Лечение тяжелой инфильтративной офтальмопатии при болезни грейвса пульс-терапией метилпреднизолоном и комбинированной терапией преднизолоном и циклоспорином

На правах рукописи

Далматова

Анна Борисовна

ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛОЙ ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА

ПУЛЬС-ТЕРАПИЕЙ МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИЕЙ ПРЕДНИЗОЛОНОМ И ЦИКЛОСПОРИНОМ

14.01.02 – эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2011

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии им. акад. Г.Ф. Ланга Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Гринева Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук профеccор

Вадим Иванович Мазуров

доктор медицинских наук профессор

Нина Александровна Петунина

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «17 » октября 2011 года в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт –Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова»

Автореферат разослан « 06 » сентября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А.Е. Филиппов

Общая характеристика работы

Актуальность исследования.

Инфильтративная офтальмопатия является наиболее частым экстратиреоидным проявлением аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Она встречается у 50% пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса, в меньшем проценте случаев у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом, гипотиреозом, а также у пациентов без нарушения функции щитовидной железы (эутиреоидная болезнь Грейвса) [Wiersinga W.M., Prummel M.F., 2001, Burch H.B., 1993]. У большинства пациентов определяется офтальмопатия умеренной или легкой степени выраженности, однако, в 5% случаев офтальмопатия имеет тяжелое течение, значимо снижает качество жизни пациентов, угрожает зрению [Мазуров В.И., Святова Л.Е., 1993, Prummel M.F., 2001, Burch H.B., 1993, Bartalena L., Pinchera A., Marcocci C., 2000]. Учитывая аутоиммунный генез этого заболевания, в активную стадию процесса при тяжелой офтальмопатии применяют иммуносупрессивную терапию [Bartalena L., 2000, 2008, Pinchera A., Marcocci C., 2000].

Более 50 лет препаратами выбора для лечения инфильтративной офтальмопатии являются глюкокортикоиды [Бровкина А.Ф., 2004, Krassas G.E.,2001, Bartalena L., Pinchera A., 2000]. Согласно рекомендациям Консенсуса Европейской Группы Офтальмопатии Грейвса по лечению офтальмопатии от 2008 года, методом выбора при наличии тяжелой активной офтальмопатии Грейвса является внутривенная пульс-терапия глюкокортикоидами, оказывающая быстрый положительный эффект у 70-80% пациентов [Bartalena L., 2000, 2008]. Внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном оказывает быстрый противовоспалительный эффект - уменьшает периорбитальный отек и выраженность изменений со стороны мягких тканей орбит. Также данная терапия эффективна при наличии оптической нейропатии [Свириденко Н.Ю., 2008]. В меньшей степени терапия глюкокортикоидами влияет на проптоз, объем экстраокулярных мышц, степень диплопии. Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия метилпреднизолоном) более эффективно, чем пероральная терапия преднизолоном [Marcocci C., Bartalena L., 2000, Kahaly G.J., 2005, Wiersinga W.M. 2000]. Несмотря на высокую эффективность глюкокортикоидов, их отмена или уменьшение дозы приводит к ухудшению течения офтальмопатии [Bartalena L., Krassas G.E., Wiersinga W.M.]. Учитывая то, что инфильтративная офтальмопатия является аутоиммунным заболеванием, склонным к рецидивированию, проблема сохранения результата лечения весьма актуальна.

В 1986 году G.J.Kahaly и соавторами были опубликованы результаты контролируемого рандомизированного исследования, сравнивающего эффективность пероральной монотерапии преднизолоном и комбинации преднизолона и циклоспорина. По результатам исследования воспалительные симптомы регрессировали в обеих группах пациентов, тогда как, уменьшение выраженности проптоза и диплопии было отмечено у пациентов, получавших комбинированную терапию. Также было отмечено сохранение более длительной ремиссии у пациентов, получавших комбинированную терапию. В клиническом исследовании, выполненном M.F. Prummel и соавторами в 1989 году, доказано отсутствие эффекта от монотерапии циклоспорином.

В нашей стране циклоспорин давно и достаточно широко применяется для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как, ревматоидный артрит, эндогенные увеиты, псориаз, атопический дерматит [Архипова Л.Т., 2006]. Однако данные об использовании его для лечения инфильтративной офтальмопатии отсутствуют.

Кроме того, в мировой литературе не опубликованы результаты исследований, сравнивающих эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином, а также влияние данных схем терапии на отдаленные результаты лечения инфильтративной офтальмопатии. При использовании иммуносупрессивной терапии большой проблемой до настоящего времени остаются побочные эффекты глюкокортикоидов такие как медикаментозный синдром Кушинга, прибавка массы тела, стероидный диабет или нарушение толерантности к углеводам, обострение хронических инфекций, артериальная гипертензия, обострение или развитие гастрита и язвенной болезни, депрессия, стероидный гепатит [Marcocci C., Bartalena L., 2005, 2008, Krassas G.E., Wiersinga W.M., Kahaly G.Y., 2005]. Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия метилпреднизолоном) имеет меньшую частоту и выраженность побочных эффектов [Marcocci C., Bartalena L., 2005, 2008, Kahaly G.J, Wiersinga W.M., 2005]. Применение преднизолона в сочетании с циклоспорином позволяет снизить его дозы [Kahaly G.J., 1986] и соответственно степень выраженности побочных эффектов. Применение циклоспорина в дозе не выше 5мг/кг массы тела в сутки, четкое контролирование биохимических показателей снижают риск развития побочных эффектов [Архипова Л.Т., 2006, S.Kline S., 1992].

Цель исследования: изучить влияние пульс-терапии метилпреднизолоном и терапии преднизолоном в комбинации с циклоспорином на активность и тяжесть офтальмопатии у больных болезнью Грейвса, сравнить результаты лечения с целью выбора более эффективного и безопасного способа лечения.

Задачи исследования

1. Оценить динамику показателей активности инфильтративной офтальмопатии в группе больных, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном.
2. Оценить динамику показателей активности инфильтративной офтальмопатии в группе больных, получавших лечение преднизолоном в комбинации с циклоспорином.
3. Сравнить результаты пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином инфильтративной офтальмопатии через 6 недель от начала лечения и 36 недель после её отмены.
4. Оценить частоту развития и степень выраженности побочных эффектов пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином.
5. Разработать оптимальные подходы к лечению тяжелой активной офтальмопатии при болезни Грейвса.

Научная новизна

В диссертационной работе установлено, что пульс-терапия метилпреднизолоном и комбинированная терапия преднизолоном и циклоспорином у пациентов с инфильтративной офтальмопатией болезни Грейвса через 6 недель от начала лечения одинаково эффективны в отношении снижения активности офтальмопатии, уменьшения воспалительных проявлений со стороны мягких тканей орбит. Сочетанная терапия преднизолоном и циклоспорином приводит к уменьшению выраженности проптоза. Продемонстрировано, что через 36 недель после отмены терапии достигнутый положительный эффект в виде снижения активности офтальмопатии, уменьшения воспалительных изменений мягких тканей орбит, уменьшения степени проптоза, сохранялся в группе на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Таким образом, добавление к терапии циклоспорина приводит к более стойкому наступлению ремиссии офтальмопатии, улучшает прогноз у пациентов с инфильтративной офтальмопатией болезни Грейвса.

Практическая значимость

На основании полученных данных разработаны новые подходы к лечению пациентов с тяжелой активной офтальмопатией при болезни Грейвса. Пациентам с тяжелой активной офтальмопатией при отсутствии противопоказаний оправдано назначение как пульс-терапии метилпреднизолоном, так и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Пациентам с тяжелой активной офтальмопатией, у которых проптоз является доминирующим клиническим симптомом, целесообразно назначение комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Пациентам с рецидивом офтальмопатии после отмены глюкокортикоидов также целесообразно назначение комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Установлено, что побочные эффекты терапии с одинаковой частотой встречались у пациентов, получавших как пульс-терапию метилпреднизолоном, так и терапию преднизолоном и циклоспорином.

Положения, выносимые на защиту

1. Пульс-терапия метилпреднизолоном и терапия преднизолоном в сочетании с циклоспорином у пациентов с болезнью Грейвса и тяжелой активной офтальмопатией снижают клиническую активность офтальмопатии и выраженность воспалительных изменений мягких тканей орбит, но не оказывают значимого влияния на степень диплопии и диаметр экстраокулярных мышц.
2. В отличие от пульс-терапии метилпреднизолоном комбинированная терапия преднизолоном и циклоспорином приводит к уменьшению выраженности проптоза.
3. Лечение тяжелой активной инфильтративной офтальмопатии преднизолоном в сочетании с циклоспорином приводит к более длительному сохранению эффекта терапии, чем пульс-терапия метилпреднизолоном.
4. Пульс-терапия метилпреднизолоном и терапия преднизолоном в сочетании с циклоспорином сопровождаются развитием медикаментозного синдрома Кушинга, симптомы которого регрессируют после отмены лечения.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 30 октября-2 ноября, 2006 год), IV Всероссийском Тиреодологическом конгрессе (Москва, 9-11 декабря, 2007год), представлены в виде стендового доклада на 31 съезде Европейской Тиреоидной Ассоциации (31st Annual Meeting of the European Thyroid Association, Неаполь, Италия, 2-6 сентября, 2006год).

Реализация результатов работы. Описанные методы лечения были внедрены в работу эндокринологического отделения кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, эндокринологического отделения «ФЦСКиЭ им. В.А.Алмазова».

Личный вклад автора. Личный вклад автора состоял в обследовании, назначении пульс-терапии метилпреднизолоном и терапии преднизолоном и циклоспорином, ведении пациентов, а также статистическом анализе полученных данных.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста и включает главы литературный обзор, собственные данные, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 5 графиками и 5 рисунками. Библиография включает 145 источников (20 отечественных и 125 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Материалы исследования

В исследование было включено 30 эутиреоидных пациентов с болезнью Грейсва и тяжелой активной офтальмопатией (19 женщин и 11 мужчин) в возрасте от 28 лет до 71 года (средний возраст 52,3 года). По классификации NOSPECS офтальмопатия соответствовала классам 2с-5b.

Методы исследования

Оценка тяжести инфильтративной офтальмопатии

Тяжесть офтальмопатии определяли по степени выраженности проптоза, оптической нейропатии, диплопии. Инфильтративную офтальмопатию считали тяжелой, если обнаруживали 1 симптом, соответствующий тяжелой степени или 2 симптома, соответствующих умеренной степени или 1 симптом умеренной степени и 2 легкой степени тяжести. Согласно рекомендациям Bahn и Gorman, характер диплопии - интермиттирующая, перемежающаяся или постоянная - определяли по степени дисфункции экстраокулярных мышц. Каждой степени диплопии присваивалось определенное количество баллов от 0 до 4-х. Максимальное число баллов 4.

Оценка активности инфильтративной офтальмопатии

Оценка активности инфильтративной офтальмопатии с помощью шкалы клинической активности CAS

Оценку активности инфильтративной офтальмопатии выполняли по шкале клинической активности clinical activity score (CAS) (Mourits M. P. 1989, 1997). Инфильтративную офтальмопатию считали активной при наличии 4-х и более баллов. Максимально возможное количество баллов по шкале CAS – 10.

Оценка активности инфильтративной офтальмопатии с использованием А-mode ультрасонографии с определением рефлексивности экстраокулярных мышц

На аппарате NIDEK 3300 (Бельгия) с тканевым датчиком и частотой 8 МГц определяли рефлексивность прямых латеральных, медиальных и верхней группы мышц на обоих глазах при двустороннем поражении и на пораженном, при односторонней офтальмопатии выражающаяся в процентах. Затем вычисляли среднее арифметическое показателей. Активной считали офтальмопатию при рефлексивности экстраокулярных мышц 40% и менее.

Оценка воспалительных проявлений мягких тканей орбит с помощью шкалы STI

Для более детального описания воспалительных проявлений со стороны мягких тканей орбит использовали шкалу soft tissue inflammation (STI). Максимальное количество баллов по данной шкале – 20.

Определение сывороточной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), тиреоидных гормонов (св. Т3, св. Т4)

Определение уровня ТТГ, св. Т3, св. Т4 выполняли иммуноферментным методом с помощью высокочувствительных наборов (Immunotech/Чехия) в ЦКДЛ СПбГМУ им. И.П. Павлова. Нормальные значения ТТГ от 0,17 до 4,1 мМЕ/л, св. Т4 от 10,0 до 25,0 пмоль/л, св. Т3 от 2,2 до 6,4 пмоль/л.

Экзофтальмометрия, офтальмологическое обследование с оценкой состояния глазного дна, остроты зрения, внутриглазного давления

Экзофтальмометрия выполнялась с помощью экзофтальмометра Хертеля (выстояние глазного яблока в норме до 18 мм при базе 100 мм) офтальмологом СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. В настоящем исследовании вычисляли среднее значение степени проптоза на обоих глазах при двустороннем поражении или определяли проптоз пораженного глаза при односторонней офтальмопатии у всех пациентов, затем вычисляли среднее арифметическое выражающее в мм.

Компьютерная томография орбит

Компьютерную томографию орбит выполняли на аппарате (GE Signa Infinity 1,5 Тл ) с использованием срезов толщиной 3 мм с экспозицией 2 сек при 70 мА. Проводили измерение среднего диаметра экстраокулярных мышц (средний диаметр нижних, верхних, латеральных и медиальных прямых мышц на обоих глазах при двустороннем поражении, на пораженном при односторонней офтальмопатии, затем расчитывали среднее арифметическое).

Для оценки безопасности терапии в СПбГМУ им. И.П. Павлова выполняли электрокардиографию в 12 стандартных отведениях, фиброгастродуоденоскопию для оценки состояния слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, контроль артериального давления (АД) в положении сидя после 5 минут отдыха, контроль глюкозы крови натощак и через 2 часа после еды, контроль массы тела с вычислением индекса массы тела (ИМТ), клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением общего белка, холестерина, креатинина, мочевины, билирубина, амилазы, АСТ, АЛТ, КФК, ЛДГ, калия, натрия.

Оценка эффективности терапии

Эффективность лечения оценивали путем сравнения показателей активности и тяжести офтальмопатии Грейвса до лечения, в ходе лечения (через 2 и 6 недель) и после отмены терапии (через 4 и 36 недель). Кроме того, через 36 недель после отмены терапии выполняли КТ орбит с определением среднего диаметра экстраокулярных мышц и сравнивали с исходными показателями.

Оценка безопасности терапии

Безопасность оценивали по наличию и выраженности симптомов медикаментозного синдрома Кушинга, повышению глюкозы крови, депрессии, обострению хронических инфекций, повышению артериального давления, обострению язвенной болезни, лейкопении, анемии, увеличению массы тела (ИМТ), двукратному повышению печеночных ферментов, двукратному повышению панкреатической амилазы сыворотки, повышению креатинина на 30% от исходного и выше. Безопасность оценивали через 2, 4, 8, 12 недель от начала лечения и через 4 и 36 недель после отмены терапии.

Статистическая обработка данных

Статистический анализ проводили на компьютере с использованием электронных таблиц Exсel при помощи прикладных программ SPSS 12.01 RUS. Для сравнения групп использовали непараметрические методы (U критерий Манна – Уитни). В работе использовали графические представления данных. Данные в тексте и таблицах представлены в виде M±SE, M-среднее, SE- стандартная ошибка среднего. Указывали минимальное и максимальное значения. Критический уровень значимости р при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Дизайн исследования

Открытое проспективное рандомизированное исследование сравнения эффективности пульс-терапии метилпреднизолом и преднизолоном в комбинации с циклоспорином у больных болезнью Грейвса и тяжелой активной инфильтративной офтальмопатией.

Пульс-терапия метилпреднизолоном

Пациенты 1-ой группы получали метилпреднизолон в дозе 12,5 мг/кг массы тела внутривенно капельно одно введение 1 раз в 4 недели в течение 12 недель (всего 3 введения); между пульс - терапией - преднизолон перорально в стартовой дозе 0,5 мг/кг в сутки с постепенной отменой после последнего введения метилпреднизолона. Продолжительность терапии – 18 недель.

Терапия преднизолоном в комбинации с циклоспорином

Пациенты 2-ой группы получали преднизолон перорально в стартовой дозе 60 мг в сутки в течение 2 недель с постепенной отменой и циклоспорин перорально по схеме: 1-ый месяц в дозе 5 мг/кг массы тела в сутки; 2 -ой месяц - 2,5 мг/кг в сутки; 3-ий месяц - 1,25 мг/кг в сутки. Продолжительность терапии – 14 недель.

Схема отмены преднизолона в обеих группах: с 60 мг/сутки до 40 мг/сутки по 10 мг в неделю, с 40 мг/сутки до 10 мг/сутки по 5 мг в неделю, с 10 мг/сутки до полной отмены по 2,5 мг в неделю.

Характеристика пациентов, включенных в исследование

Было обследовано 115 пациентов с болезнью Грейвса и инфильтративной офтальмопатией. Из них 63 пациента имели легкую и умеренную степень офтальмопатии; 35 - пациентов тяжелую активную офтальмопатию; 17 пациентов - тяжелую неактивную офтальмопатию. В исследование включили 30 пациентов.

Все включенные в исследование пациенты (30 больных) имели болезнь Грейвса, длительность которой варьировала от пяти месяцев до пяти лет и тяжелую активную офтальмопатию. После подписания информированного согласия, физикального обследования, оценки лабораторных показателей и активности офтальмопатии включенные в исследование пациенты были рандомизированы в 2 группы в зависимости от схемы терапии методом «несимметричной монеты». В каждую группу вошло 15 человек.

Пациенты обеих групп не различались по полу и возрасту (табл. 1). Группы достоверно не различались по длительности офтальмопатии. В каждой группе было по 8 курящих пациентов, что составило 53% от всех пациентов в каждой группе. Среднее значение сывороточной концентрации ТТГ больных 1-ой группы (1,9 ±0,36 мМЕ/л (0,41- 4,0)) достоверно не отличалось от таковых (2,2 ±0,66 мМЕ/л (0,83-4,1)) 2-ой группы ( р=0,5). В течение всего времени наблюдения эутиреоз у пациентов поддерживали, комбинируя тиреостатики и L-тироксин.

Включенные в исследование пациенты имели сопоставимые показатели клинической активности офтальмопатии, выраженности воспалительных изменений мягких тканей орбит, выраженности проптоза, степени диплопии, среднего диаметра экстраокулярных мышц (табл.2).

Таблица 1

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

	метилпреднизолон (гр 1)	преднизолон и циклоспорин (гр 2)
Всего	n=15	n=15
Женщин	n=9	n=10
Мужчин	n=6	n=5
Возраст M±SE (годы); (min-max)	52,8±4,18 (28-71)	52,1±3,18 (37-64)
Курящие	n=8	n=8
Длительность ИО M±SE (мес); (min-max)	12,1±2,84 (5-24)	13,9±3,93 (8-24)
ТТГ M±SE (мМЕ/л); (min-max)	1,9±0,36 (0,41-4,0)	2,2±0,66 (0,83-4,1)

Динамика показателей активности и тяжести офтальмопатии в

группах пациентов, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном и комбинированную терапию преднизолоном и циклоспорином

Через 2 недели от начала терапии в обеих группах пациентов наблюдали достоверное снижение активности по шкале CAS (в 1-ой группе с 5,81±0,36 (4-8) до 4,09±0,54 (2-7) баллов (р=0,04), во 2-ой группе с 5,87 ±0,42 (4-8) до 4,28±0,5 (2-6) баллов (р=0,03)); достоверное уменьшение выраженности воспалительных проявлений со стороны мягких тканей орбит (в 1-ой группе STI с 9,35±0,66 (6-11) до 5,89±0,68 (2-8) баллов (р=0,004), во 2-ой группе с

Таблица 2

Показатели активности и тяжести инфильтративной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса на момент включения в исследование

	метилпреднизолон (гр1)		преднизолон и циклоспорин (гр 2)		р
	М±SE	min-max	M±SE	min-max
CAS (баллы)	5,81±0,36	4-8	5,87±0,42	4-8	0,9
STI (баллы)	9,35±0,66	6-11	8,83±0,97	5-11	0,3
Проптоз (мм)	23,1±0,7	20,0-25,0	21,8±0,5	20,0-25,0	0,2
Диплопия (баллы)	1,60±0,34	0-3	1,60±0,34	0-3	1,0
Средний диаметр мышц (мм)	8,1±0,29	5,1-10,4	8,2±0,30	5,9-11,5	0,8
Рефлексивность (%)	35,0±2,30	33-40	32,5±3,71	20-40	0,9

8,83±0,97 (5-14) до 5,97±0,55 (3-8) баллов (р=0,009). Таким образом, через 2 недели терапии между группами не было выявлено достоверных различий показателей CAS (р=0,6) и STI (р=0,9). Через 2 недели от начала терапии ни в 1-ой, ни во 2-ой группе не выявили достоверного уменьшения степени проптоза, уменьшения степени диплопии по сравнению с исходными, также не было достоверных различий по данным показателям между группами (в 1-ой группе через 2 недели терапии проптоз составил 22,1±0,7 (19-25) мм, во 2-ой группе - 21,6±0,7 (17-26) мм, (р=0,08); степень диплопии в 1-ой группе насчитывала 1,44±0,38 (0-3) баллов, во 2-ой группе 1,78±0,36 (0-3) баллов, (р=0,07)).

Через 6 недель от начала терапии в обеих группах пациентов продолжалось снижение активности офтальмопатии и уменьшение выраженности воспалительных изменений мягких тканей орбит. Через 6 недель от начала терапии группы достоверно не различались по показателям активности. Однако, группы достоверно различались по количеству баллов по шкале STI (в 1-ой группе 5,83±0,69 (2-8) баллов, во 2-ой группе 3,84±0,48 (2-5) баллов, (р=0,004)). Также через 6 недель терапии в группе на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином отмечали достоверное уменьшение проптоза по сравнению с исходным (с 21,8±0,5 (20-25) мм до 19,8±0,8 (17-25), (р=0,01)), тогда как, в группе на пульс-терапии метилпреднизолоном достоверного уменьшения проптоза не наблюдали. Но через 6 недель от начала терапии группы между собой достоверно не различались по величине проптоза (в 1-ой группе -21,4±0,7 (19-24) мм, во 2-ой группе - 19,8±0,8 (17-25) мм, (р=0,06)). Динамика показателей представлена в таблице 3, графиках 1, 2, 3. Через 6 недель от начала терапии, согласно критериям достижения положительного эффекта терапии (снижение количества баллов по шкале STI в 2 раза по сравнению с исходными данными, уменьшение проптоза на 2 мм и более, уменьшение степени диплопии на 1 градацию (1 балл)), в группе на пульс-терапии метилпреднизолоном положительный эффект терапии был получен у 80% пациентов (у 12-ти пациентов из 15-ти). У 20% пациентов (у 3-х пациентов) терапия не была эффективной. В группе на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином терапия была эффективна у 73,3% пациентов (у 11-ти из 15-ти пациентов), у 26,7% (4-х человек) – не эффективна. Через 4 недели после отмены терапии в группе пациентов, получавших метилпреднизолон, отмечалось увеличение активности по шкале CAS до 4,72±0,59 (1-7) баллов, усиление воспаления мягких тканей орбит (по шкале STI до 6,71±0,78 (3-11) баллов), увеличение выраженности проптоза до 21,78±0,77 (18-24) мм и степени диплопии до 1,47±0,29 (0-3). Напротив, в группе на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином продолжалось снижение показателей по сравнению с исходными (по шкале CAS до 1,87±0,48 (0-4) баллов, по шкале STI до 2,59±0,82 (0-7) баллов, проптоза до 19,78±0,63 (17-24) мм). Показатель степени диплопии оставался без динамики 1,23±0,30 (0-3). Через 4 недели после отмены терапии между группами были выявлены

Таблица 3

Сравнение динамики показателей активности и тяжести офтальмопатии в группах на различных методах терапии

		CAS (баллы)	STI (баллы)	Проптоз (мм)	Диплопия (баллы)	Средний диаметр мышц (мм)
Исходно M±SE	МЕТ (гр1)	5,81±0,36	9,35±0,66	23,1±0,7	1,6±0,34	8,1±0,3
	П+Ц (гр2)	5,87±0,42	8,83±0,97	21,8±0,5	1,6±0,34	8,2±0,3
Через 2 недели терапии	МЕТ (гр1)	4,09±0,54	5,89±0,68	22,1±0,7	1,44±0,38	-
	П+Ц (гр2)	4,28±0,55	5,97±0,55	21,6±0,7	1,78±0,36	-
p1		0,6	0,9	0,08	0,07	-
Через 6 недель терапии	МЕТ (гр1)	3,11±0,43	5,83±0,69	21,4±0,7	1,22±0,36	-
	П+Ц (гр2)	2,73±0,5	3,84±0,48	19,8±0,8	1,22±0,47	-
p2		0,09	0,001	0,06	1,0	-
Через 4 недели отмены терапии	МЕТ (гр1)	4,72±0,59	6,71±0,78	21,0±0,8	1,47±0,29	-
	П+Ц (гр2)	1,87±0,48	2,59±0,82	19,8±0,6	1,23±0,30	-
p3		0,001	0,002	0,03	0,2	-
Через 36 недель отмены терапии	МЕТ (гр1)	5,16±0,63	7,58±0,73	22,7±0,7		7,3±0,5
	П+Ц (гр2)	2,00±0,63	2,33±0,35	19,6±0,8		6,4±0,4
p4		0,001	0,003	0,02		0,06

МЕТ (гр1) – группа на пульс-терапии метилпреднизолоном;

П+Ц (гр2) – группа на терапии преднизолоном и циклоспорином;

р1,р2,р3,р4 – при сравнении между группами через 4 и 6 недель терапии и через 4 и 36 недель после её отмены соответственно

достоверные различия в активности офтальмопатии (по шкале CAS р=0,001), выраженности воспалительных изменений мягких тканей орбит (по шкале STI р=0,002), выраженности проптоза (р=0,03). Однако, через 4 недели после отмены терапии, достоверных различий в степени диплопии в группах в сравнении с исходными данными и в сравнении между группами выявлено не было. Изложенные данные представлены в таблице 3. Через 36 недель после отмены терапии в группе пациентов, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном показатели активности и тяжести офтальмопатии достоверно не отличались от таковых показателей до лечения.

В группе пациентов, получавших комбинированную терапию преднизолоном и циклоспорином, через 36 недель после отмены терапии сохранялся положительный эффект, выражающийся в достоверном снижении активности по шкале CAS, уменьшении выраженности воспалительных изменений мягких тканей, уменьшении проптоза по сравнению с исходными (табл. 3).

Через 36 недель после отмены терапии выявлены достоверные различия между группами в активности офтальмопатии по шкале CAS (в 1-ой группе 5,16±0,63 (2-8) баллов, во 2-ой группе 2,00±0,63 (0-6) балла, (р=0,001)), в выраженности изменений по шкале STI (в 1-ой группе 7,58±0,73 (2-12) баллов, во 2-ой группе 2,33±0,35 (0-6) балла, (р=0,003)); в степени проптоза (в 1-ой группе 22,7±0,7 (20-26) мм, во 2-ой группе 19,6±0,8 (15-23) мм, (р=0,02)). Таким образом, при оценке показателей активности и тяжести офтальмопатии через 36 недель после отмены терапии комбинация преднизолона и циклоспорина оказалась более эффективной, чем пульс-терапия метилпреднизолоном.

Через 36 недель после отмены терапии достоверных различий в степени диплопии в группах в сравнении с исходными данными и в сравнении между группами выявлено не было. Показатели среднего диаметра экстраокулярных мышц по результатам компьютерной томографии в обеих группах достоверно не различались в сравнении с исходными данными и между группами. Так, ни один из методов терапии не оказался эффективным в отношении диплопии и уменьшения диаметра экстраокулярных мышц.

Через 36 недель после отмены терапии, всех пациентов, у которых был достигнут положительный эффект, разделили на сохранивших положительный эффект и несохранивших положительный эффект терапии. Для определения сохранения положительного эффекта были использованы большие и малые критерии. К большим критериям отнесли уменьшение степени диплопии на 1 градацию (1балл) и более, уменьшение среднего диаметра экстраокулярных мышц по данным компьютерной томографии. К малым критериям отнесли уменьшение количества баллов по шкале STI в 2 раза и более по сравнению с исходными, уменьшение экзофтальма на 2 мм и более. Сохранение положительного эффекта имело место при наличии одного большого или двух малых критериев.

Через 36 недель после отмены терапии в группе на пульс-терапии метилпреднизолоном из 12-ти положительно ответивших на терапию пациентов, достигнутый эффект сохранился у 4-х пациентов (33,3%), у 8-ми пациентов (66,7%) отмечалось ухудшение течения офтальмопатии. Тогда, как в группе пациентов, получавших комбинированную терапию преднизолоном и циклоспорином, через 36 недель после отмены терапии достигнутый положительный эффект сохранялся у 7-ми из 11-ти положительно ответивших пациентов, что составило 63,6%. Только у 4-х пациентов (36,4%) отмечалось ухудшение течения офтальмопатии после отмены терапии.

Сравнение безопасности пульс-терапии метипреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином

Всем пациентам перед началом лечения выполняли клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением общего белка, креатинина сыворотки, калия, натрия, АЛТ, АСТ, амилазы сыворотки, билирубина, холестерина. Также всем пациентам проводили измерение ИМТ, артериального давления.

На начало исследования у всех пациентов в обеих группах показатели общего белка, креатинина, калия, натрия, амилазы, билирубина были в норме, уровни АЛТ и АСТ не превышали 2-х норм. Не было выявлено клинически значимых отклонений от норм в клиническом анализе крови и общем анализе мочи. У всех пациентов на начало исследования уровень глюкозы плазмы был в пределах нормы в соответствии с критериями ВОЗ.

Также пациенты обеих групп достоверно не различались по уровню креатинина, уровню систолического АД, уровню диастолического АД, ИМТ. Через 8 недель от начала терапии в обеих группах отмечалось достоверное повышение ИМТ по сравнению с исходным значением. В этот период наблюдались максимальные значения ИМТ в обеих группах были (в 1-ой группе ИМТ исходно был 26,2±2,4 (18-35) кг/м2, через 8 недель от начала терапии – 29,9±2,6 (22-35) кг/м2, (p<0,001); во 2-ой группе исходно – 26,1±3,0 (19-34) кг/м2, через 8 недель от начала терапии – 28,2±2,9 (21-35) кг/м2, (р=0,003)). В группе на пульс-терапии метилпреднизолоном повышение ИМТ было выражено больше, чем в группе на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Через 36 недель после отмены терапии снижение ИМТ отмечалось в обеих группах. Во 2-ой группе показатель ИМТ достоверно не отличался от исходного (26,1±3,0 (19-34) кг/м2, через 36 недель после отмены терапии – 27,3±3,0 (20-35) кг/м2, (р=0,5)), тогда как, в 1-ой группе были выявлены достоверные различия между уровнем ИМТ исходно и через 36 недель после отмены терапии (ИМТ исходно 26,15 ±2,35 (18-35) кг/м2, через 36 недель после отмены терапии – 28,2 ±2,4 (22-35) кг/м2, (p=0,008)). При оценке динамики АД в группе на пульс-терапии метилпреднизолоном за весь период наблюдения не выявлено достоверного повышения как систолического, так и диастолического АД по сравнению с исходным. В группе на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином отмечалось достоверное повышение систолического АД максимально через 4 недели терапии (исходно АД систолическое 123,6±7,7 (115-160) мм рт.ст., через 4 недели терапии – 131,7±7,8 (120-160) ммрт.ст., (р=0,001)). Отмечалось достоверное повышение диастолического АД максимально через 2 недели терапии (исходно диастолическое АД 80,0±5,1 (65-90) мм рт.ст., через 2 недели от начала терапии – 86,7±3,94 (75-95) мм рт.ст., (р=0,001)). Двум пациентам из этой группы была начата гипотензивная терапия, двум пациентам – усилена гипотензивная терапия. Через 36 недель после отмены терапии в группе на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином показатели систолического и диастолического АД достоверно не отличались от исходных (исходно АД систолическое 123,6±7,7 (115-160) мм рт.ст., через 36 недель после отмены терапии - 120,0±8,2 (110-160) мм рт.ст., (р=0,42); исходно диастолическое АД 80,0±5,1 (65-90) мм рт.ст., через 36 недель после отмены терапии - 78,3±5,3 (65-90) мм рт.ст., (р=0,87)). В группе на терапии преднизолоном и циклоспорином отмечалось достоверное повышение среднего уровня креатинина максимально на 57,2% по сравнению с исходным через 8 недель от начала терапии (креатинин исходно 0,07±0,01 (0,06-0,08) ммоль/л, через 8 недель от начала терапии - 0,11± 0,01 (0,08-0,12) ммоль/л; (р<0,0010)). Через 36 недель после отмены терапии отмечали нормализацию уровня креатинина у всех пациентов в группе. В группе на терапии метилпреднизолоном у одной пациентки было выявлено нарушение толерантности к углеводам, уровень гликемии натощак у всех пациентов был в пределах нормы. В группе на терапии преднизолоном и циклоспорином у одного пациента развился стероидный диабет, у одной пациентки – нарушение толерантности к глюкозе. За время наблюдения в группах показатели общего белка, натрия, амилазы, билирубина были в норме. Уровни АЛТ, АСТ у всех пациентов в обеих группах не превышали 2-х норм, не было зарегистрировано развития токсического гепатита ни у одного пациента. У одного пациента на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином развилась токсическая нейропатия малоберцового нерва, проявляющаяся парезом стопы («конская стопа»).

Таблица 4

Частота развития побочных эффектов на пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином

Побочные эффекты	Метилпреднизолон n	Преднизолон и циклоспорин n
Медикаментозный синдром Кушинга	15	15
Нарушение УВ обмена	1	2
Инфекции мочевыводящих путей	1	1
Гастрит	1	1
Гипертрихоз	7	8
Депрессия	2	1
Гепатит	0	0

Одновременно с этим было зарегистрировано повышение уровня креатинина сыворотки до 0,14 ммоль/л, повышение ЛДГ до 1510 Е/л, повышение КФК до 300 Е/л. На фоне уменьшения дозы циклоспорина через 5 дней лабораторные показатели вернулись к норме, через 2 недели парез регрессировал. У другой пациентки на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином отмечалось развитие тромбоцитопении, потребовавшее отмены циклоспорина. На фоне отмены препарата количество тромбоцитов нормализовалось.

Выводы

1. У пациентов с болезнью Грейвса и тяжелой активной офтальмопатией как пульс-терапия метилпреднизолоном, так и комбинированная терапия преднизолоном и циклоспорином уменьшали выраженность воспалительных изменений мягких тканей орбит и клиническую активность офтальмопатии.
2. Лечение тяжелой активной офтальмопатии преднизолоном в сочетании с циклоспорином приводило к достоверному уменьшению степени выраженности проптоза, в то время как выраженность проптоза не изменялась у больных, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном.
3. Диаметр экстраокулярных мышц и степень диплопии у пациентов болезнью Грейвса и тяжелой активной офтальмопатией не изменялись, как при пульс- терапии метилпреднизолоном, так и при терапии преднизолоном в сочетании с циклоспорином.
4. Через 36 недель после отмены терапии достигнутый положительный эффект сохранялся у 63,6% пациентов с офтальмопатией, получавших преднизолон в комбинации с циклоспорином, и лишь у 33,3% пациентов, получавших пульс-терапию метилреднизолоном.
5. Частота и выраженность медикаментозного синдрома Кушинга были сопоставимы в обеих группах пациентов болезнью Грейвса и тяжелой активной офтальмопатией. Симптомы носили преходящий характер и регрессировали после отмены лечения.

Практические рекомендации

1. Пациентам с болезнью Грейвса при наличии тяжелой активной офтальмопатии с доминированием проптоза следует назначать комбинированную терапию преднизолоном в начальной дозе 60 мг в сутки с постепенной отменой и циклоспорином перорально по схеме: 1-ый месяц в дозе 5 мг/кг массы тела в сутки; 2 -ой месяц - 2,5 мг/кг в сутки; 3-ий месяц - 1,25 мг/кг в сутки. Продолжительность терапии – 14 недель.
2. При развитии рецидива инфильтративной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса целесообразно назначение комбинированной терапии преднизолоном в начальной дозе 60 мг в сутки с постепенной отменой и циклоспорином перорально по схеме: 1-ый месяц в дозе 5 мг/кг массы тела в сутки; 2 -ой месяц - 2,5 мг/кг в сутки; 3-ий месяц - 1,25 мг/кг в сутки. Продолжительность терапии – 14 недель.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Dalmatova A.B. Methylprednisolone puls-therapy versus prednisolone and cyclosporine in thyroid-associated ophtalmopathy / Dalmatova A.B., Grineva E.N. // 31st Annual Meeting of European Thyroid Association. Abstract Book. – 2006. – P. 154.
2. Далматова А.Б. Оценка эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином в лечении инфильтративной офтальмопатии болезни Грейвса / Далматова А.Б., Гринева Е.Н. // Сб. тез. V Всероссийского Конгресса Эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии». – Москва, 30 октября – 2 ноября 2006 года. – М, 2006. – С. 296.
3. Далматова А.Б. Оценка эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином в лечении инфильтративной офтальмопатии болезни Грейвса / Далматова А.Б., Гринева Е.Н. // Проблемы эндокринологии. – 2007. – Т. 53, № 5. – С. 27-30.
4. Далматова А.Б. Лечение инфильтративной офтальмопатии / Далматова А.Б., Гринева Е.Н. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2010.- Т.6, № 3. – С.16-23

Список использованных сокращений

CAS – clinical activity score

STI - soft tissue inflammation

МЕТ – метилпреднизолон

П+Ц – преднизолон и циклоспорин

АД – артериальное давление

ИМТ – индекс массы тела

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартамаминотрансфераза

КФК - креатинфосфокиназа

ЛДГ - лактатдегидрогеназа