный характер поражения печени и определиться с прогнозом болезни у этих пациентов, которые являются, в основном, лицами трудоспособного возраста. Данная категория больных имеет и большое эпидемиологическое значение как источник инфекции, так как длительное время заболевание может оставаться недиагностируемым, а факт инфицирования ВГС устанавливается лишь при случайном скрининговом обследовании.
Большинство исследователей, занимающихся проблемой ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, отмечают преобладание слабовыраженных изменений ткани печени у этой категории больных по данным морфологического обследования (Никитин И.Г.,1998; Marcellin P.,1995; Prieto M.,1995; Silini E.,1995; Herve S.,1999; Persico M.,2000; Puoti C.,2001). В то же время, некоторые авторы (Серов Н.А.,1999; Silini Е.,1995; Okanoue Т.,1996; Gholson C.F.,1997; Puoti C.,1997; Sangiovanni A.,1998; Shiffman M.L.,2000) указывают на возможность развития умеренной степени воспалительной активности и выраженного фиброза, cвидетельствующих о серьезном поражении печеночной ткани, в среднем, у 10-30 % больных ХГС, имеющих нормальные показатели аминотрансфераз. При этом, отечественные исследования, посвященные этому вопросу, являются единичными.
Отсутствует единодушие и в вопросе целесообразности применения альфа-интерферонов у больных ХГС при нормальной ферментативной активности. На International Consensus Conference on Hepatitis C (Paris,1999) было рекомендовано воздержаться от проведения интерферонотерапии у этой категории больных в виду ее невысокой вирусологической эффективности и, в целом, благоприятного прогноза заболевания. В то же время, отмечалась необходимость дальнейшего изучения этого вопроса в связи с наличием у некоторой части больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз морфологических признаков серьезного поражения печени – умеренной степени некрозо-воспалительной активности и выраженного фиброза.
В современной клинической практике отсутствуют конкретные рекомендации по диагностической и лечебной тактике у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, чем и определяется необходимость комплексного изучения особенностей течения ХГС в отсутствии биохимической акивности с оценкой в динамике процесса результатов клинико-лабораторного и морфологического обследования, а также эффективности интерферонотерапии.
Цель работы.
Цель настоящего исследования – выработать диагностическую и лечебную тактику у больных ХГС при наличии у них стойко сохраняющихся нормальных показателей аминотрансфераз.
Задачи исследования.
- Провести изучение характера морфологических изменений печеночной ткани у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.
- Изучить клиническую симптоматику ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и ее возможную взаимосвязь с изменениями гистологической структуры печени.
- Исследовать влияние различных факторов (перенесенного ранее ВГВ, употребления токсических веществ, 1в и 2а генотипов ВГС) на характер морфологических изменений в печени.
- Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и морфологических данных у больных ХГС с нормальным и повышенным уровнями трансаминаз.
- Изучить эффективность рекомбинантных альфа-интерферонов у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз. Определить характер и частоту побочных реакций при проведении интерферонотерапии у больных данной категории.
- Исследовать динамику гистологической структуры печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при наличии или отсутствии специфического лечения.
- Разработать алгоритм диагностической и лечебной тактики при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.
Положения, выносимые на защиту.
- ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в целом характеризуется неяркой клинической симптоматикой и слабовыраженными морфологическими изменениями. Однако, на фоне нормальных биохимических показателей у 17-27% больных могут быть обнаружены клинико-морфологические признаки серьезного прогрессирующего хронического печеночного процесса.
- При ХГС с нормальным уровнем трансаминаз более выраженным некрозо-воспалительным и фибротическим изменениям в ткани печени соответствует более яркая клиническая симптоматика хронического гепатита, а также наличие в анамнезе данных о перенесенном ВГВ и употреблении различных токсических веществ.
- Гистологические признаки серьезного поражения печени, такие как умеренная степень некрозо-воспалительной активности процесса и выраженный фиброз, могут наблюдаться с одинаковой частотой при ХГС, протекающим как с нормальным уровнем трансаминаз, так и с гиперферментемией.
- Интерферонотерапия при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в целом благоприятно влияет на течение процесса, характеризующегося умеренной степенью воспалительных изменений в ткани печени: на фоне стабильной клинико-биохимической симптоматики заболевания только в результате назначения препаратов интерферонового ряда отмечается снижение гистологической активности.
Научная новизна.
- Впервые обнаружена прямая связь между клиническими проявлениями заболевания и характером патологических изменений в ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.
- Получены новые данные о морфологических особенностях ХГС с нормальным уровнем трансаминаз у больных, перенесесших ранее ВГВ или употреблявших различные токсические вещества.
- Получены новые данные об отсутствии достоверных различий в степени активности воспалительных процессов и фибротических изменений в ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и у больных с гиперферментемией.
- Получены новые данные о характере морфологических изменений в ткани печени при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в зависимости от наличия или отсутствия интерферонотерапии.
- Впервые показано положительное влияние интерферонотерапии на морфологическую структуру печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз независимо от вирусологического ответа на лечение.
Практическая значимость.
- Установлено, что рутинные клинические методы обследования, такие, как сбор анамнестических сведений, клинический осмотр, при регулярном динамическом наблюдении за пациентом, позволяют врачу судить о характере процесса, происходящего в печени, и своевременно заподозрить серьезное поражение печеночной ткани у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.
- Показано, что уровень ферментемии не имеет прямой связи с характером гистологических изменений в ткани печени, поэтому у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз основное диагностическое значение имеют результаты морфологического обследования.
- Полученные данные о возможности развития у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз серьезных гистологических изменений являются основанием для рекомендации пациентам с положительными тестами на анти-HCV и РНК ВГС при нормальных показателях АСТ и АЛТ пройти углубленное обследование, включающее изучение морфологической структуры печени для уточнения диагноза и выбора лечебной тактики.
- Выявлено,что при естественном течении ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, несмотря на стабильность клинико-лабораторных показателей, может происходить нарастание гистологических изменений, что свидетельствует о целесообразности проведения пункционной биопсии печени в динамике процесса с минимальным интервалом 2 года.
- Установлено, что при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз большая эффективность интерферонотерапии ассоциируется с более длительным курсом лечения. Полученные результаты определяют целесообразность проведения терапии препаратами альфа-интерферона у данной категории больных в течение 12 месяцев.
- Выявлено, что у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз на фоне стабильной клинико-биохимической картины при интерферонотерапии происходят изменения морфологической структуры печени. Вследствие этого, пункционная биопсия печени может рассматриваться как основной метод контроля за эффективностью лечения у больных данной категории.
- Установлено, что у абсолютного большинства пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз интерферонотерапия переносится удовлетворительно. Спектр выявленных побочных эффектов у данной категории больных не отличается от тех побочных эффектов, которые характерны для интерферонотерапии в целом.
Внедрение результатов в практику здравоохранения.
Рекомендации по диагностической и лечебной тактике больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз включены в материалы методического пособия Комитета Здравоохранения г.Москвы «Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация при вирусных гепатитах у взрослых и детей». Разработанный алгоритм по тактике ведения больных указанной категории внедрен в практику работы Консультативного специализированного гепатологического отдела ИКБ №1 г.Москвы.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII Международной специализированной выставке «Аптека-2001» и Третьей Международной ассамблее «Новые медицинские технологии» (30 октября - 3 ноября 2001, г.Москва), а также на Научном обществе врачей-инфекционистов г. Москвы 15 февраля 2002 г.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицами и 14 рисунками, документирована 4 клиническими примерами и 6 фотоснимками гистологических препаратов. Список использованной литературы содержит 25 работ отечественных и 148 работ зарубежных авторов.
Содержание работы.
Работа была проведена в течение 1998-2001 гг. на базе Консультативного специализированного гепатологического отдела (руководитель – д.м.н., профессор Н.П.Блохина) Инфекционной клинической больницы №1 (главный врач – д.м.н., профессор Н.А.Малышев). Лабораторные исследования осуществлялись в клинико-диагностическом отделении ИКБ №1 (зав. КДО – Н.М.Саврасова), лаборатории индикации ЦНИИЭиМ им. Н.Ф.Гамалеи (зав.лабораторией – д.м.н.,профессор М.И.Михайлов). Гистологическое исследование биоптатов печени проводилось в патоморфологическом отделении ИКБ №1 (зав. отделением – Е.И.Келли).
Материалы и методы исследования.
Для изучения клинико-морфологических особенностей ХГС с нормальным уровнем трансаминаз среди 525 больных с HCV-инфекцией, выявленных при скрининговом обследовании, было выделено 70 пациентов с положительными тестами на РНК ВГС, у которых в течение не менее 6 месяцев показатели аминотрансфераз сохранялись в пределах нормы. В группу сравнения, по численности равную основной, вошли больные с ХГС, у которых заболевание протекало с умеренной гиперферментемией (до 5-6 норм). В обеих группах преобладали лица молодого возраста. Среди больных с нормальным уровнем трансаминаз большинство составляли женщины. В группе больных с гиперферментемией отмечалось обратное соотношение по полу. В таблице №1 представлены основные демографические показатели исследуемых пациентов.
Таблица №1. Характеристика исследуемых групп пациентов.
| Показатели | Основная группа (больные с нормальным уровнем АЛТ) n=70 | Контрольная группа (больные с гиперферментемией) n=70 | |
| мужчины | n | 24 | 49 |
| % | 34,3 | 70 | |
| женщины | n | 46 | 21 |
| % | 65,7 | 30 | |
| Средний возраст (годы) | 27,01+/-8,63 | 26,97+/-8,8 | |
Для изучения эффективности интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз из 70 пациентов указанной категории было выделено 26 больных, которые были разделены на две группы в зависимости от наличия противовирусной терапии: основную группу составили 16 пациентов, прошедших курс интерферонотерапии, в контрольную группу вошли 10 больных, которым противовирусное лечение не проводилось. Возрастной состав пациентов в этих группах был, примерно, одинаковым: средний возраст больных в основной группе составил 27,9±7,3 лет, в контрольной – 32,75±11,9 лет. Среди пациентов указанных групп преобладали женщины: в основной группе из 16 человек было 14 женщин и 2 мужчин, в контрольной группе – из 10 человек было 8 женщин и 2 мужчин.
Пациентам всех исследуемых групп было проведено комплексное клиническое, лабораторное и морфологическое обследование.
Клиническое обследование включало опрос и физикальный осмотр больного. Это позволило выявить основные клинические синдромы: субъективные (астенический, диспепсический, артралгический) и объективные (гепато,-сплено,-гепатоспленомегалию), а также определить степень выраженности клинической симптоматики..
При лабораторном обследовании проводилось общеклиническое исследование крови, определялись основные биохимические показатели, характеризующие состояние печени. Количественное определение билирубина и его фракций в сыворотке крови определялось по методу Йендрашика. Исследование активности аминотрансфераз проводилось кинетическим методом с использованием непрямого оптического теста Варбурга. Определение белковых фракций осуществлялось методом электрофореза.
Важнейшей составляющей лабораторного обследования было проведение вирусологических исследований. Сыворотки крови исследовались на наличие HBsAg, анти-HBs, анти-HBcore сумм., анти-HCV (методом ИФА), РНК ВГС, 1в и 2а генотипов ВГС (методом ПЦР).
Морфологическое обследование заключалось в проведении пункционной биопсии печени и последующем микроскопическом исследовании гистологического препарата. Пункционная биопсия печени проводилась чрескожно с использованием пункционной иглы “Hepafix” (типа Menghini) диаметром 1,2-1,6 мм. Гистологические препараты окрашивались гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином по методу Ван-Гизона. Оценка структурных изменений печеночной ткани проводилась полуколичественным методом с использованием шкалы Knodell и вычислением индекса гистологической активности (ИГА). На основе ИГА определялась степень активности заболевания и стадия фиброза.
В контролируемом исследовании эффективности интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаназ применялся рекомбинантный альфа-интерферон по 3 млн. МЕ трижды в неделю внутримышечно или подкожно. Лечение продолжалось от 3 месяцев до 12 месяцев. Средняя продолжительность лечения при этом составила 7,44±4,27 месяцев. Пациентам контрольной группы проводилась базисная терапия.
Наблюдение за больными исследуемых групп осуществлялось в течение не менее 1,5 лет. Кратность физикального и лабораторного обследования составляла 1 раз в 3 мес. Пациентам, участвовавшим в контролируемом исследовании эффективности интерферонотерапии, пункционная биопсия печени была проведена дважды. Больным, получавшим альфа-интерфероны, повторная биопсия печени проводилась через 3-6 месяцев после окончания лечения. При этом средний срок между биопсиями печени составил 20±4,78 месяцев. В контрольной группе повторная биопсия печени проводилась, в среднем, через 26,2±8,61 месяцев.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на компьютере IBM Pentium II c применением пакета статистической программы BIOSTAT. Для оценки статистической значимости полученных результатов применялись параметрические и непараметрических методы, при этом определялись критерии Стьюдента, Хи-квадрат, Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса, коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при р<0.05. Таблицы и рисунки выполнены с помощью пакета программ Microsoft Excel и Microsoft Word.
Результаты исследований.
Данные, полученные при изучении клинических особенностей ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, свидетельствуют о том, что указанная форма ХГС, в целом, характеризуется неяркой клинической симптоматикой. У 20% больных исследуемой категории не было отмечено ни субъективных, ни объективных признаков заболевания и у 59% больных была выявлена только одна из этих категорий симптомов, то есть или жалобы на самочувствие, или гепато,- гепатоспленомегалия. В то же время, у 21% больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз были обнаружены и субъективные, и объективные симтомы хронического заболевания печени (рисунок № 1).
1 – без симптомов.
2 – только субъективные или только объективные симптомы.
3 – сочетание субъективных и объективных симптомов.
Рисунок №.1. Частота регистрации субъективных и объективных симптомов гепатита и их сочетаний у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.
При сравнительном анализе клинических проявлений ХГС у больных с нормальной активностью аминотрансфераз (основная группа) и у больных с гиперферментемией (контрольная группа) были получены следующие данные: среди субъективных синдромов достоверные различия были выявлены лишь в частоте регистрации диспепсического синдрома (20% и 28,6% соответственно, р=0,026), тогда как астенический и артралгический синдромы выявлялись, примерно, с одинаковой частотой как у больных с нормальными показателями аминотрансфераз, так и у больных с гиперферментемией – 20% / 24% (р=0,68) и 3% / 5,7% (р=0,67) соответственно (рисунок № 2).
1.астенический синдром
2. диспепсический синдром
3. артралгический синдром
Рисунок № 2. Частота регистрации клинических синдромов у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и у больных ХГС с гиперферментемией (контрольная группа).
При сравнительном анализе результатов объективного осмотра пациентов исследуемых групп отмечены достоверные различия. Так, гепато- и/или спленомегалия обнаружена у 60% больных, имеющих стойко нормальный уровень трансаминаз, тогда как при наличии гиперферментемии увеличение печени- и/или селезенки у 80 % больных (р=0,017).
В работе было проведено сравнение частоты наличия в анамнезе ранее перенесенного ВГВ, а также употребления наркотических препаратов и алкоголя среди больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и среди больных с гиперферментемией (контрольная группа). Так, в основной группе ВГВ в анамнезе был зарегистрирован у 7% пациентов, в контрольной группе – у 20% больных. Факт употребления наркотических веществ и алкоголя среди больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз признали 27% и 3% больных соответственно, среди пациентов с гиперферментемией такие данные получены у 51% и у 16% больных соответственно. Выявленные различия в частоте регистрации в анамнезе ВГВ, употребления наркотических веществ и злоупотребления алкоголем у пациентов исследуемых групп статистически достоверны (р=0,048, р=0,013, р=0,02 соответственно), что свидетельствует о влиянии вышеуказанных факторов на биохимическую активность у больных ХГС (рисунок № 3).
1.- ВГВ
2- наркотики
3- алкоголь
Рисунок № 3. Сравнение частоты регистрации ВГВ, употребления наркотиков и алкоголя у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и у больных ХГС с гиперферментемией (контрольная группа).
Всем больным и основной, и контрольной групп было проведено исследование ряда биохимических показателей, которые характеризуют различные стороны патологического процесса в печени: билирубина, -ГТП, Fe, -глобулинов. Средние значения этих биохимических показателей оказались в пределах нормы как у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, так и у больных с гиперферментемией. Это позволяет в большинстве случаев, при отсутствии дополнительных показаний, ограничиться минимальным биохимическим обследованием с определением уровней АСТ и АЛТ у больных ХГС, что является важным, особенно для практического здравоохранения.
Одной из основных вирусологических характеристик при ХГС является генотип ВГС. В нашем исследовании мы проводили идентификацию 1в и 2а генотипов ВГС как наиболее значимых в клинической практике. В группе больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз 1в генотип ВГС был идентифицирован у 37,8% пациентов этой группы, 2а генотип – у 13,5%. Полученные результаты свидетельствуют о возможном преобладании 1в генотипа ВГС у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз. Однако, окончательно сделать такой вывод мы не можем, так как у 48,7% больных указанной категории генотип ВГС остался неидентифицирован. Данные о преобладании 1в генотипа ВГС у больных ХГС с нормальными показателями аминотрансфераз получены в работах S.Levy (1997), P.Marcellin (1999), N.C.Tassopoulos (1999).
Сопоставляя результаты, полученные при генотипировании у больных ХГС с нормальными показателями трансаминаз и с гиперферментемией, мы не обнаружили статистически значимых различий (р=0,647): 1в генотип ВГС был обнаружен у 37,8% и у 38,5% пациентов соответственно, 2а генотип – у 13,5 и у 15,8% больных соответственно (рисунок № 4). Аналогичные данные были полученны в исследованиях М.Shindo (1995), Е.Silini (1995), А.Rossini (1997), Р.Marcellin (1999).
- 1. 1в генотип
- 2. 2а генотип
3. прочие генотипы
Рисунок № 4. Распределение больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и больных ХГС с гиперферментемией ( контрольная группа) в зависимости от генотипа ВГС.
Учитывая определяющее значение характера структурных изменений печени в определении степени активности и стадии заболевания, в работе большое внимание было уделено анализу данных морфологического обследования.
Результаты проведенного морфологического обследования 70 больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз свидетельствуeт о том, что гистологическая структура ткани печени у пациентов указанной категории характеризуется наличием морфологических признаков хронического поражения печени различной степени выраженности с преобладанием минимальной и слабовыраженной степени активности. Так, минимальная степень активности некрозо-воспалительного процесса в печени была обнаружена у 14% больных, слабовыраженная степень активности – у 59% пациентов, что суммарно составило 73% больных исследуемой группы. В то же время, умеренная степень активности выявлена у 27% больных, то есть почти у 1/3 пациентов изучаемой группы (рисунок № 5).
1 – минимальная активность;
2 – слабовыраженная активность;
3 – умеренная активность.
Рисунок № 5. Распределение больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз по степени активности гепатита (данные биопсии печени ).
Полученные результаты несколько отличаются от данных ряда авторов, чьи работы свидетельствуют о более низкой воспалительной активности в целом и более редкой частоте распространения гепатита умеренной степени активности у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (Healey C.J.,1995; Marcellin P.,1995; Orito E.,1996; Rossini A.,1997; Herve S.,1999; Puoti C.,2001). В то же время, в некоторых исследованиях получены результаты близкие к нашим (Серов Н.А.,1999; Silini Е.,1995; Okanoue Т.,1996; Gholson C.F.,1997; Puoti С.,1997; Sangiovanni А.,1998). При этом, хочется отметить, что в тех работах, где применялась шкала Knodell для оценки структурных изменений ткани печени, получены результаты, практически идентичные нашим данным – 25,8% (Серов Н.А.,1999) и 27% (Sangiovanni А.,1998).
При изучении степени выраженности фиброза у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, характеризующую стадию заболевания, были получены следующие результаты: признаки фиброзирования отсутствовали у 3 из 70 больных (4%), слабовыраженный фиброз был выявлен у подавляющего большинства пациентов изучаемой группы, то есть в 79% случаев, и у каждого шестого больного (у 17%) были обнаружены признаки выраженного фиброза (рисунок № 6).
1 – фиброз отсутствует;
2 – слабовыраженный фиброз;
3 – выраженный фиброз.
Рисунок № 6. Степень выраженности фиброза у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (данные биопсии печени).
Одной из составной частью представленной работы стало изучение характера морфологических изменений у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в сопоставлении с больными, имеющими повышенные биохимические показатели, то есть проведение контролируемых исследований. При сравнении результатов количественной оценки характера гистологических изменений у больных ХГС с нормальными показателями АЛТ и у больных с гиперферментемией, были получены следующие данные: средний показатель ИГА у больных с нормальными ферментами составил 7,35±2,73 баллов, а у больных с биохимической активностью - 7,88±2,38 баллов. При этом достоверных различий между средними показателями ИГА у больных основной и контрольной групп выявлено не было: р=0,224 (таблица № 2).
Таблица № 2. Показатели ИГА у больных ХГС c нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и больных ХГС с гиперферментемией (контрольная группа).
| Категории пациентов | ИГА (баллы) | р | ||
| минимальный | максимальный | средний. | ||
| Основная группа n=70 | 1 | 13 | 7,35±2,73 | 0,224 |
| Контрольная группа n=70 | 1 | 14 | 7,88±2,38 | |
В доступной мировой научной литературе лишь немногие публикации посвящены контролируемым исследованиям по изучению морфологических особенностей ХГС с нормальным уровнем трансаминаз. Большинство авторов этих работ, применяя различные количественные системы оценки морфологических изменений печеночной ткани, отмечают более низкую гистологическую активность у больных ХГС с нормальными показателями аминотрансфераз по сравнению с больными, имеющими гиперферментемию (Никитин И.Г.,1998; Mathurin P.,1998; Herve S.,1999; Gordon S.C.,2000; Jamal М.М., 2000; Renou C.,2001).
Однако, в некоторых исследованиях получены результаты, аналогичные нашим. В работах A.Magrini (1997), C.Puoti (1997), T.Stati (1997) при сравнении результатов морфологического обследования больных ХГС с нормальной и повышенной ферментативной активностью достоверных различий не было выявлено.
Помимо сравнения суммарной количественной оценки гистологических изменений печеночной ткани, в работе было проведено отдельное сопоставление степени некрозо-воспалительной активности и степени выраженности фибротических изменений ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и у больных с гиперферментемией.
При сравнении степени воспалительной активности печеночной ткани у больных изучаемых групп достоверных различий, в целом, не обнаружено (р=0,105). Небольшое преобладание частоты выявления минимальной степени активности у больных с нормальным уровнем трансаминаз (14,3% против 4,3%) компенсируется несколько меньшей частотой слабовыраженной активности (58,6% против 70%) в этой группе, что обусловило, практически, одинаковые суммарные показатели минимальной и слабовыраженной активности у больных с нормоферментемией и у больных с гиперферментемией (72,9% и 74,3% соответственно). Частота умеренной степени активности у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз практически не отличалась от таковой у больных с гиперферментемией и составила 27,1% и 25,7% соответственно.
В немногочисленных публикациях, посвященных контролируемым исследованиям ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, (Никитин И.Г.,1998; Puoti C.,1997; Mathurin P.,1998; Herve S.,1999; Gordon S.C.,2000; Renou C.,2001) мы не обнаружили дифференцированной информации о степени воспалительной активности у исследуемых пациентов.
Сопоставление степени выраженности фибротических процессов печеночной ткани у больных с нормальными и повышенными показателями аминотрансфераз в нашем исследовании также не выявило достоверных различий (р=0,327). Существенным моментом, при этом, является тот факт, что на фоне преобладания слабовыраженных фибротических процессов и в той, и в другой группе (78,6% и 77,2% соответственно), выраженный фиброз также регистрируется практически с одинаковой частотой как у больных с нормальным уровнем трансаминаз (17,1%), так и у больных с гиперферментемией (18,6%). Небольшие различия между группами отмечены лишь в крайних проявлениях выраженности фибротических процессов. Так, в основной группе фиброз отсутствует у 3,4% пациентов, в контрольной — у 1,4% больных. Морфологические же признаки цирроза у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз не обнаружены ни у одного человека, тогда как среди больных с гиперферментемией аналогичные изменения выявлены у 2,8% пациентов.
Основным результатом проведенного сравнительного анализа структурных изменений у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и с гиперферментемией является выявленное отсутствие достоверных различий в частоте развития умеренной степени некрозо-воспалительной активности и выраженного фиброза: 27,1% против 25,7% (р=0,105) и 17,1% против 18,6% (р=0,327) соответственно (рисунок № 7).
1.умеренная степень активности
2.выраженный фиброз
Рисунок № 7. Частота выявления морфологических признаков серьезного поражения печени (умеренной степени активности и выраженного фиброза) у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и с гиперферментемией.
Для определения взаимосвязи клинических проявлений заболевания и морфологических изменений печеночной ткани был проведен анализ этих изменений у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при наличии или отсутствии субъективных и объективных симптомов заболевания, а также при их сочетании. При бессимптомном течении заболевания средний показатель ИГА у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз составил 6,07+/-2,81 баллов. При наличии у пациентов или жалоб на самочувствие, преимущественно астенического и диспепсического характера, или гепатоспленомегалии средний ИГА был равен 7,34+/-2,39 балло. При обнаружении у больных обеих категорий симптомов, и субъективных, и объективных, средний показатель ИГА был максимальным и составлял 8,6+/-3,11 баллов. При этом выявленные различия были достоверны (р=0,042).
Основными факторами, влияющих на течение ХГС и способствующих прогрессированию заболевания, по данным P.V. Desmond (1998), F. Degos (1999), L.B. Seff (1999), являются злоупотребление алкоголем, введение наркотических веществ, суперинфицирование конкурентными вирусными инфекциями, в частности ВГВ. Результаты наших исследований подтверждают это мнение: при наличии в анамнезе перенесенного ВГВ и употребления наркотических веществ и алкоголя у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз выявляются достоверно более выраженные структурные изменения печеночной ткани, о чем свидетельствуют достоверно более высокие средние показатели ИГА (таблица № 3).
Таблица № 3. Средние показатели ИГА у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при наличии или отсутствии факторов, влияющих на течение заболевания (n=70).
| Факторы | Число больных | Средний показатель ИГА | р | |
| ВГВ | да | 7 | 9,14*+/-1,06 | 0,032 |
| нет | 63 | 7,12*+/-2,72 | ||
| Наркотики | да | 19 | 8,31*+/-2,77 | 0,035 |
| нет | 51 | 7,0*+/-2,65 | ||
| Алкоголь | да | 3 | 10,33*+/-1,53 | 0,046 |
| нет | 67 | 7,22*+/-2,68 | ||
Примечание: * - различия достоверны в группах по исследуемому
признаку (р<0,05).
При исследовании взаимосвязи генотипов ВГС и морфологических изменений печеночной ткани у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз достоверно значимых различий в характере структурных изменений печени при 1в и 2а генотипах ВГС не выявлено (р=0,069). Так, средний показатель ИГА у больных с 1в генотипом был равен 6,68+/-2,96 баллов, а у пациентов со 2а генотипом – 6,55+/-2,83 баллов. Аналогичные данные об отсутствии влияния генотипов HCV на характер морфологических изменений в ткани печени получены в работах ряда авторов (Adinolfi L.E.,2000; Ramalho F.,2000; Yoon S.K.,2000).
Обнаружение у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при морфологическом исследовании умеренной степени воспалительной активности и выраженного фиброза, наличие которых является одним из показаний к проведению интерферонотерапии при ХГС, явилось посылом для исследования эффективности интерферонотерапии у изучаемой категории больных.
Из 16 больных, получавших интерферонотерапию, положительный вирусологический ответ в конце лечения был отмечен у 6 пациентов (37,5%). Все больные, «ответившие» на терапию, получали альфа-интерфероны в течение 12 месяцев, тогда как среди пациентов с продолжительностью лечения до 6 месяцев положительный вирусологический ответ не зарегистрирован. Постоянный вирусологический ответ, который оценивался через 6 месяцев после окончания лечения, наблюдался у 4 больных (25%).
Более низкий, по сравнению с нашими результатами, уровень постоянного вирусологического ответа на интерферонотерапию у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз отмечают G.Ideo (1996), А.Tran (2000), С. Hezode (2001): 12,5%, 18,2% и 14,8% соответственно. В то же время, в исследованиях И.Г.Никитина (1998), J.Areias (1996), М. Ohmiya (2000) приводятся более высокие показатели, схожие с нашими результатами: 22,2%, 21,4% и 29,7% соответственно.
Оценивая результаты лечения в целом, необходимо учитывать не только вирусологическую эффективность, но и динамику морфологических изменений печеночной ткани на фоне терапии.
По данным первичной и повторной биопсий печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, получивших курс интерферонотерапии, были получены следующие результаты: средний ИГА до лечения был равен 8,8±2,39 баллам, после окончания лечения было отмечено его достоверное уменьшение до 6,0+/-1,63 баллов (р=0,022).
Аналогичные исследования (пункционная биопсия печени в динамике) были проведены в контрольной группе, то есть у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз с естественным течением заболевания. В отличие от основной группы, в контрольной группе было зарегистрировано достоверное увеличение (р=0,017) среднего показателя ИГА с 5,2+/-2,23 баллов до 7,3+/-1,56 баллов (таблица № 4).
Таблица № 4. Средние показатели ИГА по данным повторных биопсий печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, получивших интерферонотерапию (основная группа), и у больных с естественным течением заболевания (контрольная группа).
| Группы больных | ИГА (баллы) | р | |
| ПБП-I | ПБП-II | ||
| Основная группа (n=16) | 8,8*±2,39 | 6,0*±1,63 | 0,022 |
| Контрольная группа (n=10) | 5,2*±2,23 | 7,3*±1,56 | 0,017 |
Примечание: * - различия в группах достоверны (р<0,05).
В доступной мировой научной литературе по вопросу интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, информация о динамике морфологических изменений на фоне лечения присутствует в единичных публикациях. (Никитин И.Г.,1998; Serfaty L.,1996; Sangiovanni A.,1998; Tran A.,2000; Hezode C.,2001). В основном, авторы отмечают отсутствие существенной динамики в характере мофологических изменений на фоне интерферонотерапии у больных ХГС с нормальной активностью аминотрансфераз. Комплексных исследований с подробным анализом влияния альфа-интерферонов на структуру печеночной ткани у этой категории пациентов не проводилось.
При дифференцированном анализе динамики морфологических изменений ткани печени в зависимости от характера ответа на интерферонотерапию было выявлено достоверное уменьшение среднего показателя ИГА и в подгруппе «ответивших» на лечение, и в подгруппе «неответивших» на терапию: р=0,003 и р=0,042 соответственно (таблица № 5)
Таблица № 5. Динамика средних показателей ИГА у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при различной эффективности интерферонотерапии.
| Категория больных | Количество больных | Средний показатель ИГА (баллы) | р | |
| до лечения | после лечения | |||
| «Ответившие» на интерферонотерапию | 6 | 9,2*±1,79 | 5,2*±1,09 | 0,003 |
| «Неответившие» на интерферонотерапию | 10 | 8,25*±3,37 | 6,12*±1,72 | 0,042 |
Примечание: * - различия в группах достоверны (р<0.05).
Так как в проведенном исследовании все пациенты, «ответившие» на интерферонотерапию, имели продолжительность лечения 12 месяцев, а «неответившие», в основном, – 6 месяцев, данные, приведенные в таблице № 5 свидетельствуют также об улучшении гистологической структуры печени при различной продолжительности терапии. Однако, анализ разницы показателей ИГА по результатам пункционной биопсии печени, проведенной до лечения и после его окончания, показывает достоверно более выраженное улучшение (р=0,017) гистологической структуры печеночной ткани при более пролонгированном лечении (таблица № 6).
Таблица № 6. Средняя разница показателей ИГА при различной продолжительности интерферонотерапии ( по результатам биопсии печени до и после лечения).
| Длительность лечения | Количество больных (n) | Средняя разница показателей ИГА (баллы) | р |
| до 6 мес. | 9 | 2,5*+/-1,29 | 0,017 |
| 12 мес. | 7 | 5,5*+/-1,29 |
Примечание: * - различия достоверны (р<0,05).
Помимо эффективности рекомбинантных интерферонов у больных ХГС с нормальными показателями трансаминаз, немаловажное значение в выборе лечебной тактики имеют вопросы безопасности интерферонотерапии у этой категории больных.
В проведенном исследовании пациенты в целом переносили лечение препаратами рекомбинантного -интерферона удовлетворительно. Спектр побочных эффектов, наблюдаемых нами у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, в целом, не отличался от побочных эффектов, обычных для интерферонотерапии. Данные по частоте развития побочных эффектов при различной продолжительности интерферонотерапии представлены в таблице № 7.
Таблица № 7. Побочные эффекты при интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в зависимости от продолжительности лечения.
| Побочные эффекты | Продолжительность лечения до 6 мес. (n=9) | Продолжительность лечения 12 мес. (n=7) | |
| Гриппоподобный синдром | Да | 9 | 5 |
| Нет | -- | 2 | |
| Лейкопения | Да | 1 | 1 |
| Нет | 8 | 6 | |
| Тромбоцитопения | Да | 4 | 1 |
| Нет | 5 | 6 | |
| LE клетки | Да | 3 | -- |
| Нет | 6 | 7 | |
| Повышение АЛТ | Да | 4 | -- |
| Нет | 5 | 7 | |
| Появление аутоантител | Да | 1 | 1 |
| Нет | 8 | 6 | |
| Аутоиммунный тиреоидит | Да | -- | 2 |
| Нет | 9 | 5 | |
| Депрессивное состояние | Да | -- | -- |
| Нет | 9 | 7 | |
Как видно из таблицы, гриппоподобный синдром, тромбоцитопения, LE-клеточный феномен и гиперферментемия чаще отмечались у пациентов с продолжительностью лечения до 6 мес. В то же время аутоиммунный тиреоидит развился лишь у пациентов, получивших полный курс терапии и не был зарегистрирован среди больных с продолжительностью лечения до 6 месяцев.
Что касается лейкопении и появления аутоантител, то указанные побочные эффекты встречались примерно с одинаковой частотой в обеих подгруппах. Развития депрессивных состояний не наблюдалось ни в одной из подгрупп. В работах, посвященных вопросам интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, особое внимание уделяется повышению уровня АЛТ на фоне лечения (Orito E.,1996; Tassopolus N.C.,1999; Puoti C.,2001. В нашем исследовании появление гиперферментемии на фоне интерферонотерапии было отмечено у 4 из 16 пролеченных больных. У всех 4 пациентов повышение активности аминотрансфераз наблюдалось на 3-5 мес. лечения и сопровождалось появлением аутоиммунных нарушений, в виде положительных тестов на аутоантитела и выявления LE-клеточного феномена, что явилось поводом для отмены лечения.
Обобщение результатов проведенных исследований и их комплексный анализ позволили уточнить и конкретизировать вопросы диагностики и лечения больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и выработать для этой категории пациентов алгоритм диагностической и лечебной тактики (рисунок № 8).
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ И ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ. (РИСУНОК № 8).
Выводы.
- На фоне отсутствия биохимической активности у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз обнаружены признаки серьезного поражения печени – у 27% больных выявлена умеренная степень некрозо-воспалительной активности процесса и у 17% больных отмечаются выраженные фибротические изменения в ткани печени, свидетельствующие о прогрессирующем характере болезни. Полученные данные подчеркивают особую диагностическую значимость морфологического обследования у этой категории больных.
- У больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в большинстве случаев имеются субъективные или объективные симптомы заболевания. Клиническая симптоматика болезни достоверно чаще сопровождается большей выраженностью воспалительных и фибротических процессов в ткани печени по сравнению с бессимптомным течением заболевания.
- Наличие в анамнезе у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз ВГВ, употребления наркотических средств и алкоголя ассоциируется с достоверно более выраженными структурными изменениями печеночной ткани как в отношении воспалительной активности, так и в отношении выраженности фиброза.
- При сравнении характера и выраженности морфологических изменений в ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и с гиперферментемией достоверных различий не выявлено.
- Рекомбинантные альфа-интерфероны оказывают благоприятное влияние на морфологическую структуру печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз как при наличии, так и при отсутствии положительного вирусологического ответа на терапию. При этом, большей эффективностью обладает 12-месячный курс лечения.
- Переносимость рекомбинантных альфа-интерферонов больными ХГС с нормальным уровнем трансаминаз удовлетворительная. Побочные эффекты, наблюдаемые у этой категории больных, аналогичны таковым при интерферонотерапии в целом.
- При сравнении динамики морфологических изменений у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, получавших и не получавших специфической терапии, отмечается достоверное нарастание выраженности нарушений гистологической структуры печени за двухлетний период у пациентов с естественным течением заболевания, что свидетельствует о возможности прогрессирования болезни у стабильных по клинико-лабораторным показателям больных.
Практические рекомендации.
На основе результатов проведенных исследований в практику здравоохранения может быть рекомендован разработанный алгоритм диагностической и лечебной тактики у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (рисунок № 8).
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Н.В.Воронкова, Е.И.Келли, Н.А.Малышев, О.В.Попова, Д.М.Брагинский, Н.П.Блохина./
Значение морфологических исследований у больных с НСV –инфекцией. // Международная конференция «Идеи Пастера в борьбе с инфекцией». – Санкт-Петербург, 1998.
- Н.В.Воронкова, Е.И.Келли, Н.А.Малышев, М.И.Михайлов, Д.М.Брагинский, Н.П.Блохина./ Характер морфологических изменений печени у пациентов с НСV-инфекцией при различных генотипах НСV.// III Всероссийская научная конференция с международным участием “Гепатиты В,С и Д –проблемы диагностики, лечения и профилактики”. – Москва, 1999.
- Н.В.Воронкова, Е.И.Келли, Н.П.Блохина Н.А.Малышев./ Опыт интерферонотерапии больных хроническим вирусным гепатитом С с нормальными биохимическими показателями. // Всероссийская научная конференция «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней». – Санкт-Петербург, 1999.
- Н.В.Воронкова, Н.П.Блохина Е.И.Келли, М.И.Михайлов, Н.А.Малышев./ Динамика морфологических изменений у больных хроническим гепатитом С и нормальным уровнем трансаминаз. // VII Международная специализированная выставка «Аптека 2000». – Москва, 2000.
- Н.П.Блохина, Н.В.Воронкова, Н.Н.Цурикова, И.П.Горбарец, Д.М.Брагинский, М.И.Михайлов, Н.А.Малышев./ Комбинированная терапия Рофероном А с ремантадином больных хроническим гепатитом С. // VII Международная специализированная выставка «Аптека 2000». – Москва, 2000.
- Н.Н.Цурикова, Н.П.Блохина, Н.В.Воронкова, Н.А.Малышев./ Особенности лечения острого гепатита С у лиц, употребляющих наркотические вещества. // Бюллетень «Мир вирусных гепатитов». – №9. – 2000.
- Н.В.Воронкова, Е.И.Келли, Н.А.Малышев, Н.П.Блохина./ Значение клинического обследования у больных хроническим вирусным гепатитом С при нормальном уровне трансаминаз. // VI Российско-Итальянская научная конференция «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». – Санкт-Петербург, 2000г.
- Н.В.Воронкова, Е.И.Келли, О.В.Исаева, Н.А.Малышев, Н.Н.Цурикова, Д.М.Брагинский, Н.П.Блохина./ Хронический гепатит С: уровень ферментемии и характер морфологических изменений. // VI Российская научно-практическая конференция «Гепатит В, С и Д, проблемы диагностики, лечения, профилактики». – Москва,2001.
- Н.Н.Цурикова, Е.И.Келли, Н.А.Малышев, Н.В.Воронкова,. О.В.Исаева, Д.М.Брагинский, Н.П.Блохина./ Сравнительная оценка морфологических изменений в ткани печени у больных острым гепатитом С, получавших интерферонотерапию в остром периоде заболевания и не лечившихся специфическими противовирусными препаратами. // VI Российская научно-практическая конференция «Гепатит В, С и Д, проблемы диагностики, лечения, профилактики». – Москва,2001.
- Н.В.Воронкова, Н.П.Блохина./ Вопросы диагностики и лечебной тактики у больных хроническим гепатитом С с нормальным уровнем трансаминаз. // Русский медицинский журнал. – 2001 (принято к печати).
- Н.В.Воронкова, Н.П.Блохина, Е.И.Келли, М.И.Михайлов, Н.А.Малышев./ Возможности интерферонотерапии при хроническом гепатите С с нормальным уровнем трансаминаз. // Терапевтический архив. – 2001 (принято к печати).
- L.I.Nicolaeva, N.P.Blokchina, N.N.Tsurikova, N.V.Voronkova, M.I.Miminoshvili, D.M.Braginsky, O.N.Yastrebova, O.B.Booynitskaya, O.V.Isaeva, M.I.Michailov, E.F.Kolesanova, A.I.Archakov./ Virus-specific antibody titers in different phases of hepatitis C virus infection. // J.Viral Hepatology. – 2001 (принято к печати).
