Клинико-эпидемиологическая характеристика микст-гепатитов в сравнении с моно-гепатитами а, в и с в алтайском крае
На правах рукописи
Матрос Ольга Ивановна
КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
МИКСТ-ГЕПАТИТОВ В СРАВНЕНИИ С МОНО-ГЕПАТИТАМИ
А, В И С В АЛТАЙСКОМ КРАЕ
14.00.10 – инфекционные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Новосибирск 2006 г.
Работа выполнена в Алтайском государственном медицинском университете Росздрава на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии и в Институте молекулярной биологии Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор».
Научный руководитель:
кандидат медицинских наук, профессор Гранитов Владимир Михайлович.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Сафонов Александр Дмитриевич
доктор медицинских наук, профессор Оберт Анатолий Сергеевич
Ведущая организация: Тюменская государственная медицинская академия Росздрава.
Защита состоится «_______»________________________2006г.
На заседании диссертационного совета Д 208.062.01 при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу: 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52, тел.200-653
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета
Автореферат разослан «_______»____________________2006г.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук,
доцент Патурина Н.Г.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Вирусные гепатиты продолжают оставаться одной из серьезных проблем здравоохранения во всем мире. По данным ВОЗ в разных странах мира вирусными гепатитами инфицировано или перенесло в прошлом около 2 млрд. человек, что существенно превышает распространенность ВИЧ-инфекции (Ильина Е.Н., Говорун В.М. и соавт., 2001). Ежегодно в мире гепатитом В заболевает около 50 млн. человек, а умирает от него до 2 млн. (Шувалова Е.П.,2001). Такую же проблему представляет заболеваемость вирусным гепатитом С. В мире насчитывается свыше 170 млн. носителей вирусного гепатита С, что составляет около 3% населения земного шара (Healthy Living Solutions, 2004). Интерес исследователей определяется не только высоким уровнем заболеваемости, но и происходящими изменениями характера эпидемического процесса и клинической картины вирусных гепатитов (Савилов Е.Д., 2001). По существу, они являются отражением общей тенденции изменения структуры и характера современных инфекций в новых экологических условиях. В этом контексте большую значимость приобрела увеличивающаяся частота микст-гепатитов в последнее десятилетие, что обусловлено широким распространением в популяции персистирующих гепатотропных вирусов в результате активизации преимущественно искусственных «неэволюционных» путей передачи (Онищенко Г.Г., 2001, Шахгильдян И.В., 2002, Онищенко Г.Г., И.В.Шахгильдян, М.И.Михайлов 2003, Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский В.С. и соавт.,2003). Наиболее частым из них является сочетание ВГВ и ВГС. Это напрямую связано с инъекционной наркоманией (Сологуб Т.В. и соавт, 1999; Жмуровская Л.С., Ключарева А.А., 1999, Кожевникова Г.М. и соавт.,2000, Богач В.В., Старостина О.Е. и соавт.,2000).
При этом микст - гепатиты, по мнению ряда авторов (Фарбер Н.А.,1985, Виноградова Е.Н., Яковлев А.А.соавт.,1997, Ярков А.Н.,1999, Сюткин В.Е., 2003,) отличаются от моно - инфекции затяжным течением, длительным периодом выздоровления и большей частотой хронизации процесса. Однако в литературе есть сообщения и о более легком течении микст - гепатитов в сравнении с моно - инфекцией (Л.С.Жмуровская, 2000).
Действительно, к настоящему времени накоплен большой клинический и экспериментальный материал, указывающий на способность ассоциации патогенов кардинально изменять форму и структуру инфекционного процесса: приводить к его манифестации или, наоборот, латентному состоянию, менять клиническую картину заболевания. Закономерности течения микст-инфекции вирусных гепатитов во многом еще остаются неясными.
Вышеизложенное свидетельствует об актуальности изучения определенных эпидемиологических закономерностей, характера течения микст - гепатитов в Алтайском крае, где проводилось данное исследование. Полученные результаты могут применяться в определенной степени к более широкой популяции населения.
Цель исследования: Изучить клинико-лабораторные показатели и эпидемиологическую характеристику микст – гепатитов (ВГА+ВГВ, ВГА+ВГС, ВГВ+ВГС, ВГА+ВГВ+ВГС) и острых вирусных гепатитов А, В и С у жителей Алтайского края.
Задачи исследования:
- Изучить современную эпидемиологическую характеристику острых моно и микст-гепатитов в Алтайском крае.
- Оценить клинико-лабораторные данные острых вирусных гепатитов А, В, С и их сочетанных форм.
- Провести сравнительный анализ течения микст и моно-инфекций.
- Изучить клинико-эпидемиологическую характеристику микст - гепатитов у внутривенных потребителей наркотиков.
- Оценить частоту встречаемости различных генотипов вируса гепатита С на территории Алтайского края.
Положения, выносимые на защиту.
- Среди вирусных гепатитов на территории Алтайского края значительную долю составляет микст-инфекция (23,7%). Эпидемический процесс микст-гепатитов в Алтайском крае характеризуется тенденцией к росту регистрируемой заболеваемости, преимущественным поражением лиц молодого возраста (до 30 лет), особенно мужчин.
- Парентеральные вмешательства, проводимые в лечебных учреждениях, не являются достоверными факторами риска для микст-инфекции. Основными факторами риска в отношении парентеральных микст-гепатитов являются внутривенное употребление наркотиков и незащищенные половые контакты. Для ВГА как моно - так и микст-инфекции ведущим фактором риска установлен в современных условиях бытовой контакт в семье.
- Клиническая картина сочетанных форм вирусных гепатитов отличается от классического течения моно-инфекций и характеризуется более яркими клинико-лабораторными маркерами. Как правило, с появлением желтухи улучшение состояния больных не наблюдается. В желтушный период сохраняются жалобы диспепсического характера, артралгии; боли в области печени. Для большинства обследованных (89,5%) характерна гепатомегалия, наличие выраженного цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов.
- У внутривенных потребителей наркотиков микст-гепатиты регистрируются в 45,7% случаев. Ведущим фактором риска является использование общей емкости для забора наркотического вещества и его парентеральное введение. Доминируют среднетяжелые и тяжелые формы течения болезни (71,7%), нередко регистрируются явления печеночной недостаточности, что вероятнее всего обусловлено проявлением микст-инфекции на фоне исходного неблагополучия печени.
- На территории Алтайского края преобладающим является генотип 1b (56,9%) ВГС, встречаются 3а (27,7%) и 2 (15,3%) генотипы. Достоверных различий в клинико-лабораторной характеристике HCV-моно-инфекции в зависимости от генотипа вируса не выявлено.
Научная новизна: Впервые в Алтайском крае изучены особенности эпидемиологии и клинической картины острых вирусных гепатитов А, В, С и их сочетанных форм, в т.ч. и у инъекционных наркопотребителей, а также особенности течения HCV - инфекции в зависимости от генотипа вируса.
Установлены основные факторы риска инфицирования микст-гепатитов: для парентеральных – введение инъекционных наркотиков и беспорядочные половые контакты, для сочетанных форм с ВГА – контактно-бытовой путь передачи инфекции. Выявлено отсутствие достоверных факторов риска, связанных с парентеральными лечебно-диагностическими вмешательствами в ЛПУ.
Определено генотипическое разнообразие изолятов ВГС, циркулирующих у населения Алтайского края. Получены данные, говорящие об отсутствии зависимости клинической картины заболевания от генотипа вируса гепатита С.
Практическая значимость: Показана необходимость обследования больных вирусными гепатитами с определением маркеров вирусов гепатитов А, В, С для выявления микст - форм инфекции, что позволит улучшить диагностику этих заболеваний в связи отсутствием дифференциально-диагностических критериев в клинической диагностике сочетанных форм вирусных гепатитов.
Выявленные в процессе исследования эпидемиологические особенности, в частности определение ведущих факторов риска у больных микст-гепатитами, могут быть использованы в эпиднадзоре данных заболеваний, при планировании и проведении целенаправленных профилактических и противоэпидемических мероприятий.
Проведенное генотипирование вируса гепатита С и установление преобладания 1b генотипа, а также значительная частота 3 генотипа в Алтайском крае позволяют планировать и осуществлять коррекцию противовирусной терапии.
Апробация и реализация работы.
Материалы диссертации докладывались на V1 съезде врачей-инфекционистов, микробиологов, эпидемиологов и паразитологов Алтайского края (Барнаул, 2001), и V конференции молодых ученых – «Молодежь - Барнаулу» (октябрь, 2002, ноябрь, 2004), научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2002), 5 и 6 Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и Д – проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2001, 2003), V1 съезде врачей инфекционистов 29-31 октября 2003г. (Санкт-Петербург), научной конференции, посвященной 50-летию АГМУ (Барнаул, 2004), международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Новосибирск, 2004), 5-ой Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней» (Москва, 2004), а также неоднократно обсуждались на заседаниях Краевого научного общества врачей-инфекционистов и конференциях.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 50 таблицами, 8 рисунками и 3 выписками из историй болезни. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, 2 приложений и списка литературы, включающего 263 источника (162 отечественных и 101 зарубежных).
Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Настоящее исследование выполнено в 2001-2003 г.г. в Алтайском государственном медицинском университете на кафедре инфекционных болезней (зав. кафедрой, к.м.н., профессор В.М. Гранитов), на базе 5 городской больницы (главный врач – к.м.н., доцент В.Ф. Чеганов) и в НИИ молекулярной биологии ГНЦ ВБ «Вектор» (директор – д.б.н., профессор С.В.Нетесов).
В течение 2001-2003 года обследовано 1043 пациента с диагнозом «острый гепатит». Проводимые исследования являлись частью международного проекта ГНЦ ВБ «Вектор» - «Изучение распространенности, распределения генотипов и молекулярного разнообразия изолятов вируса гепатита С на территории Сибирской части России», руководитель проекта – С.В.Нетесов.
Исследуемую группу составили 247 человек (23,7%) с микст-гепатитами, из них 152 (61,5%) мужчины и 95 (38,5%) женщин. Группу сравнения составили больные с острыми вирусными гепатитами А, В и С.
С целью выяснения ведущего пути и факторов риска заражения вирусных гепатитов использовали спектр эпидемиологических методов исследования, выполненных по схеме «поперечного» (cross-section) исследования. С помощью специального вопросника, разработанного в ГНЦ ВБ «Вектор» (Баяндин Р.Б., Шустов А.В., Кочнева Г.В.и др., 2004), выясняли пути и факторы риска заражения вирусными гепатитами. Заполнение анкеты происходило в присутствии автора работы после индивидуальной беседы и подписания информированного согласия (Шустов А.В., Кочнева Г.В., Сиволобова Г.Ф. и др., 2002) на получение образцов крови и на опрос. Всем участникам исследования были присвоены последовательные идентификационные номера (ИН). Ярлыки с идентификационным номером наклеивались на пробирку с кровью (Vacutainer - Becton Dickinson, кат. №368510) и доставлялись в ГНЦ ВБ «Вектор». Аликвоты образцов сывороток хранились при -70С.
ИФА сывороток на серологические маркёры гепатитов А, В, С проводили в аттестованной лаборатории МСЧ-163 (Наукоград Кольцово, Новосибирская обл.) с использованием коммерческих тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест». Исследование проводили с соблюдением принципов добровольности и конфиденциальности в соответствии с “Основами законодательства РФ об охране здоровья граждан” (Указ Президента РФ от 24.12.1993 N 2288) и (Convention 1996 г. № 17). Диагноз вирусного гепатита ставился на основании клинических симптомов, данных эпидемиологического анамнеза, результатов лабораторного исследования и иммуносерологического исследования. Тяжесть заболевания оценивали на основании стандартизированных клинических критериев (Н.А.Фарбер 1979 г.).
Диагноз сочетанной формы ВГА+ВГВ ставили при обнаружении в сыворотке крови анти HAV IgM и HBsAg (подтвержд. тест); ВГА+ВГС - анти HAV IgM и анти – HCV (подтвержд. тест - core, NS-сумм.); ВГА+ВГВ+ВГС - анти HAV IgM, HBsAg (подтвержд. тест), и анти-HCV (подтверждающий тест - core, NS-сумм.); ВГВ+ВГС - HBsAg (подтвержд. тест) и/или анти- Hbcore IgM и анти – HCV(подтвержд. тест - core, NS-сумм.). Иммуноферментная тест-система для выявления суммарных антител к антигенам вируса гепатита С не позволяла данным лабораторным методом надежно верифицировать активность инфекционного процесса. В этих условиях мы использовали термин «HCV-инфекция», который был идентичен термину «Вирусный гепатит С» без уточнения активности процесса. С помощью традиционных клинико-эпидемиологических и биохимических методов диагностики мы стремились к возможно максимальному представительству в этой клинической группе острых форм гепатита С для сопоставимости полученных результатов.
С помощью метода ПЦР было обследовано 327 человек, у которых были выявлены антитела к HCV. РНК ВГС была обнаружена у 137 больных. При проведении филогенетического анализа установлены следующие генотипы HCV по частоте встречаемости: 1b, 3a, 2a/2с, 2а, 2с, 2а/1b.
Статистическая обработка проводилась с помощью программ Epi Info-2002, Microsoft Excel на ПК INTEL CELERON. Эпидемиологические данные анализировали с помощью программы Epi Info-2002. Для каждого исследованного фактора вычисляли значение отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом. Отношение шансов -OR (относительный риск) определялось, как шанс наличия воздействия в основной группе, деленный на шанс наличия воздействия в группе контроля. Достоверность различий исследуемых выборочных данных определяли при помощи критерия Стьюдента (t). Различия считались значимыми при p<0,05, с поправкой Бонферрони, при трехкратном сравнении уровень значимости составил: 0,05/3 = 1,7%(p<0,017).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Эпидемиологический анализ заболеваемости вирусными гепатитами в Алтайском крае с определением основных факторов риска.
Изучена многолетняя динамика (1993-2004г.г.) заболеваемости вирусными гепатитами А, В и С в Алтайском крае.
Заболеваемость ВГА с 1993 г. характеризуется выраженной цикличностью и имеет нисходящую тенденцию. Так, если в 1997-2000 г.г. имело место значительное снижение заболеваемости (1997г.– 38,3 на 100тыс населения, 2000г.- 12,5), то в 2001 году произошел перелом в развитии эпидемического процесса и показатель заболеваемости составил - 44,5 на 100 тыс. населения (рост в 3,55 раза). В дальнейшем наблюдается постепенное снижение уровня заболеваемости. Показатели в 2003-04г.г. составили 5,95 и 5,96 на 100 тыс. населения соответственно, что свидетельствует о цикличности эпидемического процесса с интервалом 6-7 лет при ВГА.
С 1994 года Алтайский край, как и РФ, переживает принципиально новую эпидемическую ситуацию по парентеральным вирусным гепатитам. Так, заболеваемость ВГВ и ВГС в Алтайском крае в последние 10 лет неуклонно нарастала и в 1999-2001г.г. достигла общероссийского уровня. В 2002 г. отмечено снижение показателей до 19,67 (ВГВ) и 6,1 (ВГС) на 100 тыс. населения с последующей тенденцией к стабилизации показателей заболеваемости. Снижение показателей заболеваемости ВГВ и ВГС в крае в последние 3 года может быть обусловлено результатами работы по совершенствованию профилактики этих инфекций, в том числе значительным расширением масштабов проведения вакцинации против ВГВ (программа «Вишневской-Растроповича»), предупреждением внутрибольничного заражения и изменениями в лучшую сторону в крае ситуации с наркоманией. Территориальное распределение заболеваемости ВГВ и ВГС в крае совпадает, что находит объяснение в общности многих эпидемиологических характеристик этих инфекций. Неблагополучные территории Заринский, Калманский, Михайловский, Смоленский, Троицкий, Советский, Топчихинский, Залесовский и Поспелихинский районы, а также нестабильная ситуация сохраняется в городах края: Барнаул, Заринск, Рубцовск, Бийск и Белокуриха.
В данной работе основной акцент был сделан на изучение эпидемиологических факторов риска в отношении ВГА, ВГВ, ВГС и их сочетанных форм на территории Алтайского края. Статистический анализ был выполнен для каждой группы в соответствии с анкетой - опросником. Установлено, что основными факторами риска для ВГА являются различные бытовые контакты в семье, с родственниками и знакомыми. Не выявлены факторы риска в отношении употребления воды, продуктов питания, выезда в эндемичные регионы и т.д. Основными факторами риска для ВГВ и ВГС определены парентеральные вмешательства, связанные с внутривенным употреблением наркотических веществ, и половой путь передачи («незащищенный» секс). Для ВГС установлен значимый фактор риска помимо внутривенного употребления наркотиков, длительное совместное проживание с больным вирусным гепатитом С.
В основном в эпидемический процесс вовлечены лица мужского пола, лишь при сочетанной форме ВГА+ВГВ преобладали женщины (61,7%). Распределение заболевших по возрасту показало характерную для большинства территорий России закономерность, выраженную в наиболее активном вовлечении в эпидпроцесс молодых контингентов населения (до 30 лет). Так, больные с ВГА+ВГВ в возрасте до 30 лет составили 83,0%, с ВГА+ВГС – 85,3%, с ВГВ+ВГС – 84,7%, с ВГА+ВГВ+ВГС -100%. Большинство из обследованных - лица со средним и высшим образованием, что явилось фактором защиты в группах больных с ВГА+ВГС и ВГВ+ВГС (OR=0,56 и OR=0,34 соответственно). Работа на условиях полной занятости определена фактором защиты у больных с ВГВ+ВГС (OR=0,33). Статус безработного был характерен для всех групп больных с колебаниями от 55,9% до 57,4%.
Для каждой группы микст-гепатитов установлены основные факторы риска. У больных с ВГА+ВГВ контакт с больным вирусным гепатитом А в течение последних 2-6 недель до заболевания в семье оказался наиболее прогностически ценным фактором риска (OR=9,79, OR=6,75). В данной группе также выявлена статистически достоверная связь в отношении пребывания больного в психиатрическом и наркологическом стационаре до настоящего заболевания в качестве пациента - OR=4,35 (не исключает инфицирование ВГА, заражение в этих случаях – следствие образа жизни пациента).
В группе больных с ВГА+ВГС преобладали искусственные пути передачи, как-то: внутривенное употребление наркотиков (OR=2,84), различные парентеральные вмешательства, проводимые в условиях психиатрического и наркологического стационара (OR=4,04), пребывание в тюрьме или камере предварительного заключения (OR=4,34). Доля лиц, использующих наркотики внутривенно, в данной группе составила 54,4%, что объясняет большинство случаев в отношении HCV-инфекции. Как фактор риска для заражения ВГС выявлен «незащищенный секс» у больных с ВГА+ВГС (OR=2,41).
Для сочетанной формы парентеральных вирусных гепатитов В и С ведущими в передаче инфекции являлись следующие: внутривенное употребление наркотиков и половые контакты без использования презерватива (OR=1,92 и OR=5,29 соответственно).
Статистически достоверным фактором риска в группе больных с ВГА+ВГВ+ВГС оказалось пребывание до заболевания в психиатрическом и наркологическом стационаре, где риск фекально-орального механизма передачи (ВГА) достаточно высок.
Эпидемическая роль других факторов инфицирования, а именно парентеральных вмешательств в медицинских учреждениях, сопровождающихся нарушением кожных покровов и слизистых, не установлена. Также не установлен риск инфицирования вирусными гепатитами при посещении парикмахерской, маникюрного салона, выполнения татуировок, пирсинга и т.д.
Клинико-лабораторная характеристика острых вирусных гепатитов А, В, С и их сочетанных форм.
Клиническая картина ВГА в настоящее время, сохраняя в целом привычные закономерности течения, имеет большой диапазон клинических проявлений. Течение ВГА характеризуется сравнительно коротким преджелтушным периодом (5,7±0,3 дней), который чаще всего протекает по смешанному (диспепсический + гриппоподобный + астеновегетативный) варианту (72,2%), а улучшение самочувствия с появлением желтухи, как «классический» дифференциально-диагностический признак ВГА, отмечают лишь 1/3 больных. Изменение эхоструктуры печени по результатам УЗИ выявленные у каждого третьего больного с ВГА, как и повышение СОЭ более 15 мм/ч у каждого пятого пациента, допускает вероятность фоновой патологии печени, что вероятно, могло обусловить «нетипичное» течение ВГА.
Вирусный гепатит В протекает в 83,0% в среднетяжелых и тяжелых формах болезни и в 0,8% случаев осложняется развитием острой печеночной энцефалопатией. Клиническая картина заболевания имеет классическое течение.
Вирусный гепатит С характеризуется преимущественно легким течением заболевания, с самым коротким желтушным периодом (10,3±1,1 дня), у 25,2% больных регистрируется безжелтушная форма. Клиническая симптоматика скудная и чаще всего проявляется жалобами астенического и диспепсического характера, у большинства больных выявляется гепатомегалия (88,2%). Внутривенные потребители наркотиков в этой группе составили 50,4% больных.
Клиническая картина микст-гепатитов оценивалась по сравнению с контрольной группой (однородной по полу и возрасту), состоящей из пациентов с моноинфекциями ВГА(n=273), ВГВ(n=253), ВГС(n=127). При этом определялась цикличность течения, выделение основного синдрома в преджелтушный и желтушный периоды, давалась оценка степени тяжести и основных биохимических показателей, наличия осложнений.
Клиническая картина микст-гепатитов характеризуется преимущественно среднетяжелым течением заболевания (с ВГА+ВГВ – 74,5%; с ВГА+ВГС – 72,1%, с ВГВ+ВГС – 63,6%; с ВГА+ВГВ+ВГС – 78,6%). У больных с ВГА+ВГВ тяжелое течение болезни регистрировалось в 1,5 раза чаще (4,3±3,0%), чем в группе с ВГА (2,9±1,0%). У больных с ВГВ+ВГС достоверно чаще (p < 0,017) регистрировалось легкое течение болезни (30,5±4,2%) в сравнении с ВГВ (17,0±2,4%) и реже, чем у больных с ВГС (60,6±4,2%). Достоверных различий в тяжести течения заболевания у больных с ВГА+ВГС и ВГА+ВГВ+ВГС выявить не удалось (p > 0,05) (рис.1).
Рис.1 Распределение по степени тяжести больных с микст-гепатитами (в %).
Преджелтушный период при микст – гепатите протекает в основном по смешанному варианту в различных сочетаниях. Для больных с ВГА+ВГС характерно постепенное начало заболевания, сопровождающееся мышечно-суставными болями у 15,1% больных.
В желтушном периоде болезни, как правило, долго не отмечалось улучшения самочувствия, сохранялись диспепсические симптомы (58,3%), до 20,2% больных отмечали артралгии, у 58,3% - боли в области печени, сопоставима была выраженность и длительность сохранения гепатомегалии, длительность желтухи, составляющая в среднем 2 недели.
Общеклинические показатели крови не имели каких-либо характерных отличий. Биохимические изменения крови характеризовались выраженным цитолитическим синдромом у больных с ВГА+ВГВ (АсАТ-2,2±0,1 ммоль/л.ч), ВГА+ВГС и ВГВ+ВГС (АлАТ-3,9±0,2 ммоль/л.ч. и АсАТ – 1,9±0,1 ммоль/л.ч.; АлАТ-3,9±0,2 ммоль/л.ч., соответственно); умеренно выраженным холестатическим синдромом с ВГА+ВГС и ВГВ+ВГС (билирубин 99,1±7,1 мкмоль/л и 107,8±5,4 мкмоль/л соответственно) и во всех группах микст-гепатитов отмечено значительное повышение тимоловой пробы.
Клинико-эпидемиологическая характеристика микст-гепатитов у инъекционных наркопотребителей.
В работе были изучены клинико-эпидемиологические особенности микст-гепатитов у инъекционных наркопотребителей. Из всех обследованных с микст-гепатитами с установленным диагнозом наркомания было 113 (45,7%) человек, из них с ВГА+ВГВ – 10 (8,8%), с ВГА+ВГС – 37 (32,7%), с ВГВ+ВГС – 56 (49,6%), ВГА+ВГВ+ВГС – 10 (8,8%). Контрольная группа: больные микст-гепатитами, не употребляющие наркотические средства, в частности с ВГА+ВГВ – 37 больных, с ВГВ+ВГС – 62, с ВГА+ВГВ+ВГС – 4, с ВГА+ВГС – 31 больной. Проведенный анализ возрастной структуры больных позволили установить, что преобладали пациенты в возрасте от 15 до 30 лет, на долю которых приходилось от 89,2% до 100%. В исследуемых группах преобладали лица мужского пола, так среди больных с ВГА+ВГС - мужчины составили 73,0%, с ВГВ+ВГС – 73,2%, а с ВГА+ВГВ и ВГА+ВГВ+ВГС мужчин и женщин было поровну (5).
Внутривенное употребление наркотиков являлось ведущим фактором риска практически у всех пациентов. При анализе факторов передачи выявлено, что большинство участвовали в групповом приеме наркотиков, в частности использовали общую емкость при приготовлении наркотических средств, так в группе больных с ВГА+ВГВ и ВГА+ВГВ+ВГС до 70,0%, с ВГА+ВГС – 73,0%, с ВГВ+ВГС – 69,6%.
У лиц с наркозависимостью из сопутствующих заболеваний доминировала гастроэнтерологическая патология, ИППП, психические расстройства, туберкулез.
В клинической картине преобладали среднетяжелые формы (в среднем 71,2%), а в случае ВГВ+ВГС имело место более частое развитие тяжелого течения болезни (8,9%). У больных с ВГА+ВГС в 2 раза чаще встречались легкие формы.
Преджелтушный период у наркоманов был более продолжителен (в среднем 7,3 дня), чем в контрольной группе (в среднем 5,7 дней) и характеризовался сочетанием астеновегетативного и диспепсического синдромов, с присоединением артралгического синдрома у больных с ВГВ+ВГС (17,9%), а при ВГА+ВГС; ВГА+ВГВ+ВГС - повышением температуры до субфебрильных цифр.
Желтушный период протекал не гладко, у большинства больных сохранялись диспепсические проявления (плохой аппетит, тошнота, рвота), общая слабость, боли в правом подреберье, высыпания на коже, чаще гнойничкового характера, снижение массы тела во время заболевания (на 5-8 кг). У больных с микст-гепатитами ВГА+ВГВ, ВГА+ВГВ+ВГС, страдающих наркозависимостью, выявлялся геморрагический синдром, пастозность голеней и стоп, косвенно указывающие на явления гепатоцеллюлярной недостаточности. Желтушный период колебался от 9,4±1,9 (ВГА+ВГС) до 15,7±1,1 (ВГВ±ВГС) дней, а в группе сравнения от 12,6±1,0 (ВГА+ВГС) до 15,3±1,8 (ВГА+ВГВ+ВГС) дней. Гепатомегалия регистрировалась у большинства пациентов (89,3-100,0%). Статистически значимых различий в сравниваемых группах не выявлено.
При анализе биохимических показателей крови обращает на себя внимание выраженный цитолитический синдром у наркоманов, страдающих ВГ при поступлении в стационар и высокие показатели тимоловой пробы (до 10,4±0,6 Ед. с ВГА+ВГС), что указывает на выраженный мезенхимально-воспалительный синдром. Достоверные различия установлены у больных с ВГВ+ВГС по уровню общего билирубина при поступлении в стационар (111,3±2,9 мкмоль/л) и ПТИ (67,6±2,1%).
Генотипическое разнообразие изолятов ВГС на территории Алтайского края.
Молекулярно-биологические методы исследований позволили выявить распространенность различных генотипов HCV на территории Алтайского края. Результаты сравнения первичных структур области 5’-UTR генома ВГС и части гена NS5B с данными базы Genbank позволили отнести 78 изолятов к генотипу 1b (56,9% от числа генотипированных образцов), 2 изолята к генотипу 2а(1,5%), 1(0,7%) – к 2с, 38(27,7%) - к генотипу 3а, 2(1,5%) образца к генотипу 2а или 1b (точное генотипирование требует данных по структурам других районов вирусного генома), 16(11,7%) изолятов – к генотипу 2а/2с.
Больные были в возрасте от 15 до 62 лет, преимущественно мужчины (66,4%). 52 больных являлись внутривенными потребителями наркотиков, среди них распределение генотипов: 1b – 55,8%, 2а/2с – 15,4%, 3а – 28,8%. Эпидемиологический анализ не установил каких-либо приоритетных факторов риска инфицирования HCV в зависимости от генотипа вируса. Возможно, с учетом доминирования в исследуемых группах лиц с наркозависимостью, можно предположить, что употребление наркотиков является одним из ведущих факторов риска во всех исследуемых нами группах. Не выявлена связь с парентеральными вмешательствами в ЛПУ, донорством, гемотрансфузиями, гемодиализом, половыми и кровно-бытовыми контактами.
Для анализа клинической картины ВГС в зависимости от генотипа вируса были отобраны больные только с моно-инфекцией (ВГС). В проведенных нами исследованиях было выявлено преобладание легкого течения заболевания, так при 1b генотипе легкие формы составили 70,4%, при генотипах 2а/2с – 57,1%, 3а – 69,6%, тяжелое течение не регистрировалось. Осложнений в течение заболевания и фульминантной формы не выявлено ни у одного больного.
Длительность продромального периода, связанная с различными генотипами не имела существенных различий: при генотипе 1b HCV она составила 5,4±1,6 дней, при генотипе 3а – 5,6±1,0, при генотипе – 2а/2с – 4,7±1,3 дня.
Основными клиническими признаками преджелтушного периода при разных генотипах были симптомы, образующие в своей совокупности диспепсический и астеновегетативный синдром. Нам не удалось выявить существенных отличий в частоте симптомом продрома у больных с различными генотипами HCV. Можно отметить только при генотипе 1b достоверно чаще встречались боли и дискомфорт в правом подреберье, снижение аппетита, повышение температуры до субфебрильных цифр (p<0,01), артралгии (p>0,01).
Клиническое течение желтушного периода характеризовалось умеренно выраженным инфекционно-токсическим синдромом. Симптомы диспепсического и астенического характера (общая слабость, снижение аппетита, тошнота) оставались ведущими в желтушный период заболевания, а частота их регистрации достоверно не отличалась при всех генотипах. Артралгии в 3 раза чаще были отмечены у больных с генотипом 3а (39,1±10,4%), чем при генотипе 1b (13,0±4,6%) (p>0,01). Увеличение размеров печени (на 2-3 см по Курлову) выявлено у большинства больных с различными генотипами вируса HCV, при этом достоверных различий не установлено. Спленомегалия выявлена у 1 больного с 1b генотипом. Носовое кровотечение, пастозность голеней и стоп были зарегистрированы у больных с генотипом 1b и 3а. Продолжительность желтушного периода при генотипе 1b, 3а, 2а/2с составила 10,4±1,4, 11,0±2,6 и 11,7±2,8 дней соответственно, статистически достоверных различий в длительности желтухи при различных генотипах HCV не выявлено. Улучшение самочувствия в период разгара заболевания отмечено у 37,0±6,6% больных с генотипом 1b, у 42,9±13,7% с генотипом 2а/2с и у – 47,8±10,6 % с генотипом 3а (p>0,01).
Уровень общего билирубина при поступлении у больных с генотипом 2а/2с был значительно выше, чем при генотипах 1b и 3а (p>0,017). Нормализация уровня билирубина у всех больных наступала к моменту выписки из стационара независимо от генотипа вируса. Уровни активности трансаминаз были повышены при всех генотипах, достоверных различий при этом не выявлено. Обращает на себя внимание повышение тимоловой пробы при поступлении при генотипе 2а/2с в сравнении с генотипами 1b и 3а (p>0,017), далее при выписке наблюдается тенденция к снижению этого показателя при генотипах 1b и 3а, а при генотипе 2а/2с этот показатель практически не меняется (8,4±1,0 Ед.). В целом же надо отметить, что при ВГС, вызванным генотипом 2а/2с, более выражены изменения биохимических показателей – уровень общего билирубина и тимоловая проба, как и выраженность некоторых клинических симптомов (боли в правом подреберье, диспепсические проявления, гепатомегалия).
ВЫВОДЫ:
- В Алтайском крае среди острых вирусных гепатитов 23,7% составляют микст-гепатиты. Наиболее часто встречается сочетание ВГА с вирусными гепатитами В и С (52,2%), что способствует изменению типичных клинических особенностей каждой из инфекций.
- В современных условиях парентеральные вмешательства, проводимые в лечебных учреждениях, не оказывают значимого влияния на эпидемиологию вирусных гепатитов с парентеральным механизмом заражения. Ведущими факторами риска инфицирования ВГВ и ВГС является внутривенное употребление наркотиков и «незащищенный секс». Для ВГА наиболее значимым фактором риска у пациентов моно - и микст - инфекцией в Алтайском крае является бытовой контакт в семье.
- Клиническая картина микст - вирусных гепатитов отличается от классического течения моно-инфекций более тяжелым течением, в желтушном периоде улучшения состояния больных не наблюдается: у 58,3% больных сохраняются жалобы диспепсического характера, у 20,2% больных регистрируются артралгии; у 66,4% боли в области печени. При этом имеют место выраженный цитолитический и мезенхимально-воспалительный синдромы.
- Клинико-лабораторные особенности микст-гепатитов у внутривенных потребителей наркотиков характеризуются преобладанием среднетяжелых и тяжелых форм болезни (71,7%), выраженными проявлениями интоксикации в желтушном периоде, гепатомегалией (89,3-100,0%) и нередко явлениями гепатоцеллюлярной недостаточности, а также высокими показателями тимоловой пробы.
- На территории Алтайского края наиболее часто встречаются 1b генотип (56,9%), реже 3а (27,7%) и 2 (15,3%) генотипы HCV. Существенных различий в тяжести течения, частоте встречаемости основных симптомов заболевания при различных генотипах HCV не выявлено.
Практические рекомендации:
- В связи с отсутствием дифференциально-диагностических критериев в клинической диагностике сочетанных форм вирусных гепатитов, все больные с вирусными гепатитами при поступлении в стационар должны быть обследованы как минимум на HBsAg, анти- HBcore (IgM и IgG), анти-HCV (core, NS), анти-HAV IgM.
- Установленные нами эпидемиологические факторы риска парентеральных микст-гепатитов позволяют рекомендовать ряд мероприятий для включения в краевую программу по борьбе с наркоманией и ИППП, в частности: увеличение числа пунктов обмена шприцев; предупреждение парентерального и полового путей передачи вирусных гепатитов среди различных групп населения; межсекторальное сотрудничество; открытие клиник «доверия» и т. д.; для ВГА как моно - так и микст-инфекции: своевременное проведение санитарно-гигиенических мероприятий, направленных, прежде всего, на предупреждение контактно-бытового пути передачи.
- Учитывая отсутствие связи генотипа HCV и характера течения вирусного гепатита С целесообразно определение генотипа ВГС только с целью прогнозирования результатов противовирусной терапии и использования соответствующих генотипу схем лечения ВГС.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
- Гранитов В.М., Матрос О.И., Николаева Е.Ю. Особенности течения вирусного гепатита А в сочетании с парентеральными вирусными гепатитами В и С // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. Науч. конф. - СПб., ВМедА., 2002. - С.88-89.
- Гранитов В.М., Матрос О.И. Течение острого вирусного гепатита В на фоне хронической HCV-инфекции // Гепатит В, С и Д – проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. докл.V Рос. Науч. - практ. конф. – Москва, 2003. - С.66-67.
- Матрос О.И., Гранитов В.М. Особенности течения вирусного гепатита А на фоне HCV-инфекции // Гепатит В, С и Д – проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. докл.V Рос. Науч.-практ. конф. –Москва, 2003.- С.183-184.
- Гранитов В.М., Матрос О.И., Бобровский Е.А., Орлов В.И. Клинико-эпидемиологическая характеристика HCV-инфекции в Алтайском крае // Материалы V1 съезда врачей инфекционистов 29-31 октября 2003г. - СПб.,2003.-С.244.
- Матрос О.И., Гранитов В.М. Особенности клинического течения микст гепатитов у инъекционных наркопотребителей // Материалы итоговой научной конференции, посвященной 50-летию АГМУ, - Барнаул, 2004.- С.199-201.
- Гранитов В.М., Матрос О.И. Особенности клинической картины HCV-инфекции в зависимости от генотипа вируса // Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний: Тез докл. Международ. конф. (Новосибирск.8-10 сентября,2004г.) - Новосибирск, 2004.-С.167-168.
- Матрос О.И., Кочнева Г.В., Чуб Е.В., Сиволобова Г.Ф., Гражданцева А.А., Шустов А.В., Гранитов В.М., Нетесов С.В. Генотипическое разнообразие изолятов вируса гепатита С в Алтайском крае // Генодиагностика инфекционных болезней: Сб. трудов 5-ой Всеросс. Науч. -практ.конф. - Москва, 2004.- Т. 1 - С.254-256.
- Матрос О.И. Эпидемиологические особенности микст-гепатитов в Алтайском крае // Материалы науч. - практ. конф. 22-23 ноября 2004г. «Молодежь-Барнаулу». - Барнаул, 2004.- С.176-177.
- Матрос О.И. Вирусный гепатит В как микст-инфекция // Актуальные вопросы инфекционной патологии – 2005: Материалы Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием - СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова - СПб., 2005.- С.25.
- Матрос О.И., Гранитов В.М., Кочнева Г.В., Шустов А.В., Гражданцева А.А., Сиволобова Г.Ф., Чуб Е.В., Нетесов С.В. Особенности вирусных гепатитов в Алтайском крае в первые годы XXI века: клиника и эпидемиология // Российские медицинские вести.- 2005- Т. X.-№3- С.57-60.
Считаю своим долгом выразить огромную благодарность своему научному руководителю к.м.н., профессору В.М. Гранитову за предложенную тему, постоянный интерес к работе, ценные советы и замечания, всестороннюю помощь и полученные знания.
Выражаю искреннюю признательность член-корр. РАН, д.б.н., профессору С.В. Нетесову за предоставленную возможность изучения методов молекулярной биологии в ГНЦ ВБ «Вектор», постоянную помощь и поддержку в проведении научных исследований.
Также выражаю признательность за товарищескую помощь ст. научному сотруднику ГНЦ ВБ «Вектор» к.б.н. Г.В. Кочневой, к.б.н. А.А. Гражданцевой, к.б.н. Г.Ф.Сиволобовой и к.б.н. А.В.Шустову.
Соискатель: Матрос О.И.
