Внутриплевральная термохимиотерапия неоперабельного немелкоклеточного рака легкого iiib стадии
На правах рукописи
КИСЛИЧКО СЕРГЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ
ВНУТРИПЛЕВРАЛЬНАЯ ТЕРМОХИМИОТЕРАПИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА
ЛЕГКОГО IIIB СТАДИИ
14.01.12 – «Онкология»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Уфа – 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель – доктор медицинских наук
Поздеев Николай Маркович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Петерсон Сергей Борисович;
доктор медицинских наук
Бадыков Рашит Газизович
Ведущая организация – Федеральное государственное учреждение
«Московский научно-исследовательский
онкологический институт им. П.А. Герцена
Федерального агентства по высоко-
технологичной медицинской помощи»
Защита состоится «____» _______________ 2010 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д. 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450014, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан «___» ___________ 2010 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета Рахматуллина И.Р.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
В настоящее время в большинстве развитых стран рак легкого является одной из нерешенных проблем в медицине, имеющих большое социально-экономическое значение. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн новых случаев рака легкого [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Addario G., Felip E., 2008]. В России в 2008 г. раком легкого заболело более 56 тыс. человек, а число умерших достигло 51 тыс. человек. В структуре лиц, умерших от злокачественных новообразований, доля рака легкого составила 27,8 % у мужчин и 6,5 % у женщин, занимая соответственно первое и четвертое места [Чиссов В.И. и др., 2010]. Преобладающим гистологическим типом (до 80 %) является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), включающий в основном плоскоклеточный рак (70–75 %), аденокарциному (20–25 %) различной степени дифференцировки и крупноклеточный рак. На момент выявления немелкоклеточного рака легкого в 25–30 % случаев диагностируется местно-распространенная опухоль и в 40–50 % случаев – отдаленные метастазы [Трахтенберг А.Х. и др., 2003; Давыдов М. И. и др., 2007; Арсеньев А.И. и др., 2008; Novello S., Chevalier T., 2003; Hansen Н.Н., Bunn P.A., 2005].
Частым осложнением при раке легкого является опухолевый плеврит (злокачественный плевральный выпот). Он встречается у 24–50 % больных и относится при отсутствии отдаленных метастазов к неоперабельной IIIВ стадии. Опухолевый плеврит существенно осложняет течение заболевания. Лечебные мероприятия выполняются по жизненным показаниям в экстренном порядке. Основными методами лечения таких больных являются разгрузочные пункции плевральной полости, паллиативная системная химиотерапия, внутриплевральное введение цитостатиков или склерозирующих препаратов. Эффективность внутриплевральной химиотерапии (ВПХТ) оценивается в 30–40 % полных ремиссий (т.е. отсутствие плеврального выпота более месяца) [Акопов А.Л., 2001; Волков С.М. и др., 2004; Бычков М.Б., 2005; Earle C.C. et al., 2001; Schrump D.S. et al., 2005]. Неудовлетворительные результаты лечения побуждают к поиску путей повышения эффективности существующих методик, а также к разработке новых программ терапии.
В качестве модификаторов, избирательно усиливающих чувствительность опухолевых клеток к лекарственной и лучевой терапии, используются локальная, региональная, перфузионная и общая гипертермии.
Последнее десятилетие – период углубленного изучения гипертермии в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения злокачественных новообразований, в том числе и немелкоклеточного рака легкого [Курпешев О.К., 2008; Тарасов В.А. и др., 2009; Icbinose Y. et al., 2001; Riquet M. et al., 2002; Sbigemuraa N. et al., 2004; Hager E.D. et al., 2006]. В частности, не разработаны оптимальные схемы и режимы внутриплевральной химиотерапии с гипертермией у больных немелкоклеточным раком легкого. Не определены показания к применению внутриплевральной химиотерапии с гипертермией у больных с опухолевым плевритом. Не изучено влияние региональной гипертермии в сочетании с внутриплевральной химиотерапией на ближайшие и отдаленные результаты лечения у больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.
Таким образом, разработку новых методов лечения больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого следует признать актуальной проблемой клинической онкологии.
Цель исследования
Повысить эффективность лечения больных немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии с опухолевым плевритом за счет использования региональной гипертермии плевральной полости с внутриплевральной химиотерапией.
Задачи исследования
1 Разработать и изучить возможности использования методики региональной гипертермии плевральной полости с внутриплевральной химиотерапией у больных немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии.
2 Установить показания и противопоказания к использованию способа внутриплевральной термохимиотерапии у больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.
3 Изучить токсические проявления и осложнения внутриплевральной термохимиотерапии и разработать меры их профилактики и лечения.
4 Оценить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии с опухолевым плевритом при использовании региональной гипертермии плевральной полости в комплексе с внутриплевральной химиотерапией.
5 Провести сравнительный анализ эффективности лечения опухолевого плеврита у больных немелкоклеточным раком легкого при применении внутриплевральной химиотерапии с региональной гипертермией плевральной полости и проведении внутриплевральной химиотерапии без гипертермии.
Научная новизна
Разработана тактика лечения больных немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии с опухолевым плевритом в зависимости от степени распространенности, тяжести злокачественного процесса и общего состояния пациентов.
Обосновано проведение региональной гипертермии плевральной полости с внутриплевральной химиотерапией для лечения опухолевого плеврита у больных немелкоклеточным раком легкого, обеспечивающее максимальный противоопухолевый эффект, заключающийся в регрессии или стабилизации опухолевого процесса, увеличении продолжительности жизни и улучшении общего состояния больных.
Практическая значимость работы
Разработан способ региональной гипертермии плевральной полости, повышающий эффективность внутриплевральной химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого с диссеминацией по плевре и при злокачественном плевральном выпоте, что способствует увеличению продолжительности и улучшению качества жизни пациентов.
Сформулированы показания и противопоказания к проведению региональной гипертермии плевральной полости с внутриплевральной химиотерапией, что обеспечивает эффективное и безопасное использование разработанного способа лечения у больных немелкоклеточным раком легкого с диссеминацией по плевре и опухолевом плеврите.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанный способ региональной гипертермии плевральной полости в комплексе с внутриплевральной химиотерапией применяется в практике торакального отделения Кировского областного клинического онкологического диспансера с 2002-го года.
Основные положения диссертационной работы включены в учебный процесс кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия Росздрава».
Основные положения, выносимые на защиту
1 Возможность повышения эффективности лечения больных немелкоклеточным раком легкого с диссеминацией по плевре и опухолевом плеврите путем включения в комплексную терапию способа региональной гипертермии плевральной полости.
2 Обоснованность дифференцированного подхода к тактике лечения больных немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии в зависимости от распространенности процесса и общего состояния пациентов.
Апробация работы
Разработанный способ региональной гипертермии плевральной полости в комплексе с внутриплевральной химиотерапией применяется в практике торакального отделения Кировского областного клинического онкологического диспансера с 2002года.
Материалы исследования доложены на ряде научных форумов: межрегиональной научно-практической конференции «Вопросы дифференциальной диагностики и лечения рака легкого» (Пермь, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Онкологическая служба в условиях реформирования здравоохранения» (Казань, 2005), научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2005), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии (Казань, 2006), Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Кировской области (Киров, 2007).
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании Кировского областного научного общества онкологов (протокол от « 18 » мая 2005 г.).
Диссертация апробирована на межкафедральном заседании Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол от « 20 » ноября 2009 г.).
Диссертация апробирована на заседании диссертационного совета Д 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол от «22» декабря 2009 г.).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 – «Онкология» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данной специальности, конкретно пункту 6 паспорта научной специальности.
Публикации
По теме диссертации опубликовано десять научных работ, в том числе две в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 107 страницах, содержит 13 таблиц и 18 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), собственных исследований (две главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 163 источника, из них 52 отечественных и 111 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В исследование включено 95 больных немелкоклеточным раком легкого со злокачественным плевральным выпотом, находившихся в 2002–2007 гг. на лечении в Кировском областном клиническом онкологическом диспансере.
Критерии включения в исследование:
- морфологически доказанный нелеченный немелкоклеточный рак легкого;
- неоперабельность больного (стадия IIIB с диссеминацией по плевре и со злокачественным плевральным выпотом);
- наличие как минимум одного измеряемого очага поражения;
- возраст от 18 до 75 лет;
- общее состояние больных по шкале Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): 3 балла и менее;
- нормальная функция кроветворения, печени, почек;
- наличие письменного информированного согласия больного на участие в данном исследовании.
В соответствии с целью и задачами исследования больные были распределены на три группы.
Первая группа (31 пациент) включала неоперабельных больных, которым по поводу немелкоклеточного рака легкого с диссеминацией по плевре и субкомпенсированными клиническими проявлениями злокачественного плеврального выпота проводилась гипертермия плевральной полости в комплексе с цисплатинсодержащей внутриплевральной химиотерапией (ВПХТ).
Вторая группа (32 пациента) включала неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого с диссеминацией по плевре и субкомпенсированными клиническими проявлениями злокачественного плеврального выпота, в лечении которых использовалась цисплатинсодержащая внутриплевральная химиотерапия (ВПХТ) без гипертермии плевральной полости.
Третья группа (32 пациента) включала неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого с диссеминацией по плевре и компенсированными клиническими проявлениями злокачественного плеврального выпота, в лечении которых применялась системная химиотерапия (СХТ): комбинация этопозида и цисплатина (ER).
Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Рисунок 1 – Распределение больных по группам в зависимости
от вида терапии
Сравнительная оценка эффективности новой методики лечения и традиционных методов проводилась при условии сравнимости групп по основным клиническим характеристикам (полу, возрасту, распространенности процесса, морфологической структуре опухоли), что обусловливает корректность оценки результатов лечения.
Распределение больных в зависимости от особенностей злокачественного процесса и в соответствии с проводимыми методами лечения отражено в таблице 1.
Таблица 1 – Характеристика больных раком легкого в зависимости от методики лечения
| Основные признаки | Методика лечения | ||
| 1-я группа (n=31) ВПХТ (цисплатин) с гипертермией плевральной полости | 2-я группа (n=32) ВПХТ (цисплатин) без гипертермии плевральной полости | 3-я группа (n=32) CХТ (цисплатин в/в + этопозид в/в) | |
| Средний возраст, лет | 61,0 | 60,5 | 57,0 |
| Пол: - мужчины - женщины | 26 (83,9 %) 5 (16,1 %) | 29 (90,6 %) 3 (9,4 %) | 30 (93,8 %) 2 (6,2 %) |
| Стадия опухолевого процесса – IIIB, опухолевый плеврит | 31 (100 %) | 32 (100 %) | 32 (100 %) |
| Морфологическая характеристика: - плоскоклеточный рак - аденокарцинома | 19 (61,3 %) 12 (38,7 %) | 20 (62,5 %) 12 (37,5 %) | 24 (75,0 %) 8 (25,0 %) |
| Локализация опухоли: - центральный рак - периферический рак | 23 (74,2 %) 8 (25,8 %) | 23 (71,9 %) 9 (28,1 %) | 25 (78, 1 %) 7 (21,9 %) |
| Общее состояние больных (по шкале ECOG-ВОЗ): 2 3 | 2 (6,5 %) 29 (93,5 %) | 4 (12,5 %) 28 (87,5 %) | 32 (100 %) |
Из таблицы 1 видно, что по клинико-морфологическим признакам первая и вторая группы не различались (p>0,05). Имелось различие по общему состоянию больных первой и второй групп от общего состояния больных третьей группы. Так, в первой и второй группах опухолевый плеврит был ведущим синдромом в клинике заболевания и наиболее угрожаемым проявлением болезни: экссудат до уровня III ребра, выраженная одышка с явлениями легочной и легочно-сердечной недостаточности. Общее состояние большинства больных в этих группах по шкале ECOG ВОЗ соответствовало 3 баллам. Поэтому лечение этих больных начинали с удаления плеврального выпота. Для подавления экссудации проводилась внутриплевральная химиотерапия. Системная химиотерапия этим больным была противопоказана.
Методика лечения
Для выполнения региональной гипертермии с использованием токопроводящей жидкости применялся аппарат «Вулкан-1» производства НПП «Полет» (Н. Новгород), работающий в высокочастотном (ВЧ) диапазоне. Аппарат для высокочастотной гипертермии с использованием токопроводящей жидкости «Вулкан-1» утвержден Комиссией по аппаратам и техническому оснащению, применяемым в онкологии и медицинской радиологии, Комитета по новой медицинской технике Минздрава РФ (протокол от 3 октября 1996 г. № 2) к серийному производству и применению в медицинской практике (ТУ 9444-001-0754-3347–95). Регистрационный номер 98/219-123 в Государственном реестре медицинских изделий. Медицинский аппарат «Вулкан-1» предназначен для проведения температурного воздействия на опухоль в плане комплексного или комбинированного лечения злокачественных новообразований способом локальной ВЧ-гипертермии с применением токопроводящей жидкости в сочетании с лучевой терапией и/или химиотерапией.
Краткая характеристика аппарата «Вулкан-1».
Номинальное значение рабочей частоты, МГц 13,56
Обеспечение индикации температуры в интервале, С° 35–50
Масса, кг Не более 80
Габаритные размеры, мм 762·835·1137
Потребляемая мощность, Вт 300
Питание: напряжение, В / частота, Гц 220/50
Время непрерывной работы, ч 8
Время выхода на режим гипертермии, мин. Не более 10
Время непрерывной экспозиции, мин. Не менее 30
Конструктивно «Вулкан-1» состоит из генератора высокочастотной электромагнитной энергии (13,56 МГц), согласующего устройства, прерывателя и блока измерителя температуры. В комплект также входят иглы-электроды и терморезисторный термодатчик, соединенный со стрелочным индикатором, и коммутирующие провода. Иглы-электроды представляют собой подобие инъекционной иглы без внутреннего канала. Средняя часть иглы-электрода покрыта изоляционным слоем. Термодатчик представляет собой инъекционную иглу, на кончике которой размещен терморезистор, включенный в диагональ измерительного моста, соединенного со стрелочным индикатором.
Региональная гипертермия плевральной полости проводилась в соответствии с патентом Российской Федерации 2155078 (Пат. 2155078 РФ, МКИ 7А61N1/28. Способ региональной гипертермии плевральной полости / Н.М. Поздеев, Е.Л. Белоусов, В.П. Харченко [и др.]. – Опубл. 27.08.2000. Бюл. № 24).
Методика и способ комплексного лечения немелкоклеточного рака легкого с применением региональной внутриплевральной гипертермии
В опытах проведения у 19 больных НМРЛ внутриплевральной термохимиотерапии установлены оптимальные параметры региональной гипертермии плевральной полости:
- температурный режим – 42–43 °С;
- продолжительность гипертермического воздействия – 40–50 минут;
- доза противоопухолевого препарата (цисплатин – 50 мг/м);
- частота сеансов термохимиотерапии – 1 раз в 7 дней.
Всего за курс проводилось 3 сеанса термохимиотерапии.
Методика внутриплевральной термохимиотерапии: в плевральную полость (на стороне локализации опухолевого процесса) после пункционной эвакуации плевральной жидкости инфузировался подогретый на водяной бане до температуры 37–38 °С физиологический раствор 0,9 % натрия хлорида объемом 300 мл, содержащий 50 мг/м цисплатина. Затем пункционно вводили термодатчик и через этот же межреберный промежуток на равном расстоянии от термодатчика имплантировали иглы-электроды, имеющие термоизоляционное покрытие, с погружением их внутриплевральных участков в введенную жидкость. После подключения игл-электродов к высокочастотному генератору осуществлялось воздействие электромагнитной энергии с частотой 13,56 МГц на токопроводящую жидкость в течение 40–50 минут при температуре 42–43 °С. Частота сеансов термохимиотерапии – 1 раз в 7 дней. Всего за курс лечения проводилось 3 сеанса.
Схемы лечения больных состояли из базисной и сопроводительной терапии.
Первая группа больных – гипертермия плевральной полости + цисплатин (50 мг/м внутриплеврально) на фоне гипергидратации и антиэметиков в 1, 7 и 14-е сутки лечения. Повторный курс лечения проводили через 3 недели.
Вторая группа больных – цисплатин (50 мг/м внутриплеврально) на фоне гипергидратации и антиэметиков в 1, 7 и 14-е сутки лечения. Повторный курс лечения проводили через 3 недели.
Третья группа больных – цисплатин (60 мг/м внутривенно) 1 раз в день на фоне гипергидратации и антиэметиков в 1-е сутки лечения + этопозид внутривенно капельно (120 мг/м) 1 раз в день в 1, 3 и 5-е сутки лечения. Повторный курс лечения проводили через 3 недели.
Каждому больному во всех группах наблюдения проводилось не менее 3 курсов химиотерапии. В среднем больные получили 3–4 курса химиотерапии.
Сопроводительная терапия. Для улучшения переносимости проводимого лечения, уменьшения проявлений токсичности и ее предупреждения применяли следующие препараты: для предотвращения возможных реакций повышенной чувствительности – глюкокортикоиды (дексаметазон в дозе 20 мг внутрь за 12 и 6 часов до инфузии), блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30–60 минут до инфузии); для предупреждения острой рвоты, возникающей в течение 24 ч от начала химиотерапии, и лечения отсроченной рвоты (спустя 24 ч после химиотерапии) – антагонисты 5-НТ3-рецепторов (зофран – 8 мг 2 раза в сутки, китрил – 3 мг); при гематологической токсичности – колониестимулирующие факторы, инфузии свежезамороженной плазмы и эритромассы. В случае развития фебрильной нейтропении обязательно проводили антибактериальную и противогрибковую терапию. При появлении других осложнений проводили их адекватную коррекцию.
Программа обследования на этапах диагностики и лечения была одинаковой у всех больных и включала в себя клиническое обследование (оценивалось при каждом визите), состояние здоровья оценивалось при помощи шкалы состояния здоровья ECOG (оценивалось при каждом визите). Для субъективной оценки качества жизни самим больным проводилось анкетирование (Fact L Version 2004.)
Лабораторные исследования (оценивались при каждом визите): общий анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты); биохимия сыворотки крови (общий билирубин, креатинин сыворотки, клиренс креатинина, АЛТ, АСТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза, общий белок, альбумин); клинический анализ мочи. В процессе лечения больным проводили контроль анализов крови и мочи, электрокардиографию.
Кроме того, после каждых двух курсов химиотерапии для оценки эффективности лечения больным проводили следующее обследование:
1) компьютерная томография (КТ) грудной клетки;
2) фибробронхоскопия;
3) компьютерная томография или магниторезонансная томография (МРТ) головного мозга;
4) ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости;
5) анкетирование.
После окончания всего лечения больным был проведен тот же спектр обследования, что и до начала лечения. Динамический рентген-контроль легких (КТ) проводили чаще после 2–3 курсов химиотерапии и в последующем каждые 3 месяца.
Оценка степени токсичности производилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ, в которых детально отражены основные виды побочного действия противоопухолевых препаратов. Оценка общего состояния больных осуществлялась на основании использования шкалы ВОЗ/ECOG в баллах.
Оценка непосредственных результатов лечения проводилась согласно рекомендации Всемирной организации здравоохранения:
1) Полная ремиссия (ПР) – полное исчезновение всех клинических и лабораторных проявлений опухолевого заболевания на срок не менее 4 недель;
2) Частичная ремиссия (ЧР) – уменьшение всех измеряемых очагов не менее чем на 50 % на срок не менее 4 недель;
3) Стабилизация – уменьшение менее чем на 50 % при отсутствии новых поражений или увеличение опухолевых очагов не более чем на 25 %;
4) Прогрессирование – увеличение размеров очагов на 25 % и более и/или появление новых очагов поражения.
Продолжительность полной ремиссии оценивали со дня регистрации ремиссии до прогрессирования, продолжительность частичной ремиссии оценивали с начала лечения до момента прогрессирования заболевания, подтверждение стабилизации процесса регистрировалось при повторном обследовании, проведенном спустя 6–8 недель.
Критерием оценки ответа на лечение такого проявления НМРЛ как опухолевый плеврит была регистрация полного прекращения продукции злокачественного плеврального выпота на срок более одного месяца. Продолжительность жизни отмечали со дня начала лечения до момента смерти.
Оценка клинической эффективности применяемых методов лечения проводилась по динамике размеров опухоли и уменьшению объема злокачественного плеврита. С этой целью всем больным проводились рентгенологическое исследование грудной клетки – стандартная рентгенография в двух проекциях (прямой и боковой), рентгеновская томография, компьютерная томография органов грудной клетки, фибробронхоскопия после 2–3 курсов химиотерапии перед очередным курсом лечения и затем каждые 3 месяца в течение года.
Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью компьютерных программ «Еxcel 5.0» и «Word 6.0» с использованием стандартных методов вариационной статистики, включая корреляционный анализ, а также вычисление t-критерия Стьюдента для оценки значимости различия при парных измерениях значений показателей. Результаты представлены в виде M±m, различия считались статистически значимыми при P<0,05 [Гланц С., 1999; Реброва О. Ю., 2003].
Результаты исследования
Непосредственные результаты лечения больных в сравниваемых группах представлены в таблице 2.
Таблица 2 – Эффективность лечения в сравниваемых группах больных
| Степень эффективности лечения | Методика лечения | ||
| 1-я группа (n=31) ВПХТ (цисплатин) с гипертермией плевральной полости | 2-я группа (n=32) ВПХТ (цисплатин) без гипертермии плевральной полости | 3-я группа (n=32) CХТ (цисплатин в/в + этопозид в/в) | |
| Полная регрессия | 0 | 0 | 0 |
| Частичная регрессия | 11 (35,5±8,5) % | 4 (12,5±5,9) % | 4 (12,5±5,8) % |
| Общая эффективность | 11 (35,5±8,5) % | 4 (12,5±5,9) % | 4 (12,5±5,8) % |
| Стабилизация | 10 (32,3±8,2) % | 12 (37,5±8,6) % | 14 (43,8±8,7) % |
| Прогрессии-рование | 10 (32,3±8,2) % | 16 (50,0±8,9) % | 14 (43,8±8,7) % |
Как видно из таблицы 2, у всех больных полной регрессии не наблюдалось. Эффект проявлялся в виде частичной регрессии опухоли и/или метастазов, который и равнялся общей эффективности. Объективный эффект проводимой внутриплевральной термохимиотерапии в первой группе составил (35,5±8,5) %. Стабилизация опухолевого процесса в этой группе была зафиксирована у 10 – (32,3±8,2) % больных сроком от 5 до 14 месяцев. Объективный эффект внутриплевральной химиотерапии, проводимой без гипертермии плевральной полости, во второй группе составил (12,5±5,9) %. Стабилизация опухолевого процесса в этой группе зафиксирована у 12 – (37,5±8,6) % больных сроком от 3 до 8 месяцев. При сравнении частоты эффекта, достигнутого в первой и второй группах, получено статистически значимое различие (t=2,2; p<0,05).
Объективный эффект у больных третьей группы, которым проводилась системная химиотерапия по схеме EP, достигнут у (12,5±5,8) % – 4 из 32 больных. Стабилизация опухолевого процесса в этой группе была зафиксирована у 14 – (43,8±8,7) % больных сроком от 3 до 9 месяцев.
Полное прекращение продукции злокачественного плеврального выпота на срок более одного месяца было отмечено у 14 – (45,2±8,9) % больных первой группы, у 6 – (18,7±6,9) % больных второй группы. Различие статистически значимо (t=2,3; p<0,05).
Полное прекращение продукции злокачественного плеврального выпота на срок более одного месяца было зарегистрировано у 4 – (12,5±5,8) % больных третьей группы.
Изучена общая выживаемость больных в каждой группе. В таблице 3 представлены данные одно-, двух- и трехгодичной выживаемости в обследуемых группах больных.
Таблица 3 – Выживаемость больных немелкоклеточным раком легких IIIB стадии в группах сравнения
| Эффективность лечения | Методика лечения | ||
| 1-я группа (n=31) ВПХТ (цисплатин) с гипертермией плевральной полости | 2-я группа (n=32) ВПХТ (цисплатин) без гипертермии плевральной полости | 3-я группа (n=32) CХТ (цисплатин в/в + этопозид в/в) | |
| Одногодичная выживаемость | 12 (38,7±8,7) % | 5 (15,6±6,5) % | 4 (12,5±5,8) % |
| Двухгодичная выживаемость | 2 (6,5±4,4) % | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| Трехгодичная выживаемость | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
Из таблицы 3 видно, что одногодичная выживаемость больных НМРЛ, получивших лечение с использованием внутриплевральной термохимиотерапии (1-я группа), составила (38,7±8,7) %, что статистически значимо выше значения аналогичного показателя у больных, получивших внутриплевральную химиотерапию без гипертермии плевральной полости (2-я группа), где она составила (15,6±6,5) % (t=2,1; p<0,05). В первой группе 2 года прожили двое – (6,5±4,4) % больных, во второй группе ни один больной не прожил более 2 лет. В третьей группе одногодичная выживаемость зарегистрирована у (12,5±5,8) % больных, в этой группе также ни один больной не прожил более 2 лет.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что у неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии с субкомпенсированными клиническими проявлениями злокачественного плеврита внутриплевральная химиотерапия с региональной гипертермией плевральной полости более эффективна, чем внутриплевральная химиотерапия без региональной гипертермии плевральной полости.
Оценка токсичности лечения и общего состояния больных при лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого
Проведен сравнительный анализ общего состояния больных до и после лечения. Оценка общего состояния проводилась по критериям ВОЗ (шкала ECOG). В таблице 4 суммированы данные об общем состоянии больных немелкоклеточным раком легкого в группах сравнения до и после лечения.
Таблица 4 – Динамика общего состояния больных немелкоклеточным раком легкого в зависимости от метода лечения (по шкале ВОЗ)
| Группы больных НМРЛ | Общее состояние (по шкале ВОЗ) до/после лечения | ||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| 1-я (n=31) ВПХТ (цисплатин) с гипертермией плевральной полости | 0 (0 %) /0 (0 %) | 0 (0,0 %) /12 (38,7%) | 2 (6,5 %) /11 (35,5%) | 29 (93,5 %) /8 (25,8%) | 0 (0 %) /0 (0 %) |
| 2-я (n=32) ВПХТ (цисплатин) без гипертермии плевральной полости | 0 (0 %) /0 (0 %) | 0 (0,0 %) /3 (9,4 %) | 4 (12,5 %) /13 (40,6 %) | 28 (87,5 %) /16 (50,0 %) | 0 (0 %) /0 (0 %) |
| 3-я (n=32) CХТ (цисплатин в/в + этопозид в/в) | 0 (0 %) /0 (0 %) | 0 (0,0 %) /14 (43,8%) | 32 (100 %) /18 (56,2%) | 0 (0,0 %) /0 (0,0 %) | 0 (0 %) /0 (0 %) |
Как видно из таблицы 4, до лечения все больные имели те или иные жалобы, больных в удовлетворительном состоянии (ECOG 0 и ECOG 1) не было. При этом необходимо отметить, что в первой и второй группах опухолевый плеврит был ведущим в клинике заболевания и наиболее угрожаемым проявлением болезни: экссудат до уровня Ш ребра, выраженная одышка с явлениями легочной и легочно-сердечной недостаточности. Поэтому лечение этих больных начинали с удаления плеврального выпота. Системная химиотерапия этим больным была противопоказана. Общее состояние больных до лечения в первой группе было относительно удовлетворительным (ECOG 2) только у 2 (6,5 %) пациентов, средней тяжести (ECOG 3) – у 29 (93,5 %). После проведения внутриплевральной термохимиотерапии в этой группе отмечено улучшение общего состояния у 21 больного – (67,7±8,4) %. Общее состояние до лечения во второй группе было относительно удовлетворительным (ECOG 2) у 4 (12,5 %) больных, средней степени тяжести (ECOG 3) – у 28 (87,5 %) больных. После проведения внутриплевральной химиотерапии в этой группе отмечено улучшение общего состояния у 12 – (37,5±8,6) % больных. При сравнении показателей улучшения общего состояния после проведенного лечения у больных первой и второй групп отмечено статистически значимое различие, соответственно (67,7±8,4) % и (37,5±8,6) % (t=2,5; p<0,05). В третьей группе улучшение общего состояния отмечено у 14 – (43,8±8,7) % больных.
Таким образом, общее состояние больных особенно заметно улучшилось в первой группе больных, которым проводилась гипертермия плевральной полости с внутриплевральной химиотерапией, что свидетельствует о более значительном повышении качества жизни больных этой группы.
Профиль токсичности оценивали у больных в процессе проведения всех курсов химиотерапии. Оценка токсичности проводилась согласно критериям Всемирной организации здравоохранения.
В проведенном исследовании во всех группах были отмечены побочные эффекты I–II степени, которые носили обратимый и кратковременный характер и не приводили к прерыванию лечения. Необходимо отметить, что у всех больных наблюдалась тошнота и рвота легкой или умеренной степени токсичности (I–II степень). При проведении внутриплевральной термохимиотерапии у 29 (93,5 %) больных в первой группе после сеанса лечения в течение 3–4 суток отмечалась гипертермия до 38,0–39,5 С (I–II степень), общая слабость легкой степени выраженности. У 27 (87,1 %) из 31 больного, которым проводилась внутриплевральная термохимиотерапия, отмечен болевой синдром II степени выраженности в груди на стороне введения препарата. Этим больным для купирования боли применялись ненаркотические анальгетики. В таблице 5 представлены данные по токсичности лечения в каждой группе.
Таблица 5 – Токсичность лечения у больных немелкоклеточным раком легкого
| Вид токсичности | Методика лечения | ||
| 1-я группа (n=31) ВПХТ (цисплатин) с гипертермией плевральной полости | 2-я группа (n=32) ВПХТ (цисплатин) без гипертермии плевральной полости | 3-я группа (n=32) CХТ (цисплатин в/в + этопозид в/в) | |
| Гематологические нарушения: анемия II ст. лейкопения II ст. | – – | – – | 3 (9,3 %) 9 (28,1 %), |
| Тошнота и рвота I ст. | 11 (35,5 %) | 10 (31,3 %) | 10 (31,2 %) |
| Усталость/ недомогание I ст. | 27 (87,1 %) | 3 (9,3 %) | 14 (43,8 %) |
| Лихорадка I ст. II ст. | 19 (61,3 %) 10 (32,2 %) | – – | – – |
| Боль I ст. II ст. | 4 (12,9 %) 27 (87,1 %) | 25 (78,1 %) – | – – |
| Кардиоваскулярная аритмия II ст. III ст. | 4 (12,9 %) 2 (6,4 %) | 4 (12,5 %) – | – – |
Из таблицы 5 видно, что токсичности IV степени не наблюдалось ни в одной группе больных. Частота побочных эффектов в группе больных, получавших лечение с включением гипертермии плевральной полости, в целом оказалась выше, чем в остальных группах. В основном эти побочные эффекты связаны с проведением сеанса гипертермии: лихорадка в течение 2–3 суток после проведения гипертермии и возникающий при проведении сеанса болевой синдром. У 2 (6,4 %) больных из этой группы зафиксированы нарушения сердечного ритма в виде мерцательной аритмии (III степень), у 4 (12,9 %) больных – в виде синусовой тахикардии (II степень). Гематологическая токсичность зафиксирована у больных, которым проводилась системная химиотерапия. Летальных исходов, связанных с лечением, не отмечено.
Таким образом, побочные эффекты во всех группах больных в целом были невыраженными, носили обратимый характер и не приводили к прерыванию лечения.
Суммируя полученные результаты, можно заключить, что использование внутриплевральной химиотерапии в сочетании с региональной гипертермией плевральной полости в лечении больных немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии с опухолевым плевритом дает выраженный клинический эффект, достоверно улучшает одногодичную выживаемость и общее состояние больных по сравнению с использованием в лечении внутриплевральной химиотерапии без гипертермии.
ВЫВОДЫ
1 Разработанная методика региональной гипертермии плевральной полости с внутриплевральной химиотерапией в лечении больных немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии с субкомпенсированными клиническими проявлениями опухолевого плеврита позволяет достоверно повысить эффективность лечения по сравнению с внутриплевральной химиотерапией, применяемой без гипертермии.
2 Показанием к использованию способа внутриплевральной термохимиотерапии у больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого является опухолевый процесс, осложненный диссеминацией по плевре и субкомпенсированными клиническими проявлениями злокачественного плеврального выпота, когда проведение системной химиотерапии противопоказано.
3 Проведение внутриплевральной термохимиотерапии вызывает дополнительно побочные эффекты в виде общей гипертермии I–II степени в течение 3–4 суток и боли в груди I–II степени на стороне введения препарата в момент сеанса гипертермии. Данные побочные эффекты не приводят к прерыванию лечения и носят обратимый характер.
4 При немелкоклеточном раке легкого с субкомпенсированными клиническими проявлениями злокачественного плеврита внутриплевральная термохимиотерапия позволяет достоверно увеличить общий эффект с (12,5±5,9) % до (35,5±8,5) % и повысить показатель одногодичной выживаемости с (15,6±6,5) % до (38,7±8,7) % по сравнению с внутриплевральной химиотерапией, применяемой без гипертермии.
5 Применение внутриплевральной химиотерапии, проводимой с региональной гипертермией плевральной полости у больных немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии при субкомпенсированных проявлениях опухолевого плеврита достоверно улучшает общее состояние больных по сравнению с внутриплевральной химиотерапией, применяемой без гипертермии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Считаем возможным рекомендовать проведение 3 курсов внутриплевральной цисплатинсодержащей химиотерапии на фоне гипертермии плевральной полости больным немелкоклеточным раком легкого с субкомпенсированными клиническими проявлениями опухолевого плеврита, которым по общему состоянию системная химиотерапия противопоказана.
При отсутствии противопоказаний к системной химиотерапии больным немелкоклеточным раком легкого IIIB стадии с компенсированными клиническими проявлениями опухолевого плеврита и удовлетворительном общем состоянии может быть рекомендовано проведение системной химиотерапии комбинацией этопозида и цисплатина. При нарастании эффекта лечение проводится до получения максимально возможного эффекта. При стабилизации процесса проводится 4 курса химиотерапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Поздеев Н. М., Кисличко С. А. Методика проведения гипертермии
плевральной полости в онкологической клинике // Ремедиум. Приволжье. Онкология. – Нижний Новгород, 2004. – С. 58 (лично автора – 0,04 п.л).
2 Кисличко С.А. Применение интраплевральной термохимиотерапии в лечении местно-распространенного рака легкого // Вятский медицинский вестник. Специальный выпуск : материалы IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке». – Киров, 2005. – № 1. – С. 76–77 (лично автора – 0,08 п.л.).
3 Кисличко А.Г., Поздеев Н.М., Кисличко С.А. Интраплевральная гипертермия с химиотерапией в лечении местно-распространенного рака легкого // Онкологическая служба в условиях реформирования здравоохранения Российской Федерации : материалы Всероссийской научно-практической конференции. – Казань, 2005. – С. 101–103 (лично автора – 0,08 п.л).
4 Кисличко С.А. Использование интраплевральной термохимиотерапии при лечении немелкоклеточного рака легкого ШВ стадии со злокачественным плевральным выпотом // Онкология сегодня. Успехи и перспективы : материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии. – Казань, 2006. – С. 28–30 (лично автора – 0,12 п.л).
5 Кисличко С.А., Поздеев Н.М., Кисличко А.Г., Репин В.Л. Оценка эффективности интраплевральной химиотерапии в сочетании с гипертермией при немелкоклеточном раке легкого // Актуальные вопросы онкологии : материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Кировской области, 15-летию кафедры онкологии Кировской государственной медицинской академии. – Киров, 2007. – С. 13–17 (лично автора – 0,16 п.л).
6 Кисличко А.Г., Кисличко С.А., Поздеев Н.М., Репин В.Л. Эффективность внутриплевральной химиотерапии с региональной гипертермией плевральной полости у больных немелкоклеточным раком легкого // Последипломное образование сегодня – успехи и перспективы : материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 10-летию института последипломного образования Кировской государственной медицинской академии. – Киров, 2008. – С. 66–67 (лично автора – 0,08 п.л).
7 Кисличко С.А., Поздеев Н.М., Кисличко А.Г. Внутриплевральная химиотерапия с региональной гипертермией плевральной полости у больных немелкоклеточным раком легкого // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины : материалы Всероссийского совещания (Епифановские чтения). – Киров, 2008. – С. 159 (лично автора – 0,04 п.л).
8 Кисличко С.А. Внутриплевральная химиотерапия с региональной гипертермией плевральной полости у больных местно-распространенным раком легкого // Вятский медицинский вестник. Специальный выпуск : материалы XI итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке». – Киров, 2009. – № 1. – С. 74 (лично автора – 0,04 п.л).
9 Поздеев Н.М., Кисличко С.А., Кисличко А.Г., Репин В.Л. Лечение опухолевого плеврита у больных немелкоклеточным раком легкого // Пермский медицинский журнал. – 2009. – Т. 26, № 5. – С. 9–14 (лично автора – 0,16 п.л).
10 Кисличко С.А., Поздеев Н.М., Кисличко А.Г., Репин В.Л. Локальная гипертермия при внутриплевральной химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого // Российский онкологический журнал. – 2009. – № 6. – С. 31–34 (лично автора – 0,12 п.л).
КИСЛИЧКО СЕРГЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ
ВНУТРИПЛЕВРАЛЬНАЯ ТЕРМОХИМИОТЕРАПИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО
IIIB СТАДИИ
14.01.12 – «Онкология»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 15.03.2010.
Усл. печ. л. 1,0
Тираж 100 экз. Заказ № 628.
Отпечатано в типографии Кировской ГМА.
г. Киров, ул. К. Маркса, 112
