Выявление и клиническая оценка hgv-инфекции у больных парентеральными вирусными гепатитами – hbv, hcv и hbv/hcv.
На правах рукописи
Быченко Дмитрий Владимирович
Выявление и клиническая оценка HGV-инфекции у больных парентеральными вирусными гепатитами – HBV, HCV и HBV/HCV.
14.00.10.-Инфекционные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2002
Работа выполнена в Государственном учреждении - Научно-исследовательском институте вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН и в Государственном учреждении Комитета здравоохранения г. Москвы – Инфекционной клинической больнице №1.
Научные руководители:
заслуженный врач РФ,
доктор медицинских наук, профессор С.Г. Чешик
доктор медицинских наук, профессор Н.А. Малышев
Официальные оппоненты:
заслуженный деятель наук РФ,
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор С.Г.Пак
доктор медицинских наук, профессор В.М.Стаханова
Ведущее научное учреждение:
Государственное учреждение Российская медицинская академия последипломного образования
Защита диссертации состоится ‘ ‘____________ 2002г. в час. на заседании диссертационного совета Д. 001. 020. 01
НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (г. Москва, 123098, ул.Гамалеи, дом 16).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ вирусологии им.
Д.И. Ивановского РАМН.
Автореферат разослан ‘ ‘_____________ 2002г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук Н.П.Косякова
Актуальность проблемы.
Вирусные гепатиты традиционно являются одной из наиболее острых проблем здравоохранения. Данные ВОЗ свидетельствуют о том, что во всем мире вирусами гепатитов инфицированы сотни миллионов человек. Конец ХХ столетия ознаменовался возрастающим интересом к проблеме вирусных гепатитов, большим прогрессом в их изучении. Этиологическим фактором вирусных гепатитов являются как минимум 7 агентов (HAV, HBV, HDV, HCV, HEV, HGV, TTV), 5 из которых передаются парентеральным путем (Львов Д.К., 1997). Изучение вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи является приоритетной проблемой современной гепатологии, так как с ними связано подавляющее большинство летальных исходов и большая часть случаев хронических заболеваний печени, включая циррозы и первичный рак печени. Почти повсеместно, в том числе в России, большего внимания требуют недифференцируемые гепатиты. В клинической практике нередко встречаются гепатиты с неясной этиологией, называемые гепатитами ни А, ни Е. При попытке объяснить природу таких гепатитов в 1995 г. две независимые группы ученых сообщили о существовании нового вируса, ассоциированного с заболеваниями печени и названного вирусом гепатита G (HGV) (Linnen J., 1996). Обнаружение у больных гепатитом нового вируса (род Hepaсivirus, сем. Flaviviridae) определило актуальность проведения исследований, направленных на детальное и всестороннее изучение объективной связи этого вируса с заболеваниями печени и инфицированности населения в различных странах мира.
Сведения о связи HGV с острым и хроническим гепатитом неоднозначны. Тем не менее, интерес к HGV не утихает, и во всем мире проводятся исследования по его изучению. Вирусный гепатит G относят к инфекциям с парентеральным механизмом передачи возбудителя (Simons J.N.,1996). В настоящее время можно говорить о повсеместном, но неравномерном распространении РНК HGV среди населения всего мира (Михайлов М.И., 1997; Haagsma E.B.,1997). По аналогии с вирусом гепатита С большие надежды связывались с выявлением антител к HGV. В качестве вирусного антигена был использован Е2 гликопротеин, располагающийся на поверхности вириона и, возможно, представляющий собой главную мишень для гуморального иммунитета (Surowy T.K., 1997). Исследования в этой области позволяют предположить обратную корреляцию анти-Е2 и виремии HGV (Lensniewsky R., 1995), однако определение клинических характеристик вирусного гепатита G затруднено в связи с редким выявлением случаев моноинфекции HGV (Михайлов М.И., 1997). В свете изложенного возникла необходимость дальнейших исследований, могущих помочь в выяснении действительного значения HGV-инфекции в патологии человека.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы явилось изучение распространения HGV-инфекции среди больных острым вирусным гепатитом различной этиологии и определение ее влияния на клиническое течение острого гепатита B, C и микст-гепатита B/C.
В связи с поставленной целью необходимо было решить следующие задачи:
- Определить частоту выявления HGV у больных острыми вирусными гепатитами A, B, C, D, E.
- Изучить клинические особенности парентеральных вирусных гепатитов B, C и B/C при их сочетании с HGV-инфекцией, в сопоставлении с моноинфекционным поражением печени вирусами гепатитов B, C или микст-инфекцией B/C.
- Определить изменение биохимических показателей и серологических маркеров при двойной инфекции HBV/HGV, HCV/HGV и тройной инфекции HBV/HCV/HGV.
- Провести диспансерное наблюдение и изучить отдаленные исходы поражения печени у больных с вирусными гепатитами, обусловленными сочетанной инфекцией HBV/HGV, HCV/HGV и HBV/HCV/HGV.
Основные положения, выносимые на защиту.
- HGV-инфекция наиболее широко распространена среди больных острыми парентеральными вирусными гепатитами.
- HGV-инфекция, выявляемая у больных острыми парентеральными вирусными гепатитами, не оказывает влияния на лабораторные показатели, клиническое течение, тяжесть болезни, динамику и исход инфекционного процесса при гепатитах B, C и B/C.
- Персистенция HGV в организме больного не является постоянной и с течением времени происходит элиминация HGV из организма, которая не зависит от степени тяжести и характера течения вирусного гепатита B, C или B/C. После прекращения циркуляции РНК HGV в крови выявляются антитела к поверхностному антигену E2 HGV, что указывает на ликвидацию HGV-инфекции.
Научная новизна работы.
- Впервые целенаправленно изучена и показана широта распространения HGV-инфекции среди больных острыми парентеральными вирусными гепатитами.
- Показано, что наличие HGV-инфекции не влияет на клиническую картину, клинико-лабораторные показатели, течение и исход заболевания у больных с парентеральными вирусными гепатитами B, C и B/C.
- Персистирующая HGV-инфекция имеет тенденцию к постепенной элиминации РНК HGV из крови больных независимо от характера, течения и этиологии парентерального вирусного гепатита. Прекращение циркуляции РНК HGV в крови больных сопровождается выявлением anti-E2 HGV, обнаружение которых подтверждает выздоровление от HGV-инфекции.
Практическая значимость работы.
Проведенные исследования позволили определить в г. Москве частоту выявления РНК HGV в крови больных острыми вирусными гепатитами. Показано, что наиболее часто HGV-инфекция обнаруживается у больных парентеральными вирусными гепатитами B, С и B/C. Однако, несмотря на широкое распространение HGV-инфекции, она не оказывает влияния на клиническое течение, лабораторные показатели и исходы при парентеральных вирусных гепатитах B, С и B/C. На основании выполненных исследований сделано заключение, что проведение сплошного обследования на HGV-инфекцию больных вирусными гепатитами установленной этиологии нецелесообразно. Показанием для проведения обследования на HGV-инфекцию могут являться случаи гепатита неизвестной этиологии при исключении вирусных гепатитов A, B, C, D и E.
Апробация работы.
Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 2-ой Российской научно-практической конференции с международным участием “Гепатиты B, C, D и G – проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики” (Москва, 1997 г.); на 2-ой Международной конференции “Идеи Л. Пастера в борьбе с инфекциями” (Санкт-Петербург, 1998 г.): на научной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского (2002 г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 научных работы.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами и 16 рисунками, документирована 6 клиническими примерами. Список использованной литературы содержит 13 источников отечественных и 175 зарубежных авторов.
Основное содержание работы.
Материалы и методы исследования.
Для выполнения поставленных в работе задач в течение 1998-2000 годов проводились исследования в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии НИИ им. Д.И. Ивановского РАМН (директор - академик РАМН, профессор Д.К. Львов) и инфекционной клинической больнице №1 (ИКБ №1)
г. Москвы (главный врач - доктор медицинских наук, профессор Н.А. Малышев).
Всего было обследовано 532 больных. При этом у 449 пациентов был диагностирован острый вирусный гепатит различной этиологии, у 32 - хронический вирусный гепатит, у 51 пациента – различные заболевания печени и гепатодуоденальной зоны не вирусной этиологии. Больным всех исследуемых групп было проведено комплексное клиническое и лабораторное обследование. У всех больных регулярно через 7-10 дней проводили общепринятые биохимические исследования, включавшие фракционное количественное определение билирубина в сыворотке крови методом Йендрашика, определение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), -глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы кинетическим методом с использованием непрямого оптического теста Варбурга, определяли протромбиновый индекс, тимоловую пробу, количество бета-липопротеидов и общего холестерина, сулемовую пробу, общий белок и белковые фракции - методом электрофореза (эта часть работы выполнена совместно с к.м.н. Д.М. Брагинским). Клинические анализы крови и мочи проводились по общепринятым методикам в те же сроки. Важнейшей составной частью лабораторного обследования было проведение исследований на серологические маркеры вирусных гепатитов методом ИФА. Определяли: анти-HAV IgM, HBsAg, анти-HBc IgM, анти-HBc сумм., анти-HDV IgM, анти-HDV сумм., анти-HEV, анти-HCV, anti -E2 HGV. Выявление РНК HСV и РНК HGV, определение генотипа вируса HСV проводили методом полимеразной цепной реакции (РТ-ПЦР); эта часть работы выполнена старшим научным сотрудником к.б.н. Е.И. Самохваловым. Оценку тяжести острого вирусного гепатита проводили на основании общепринятых критериев, разработанных в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (Н.А.Фарбер, Е.С.Кетиладзе, Н.А.Малышев 1979г.)
Методом полимеразной цепной реакции (РТ-ПЦР) было выявлено 87 больных, в сыворотке крови которых был обнаружен HGV-вирус. У всех этих больных были обнаружены маркеры других вирусных гепатитов. Моноинфекции гепатита G выявлено не было.
Для изучения клинической значимости HGV-инфекции была выделена группа больных с учетом основной нозологической формы вирусного гепатита и ко-инфекции вирусом гепатита G. Для каждой основной группы больных были сформированы группы сравнения, в которых HGV-инфекция выявлена не была.
В основной группе больных были выделены:
- Вирусный гепатит В с ко-инфекцией HGV (32 пациента).
- Вирусный гепатит С с ко-инфекцией HGV (35 пациентов).
- Микст-гепатит HBV/HCV с ко-инфекцией HGV (17 пациентов).
В группу сравнения были включены больные с вирусным гепатитом В (34 пациента), вирусным гепатитом С (35 пациентов), вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HCV (32 пациента). Группы были сопоставимы по полу и возрасту.
После выписки из стационара проводили наблюдение в кабинете последующих наблюдений (КПН) ИКБ №1 через 10 дней, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и затем каждые 3-6 месяцев в зависимости от клинико-лабораторных данных пациента.
Результаты клинико-лабораторного исследования при каждом посещении КПН заносили в специальную учетную карту больного, где отражали жалобы, данные объективного осмотра, биохимические и серологические данные, соблюдение условий режима и диеты.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере РС-II при помощи программ «Windows», «Exсel». Определялись средняя арифметическая (М), среднее квадратичное отклонение (), средняя ошибка средней арифметической (m).
Для оценки статистической значимости различий между сопоставляемыми средними величинами использовали критерий Стьюдента «t». Для выявления отличных от средних тенденций различий между выборками применяли критерий Смирнова-Колмогорова (); его использовали так же в тех случаях, когда доля наблюдений в одной из выборок равнялась нулю. Применялись также критерий Уайта и критерий Пирсона (2). Результаты считали достоверными при p<0,05.
Результаты исследований.
Для выполнения поставленных в работе задач в течение 1998-2000 годов было обследовано 449 больных с острыми вирусными гепатитами (различной этиологии), у которых было проведено молекулярно-биологическое исследование с использованием полимеразной цепной реакции (РТ-ПЦР), которое позволило выявить наличие в сыворотке крови РНК вируса гепатита G у 87 больных (19,4%). У всех этих больных были обнаружены маркеры других вирусных гепатитов. Моноинфекции гепатита G выявлено не было (табл. 1, рис. 1). Это согласуется и с данными литературы о редком выявлении случаев моноинфекции гепатита G (Львов Д.К., 1997, Львов Д.К., 1998; Cheung R.C., 1997; Yashina T.L., 1997).
Частота выявления РНК HGV в сыворотке крови больных острым вирусным гепатитом в среднем составила 19,4%, в тоже время при гепатите А – 1,9%, гепатите В – 20%, гепатите С – 24,1%, микст-гепатите HBV/HCV – 27,9%, микст-гепатите HBV/HDV – 6,3% и гепатите смешанной этиологии HBV/HDV/HCV – 25%.
Таблица 1.
Выявление в сыворотке крови РНК вируса гепатита G у больных острыми вирусными гепатитами (n=449)
| Нозология | Количество пациентов | Выявление РНК HGV | ||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| Вирусный гепатит А | 54 | 12,0 | 1 | 1,9 |
| Вирусный гепатит В | 160 | 35,6 | 32 | 20,0 |
| Вирусный гепатит С | 145 | 32,3 | 35 | 24,1 |
| Вирусный гепатит Е | 1 | 0,2 | 0 | 0,0 |
| Вирусный микст-гепатит HAV/HСV | 7 | 1,6 | 0 | 0,0 |
| Вирусный микст-гепатит HBV/HСV | 61 | 13,6 | 17 | 27,9 |
| Вирусный микст-гепатит HBV/HDV | 16 | 3,6 | 1 | 6,3 |
| Вирусный микст-гепатит HBV/HEV | 1 | 0,2 | 0 | 0,0 |
| Вирусный микст-гепатит HBV/HDV/HCV | 4 | 0,9 | 1 | 25,0 |
| Всего | 449 | 100,0 | 87 | 19,4 |
Рисунок 1. Частота выявления HGV у больных отдельными острыми вирусными гепатитами.
Полученные результаты согласуются с данными других исследователей (Furusyo N., 2000; Haagsma E.B., 1997), говорящими о том, что HGV-инфекция выявляется во многих странах мира, но наиболее часто вирус гепатита G определяется у больных парентеральными вирусными гепатитами. По данным литературы определение РНК HGV среди больных острыми гепатитами находится на уровне 24,5% - 37,0%, а у больных хроническими гепатитами B и C – 9,7%-16,7%. Высокая частота выявления РНК HGV зарегистрирована среди больных хроническим гепатитом D – до 39,9% (Heringlake S., 1996; Михайлов М.И,1997, Попова О.Е., 1999; Хлопова И.Н., Быченко Д.В., 1999).
В группе больных с наличием вируса HGV было 62 мужчин (71,26%) и 25 женщин (28,74%). Преобладание пациентов мужского пола предопределялось условиями работы. Больные были в возрасте от 16 до 68 лет, причем основную массу (93,5%) пациентов составляли лица молодого возраста (до 30 лет). Средний возраст пациентов с ко-инфекцией вируса гепатита G составил 22,99 +/- 0,69 лет.
Анализ эпидемиологического анамнеза позволил установить, что 59,8% больных вводили внутривенно наркотические препараты в течение 6 и более месяцев до начала заболевания. У 18,4% пациентов имелись указания в анамнезе о множественных половых связях, у 3,5% – о парентеральных вмешательствах в стационаре (внутривенных и внутримышечных инъекциях), у 10,3% - парентеральных манипуляциях в амбулаторных ЛПУ (лечение у стоматолога, гинеколога, внутримышечные и внутривенные инъекции) и у 8% анамнестические данные отсутствовали. Таким образом, заражение HGV-инфекцией происходило преимущественно при внутривенном введении наркотических препаратов.
Учитывая результаты, полученные другими авторами (Wu R.R., 1997; Dille B.J., 1997; Haagsma E.B., 1997; Linnen J., 1996; Desassis J.F., 1999; Isaacson A.H., 1999; Simons J.N., 1995; Stark K., 1996; Михайлов М.И., 1996; Dille B.J.,1997; Aikawa T., 1996; Львов Д.К., 1997; Львов Д.К., 1998.) и результаты наших исследований (Хлопова И.Н., Быченко Д.В., Самохвалов Е.И., 1999), можно говорить о том, что вирусный гепатит G относится к инфекции с парентеральным механизмом передачи возбудителя. Также нужно отметить высокий риск заражения HGV среди наркоманов, вводящих препараты внутривенно. Аналогично гепатиту В и С, при гепатите G возможен половой путь заражения (Akiyoshi F., 1999; Sawayama Y., 1999, Kao J.H., 1997).
Полученные данные хорошо согласуются с последними данными о заболеваемости острыми парентеральными вирусными гепатитами в г. Москве, которые указывают на преобладающий рост числа больных, заражение которых произошло в результате внутривенного введения наркотических препаратов. Второе место среди пациентов наблюдаемых групп занимает половой путь передачи, а третье – парентеральные вмешательства в ЛПУ, число которых составляет значительно меньший удельный вес по сравнению с вышеперечисленными путями передачи. Это связано с улучшением санитарно-эпидемиологического режима в ЛПУ, применением шприцов и медицинских средств одноразового использования, современных препаратов и методов дезинфекции, что привело к сокращению количества больных и удельного веса артифициального способа передачи инфекции. В то же время в результате перехода на определение у всех доноров крови маркеров парентеральных гепатитов методами ИФА с последующим отстранением от сдачи крови лиц, у которых были выявлены указанные маркеры, и более широкого обеспечения ЛПУ системами и инструментарием одноразового использования резко уменьшилось количество заболевших парентеральными вирусными гепатитами. Среди наблюдаемых нами больных не было случаев инфицирования вирусными парентеральными гепатитами, связанных с переливанием крови или ее компонентов.
Вместе с тем приведенный выше материал с распределением пациентов по полу и возрасту указывает на изменение возрастного состава заболевших и структуры путей передачи вирусов-возбудителей этих инфекций.
Как известно, в настоящее время среди больных острыми вирусными гепатитами преобладают лица 15-19, 20-29 лет. Так, по данным ЦГСЭН в г. Москве в 2000 году лица в возрасте 15-29 лет составили 82,8% от числа всех заболевших гепатитами.
Использованный нами метод выделения РНК HGV с применением метода РТ-ПЦР позволил с высокой достоверностью установить факт заражения вирусом гепатита G и сформировать полноценные исследуемые группы.
Больные с ко-инфекцией вирусом гепатита G были распределены в следующие группы. В первую, основную, группу вошли больные, у которых обнаруживались маркеры вирусного гепатита В и РНК НGV; в качестве группы сравнения были рассмотрены больные вирусным гепатитом В. Аналогично во вторую (основную) группу были отобраны пациенты, у которых обнаруживались маркеры вирусного гепатита С (РНК НСV) и РНК НGV; в качестве группы сравнения были отобраны больные с наличием РНК НСV и отсутствием маркеров других вирусных гепатитов. В третью, основную, группу были включены пациенты, у которых был диагностирован вирусный гепатит смешанной этиологии HBV/HCV/HGV, а в качестве группы сравнения рассматривались пациенты с вирусным гепатитом HBV/HCV. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести заболевания.
Сравнительная характеристика эпидемиологических особенностей и клинического течения микст-гепатита HBV/HGV и острого гепатита B.
Под нашим наблюдением находилось 66 пациентов. Основная группа больных состояла из 32 пациентов, у которых был диагностирован вирусный гепатит смешанной этиологии HBV/HGV и 34 пациента с острым вирусным гепатитом B (группа сравнения). В группе пациентов с микст-гепатитом HBV/HGV было 20 мужчин и 12 женщин в возрасте от 15 до 35 лет (средний возраст-23,13+/-1,5 года), а в группу сравнения вошли 23 мужчины и 11 женщин с ОВГВ аналогичного возраста (средний возраст-23,25+/-1,1 года).
Проводилось изучение эпидемиологического анамнеза лиц в исследуемых группах. При этом было установлено, что ведущим путем инфицирования было внутривенное введение наркотических препаратов–53,1% и 55,9%, соответственно. Давность потребления психотропных веществ колебалось от 1 до 16 месяцев (в среднем 11,14 +/-1,0 мес.). Большинство пациентов употребляло героин.
Средняя продолжительность инкубационного периода заболевания при вирусном гепатите смешанной этиологии HBV/HGV была 108,4 +/-6,5 дня, что существенно не превышало таковую при моноинфекции HBV - 116 +/-14,8 дня (р>0,05). При сравнении длительности продромального и желтушного периодов в обеих группах больных статистически достоверных различий не установлено (p>0,05)
Ни у одного пациента не отмечалось тяжелой формы гепатита. Заболевание протекало, в основном, в среднетяжелой форме у 28 больных (87,5%), у 4 пациентов (12,5%) - в легкой форме при гепатите смешанной этиологии HBV/HGV, а при ОВГ B легкая форма была у 4 больных (11,8%), в то время как среднетяжелая форма - у 30 больных (88,2%) (рис. 2; рис. 3).
Рисунок 2. Частота (в %%) разных форм тяжести острого вирусного гепатита HBV/HGV.
Рисунок 3. Частота (в %%) разных форм тяжести острого вирусного гепатита HBV.
Типичные для всех парентеральных гепатитов симптомы встречались в обеих исследуемых группах с равной частотой и длительностью, как в продромальном (общая слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье, повышение температуры тела, артралгии, головная боль) (табл. 2), так и в желтушном периодах болезни (общая слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье, повышение температуры тела, артралгии, кожный зуд, увеличение размеров печени и селезенки). При сравнении частоты и длительности клинических симптомов преджелтушного и желтушного периодов гепатита смешанной этиологии HBV/HGV и острого гепатита B статистически достоверных различий не выявили (p>0,05).
Таблица 2.
Частота встречаемости и длительность основных клинических симптомов в преджелтушном периоде у больных гепатитом смешанной этиологии HBV/HGV и острым вирусным гепатитом B.
| Больные с острыми гепатитами | ||||
| Симптомы | HBV/HGV (n=32) | HBV (n=34) | ||
| Частота встречаемости в % | Длительность в днях | Частота встречаемости в % | Длительность в днях | |
| Общая слабость | 81,3 | 8,6+/-0,6 | 79,4 | 8,5+/-0,4 |
| Снижение аппетита | 53,1 | 4,2+/-0,3 | 50,0 | 4,4+/-0,4 |
| Тошнота | 62,5 | 2,8+/-0,5 | 61,8 | 2,5+/-0,4 |
| Рвота | 18,8 | 1,6+/-0,4 | 20,6 | 1,7+/-0,3 |
| Дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье | 9,4 | 4,2+/-0,3 | 11,8 | 3,8+/-0,2 |
| Повышение температуры тела | 6,3 | 1,7+/-0,5 | 5,9 | 1,4+/-0,2 |
| Артралгии | 40,6 | 8,6+/-2,1 | 35,3 | 9,0+/-6,4 |
| Головная боль | 21,9 | 1,6+/-0,4 | 20,6 | 1,8+/-0,4 |
Сравнительный анализ основных биохимических показателей крови - общего билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, коэффициента Де Ритиса, гаммаглутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, сулемовой, тимоловой пробы, холестерина, бета-липопротеидов, индекса протромбина, общего белка и белковых фракций, а также уровня сахара в первые 10 дней желтушного периода крови и в период ранней реконвалесценции, - в группе больных вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HGV и острого вирусного гепатита B статистически достоверных различий не выявил (p>0,05).
Контрольные осмотры всех реконвалесцентов проводились через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев. У большинства пациентов в обеих группах нормализация показателя АлАТ произошла в течение 45 дней, что соответствует нормальной реконвалесценции. У 11 (34,37%) пациентов с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HGV и 12 (35,3%) пациентов с вирусным гепатитом В при динамическом наблюдении выявлена затянувшаяся реконвалесценция. Длительность обнаружения HBsAg у большинства больных в обеих группах не превышала 45 дней. У части больных она затягивалась до 60 и 90 дней.
У большинства больных исчезновение HBeAg произошло в ранние сроки (не позже 30 дня) как в основной группе (78,1%), так и в группе сравнения (79,4%) (табл. 3).
К 60 дню болезни HBeAg не выявлялся у больных обеих групп. Параллельно с прекращением HbeAg-емии у всех больных основной группы и группы сравнения произошла сероконверсия. В результате диспансерного наблюдения реконвалесцентов с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HGV (основная группа) и вирусным гепатитом В (группа сравнения) оказалось, что во всех случаях наблюдения как в основной, так и в группе сравнения к 3-6 месяцу от начала заболевания больные жалоб не предъявляли, чувствовали себя удовлетворительно, клинико-лабораторные показатели у них не превышали норму, размеры печени соответствовали норме.
Таблица 3.
Сроки исчезновения HBeAg у больных с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HGV и вирусным гепатитом B.
| Сроки обследования | Количество HbeAg-негативных больных | ||||
| HBV/HGV (n=32) | HBV (n=34) | ||||
| Абс. | % | Абс. | % | ||
| Первая неделя болезни | 9 | 28,1 | 10 | 29,4 | |
| 30 день болезни | 25 | 78,1 | 27 | 79,4 | |
| 30-45 день болезни | 30 | 93,7 | 32 | 94,1 | |
| 46-60 день болезни | 32 | 100 | 34 | 100 | |
p>0,05
У всех больных определялись antiHBs, antiHBе и antiHBсor суммарные, что свидетельствовало о формировании постинфекционного протективного иммунитета и выздоровлении после острого гепатита В. Пункционная биопсия печени не проводилась.
При дальнейшем динамическом наблюдении за больными оказалось, что в группе больных с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HGV через 12 месяцев после начала заболевания у 12 больных (37,5%) РНК HGV не определялась. Тестирование крови на антитела к HGV показало, что в группе пациентов при отсутствии РНК HGV выявляются anti-Е2 HGV. Ретроспективный анализ сывороток на anti-Е2 HGV у больных с вирусным гепатитом В (группа сравнения) выявил наличие anti-Е2 HGV у 7 (20,6%) больных при отсутствии РНК HGV. Это может говорить о ранее перенесенной HGV-инфекции.
Таким образом, проведенные исследования показали, что выявленная у больных острым вирусным гепатитом В HGV-инфекция не влияет на клиническое течение и исход заболевания.
Сравнительная характеристика эпидемиологических особенностей и клинического течения микст-гепатита HСV/HGV и острого гепатита С.
Под нашим наблюдением находилось 70 пациентов. Исследуемая группа больных состояла из 35 пациентов, у которых был диагностирован вирусный гепатит смешанной этиологии HCV/HGV и у 35 пациентов - острый вирусный гепатит C (группа сравнения). При обследовании 35 больных с острым вирусным гепатитом смешанной этиологии HCV/HGV генотип 1b обнаружили у 29 (82,9%) пациентов (таблица 4). Другие геноварианты HCV-1a, 2a обнаружены у 4 (11,4%) и 2 (5,7%) больных, соответственно.
Таблица 4.
Генотипы HCV выявленные у больных с вирусным гепатитом смешанной этиологии HCV/HGV и вирусным гепатитом C.
| Генотипы | Больные с острыми гепатитами | |||
| HCV/HGV (n=35) | HCV (n=35) | |||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| 1b | 29 | 82,9 | 28 | 80,0 |
| 1a | 4 | 11,4 | 3 | 8,6 |
| 2a | 2 | 5,7 | 3 | 8,6 |
| 3а | 0 | 0 | 1 | 2,9 |
| Всего | 35 | 100 | 35 | 100 |
В группе сравнения получены сходные данные: генотип 1b HCV обнаружен у 28 (80,0%) пациентов. Другие геноварианты HCV-1а, 2а, 3а -обнаружены у 3 (8,6%), 3 (8,6%) и 1 (2,9%) больного, соответственно. В группе пациентов с микст-гепатитом HCV/HGV было 26 мужчин и 9 женщин в возрасте от 15 до 35 лет (средний возраст-22,64+/-1,6 года), а в группу сравнения вошли 25 мужчин и 10 женщин с ОВГC аналогичного возраста (средний возраст-22,79+/-1,4 года).
Изучение эпидемиологического анамнеза в исследуемых группах показало, что ведущим путем инфицирования было внутривенное введение наркотических препаратов – 60% и 62,9%, соответственно. Давность потребления психотропных веществ колебалась от 1 до 16 месяцев (в среднем 12,13 +/-1,0мес.). Большинство пациентов употребляло героин.
На множественные половые связи указали 17,1% пациентов основной группы и 20% - группы сравнения. Амбулаторные парентеральные вмешательства в ЛПУ получили 8,7% пациентов основной группы и 5,7% группы сравнения. Реже парентеральные вмешательства были связаны со стационарами (5,7% и 2,9%, соответственно). Не могли указать на факторы риска инфицирования 8,6% пациентов основной группы и 8,6% больных группы сравнения.
Средняя продолжительность инкубационного периода заболевания при вирусном гепатите смешанной этиологии HCV/HGV была 90+/-6,0 дня, что существенно не превышало таковую при моноинфекции HCV - 82,5+/-11,8 дня (р>0,05).
Ни у одного пациента не отмечалось тяжелой формы гепатита. Заболевание протекало, в основном, в среднетяжелой форме у 25 больных (71,4%), у 10 пациентов (28,6%) - в легкой форме при гепатите смешанной этиологии HCV/HGV, а при ОВГ C легкая форма была у 11 больных (31,43%), в то время как среднетяжелая форма - у 24 больных (68,57%).
Типичные для всех парентеральных гепатитов симптомы встречались в обеих исследуемых группах с равной частотой и длительностью как в продромальном, так и в желтушном периодах болезни. При сравнении частоты и длительности клинических симптомов преджелтушного и желтушного периодов гепатита смешанной этиологии HCV/HGV и острого гепатита C статистически достоверных различий не выявлено (табл. 5).
Таблица 5.
Частота встречаемости и длительность основных клинических симптомов в желтушном периоде у больных с острым вирусным гепатитом С и HСV/HGV
| Больные с острыми гепатитами | ||||
| Симптомы | HCV/HGV (n=35) | HCV (n=35) | ||
| Частота встречаемости % | Длительность (в днях) | Частота встречаемости % | Длительность (в днях) | |
| Общая слабость | 71,4 | 5,6+/-0,2 | 74,3 | 5,7+/-0,1 |
| Снижение аппетита | 51,4 | 3,0+/-0,2 | 54,3 | 2,6+/-0,3 |
| Тошнота | 31,4 | 2,1+/-0,5 | 34,3 | 1,5+/-0,2 |
| Рвота | 2,9 | 2,6+/-0,3 | 2,9 | 3,1+/-1,3 |
| Артралгии | 20,0 | 4,2+/-0,3 | 17,1 | 3,3+/-0,8 |
| Тяжесть в правом подреберье | 65,7 | 4,1+/-0,6 | 68,6 | 3,0+/-0,6 |
| Повышение температуры тела | 2,9 | 2,2+/-0,2 | 2,9 | 2,0+/-0,1 |
| Кожный зуд | 20,0 | 4,6+/-0,1 | 17,1 | 4,5+/-2,0 |
| Увеличение размеров печени | 100,0 | Не менее 10 дней | 100,0 | Не менее 10 дней |
Сравнительный анализ основных биохимических показателей крови: общего билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, коэффициента Де Ритиса, гаммаглутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, сулемовой, тимоловой пробы, холестерина, бета-липопротеидов, индекса протромбина, общего белка и белковых фракций, а также уровня сахара в первые 10 дней желтушного периода и в период ранней реконвалесценции, - в сравниваемых группах больных статистически достоверных различий не выявил (p>0,05).
Контрольные осмотры всех реконвалесцентов проводились через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев. У большинства пациентов в обеих группах - у 18 (51,4 %) человек при смешанной форме HCV/HGV и у 17 (48,6 %) больных при ОГС - уровень АлАТ нормализовался менее чем за 60 дней. Затяжной гепатит сформировался у 12 (34,3%) и 13 (37,1%) пациентов при HCV/HGV и гепатите C, соответственно. У 5 (14,3%) больных с острым гепатитом смешанной этиологии HCV/HGV и 5 больных (14,3%) с острым гепатитом C длительность гиперферментемии превышала 6 месяцев. При контрольных осмотрах и опросах реконвалесцентов обеих групп установлено, что в основном пациенты чувствовали себя удовлетворительно, активно жалоб не предъявляли. К 12-му месяцу наблюдения при тестировании сывороток крови РНК HCV определялась у 28 больных (80%) с вирусным гепатитом смешанной этиологии HCV/HGV и у 27 больных (77,1%) с вирусным гепатитом С (табл.6).
Таблица 6.
Частота выявления маркеров HCV и HGV инфекции к 12 месяцу от начала болезни.
| Определяемые | Больные перенесшие острый гепатит | |||
| маркеры | HCV/HGV (n=35) | HCV (n=35) | ||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| РНК HCV+ | 28 | 80,0 | 27 | 77,1 |
| РНК HGV + | 26 | 74,3 | 0 | 0,0 |
| Anti-E2HGV | 9 | 25,7 | 5 | 14,3 |
(p>0,05)
Констатировано, что у 7 больных (20%) с острым вирусным гепатитом смешанной этиологии HCV/HGV и 8 больных (22,9%) с острым вирусным гепатитом C в течение полугода после острого периода болезни РНК HCV элиминировала из организма. При этом РНК HCV определялась практически всегда, если имел место подъем АлАТ выше двух норм. У некоторых больных HCV-вирусемия отмечалась при нормальных биохимических показателях. У части больных после первого снижения уровня АлАт отмечался феномен «мнимого выздоровления», а затем вновь регистрировалась гиперферментемия. Пациенты с длительностью гиперферментемии более 6 месяцев и с повторными подъемами АлАТ после предыдущего снижения уровня АлАТ до нормы, а также при активной репликации HCV даже при нормальных показателях трансаминаз, на основании общепринятых критериев были отнесены к группе больных хроническим гепатитом С.
При дальнейшем динамическом наблюдении за больными оказалось, что в группе больных с вирусным гепатитом смешанной этиологии HСV/HGV через 12 месяцев после начала заболевания у 9 больных (25,7%) РНК HGV не определялась, вместе с тем тестирование крови на антитела к HGV показало, что у этих пациентов стали выявляться anti-Е2 HGV. Анализ сывороток на anti-Е2 HGV у больных с вирусным гепатитом C (группа сравнения) выявил наличие anti-Е2 HGV у 5 больных (14,3%). Это может говорить о ранее перенесенной HGV-инфекции.
9 больным с вирусным гепатитом смешанной этиологии HСV/HGV и 8 больным с вирусным гепатитом С со сформировавшимся хроническим процессом была произведена пункционная биопсия печени и, таким образом, диагноз был подтвержден морфологически. У 44,4% пациентов с гепатитом сочетанной этиологии HCV/HGV выявлена минимальная активность патологического процесса в печени, у 55,6% - слабо выраженная. При оценке степени гистологической активности по Кноделю было установлено, что у пациентов HCV/HGV в среднем ИГА составил 4,7+/-0,41 балла, фиброз - в 66,7% случаев.
У 37,5% пациентов с гепатитом C выявлена минимальная активность патологического процесса в печени, у 62,5% - слабо выраженная. При оценке степени гистологической активности по Кноделю было установлено, что у пациентов c острым гепатитом C ИГА составил 4,9+/-0,38 балла, фиброз - в 62,5% случаев.
У больных, перенесших манифестную форму микст-гепатита HCV/HGV, сформировавшийся хронический гепатит можно было охарактеризовать как гепатит со слабо выраженной и минимальной степенью активности и в большинстве случаев - с умеренным фиброзом.
Таким образом, проведенное исследование больных с микст-гепатитом HCV/HGV и моноинфекцией HCV позволило выявить причинные факторы поражения - отсутствие влияния HGV-инфекции на клиническое течение, динамику и исход инфекционного процесса при остром вирусном гепатите смешанной этиологии HCV/HGV.
Сравнительная характеристика эпидемиологических особенностей и клинического течения острого гепатита смешанной этиологии HBV/HСV/HGV и острого гепатита смешанной этиологии HBV/HСV.
Под нашим наблюдением находилось 49 пациентов. Исследуемая группа больных состояла из 17 пациентов, у которых был диагностирован вирусный гепатит смешанной этиологии HBV/HCV/HGV. В группу сравнения вошли 32 больных с острым вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV. В группе пациентов с микст-гепатитом HBV/HCV/HGV было 13 мужчин и 4 женщины в возрасте от 15 до 35 лет (средний возраст- 22,79+/-1,5 года), а в группу сравнения вошли 24 мужчины и 8 женщин с острым вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HCV аналогичного возраста (средний возраст - 23,13+/-1,3 года). Изучение эпидемиологического анамнеза в исследуемых группах больных позволило установить, что ведущим путем инфицирования являлось внутривенное введение наркотических препаратов– 64,7 % - в основной группе и 68,8 % - в группе сравнения (табл. 7).
Таблица 7.
Данные эпидемиологического анамнеза больных с острым вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV/HGV и HBV/HСV.
| Больные с острыми гепатитами | ||||
| Эпидемиологический анамнез | HBV/HСV/HGV (n=17) | HBV/HСV (n=32) | ||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| Внутривенное введение наркотических препаратов. | 11 | 64,7 | 22 | 68,8 |
| Парентеральные вмешательства в стационаре (внутривенные и внутримышечные инъекции). | 1 | 5,9 | 1 | 3,1 |
| Множественные половые связи | 2 | 11,8 | 4 | 12,5 |
| Парентеральные манипуляции амбулаторные (лечение у стоматолога, гинеколога, внутримышечные и внутривенные инъекции). | 1 | 5,9 | 2 | 6,3 |
| Отсутствие указаний на парентеральные вмешательства | 2 | 11,8 | 3 | 9,4 |
Давность потребления психотропных веществ колебалась от 1 до 16 месяцев (в среднем 14,13 +/-2,0 мес.). Вторым по значимости является половой путь передачи инфекции, который, судя по анамнестическим данным, имел место у 11,8 % пациентов основной группы и у 12,5 % больных группы сравнения. Амбулаторные парентеральные вмешательства в ЛПУ получили 5,9% пациентов основной группы и 6,3% группы сравнения. Реже парентеральные вмешательства были связаны со стационарами (5,9 % и 3,1 %, соответственно). У 11,8 % пациентов основной группы и у 9,4 % больных группы сравнения факторы риска инфицирования установлены не были.
Средняя продолжительность инкубационного периода при вирусном гепатите смешанной этиологии HBV/HCV/HGV была 63,8 +/-9,4 дня, что существенно не превышала таковую при микст-инфекции HBV/HCV 61,8 +/-6,6 дня. (р>0,05).
Заболевание протекало, в основном, в среднетяжелой форме у 16 больных (94%), у 1 пациента (6%) - в легкой форме при гепатите смешанной этиологии HBV/HCV/HGV. При остром вирусном гепатите смешанной этиологии HBV/HСV легкая форма была у 1 больного (3%), в то время как среднетяжелая форма у 31 больного (97%). Типичные для всех парентеральных гепатитов симптомы встречались в обеих исследуемых группах с равной частотой и длительностью как в продромальном, так и в желтушном периодах болезни (рис.4).
Рисунок 4. Частота встречаемости основных клинических симптомов в желтушном периоде у больных с острым вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV/HGV и HBV/HСV.
Сравнительный анализ основных биохимических показателей крови - общего билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, коэффициента Де Ритиса, гаммаглутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, сулемовой, тимоловой пробы, холестерина, бета-липопротеидов, индекса протромбина, общего белка и белковых фракций, а также уровня сахара в первые 10 дней желтушного периода и в период ранней реконвалесценции, - в группе больных вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HCV/HGV и острого вирусного гепатита смешанной этиологии HBV/HСV статистически достоверных различий не выявил (p>0,05) (табл. 8).
Таблица 8.
Биохимические показатели крови у больных с острым вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV/HGV и HBV/HСV.
| Среднее значение показателя у больных с острыми гепатитами | ||
| Наименование показателя | HBV/HCV/HGV(n=17) | HBV/HCV(n=32) |
| Билирубин общий I мкмоль/ л. II | 119,52+/-16,43 22,43+/-3,5 | 121,82+/-15,09 27,87+/-5,84 |
| Билирубин прямой I мкмоль/ л. II | 48,26+/-8,57 8,74+/-1,57 | 49,53+/-9,23 10,46+/-2,61 |
| Билирубин непрямой I мкмоль/ л. II | 69,98+/-6,73 15,06+/-2,56 | 72,85+/-5,48 16,97+/-2,74 |
| Аспартатаминотрансфераза I мкмоль/ мин. Л. II | 987,20+/-110,50 98,50+/-6,82 | 1064,00+/-105,89 106,30+/-9,54 |
| Аланинаминотрансфераза I мкмоль/ мин. л. II | 1418,65+/-108,45 207,65+/-44,67 | 1604,34+/-243,82 224,28+/-32,50 |
| Коэффициент Де Ритиса I II | 0,55+/-0,04 0,4+/-0,10 | 0,5+/-0,05 0,4+/-0,06 |
| Гаммаглутамилтранспептидаза I мкмоль/ мин. л. II | 251,54+/-35,78 212,19+/-31,73 | 293,67+/-83,2 252,93+/-47,42 |
| Щелочная фосфатаза I мкмоль/ мин. л. II | 191,96+/-15,84 133,32+/-15,81 | 195,58+/-14,21 141,02+/-17,14 |
| Сулемовая проба I мл II | 2,0+/-0,2 2,1+/-0,2 | 2,0+/-0,3 2,1+/-0,1 |
| Тимоловая проба I ед. II | 25,91+/-3,4 16,67+/-3,82 | 26,27+/-2,6 19,83+/-3,61 |
| Холестерин I ммоль/ л. II | 4,5+/-0,7 4,25+/-0,6 | 3,1+/-0,8 4,5+/-0,5 |
| Бета-липопротеиды I ед. II | 61,1+/-1,0 54,3+/-1,15 | 61,0+/-0,2 56,3+/-0,9 |
| Протромбиновый индекс I % II | 66,5+/-9,67 80,66+/-17,61 | 59,54+/-12,32 80,27+/-6,57 |
Примечание. Периоды болезни: I - разгар заболевания (1-10 день желтухи); II - период ранней реконвалесценции (спад желтухи, угасание клинических симптомов).
Контрольные осмотры всех реконвалесцентов проводились через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев. Клинические проявления не отличались яркостью симптоматики. B основном пациенты чувствовали себя удовлетворительно, активно жалоб не предъявляли. Во все сроки обследования увеличение печени обнаружено у 12 человек (70,6%) с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HCV/HGV. У всех пациентов консистенция печени оставалась эластичной. Изменение эхо-структуры печени, по данным ультразвукового исследования, отмечалось в 64,7% случаев (11 пациентов) при вирусном гепатите смешанной этиологии HBV/HСV/HGV и характеризовалось умеренным диффузным усилением эхо-плотности паренхимы. У большинства больных при проведении рутинного биохимического обследования обнаруживалось лишь повышение ферментов цитолиза (АлАТ, реже АсАТ). В контрольной группе при опросах и осмотрах реконвалесцентов наблюдалась аналогичная клиническая картина течения болезни и динамики уровня АлАТ (p>0,005).
В результате проведенного динамического наблюдения за реконвалесцентами обеих групп оказалось, что у большинства пациентов -14 больных (82,4%) с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV/HGV и у 27 больных (84,4%) с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV - к 45-60 дню болезни происходит элиминация HBsAg с дальнейшим обнаружением anti-HBs к 3-6 месяцу заболевания. У этих же больных исчезновение HBeAg и сероконверсия HBeAg – anti-HBe наступила в ранние сроки – не позже 30-40 дня болезни. Обнаружение anti-HBs, особенно в сочетании с anti-HBе, рассматривалось как надежный критерий развития постинфекционного протективного иммунитета и элиминации вируса гепатита B (HBV).
При тестировании сыворотки крови РНК HCV обнаруживалась во всех тестах, кроме 1 больного (5,9%) с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV/HGV, во все сроки обследования и, кроме 2 больных (6,3%) с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV (табл. 9). Однако у этих пациентов выявлялись маркеры активной репликации HBV-инфекции. У остальных больных течение HCV-инфекции продолжалось в соответствии с присущими ей закономерностями. РНК HCV определялась практически всегда, если имел место подъем АлАТ выше двух норм. У некоторых больных HCV- вирусемия отмечалась при нормальных биохимических показателях.
Таблица 9.
Частота выявления маркеров HBV-, HCV- и HGV-инфекции к 12 месяцу от начала болезни.
| Определяемые | Больные с острыми гепатитами | |||
| маркеры | HBV/HСV/HGV (n=17) | HBV/HСV (n=32) | ||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| HBsAg+ | 3 | 17,6 | 5 | 15,6 |
| HBeAg+ | 3 | 17,6 | 5 | 15,6 |
| РНК HCV+ | 16 | 94,1 | 30 | 93,8 |
| РНК HGV + | 13 | 76,5 | 0 | 0,0 |
| Anti-E2HGV | 4 | 23,5 | 6 | 18,8 |
В группе больных с HBV/HCV/HGV- инфекцией хроническая инфекция HBV сформировалась у 1 больного (5,9%), хроническая HCV-инфекция развилась у 14 пациентов (82,3%), хронический вирусный гепатит смешанной этиологии HBV/HCV диагностирован у 2 больных (11,8%). В группе сравнения (HBV/HCV) хронический вирусный гепатит B сформировался у 2 пациентов (6,3%), хроническая HCV-инфекция развилась у 27 больных (84,3%), хронический вирусный гепатит смешанной этиологии HBV/HCV диагностирован у 3 пациентов (9,4%).
Обследование больных в динамике на РНК HGV показало, что в группе пациентов с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV/HGV через 12 месяцев после начала заболевания у 4 больных (23,5%) РНК HGV не определялось; вместе с тем тестирование крови на антитела к HGV показало, что у этих пациентов стали выявляться anti-Е2 HGV. Анализ сывороток на anti-Е2 HGV у больных в группе с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV (группа сравнения) определил наличие anti-Е2 HGV у 6 больных (18,8%). Это может говорить о ранее перенесенной HGV- инфекции.
6 больным с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV/HGV и 8 больным с вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV/HСV была произведена пункционная биопсия печени. У 33,3% пациентов с гепатитом сочетанной этиологии HBV/HCV/HGV выявлена минимальная активность патологического процесса в печени, у 50,0% - слабо выраженная и у 16,7% - умеренная. При оценке степени гистологической активности по Кноделю было установлено, что у пациентов HBV/HCV/HGV в среднем ИГА составил 5,2+/-0,41 балла, фиброз - 83,3% случаев. У 37,5% пациентов с гепатитом сочетанной этиологии HBV/HCV выявлена минимальная активность патологического процесса в печени, у 50,0% - слабо выраженная и у 12,5% - умеренная. При полуколичественной оценке степени гистологической активности по Кноделю было установлено, что у пациентов HBV/HCV в среднем ИГА составил 5,6+/-0,8 балла, фиброз - 87,5% случаев. Таким образом, у лиц, перенесших манифестную форму микст-гепатита HBV/HCV/HGV, развился хронический гепатит, который протекал со слабо выраженной (реже минимальной и умеренной) степенью активности и в большинстве случаев с умеренным фиброзом.
Таким образом, проведенное сравнительное исследование в двух группах больных с микст-гепатитом HBV/HCV/HGV и микст-гепатитом HBV/HCV позволило выявить отсутствие влияния HGV-инфекции на клиническое течение, динамику и исход инфекционного процесса при остром вирусном гепатите смешанной этиологии HBV/HCV/HGV.
Представленные выше данные наших исследований свидетельствуют, что выявление anti-E2 HGV указывает на уже прошедшую инфекцию и применимо для подтверждения выздоровления больного. Для регистрации факта инфицирования необходимо использовать определение РНК HGV. Для объективной оценки широты распространения HGV, включающей как инфицированных лиц, так и носителей антител, необходимо использовать оба маркера.
До настоящего времени обсуждается вопрос о тканевой и клеточной тропности вируса гепатита G. Для выяснения данного вопроса проводилось исследование присутствия негативной цепи РНК HGV в различных тканях человека как показателя вирусной репликации. Негативная цепь РНК HGV обнаруживалась в 80-100 % случаев в образцах костного мозга, селезенки и печеночной ткани (Laras A., 1999; Laskus T., 1998; Radkowski M., 1999.). Показано присутствие РНК HGV в популяциях клеток крови, принадлежащих к CD4- и CD8- положительным Т-лимфоцитам, В-лимфоцитам, моноцитам и стволовым клеткам костного мозга (Mellor J., 1998). Получены данные, свидетельствующие о репликации HGV в перевиваемых клеточных линиях лимфоцитов (Fogeda M., 1999). Установлено, что HGV обнаруживается в В-клетках крови при лимфомах, характеризующихся отсутствием очевидных клинических проявлений печеночной патологии. Сравнение титров РНК HGV в сыворотках крови и биоптатах печени больных показало, что в сыворотке крови регистрируются более высокие титры вирусной РНК. Описаны также случаи, когда вирус гепатита G обнаруживался в сыворотке крови и отсутствовал в печеночной ткани (Fan X., 1999; Kobayashi M., 1999).
Для выяснения вопроса о возможном влияния вируса гепатита HGV на морфологическую картину печени нами проводилось сравнение индекса гистологической активности по Кноделю в основной группе и группе сравнения, однако статистически достоверных различий выявить не удалось.
Подводя итог наших наблюдений и учитывая данные литературы, можно предположить отсутствие первичной гепатотропности у HGV. Последний не играет существенной клинической роли и не влияет на течение и исход вирусных гепатитов B, С и B/C, при которых он достоверно обнаруживается.
Поэтому мы полагаем, что современная аббревиатура “вирусные гепатиты A, B, C, D, E” не может быть пока расширена за счет вирусного гепатита G. Из этого следует, что нет необходимости в проведении сплошного обследования на HGV-инфекцию больных с острыми и хроническими гепатитами установленной этиологии. Поиск вируса гепатита G оправдан у пациентов с острым или хроническим гепатитом неизвестной этиологии при исключении вирусных гепатитов A, B, C, D и E.
Выводы
1. Установлено распространение вируса гепатита G среди больных разными вирусными гепатитами. При обследовании 449 больных с острыми вирусными гепатитами HGV – инфекция диагностирована у 87 пациентов (19,4%).Частота выявления РНК HGV в сыворотке крови больных составила при гепатите А – 1,9%, гепатите В – 20%, гепатите С – 24,1%, микст-гепатите HBV/HCV – 27,9%, микст-гепатите HBV/HDV – 6,3% и гепатите смешанной этиологии HBV/HDV/HCV – 25%. Наиболее часто HGV-инфекция обнаруживается при парентеральных гепатитах B и С, при этом существенных различий между этими нозологическими формами не было (p>0,05).
2. Пути инфицирования вирусом гепатита G аналогичны таковым при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом инфицирования. Показано, что в 59,8% случаев инфицирование пациентов было связано с внутривенным введением наркотических препаратов, в 13,8% - с парентеральными вмешательствами в поликлинике и стационаре, в 18,4% - с множественными половыми контактами. Группой риска по инфицированию HGV являются наркоманы, вводящие наркотические препараты внутривенно.
3. Сравнительное исследование основных групп больных с гепатитами B, C и B/C и дополнительно инфицированных HGV в сопоставлении с соответствующими группами сравнения без HGV-инфекции показало, что HGV-инфекция не влияет на клиническое течение, тяжесть заболевания, динамику и исход инфекционного процесса у больных парентеральными вирусными гепатитами.
4. Биохимические показатели крови, отражающие развитие цитолитического и воспалительного процессов и холестатического синдрома у больных HBV/HGV, HCV/HGV или HBV/HCV/HGV, при сопоставлении с соответствующими показателями, которые наблюдаются у пациентов с моноинфекционными поражениями печени HBV, HCV и микст-инфекцией HBV/HCV, существенно не различаются.
5. Длительный период наблюдения за переболевшими острыми вирусными гепатитами позволил уточнить исходы гепатитов у наблюдавшихся больных. Среди 66 больных с острым гепатитом B, в том числе у 32 пациентов в сочетании с HGV-инфекцией, хронический процесс не развился ни в одном случае. Острый гепатит C трансформировался в хронический у 80% больных с HCV/HGV-инфекцией и у 77,1% - с HCV-инфекцией. В группе больных с HBV/HCV/HGV- инфекцией хроническая инфекция HBV сформировалась у 1 больного (5,9%), хроническая HCV инфекция развилась у 14 пациентов (82,3%), хронический вирусный гепатит смешанной этиологии HBV/HCV диагностирован у 2 больных (11,8%). В группе сравнения (HBV/HCV) хронический вирусный гепатит B сформировался у 2 пациентов (6,3%), хроническая HCV-инфекция развилась у 27 больных (84,3%), хронический вирусный гепатит смешанной этиологии HBV/HCV диагностирован у 3 пациентов (9,4%).
6. Исследования, проведенные в динамике, показали, что к 12 месяцам от начала болезни РНК HGV не была выявлена у 12 (37,5%) больных с острым гепатитом В, у 9 (25,7%) пациентов - с острым гепатитом С и у 4 (23,5%) - с микст-гепатитом HBV/HCV. Различие между отдельными нозологическими формами гепатитов оказалось не существенным (p>0,05). У всех больных с элиминацией HGV произошла сероконверсия – обнаружены антитела к антигену Е2 HGV. Этот процесс сероконверсии происходил независимо от исхода острых гепатитов B, C и B/C.
Практические рекомендации
1. Диагностика HGV- инфекции с определением РНК HGV должна быть ограничена группой пациентов с гепатитами не установленной этиологии. Проведение сплошного обследования на HGV-инфекцию больных вирусными гепатитами установленной этиологии нецелесообразно, так как наличие HGV-инфекции у таких больных клинически не существенно и не влияет на тактику лечебных мероприятий.
2. Для выявления HGV-инфекции следует использовать РТ-ПЦР на РНК HGV. Это исследование может быть дополнено определением в сыворотке крови анти-Е2 – HGV в ИФА.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
- Lvov D.K., Khlopova I.N., Samokhvalov E.I., Bychenko D.V., Detection of hepatitis G (HGV) RNA in cases of acute and chronic viral hepatitis.// Hepatology Rapid Literature Review, 1996, V. 26, No.12, P. 22.
- Хлопова И.Н., Малинникова Е.Ю., Быченко Д.В., Чешик С.Г. Клинико-биохимические различия между острым вирусным гепатитом В и острым вирусным гепатитом смешанной этиологии HBV+HGV.// Вторая Международ. Конференция "Идеи Пастера в борьбе с инфекциями".- СПб, 1998, С. 97.
- Хлопова И.Н., Самохвалов Е.И., Козлова А.В., Быченко Д.В., Львов Д.К. Частота обнаружения РНК вируса гепатита G у больных вирусными гепатитами.// Гепатит В, С, D, и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. Тезисы докл. II-ой Росс. Научно-практ. конференции с международным участием.- М., 1997, С.234.
- Хлопова И.Н., Быченко Д.В., Самохвалов Е.И., Козлова А.В.,Чешик С.Г.Малышев Н.А., Львов Д.К. Влияние вируса гепатита G на течение острого гепатита В и С.// Вопр.вирусол., 1999, № 6, С. 265-268.
