Нарушения микроциркуляции и возможности их фармакологической коррекции у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда и операции коронарной реваскуляризации

На правах рукописи

Улятовский

Виктор Александрович

НАРУШЕНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА И ОПЕРАЦИИ КОРОНАРНОЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ

14.01.05 – кардиология

14.03.03 – патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2011

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Филиппов Александр Евгеньевич

доктор медицинских наук профессор Никитин Алексей Эдуардович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Парцерняк Сергей Александрович

доктор медицинских наук профессор Один Виталий Иванович

Ведущее учреждение -

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита диссертации состоится «___» ___________ 2011 года в ___ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан «___» сентября 2011 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ СОВЕТА

доктор медицинских наук профессор

ФИЛИППОВ Александр Евгеньевич

актуальность исследования

Патология микроциркуляторного русла давно является фундаментальной проблемой экспериментальной и клинической медицины. Актуальность этой проблемы обусловлена тем, что микроциркуляторное русло (МЦР) является местом, где, в конечном счёте, реализуется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и обеспечивается транскапиллярный обмен, создающий необходимый для жизни тканевой гемостаз (Тепляков А.Т., 2001).

Больные ИБС, перенёсшие инфаркт миокарда (ИМ), составляют одну из наиболее многочисленных групп высокого риска прогрессирования коронарной, сердечной недостаточности и смертности. В основе сердечной недостаточности у этой весьма многочисленной популяции больных, лежит, прежде всего, постинфарктный кардиосклероз и патогенетически с ним связанная ишемическая дисфункция миокарда, которые неуклонно приводят к патологическому ремоделированию левого желудочка и левожелудочковой сердечной недостаточности (Никифоров В.С., 2005). Вместе с тем, уделяется недостаточно внимания вопросам, касающимся патологии МЦР, и современным возможностям коррекции нарушений различных её звеньев и транскапиллярного обмена у больных ИБС тяжёлых функциональных классов (осложнённой аритмиями, отягощённой артериальной гипертензией), а также использованию новых, более эффективных и безопасных методов диагностики. Имеются лишь отдельные публикации, касающиеся изменений внутрисосудистого звена МЦР при остром ИМ и хронической ИБС (Чуян Е.Н., 2008). Это, естественно, не может удовлетворять потребности современной клинической практики в связи с разработкой принципиально новых групп и форм «жизненно важных» лекарственных средств, действие которых, в частности, направлено на коррекцию коронарной и миокардиальной недостаточности, что и послужило основанием для проведения работы.

Цель исследования

Изучить особенности нарушений микроциркуляции у больных ИБС в зависимости от наличия сопутствующих факторов риска, тяжести течения болезни, вида реваскуляризации миокарда, состояния коронарного русла и получаемой базисной терапии.

Задачи исследования

1. Определить основные типы микроциркуляторного русла у больных ИБС по данным лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ).

2. Оценить состояние микроциркуляции у больных ИБС в зависимости от вида коронарной реваскуляризации.

3. Изучить особенности нарушений микроциркуляции ЛДФ у больных ИБС после перенесённого инфаркта миокарда.

4. Исследовать нарушения микроциркуляции у больных с одно-, двух- и трёхсосудистым поражением коронарных артерий.

5. Проанализировать влияние средств базисной терапии на показатели микроциркуляции и клиническое течение ИБС на протяжении 6-недельного периода наблюдения.

Научная новизна исследования

Впервые проведено исследование, позволившее оценить нарушения микроциркуляции у больных ИБС в зависимости от тяжести течения болезни, сопутствующих факторов риска, состояния коронарного русла и выбора базисной терапии.

Показано, что нарушения микрогемодинамики значимо чаще встречаются при тяжёлом течении ИБС, у больных с высокими градациями функционального класса (ФК) стенокардии напряжения, ИМ в анамнезе, многососудистыми гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий, атеросклеротическими поражениями бассейна сонных и бедренных артерий, с сопутствующими «большими» факторами риска: артериальной гипертензией, дислипидемией и сахарным диабетом.

Определены наиболее часто встречающиеся дисрегуляторные типы гемодинамики (ТГ) у больных ИБС – спастический и застойно-стазический, знание которых позволит кардиологу более полно оценить течение ИБС и оптимизировать лечебную тактику в отношении больных данной категории.

Практическая значимость

Внедрена в практику неинвазивная методика оценки состояния микроциркуляторного русла – метод лазерной допплеровской флоуметрии, позволяющий с высокой степенью достоверности выявить особенности микроциркуляции у здоровых лиц и нарушения в микроциркуляторном русле у больных ИБС.

Определены основные дисрегуляторные типы микрогемодинамики у больных ИБС, перенесших ИМ и различные виды реваскуляризации коронарного русла, знание которых несет важную дополнительную информацию о тяжести течения болезни.

Показано, что тактика более «агрессивной» терапии больных ИБС с индивидуально подобранными дозами -блокаторов, ингибиторов АПФ и статинов, помимо известных антиишемического, антигипертензивного и гиполипидемического эффектов, приводит к положительным изменениям основных показателей, характеризующих состояние микроциркуляторного русла. Установлено, что дисрегуляторные типы микрогемодинамики могут быть полностью или частично откоррегированы средствами базисной терапии ИБС.

Лазерную допплеровскую флоуметрию можно рекомендовать в качестве дополнительного метода исследования кардиологических больных, который позволяет оценить не только тяжесть поражения микроциркуляторного русла у больных ИБС, но и эффективность его коррекции средствами базисной терапии.

Апробация работы

Результаты исследования используются в научной и клинической работе кафедры и клиники военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии, в лекционных курсах для факультетов подготовки врачей и для клинических ординаторов 1 и 2 годов обучения.

Основные положения работы доложены на объединённом съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского Федерального округа с международным участием в 2009 г. (г. Томск), на конференции посвящённой 70-летию кафедры Военно-морской и госпитальной терапии в 2010 г. (г. Санкт-Петербург).

Основной материал исследования опубликован в 7 работах в виде научных статей (в рецензируемых изданиях – 3), докладов, тезисов.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 51 таблицу и 11 рисунков. Библиографический указатель включает 141 источник (95 отечественных и 46 зарубежных).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ИБС, перенесших ИМ и операции реваскуляризации коронарного русла, дисрегуляторные типы микрогемодинамики выявляются значимо чаще, чем у сопоставимых по возрасту и полу пациентов, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Наиболее частыми являются спастический и застойно-стазический ТГ, которые выявляются более чем у 70% больных ИБС.
2. Частота выявления дисрегуляторных ТГ зависит от тяжести течения ИБС, распространенности атеросклеротического поражения коронарного русла и сопутствующих болезни «больших» факторов риска.
3. Нарушения микроциркуляции могут быть полностью или частично откорректированы индивидуально подобранными дозами -блокаторов, ингибиторов АПФ и статинов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На базе НИИ кардиологии г. Томск, Томского военно-медицинского института и кафедры военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова обследован 131 пациент мужского и женского пола (87,7/12,3%), средний возраст которых составлял 58,2 года. Все пациенты имели ИБС, верифицированную на основании жалоб, анамнеза, объективного исследования, данных лабораторных тестов и инструментального обследования: регистрации стандартной ЭКГ, эхокардиографии (ЭхоКГ), нагрузочного велоэргометрического (ВЭМ) теста и коронарографии (КГ). Группу контроля составили 27 сопоставимых по возрасту и полу пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе.

Стенокардия напряжения была характерна для всех пациентов, включенных в исследование, при этом её возникновение провоцировалось физической нагрузкой (табл. 1). В подавляющем большинстве случаев 77,8% преобладала стенокардия напряжения III ФК. Артериальная гипертензия присутствовала у всей когорты больных: I степени – 35,1%, II степени – 43,5% и III степени у 21,3 %.

Наиболее типичными проявлениями ХСН являлись: одышка при привычной и менее чем привычной физической нагрузке в 72,5% случаях, отёки в 18,3%. ХСН имела место в 100% случаев. Частота ХСН по NYHA оставила: 1 ФК – у 2,2% пациентов, 2 ФК – у 72,5%, 3 ФК – у 25,1% больных. Пациенты с IV ФК в исследование не включались. Постинфарктная дисфункция миокарда в результате перенесенного крупноочагового (Q-образующего) ИМ не ранее 6 последних месяцев была характерна для 71,7% больных, включенных в исследование.

Сахарный диабет II типа лёгкой и средней степени тяжести диагностирован у 27,4% пациентов. Нарушение толерантности к углеводам наблюдалось в 9,9% случаях. Избыточная масса тела и ожирение I–III степени отмечены 34,3% больных. У 38,1% пациентов прослеживалась неблагоприятная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям. У некоторых больных имел место длительный стаж курения, на момент включения в исследование 38,9% из них продолжали курить. Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе было у 6,8% пациентов.

По данным лабораторных исследований повышенное содержание общего холестерина (ОХ>4,5 ммоль/л) отмечалось у 77,1% больных, гипертриглицеридемия (ТГ>1,7 ммоль/л) у 36,6%. Повышение холестерина липопротеидов низкой плотности наблюдалось в 53,4% случаев (ЛПНП>2,5 ммоль/л). Снижение содержания антиатерогенного холестерина – липопротеидов высокой плотности было у 43,5% (ЛПВП<1 ммоль/л у мужчин и ЛПВП<1,2 ммоль/л у женщин). Увеличение индекса атерогенности (ИА) выявлено у 80,1% исследуемых (>2,5).

При расшифровке стандартной ЭКГ регистрировались следующие изменения: нарушения проводимости, такие как полная и неполная блокады левой (10,6%) и правой (4,5%) ножки пучка Гиса. Эктопические комплексы желудочкового происхождения (всех градаций по Lown) определялись у 69,4% пациентов, большинство из них соответствовало I градации по Lown в 33,5%. Постоянная или пароксизмальная форма фибрилляции предсердий выявлялась у 9,9% больных. ЭКГ признаки гипертрофии левого и правого желудочков сердца регистрировались соответственно в 49,6% и 11,4% случаев.

Почти у половины обследованных пациентов (52,6% случаев) по данным ЭхоКГ отмечалось нарушение локальной сократимости. Масса миокарда была увеличенной и составляла в среднем по группе 233,7 г. Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (ЛЖ) также были увеличенными в целом по группе и составляли 11,4 мм и 11,1 мм соответственно. Остальные показатели были в пределах нормальных значений.

Диастолическая дисфункция ЛЖ выявлялась у 90% больных и характеризовалась уменьшением ранней (пикЕ) и увеличением поздней (пикА) скоростей трансмитрального потока (64,6 и 67,6 см/сек соответственно), снижением индекса потоков Е/А – 0,94 и увеличением продолжительности времени изоволюметрического расслабления (ВИР) – 112,1 мсек.

Обращало на себя внимание поражение периферических крупных сосудов: сонных в 67,9% и бедренных артерий в 73,2% случаев. Преобладало наличие единичных атеросклеротических бляшек как в сонной (58,7%), так и в бедренной артерии (51,9%), чаще всего двустороннее.

При проведении нагрузочных проб на велоэргометре в среднем выполнено 3 ступени (73,6 Вт). Критерием прекращения нагрузки в 68,7% случаев служили приступы стенокардии. По данным теста шестиминутной ходьбы пациентами пройдено в среднем 331,8 м, что соответствует II функциональному классу по NYHA.

Большинству больным была выполнена коронарография (КГ) – 73,2%. По данным КГ у 9,9% было однососудистое, у 23,6% двухсосудистое и у 37,4% трёхсосудистое поражение коронарных артерий, что говорит нам о наличии «тяжёлых» больных, с выраженной коронарной недостаточностью.

Некоторым пациентам по поводу выявленного стенозирующего атеросклероза коронарных артерий (КА) с целью коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности ранее выполнялось оперативное лечение ИБС. Баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий были выполнены в 45,8% случаев, коронарное шунтирование (КШ) в различных модификациях в 16% случаев. Данные оперативные вмешательства были выполнены не менее чем за 6 месяцев до проводимого исследования. Наконец, 38,2% обследованным больным операции реваскуляризации коронарного русла не проводились.

Все больные получали комбинированную терапию. Ингибиторы АПФ использовались в 91,6% случаев, -блокаторы в 96,1%, статины в 83,2%. Для купирования боли в сердце все больные прекращали или снижали интенсивность физической нагрузки, некоторые из пациентов (67,1%) были вынуждены принимать антиангинальные средства (в частности, нитраты короткой и средней продолжительности действия). В связи с наличием клинических проявлений сердечной недостаточности в 58% случаев использовались диуретики. Блокаторы рецепторов ангиотензина использовались крайне редко, всего у 4,5% больных.

В зависимости от типа микрогемодинамики больные были разделены на 3 группы. Первую группу (n=28) составили больные с нормоциркуляторным ТГ. Во вторую группу (n=70) вошли пациенты со спастическим ТГ. В третью группу (застойно-стазический ТГ) были включены оставшиеся пациенты (n=30). Четвертый ТГ (гиперемический) отдельно не выделялся в связи с малым количеством (3 человека) пациентов, из последующих статистических расчетов они были исключены.

Для оценки связи клинического течения ИБС с нарушениями микроциркуляции отдельно рассматривались следующие подгруппы:

– подгруппы пациентов в зависимости от вида реваскуляризации миокарда (коронарное шунтирование и стентирование КА) и без хирургического лечения ИБС (контрольная группа);

– с Q-ИМ (трансмуральным), non-Q-ИМ (непроникающим) и без перенесённого ИМ (контрольная группа),

– больные с одно-, двух- и трёхсосудистым поражением КА.

Для оценки возможностей фармакологической коррекции выявленных нарушений микроциркуляторного русла нами было выполнено исследование, в котором оценивались 2 подгруппы пациентов. В контрольную подгруппу вошли больные, принимающие стандартную базисную терапию, назначенную им на амбулаторном этапе и которой они следовали на протяжении всего периода наблюдения. В опытную подгруппу были включены пациенты, которым проводилась более «агрессивная» тактика консервативного лечения в индивидуально подобранных дозах. Длительность наблюдения составляла 6 недель.

Наряду с объективными методами исследованиями всем пациентам, включенным в исследование, для уточнения диагноза ИБС и постинфарктной дисфункции миокарда ЛЖ, проводился комплекс лабораторных и инструментальных методов исследования (табл. 1).

Общее количество проведенных исследований представлено в таблице 1.

Таблица 1

Методы исследований	Количество
Общеклинический анализ крови	177
Биохимические анализы крови	159
ЭКГ в покое	236
Холтеровское мониторирование ЭКГ	64
Холтеровское мониторирование АД	98
Эхокардиография	161
Нагрузочный тест – велоэргометрия	118
Тест 6-ти минутной ходьбы	152
УЗИ периферического артериального русла	101
Коронарография	94
ЛДФ	195

Объем лабораторных исследований включал: клинический анализ крови, биохимический анализ сыворотки крови, анализ липидного спектра. Всем пациентам проводилась регистрация ЭКГ. Для оценки толерантности к физической нагрузке (ТФН) проводился функциональный тест дозированной физической нагрузки по стандартной методике (ВЭМ). Функциональный класс ХСН по NYHA определялся с помощью теста 6-минутной ходьбы. Также проводилось холтеровское мониторирование АД, ЭхоКГ, ультразвуковое исследование магистральных сосудов (бедренных и брахиоцефальных артерий).

Для оценки тканевого кровотока проводилась лазерная допплеровская флоуметрия на аппарате – лазерный допплеровский флоуметр (ЛДФ). Датчик располагался в области задней (наружной) поверхности левого предплечья в точке, находящейся выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей на 3–4 см по срединной линии. В исследовании учитывались данные исходной записи ЛДФ-граммы, показатели окклюзионной пробы. За 2 часа до исследования исключался приём больным пищи и жидкости. В течение 15–20 мин проводилась адаптация пациента к условиям помещения. Исходная запись ЛДФ-граммы осуществлялась в положении пациента лёжа на спине, руки вытянуты параллельно туловищу, при отсутствии внешних воздействий. Датчик вплотную прилегал к кожным покровам, однако при этом исключалось сдавление им окружающих тканей, а также излишняя подвижность датчика. Температура воздуха в помещении при проведении измерений варьировала в пределах 20–220С. Запись ЛДФ-граммы проводилась в течение 3 мин, затем через каждые 5 мин делались две повторные 3-минутные записи и после этого вычислялись средние параметры. Исходная ЛДФ-грамма подвергалась обработке, в ходе которой вычислялся средний показатель микроциркуляции (ПМср) за 3 мин. В норме у лиц, не имеющих микроциркуляторных нарушений, он колеблется в пределах 4,5–6,0 перфузионных единиц. Окклюзионная проба (ОП) проводилась следующим образом: датчиком на конечности регистрировался исходный ПМ, после чего накачивался воздух в предварительно наложенную на плечо манжету сфигмоманометра. Сила давления составляла не менее 250 мм рт. ст., продолжительность окклюзии – 3 мин. После этого регистрировалось изменение ПМ, по мере восстановления которого до исходного уровня запись ЛДФ-граммы прекращалась. В процессе анализа результатов окклюзионной пробы учитывался максимальный показатель реактивной гиперемии (ПМmax) – пиковый ПМ, возникающий после окклюзии, и резерв капиллярного кровотока (РКК). Он рассчитывался по формуле: РКК(%)=ПМмакс100/ПМср. По результатам исходной ЛДФ-граммы и окклюзионной пробы оценивался гемодинамический тип (ГТ) микроциркуляции, являющийся комплексным показателем для итоговой оценки микроциркуляторных нарушений у больных ИБС.

Для статистической обработки показателей была создана матрица данных с использованием электронной таблицы «Excell». Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ «Statistica for Windows 6.0» версии. Использованы следующие методы статистической обработки: описательная статистика и оценка значимости различий по t-критерию, корреляционный и факторный анализы [Гржибовский А.М., 2008; Барт А.Г., 2006; Вараксин А.Н., 2006].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При оценке микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии выделяют четыре основных типа микрогемодинамики: нормоциркуляторный, гиперемический, спастический и застойно-стазический. Они отражают развитие патологии микроциркуляторного русла и степень его поражения при ишемической болезни сердца (Маколкин В.И., 1999; Struijcer Boudier H.A.J. 1999).

По результатам ЛДФ (табл. 2) средний показатель микроциркуляции (ПМср) за 3 мин. в обследуемой группе (n=131) составил 3,14 перф. ед., что на 30% ниже нижней границы нормы (от 4,5 до 6,5 перф. ед.). Максимальный показатель реактивной гиперемии, возникающий после окклюзии (ПМмакс) составил 9,95 перф. ед. В норме у здоровых лиц этот показатель микроциркуляции более 12 перф. ед. РКК составил 333% (значения данного показателя у здоровых лиц варьируют от 200 до 300%). Показатели окклюзионной пробы (ОП) и дыхательной пробы (ДП, на вдохе) отражающие компенсаторную реакцию микроциркуляторного русла, в опытной группе составили 0,85 и 1,65 перф. ед. соответственно, что было ниже соответствующих показателей контроля на 37,5 и 10,3 % соответственно (p<0,01).

Таблица 2.

Данные лазерной допплеровской флоуметрии

Показатель	Больные ИБС	Пациенты без ИБС	Статистическая значимость, р
	n = 131	n = 27
ПМср, перф. ед.	3,14±0,1	5,42±0,6	р<0,01
ПМмакс., перф. ед.	9,95±0,7	13,55±0,21	р<0,01
ОП, перф. ед.	0,85±0,1	1,36±0,2	р<0,001
ДП, перф. ед.	1,65±0,09	1,84±0,1	р<0,01
РКК, %	333,3±12,1	256,7±11,4	р<0,001
ВВ кровотока, сек	130,1±5,3	57±9,3	р<0,001

Примечание: ВВ – время восстановления кровотока, перф. ед. – перфузионных единиц, % – проценты, сек – секунды.

В зависимости от величины ПМср и РКК были рассчитаны 4 типа гемодинамики (ТГ). Значения ПМср от 4,5 до 6,0 перф. ед. и РКК от 200 до 300% свидетельствуют о нормоциркуляторном ТГ; ПМср более 6,0 перф. ед. и РКК менее 200% характеризует гиперемический ТГ. На третий (спастический) ТГ указывает величина ПМср менее 4,5 перф. ед. и РКК более 300%. При величине ПМср менее 4,5 перф. ед. и РКК менее 200% дается заключение о четвертом – застойно-стазическом ТГ.

Для практически здоровых лиц наиболее характерны нормоциркуляторный ТГ, который в группе контроля выявлялся более чем у половины пациентов (57%). Гиперемический, спастический и застойно-стазический ТГ у здоровых лиц встречаются реже и расцениваются как дисрегуляторные, что полностью согласовывалось и с данными нашего обследования ТГ у лиц контрольной группы. Частота выявления этих типов составила 11%, 22% и 10% соответственно.

Результаты оценки МЦР в генеральной выборке больных ИБС представлены на рис. 1.

Частота выявления нарушений МЦР в группе больных показала, что наиболее частым был спастический ТГ, который выявлялся в 53,4% случаев (n=70). Второе по частоте выявления место занимал застойно-стазический ТГ (22,9%, или 30 больных). На долю нормоциркуляторного ТГ приходилось лишь 21,3% (28 чел.) случаев (p<0,05). Пациентов с гиперемическим типом было выявлено всего 3 человека (2,2%), в связи с чем отмеченный тип МЦР в дальнейшем не рассматривался.

Таблица 3.

Характеристика обследованных пациентов

ТГ Критерии	Нормоцир- куляторный	Спасти- ческий	Застойно- стазический	Статистическая значимость, р
	1	2	3
Пол (муж/жен), %	100	84,2/15,7	86,6/13,3
Возраст, годы	54,9±1,6	58,6±0,9	61,2±1,6	1–2,3<0,05
ФК стенокардии I - II ФК III ФК	28,5±8,6 71,4±8,6	27,2±3,6 82,8±5,1	30,3±5,5 69,7±8,5
АГ, % I степени II степени III степени	35,7±9,2 42,8±9,5 21,4±7,8	40,0±5,8 35,7±5,7 24,2±5,1	20,0±7,4 63,3±8,9 16,6±6,9	2–3<0,05 1,2–3<0,05
Ожирение, %	50,0±9,6	30,0±5,5	30,0±8,5	1–2,3<0,01
Курение, %	60,7±9,3	34,2±5,7	30,0±8,5	1–2<0,01 1–3<0,01
СД, %	17,8±7,3	25,7±5,2	40,1±8,3	1, 2–3<0,05
Нарушение толерантности к углеводам, %	14,2±6,7	12,8±4,1	–	1,2–3<0,05

Примечание: % – проценты, – не значимо.

Возникновение и прогрессирование поражения органов-мишеней, по мнению многих исследователей, обусловлено микроциркуляторными нарушениями. Состояние микроциркуляции определяет адекватность трофического обеспечения тканей и органов, а также резервы поддержания гомеостаза всех систем организма (Цехмистренко Т.А., 2006; Чуян Е.Н., 2008; Козлов В.И., 2007). В связи с отмеченным, особый интерес представляло проанализировать взаимосвязь ТГ микроциркуляторного русла с клиническим течением ИБС. Общая характеристика обследованных лиц представлена в табл. 3.

В исследуемых группах преобладали мужчины в возрасте от 54 лет до 61 года. Частота выявления высоких градаций ФК стенокардии была относительно одинакова во всех трех группах (от 64 до 83%). Основную массу составляли пациенты с II ФК хронической сердечной недостаточности по NYHA. Одышка присутствовала у 64,2% больных в группе с нормоциркуляторным типом гемодинамики и в 70% – с спастическим ТГ. У больных с застойно-стазическим ТГ частота выявления данного признака была значимо выше (83,3%, р<0,05).

При анализе сопутствующих ИБС факторов риска выявлено, что у больных с нормоциркуляторным и спастическими ТГ преобладала I степень артериальной гипертензии – (36% случаев соответственно), тогда как во второй и третьей группе – II степень АГ (40% и 63,3% случаев, 1–3:р<0,05). Третья степень АГ выявлялась в 17–24% случаев и достоверно по группам не различалась.

Такие факторы риска как ожирение, курение и нарушение толерантности к углеводам чаще встречались в 1-й группе больных с нормоциркуляторным типом микрогемодинамики. В то же время, сахарный диабет статистически значимо чаще выявлялся в группе с застойно-стазическим типом микрогемодинамики (р<0,05).

При проведении лабораторных исследований во всех группах независимо от типа гемодинамики преобладала гиперхолестеринемия, в основном за счёт повышения фракции ЛПНП, которые статистически значимо (р<0,05) чаще были повышенными в группе со спастическим и застойно-стазическим типами МЦР. Увеличение ИА наблюдалось во всех группах.

По данным ЭКГ патологический зубец Q встречался у 75% в группе пациентов с нормоциркуляторным типом, у 71,4% со спастическим типом и у 66,6% с застойно-стазическим типом микроциркуляции. В 1-й группе преобладала передняя, во 2 и 3-й группах - задняя локализация инфаркта миокарда. Желудочковые экстрасистолы, в основном I градации по Lown встречались во всех группах. Частота выявления гипертрофии ЛЖ имела тенденцию к повышению у пациентов с патологическими ТГ.

При проведении ЭхоКГ размеры камер сердца достоверно по группам не отличались. Увеличение межжелудочковой перегородки статистически значимо чаще наблюдалось в группах с патологическими типами микроциркуляции (р<0,05). Толщина задней стенки левого желудочка была увеличенной в группе пациентов с застойно-стазическим типом.

Всем оценивалась диастолическая функция левого желудочка (ДДЛЖ). Поздняя скорость трансмитрального потока в группах в среднем была выше ранней, а среднее отношение Е/А по группам было менее 1,0. Время изоволюметрического расслабления во всех группах было более 90 мсек. ДДЛЖ встречалась у всех пациентов: при нормоциркуляторном ТГ – в 89,2%, при спастическом – в 91,4% и при застойно-стазическим ТГ – в 90% случаев. В то же время, повышение поздней скорости трансмитрального потока статистически значимо чаще наблюдалось в группах с дисрегуляторными типами микрогемодинамики (р<0,05).

Таблица 4.

Атеросклеротическое поражение периферических артерий

ТГ Критерии, %	Нормоцир- куляторный	Спасти- ческий	Застойно- стазический	Статистическая значимость, р
	1	2	3
Бифуркация ОСА* ВСА*: правая ВСА левая ВСА	46,4±9,5 25,0±8,3 17,8±7,3 17,8±7,3	77,1±5 58,5±5,9 50,0±6,1 51,4±6,1	70±8,5 63,3±8,9 50±9,2 57,1±9,5	1–2,3<0,05 1–2,3<0,01 1–2,3<0,01 1–2,3<0,01

Примечание: * - ОСА – общая сонная артерия, ВСА – внутренняя сонная артерия.

При изучении частоты атеросклеротического поражения сонных и бедренных артерий (табл. 4) в различных ТГ, обращала на себя внимание чрезвычайно высокая встречаемость атеросклеротических бляшек, в отмеченных сосудистых бассейнах, во всех группах. Чаще всего наблюдалось поражение единичными бляшками внутренней сонной артерии, как справа, так и слева. В то же время, у лиц с патологическими спастическим и застойно-стазическим ТГ частота выявления этого признака была значимо выше (70 и 77% против 46% при нормоциркуляторном ТГ соответственно, р<0,05).

Поражение бедренных артерий с одинаковой частотой встречалось в 1, 2 и 3-й группах, как справа, так и слева и сопровождалось выявлением единичных атеросклеротических бляшек.

При проведении нагрузочной пробы – велоэргометрии, имелась тенденция к снижению толерантности к физической нагрузке у пациентов с дисрегуляторными типами микроциркуляторного русла.

По данным коронарографии (табл. 5) гемодинамически значимое поражение одной коронарной артерии статистически значимо наблюдалось в группе с нормоциркуляторным типом микрогемодинамики (р<0,05). Поражение двух КА значимо по группам не различалось. В то же время, атеросклероз трёх сосудов был статистически значимо более выражен во 2 и 3 группах, то есть у больных с патологическими типами микроциркуляторного русла – в 35,4% и в 55,1% соответственно (р<0,05).

Таблица 5.

Результаты коронарографии

ТГ Критерии, %	Нормоцир- куляторный	Спасти- ческий	Застойно- стазический	Статистичес-кая значимость, р
	1	2	3
Проведен КГ	82,1±7,3	71,4±5,4	66,6±8,7
Поражение КА 1 КА 2 КА 3 КА	30,7±7,4 9,4±8,3 9,4±7,4	38,5±3,1 27,2±4,8 35,4±9,5	30,7±4,9 63,1±8,2 55,1±5,9	2–1,3<0,05 3–1,2<0,01 2–3<0,05 1–2,3<0,05 2–3<0,05

При анализе получаемой терапии выявлено (табл. 6), что большинство пациентов в равной мере получали иАПФ, -блокаторы, статины, диуретики. Потребность в нитратах у пациентов с патологическими типами ТГ была несколько выше, чем при нормоциркуляторном ТГ, однако отмеченная тенденция не достигала уровня достоверности. В то же время, больным с патологическими ТГ статистически значимо чаще проводилась прямая реваскуляризация миокарда – КШ (р<0,05), по сравнению с пациентами с нормоциркуляторным ТГ, у которых статистически значимо чаще проводилась чрезкожная ангиопластика – стентирование коронарных артерий в 64,2% (р<0,05).

Таблица 6.

Объем базисной терапии и методы реваскуляризации

ТГ Препарат, %	Нормоцир- куляторный	Спасти-ческий	Застойно-стазический	Статистическая значимость, р
	1	2	3
иАПФ	92,8±9,2	92,8±3,1	93,3±4,6
–блокаторы	96,4±3,5	94,2±2,7	99,1±6,3
Статины	92,8±4,9	81,4±4,6	76,6±7,8
Диуретики	64,2±9,2	54,2±5,9	66,6±8,7
Нитраты	60,7±9,3	67,1±5,6	73,3±8,2
БРА	–	5,7±2,7	3,3±3,3
КШ	–	22,8±5,1	16,6±6,9	1–2,3<0,05
Стентирование	64,2±9,2	38,5±5,8	40,0±9,1	1–2,3<0,05

Примечание: – различия не значимы.

Данный факт может свидетельствовать о более тяжёлом поражении коронарных артерий у испытуемых во 2 и 3-й группах, требующих более агрессивной тактики ведения этих пациентов.

Рис. 2. Корреляционная связь РКК с факторами сердечно-сосудистого риска.

При корреляционном анализе выявлена статистически значимая корреляционная связь показателей микрогемодинамики средней силы с возрастом, ожирением и однососудистым поражением коронарных артерий. Показатели состояния микроциркуляторного русла у пациентов с ишемической болезнью сердца имели сильную значимую связь с наследственностью, уровнем липопротеидов высокой плотности, длительностью заболевания, гипертрофией левого желудочка и артериальным давлением. Наиболее выраженные корреляционные связи отмечались для показателя, характеризующего резерв капиллярного кровотока – РКК (рис. 2).

РКК был связан прямой связью средней силы с такими ФР как уровень ОХ и ЛПНП (r=0,35 и 0,67, p<0,01) и сильную статистически значимую связь с ХСН, артериальной гипертензией, ЧСС, ЛПНП, индексом атерогенности, дислипопротеинемией, перенесённым инфарктом миокарда, атеросклерозом коронарного и периферического русла, сахарным диабетом, диастолической функцией левого желудочка и перенесённой операцией – стентированием (r= 0,70–0,92, p<0,01).

Полученные различия подтверждались и результатами факторного анализа. При дисрегуляторных типах микроциркуляции наибольшую факторную нагрузку имели переменные, характеризующие распространённость атеросклероза и тяжесть поражения коронарного русла, показатели ультразвуковой морфометрии миокарда левого желудочка и сопутствующие большие ФР (нарушения липидного обмена, сахарный диабет, неблагополучная по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственность).

Влияние терапии на состояние микроциркуляции

Для оценки возможностей фармакологической коррекции выявленных нарушений микроциркуляторного русла нами было выполнено исследование, в которое были включены 44 пациента с ИБС, разделенных в зависимости от получаемой терапии были на 2 подгруппы. В контрольную подгруппу (n = 14) вошли больные, принимающие стандартную базисную терапию, назначенную им на амбулаторном этапе наблюдения. Она включала антиагреганты (аспирин 100 мг), статины (аторвастатин 20 мг), -блокаторы (метопролол 50 мг) и ингибиторы АПФ (фозиноприл 10 мг).

В опытную подгруппу (n = 30) были включены сопоставимые по возрасту, полу и «большим» ФР пациенты, которым проводилась более «агрессивная» тактика липидкоррегирующей терапии в индивидуально подобранных дозах. Средняя дозировка аторвастатина составляла 40 мг, фозиноприла – 20 мг и -блокаторов – метопролола – 100 мг. Все дозы были откорректированы по результатам предшествующей на амбулаторном этапе терапии и в процессе наблюдения также не менялись.

Сопутствующая терапия: в обеих подгруппах допускалось использование нитратов короткого действия по требованию; для коррекции гипергликемии пациенты принимали пероральные сахароснижающие препараты, дозы которых корректировались эндокринологом, в первые дни госпитализации и оставались неизменными в течение всего исследования. Учитывая симптомы ХСН, всем больным в дополнение к базисной терапии назначался гипотиазид 25 мг. Длительность наблюдения составляла 6 недель. Все больные дали своё письменное информированное согласие на участие в исследовании.

В результате проведённого исследования выявлена высокая приверженность к лечению. Назначенные препараты пациенты переносили хорошо. В ходе лечения не было зафиксировано ни одного случая ухудшения течения ИБС.

Через 6 недель терапии у больных опытной подгруппы потребность в нитроглицерине уменьшилась на 10%, тогда как в контроле – на 4%. Толерантность к физической нагрузке по данным ВЭМ незначительно возросла в обеих подгруппах. Тем не менее, значимого изменения тяжести течения стенокардии (по градации ФК и данным нагрузочных тестов) и редукции симптомов ХСН (по тесту с шестиминутной ходьбой) за отмеченный промежуток времени не произошло, что мы связываем с относительно непродолжительным периодом наблюдения за больными.

При анализе показателей липидного обмена в опытной подгруппе выявлялось значимое снижение уровня ОХ и ТГ крови (с 6,1 до 4,5 ммоль/л и 2,61 до 2,17 ммоль/л соответственно, р<0,05). Уровень ЛПНП уменьшился с 3,5 ммоль/л до 2,3 ммоль/л (р<0,01). Антиатерогенный холестерин значимо повысился с 1,20 ммоль/л до 1,28 ммоль/л (р<0,05). В контрольной подгруппе достоверных изменений липидного спектра не выявлялось, что характеризовало недостаточность гиполипидемической терапии, назначенной ранее на амбулаторном этапе наблюдения и потребовало коррекции дозы после завершения исследования.

Согласно результатам суточного мониторирования артериального давления средний уровень соответствовал артериальной гипертензии 2-й степени. В опытной подгруппе САД составило 156,1 мм рт. ст., ДАД – 95,3 мм рт. ст. и во второй САД – 154 мм рт. ст., ДАД – 95,5 мм рт. ст. ЧСС в подгруппах соответствовала 71,6 и 76,5 ударам в минуту.

К окончанию периода наблюдения у всех пациентов, отмечался статистически значимый гипотензивный эффект. Средний уровень САД в опытной подгруппе составил 142,9 мм рт. ст. (р<0,001), ДАД – 86,8 мм рт. ст. (р<0,01). В группе контроля САД составил 141,3 мм рт. ст. (р<0,05), ДАД – 87,2 мм рт. ст. (р<0,01). У всех пациентов произошло снижение максимального и минимального САД и ДАД. Целевых значений АД достигло 72,5% больных опытной группы против 58,3% контрольной (p<0,05). ЧСС уменьшилась в обеих подгруппах до 68 и до 71 ударов в минуту соответственно.

По данным ЭхоКГ при исходном обследовании признаки ДДЛЖ I типа выявлены у 96,6% больных опытной и 92,8% контрольной групп (p>0,05). К окончанию наблюдения отмечалась тенденция к улучшению диастолической дисфункции в опытной подгруппе, которая характеризовалась возрастанием ранней скорости трансмитрального потока и уменьшением времени изоволюметрического расслабления. Показатели глобальной систолической функции ЛЖ, размеры камер сердца значимо не изменились.

Таблица 7.

Влияние комбинированной терапии на микроциркуляторное русло (M±sd)

Показатель	Опытная подгруппа		Контрольная подгруппа		Достовер-ность различий, р
	Исходно	Через 6 недель	Исходно	Через 6 недель
	1	2	3	4
ПМср, перф. ед.	2,9±0,1	3,6±0,1	3,1±0,1	3,4±0,1	1–2<0,03
РКК, %	312,0±12,8	296,0±13,2	320,0±11,3	326,0±12,2	2–4<0,05
ВВ, сек.	165,0±14,8	136,0±13,8	147,0±14,2	123,9±12,2	1–2<0,03 3–4<0,04
ТГ: нормоцир. спастич. заст.-стазич.	23,3±4,3 50,0±5,1 26,6±4,4	36,6±4,9 33,3±4,7 30,0±4,6	35,7±4,9 42,8±5,1 21,4±4,2	42,8±5,1 35,7±4,9 21,4±4,2	1–2<0,05 1–2<0,05

Примечание: перф. ед. – перфузионных единиц, ВВ – время восстановления, – различия не значимы.

Анализ гемодинамических типов микроциркуляции выявил следующее (табл. 7).

В опытной подгруппе пациентов нормоциркуляторный ТГ встречался в 23,3%, спастический – в 50,1% и застойно – стазический – в 26,6% случаев. В контрольной подгруппе нормоциркуляторный ТГ выявлялся у 35,7%, спастический – у 42,8% и застойно-стазический – у 21,4% пациентов.

После проведённого лечения регистрировалось увеличение притока крови, как в первой, так и во второй подгруппах, но в первой наблюдалось статистически значимое увеличение среднего показателя микроциркуляции (ПМср) с 2,9 перф. ед. до 3,6 перф. ед. (р<0,05). РКК в опытной подгруппе по данным окклюзионной пробы снизился на 15,4%, тогда как в контрольной он на 16% увеличился (p<0,05).

В связи с этим во всех подгруппах отмечалось изменение структуры ТГ микроциркуляторного русла, изменилось их процентное соотношение. К окончанию периода наблюдения в опытной подгруппе нормоциркуляторный тип составил 36,6%, спастический 33,3% и застойно-стазический – 30% случаев. В контрольной группе нормоциркуляторный ТГ составил 42,8%, спастический 35,7% и застойно-стазический – 21,4% случаев.

Таким образом, в опытной подгруппе достоверно возросла доля пациентов с нормоциркуляторным ТГ за счёт уменьшения доли пациентов с спастическим и застойно-стазическим ТГ. В группе контроля отмечалась тенденция к увеличению больных с нормоциркуляторным ТГ, не достигающая уровня достоверности. Время восстановления после компрессионной пробы тканевого кровотока статистически значимо уменьшилось в обеих подгруппах на 29,6 сек (р<0,05) и 23,1 сек (р<0,05), что отражало улучшение резервных возможностей микроциркуляторного русла.

Полученные результаты позволяют сделать заключение, что дисрегуляторные ТГ у больных ИБС встречаются значимо чаще, чем у здоровых лиц. Частота выявления «больших» факторов риска (АГ 2 степени, сопутствующий сахарный диабет, дислипопротеинемия), гипертрофии левого желудочка сердца, его диастолической дисфункции, Q-ИМ в анамнезе, многососудистых поражений бассейна КА при спастическом и застойно-стазическом ТГ значимо выше, чем при нормоциркуляторном ТГ. Более «агрессивная» комбинированная терапия ИБС с индивидуально подобранными дозами статинов, иАПФ и -блокаторов обеспечивала более выраженные антигипертензивный и гиполипидемический эффекты, что сопровождалось положительными изменениями основных показателей, характеризующих состояние микроциркуляторного русла.

Выводы

1. Признаки нарушения микрогемодинамики выявляются у 78,7% больных ишемической болезнью сердца. Наиболее частым является спастический тип гемодинамики, который выявляется в 53,4%. Второе место по частоте занимает застойно-стазический тип гемодинамики (22,9%). На долю нормоциркуляторного типа гемодинамики приходится 21,3% случаев, гиперемический тип гемодинамики определяется лишь в 2,2% случаев. Частота выявления дисрегуляторных (спастического и застойно-стазического) типов гемодинамики у больных ишемической болезнью сердца значимо выше, чем в сопоставимой по возрасту и полу группе лиц, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе.
2. Частота выявления «больших» факторов риска (артериальная гипертензия 2 степени, сопутствующий сахарный диабет и дислипопротеинемия), гипертрофии левого желудочка сердца, его диастолической дисфункции при спастическом и застойно-стазическом типе гемодинамики значимо выше, чем при нормоциркуляторном типе гемодинамики.
3. Пациенты с дисрегуляторными типами микрогемодинамики характеризуются более тяжёлым клиническим течением ИБС. Высокие градации функционального класса стенокардии напряжения, инфаркт миокарда в анамнезе, трёхсосудистые гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий, а также признаки атеросклеротического поражения бассейна сонных и бедренных артерий выявляются у них достоверно чаще. Потребность в проведении оперативного лечения ИБС в отмеченной когорте больных также значимо выше.
4. Нормоциркуляторный тип гемодинамики ассоциируется с относительно более молодым возрастом, однососудистым поражением коронарных артерий, при данном типе гемодинамики реже встречается артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка и атеросклеротические бляшки в бассейне бедренных и общей сонной артерий (r = –0,31 до –0,51). Спастический тип гемодинамики ассоциируется с увеличением частоты сердечных сокращений, гипертрофией левого желудочка и близкими к нормальным показателями конечного систолического и диастолического объёмов левого желудочка (r = 0,30 до 0,70). Застойно-стазический тип гемодинамики является прогностически наиболее неблагоприятным, он имеет достоверную корреляционную связь средней силы с увеличением полости левого желудочка и левого предсердия, снижением глобальной систолической функции левого желудочка, его диастолической дисфункцией и эксцентрическим типом ремоделирования левого желудочка (r = 0,30 до 0,70).

5. Комбинированная терапия ИБС с индивидуально подобранными дозами -блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и статинов обеспечивает выраженный антигипертензивный, гиполипидемический эффекты и сопровождается положительными изменениями основных показателей, характеризующих состояние микроциркуляторного русла.

Практические рекомендации

1. Для оценки состояния микроциркуляторного русла и эффективности воздействия на него лекарственных средств базисной терапии всем больным ИБС с тяжелым функциональным классом стенокардии, перенесших инфаркт миокарда и/или оперативную реваскуляризацию миокарда, целесообразно проведение лазерной допплеровской флоуметрии.

2. Выявление дисрегуляторных спастического и/или застойно-стазического типа микрогемодинамики у больного ИБС с высоким функциональным классом стенокардии следует рассматривать как дополнительный аргумент для коррекции базисной терапии посредством увеличения суточных доз -блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и статинов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Горюцкий В.Н. Клинические, гемодинамические и метаболические эффекты, влияние на микроциркуляцию комбинированной терапии небиволола с индапамидом у больных с ишемической дисфункцией сердца, отягощённой сахарным диабетом 2 типа / В.Н. Горюцкий, А.Т. Тепляков, В.А. Улятовский [и др.] // Сибирский медицинский журнал. 2009. – Т 24, №1. С. 2028.
2. Горюцкий В.Н. Эффективность применения селективного 1-блокатора небиволола и цитопротектора милдроната при лечении больных ИБС, отягощённой СД 2 типа / В.Н. Горюцкий, А.Т. Тепляков, В.А. Улятовский [и др.] // Сибирский медицинский журнал. 2009. – Т 24, №4 (2). – С. 5561.
3. Улятовский В.А. Фармакологическая коррекция расстройств микроциркуляции и внутрисердечной гемодинамики / В.А. Улятовский, А.Е. Филиппов, А.Э. Никитин // Вестник Российской Военно-медицинской академии. – 2010. – Прил. №2 (30). – С. 92–100.
4. Улятовский В.А. Особенности патологического ремоделирования микроциркуляторного русла у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда / В.А. Улятовский, А.Е. Филиппов, А.Э. Никитин [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии – 2011 г. – № 2 (34). – С. 106–109.

Тезисы, в том числе научные доклады на конференциях:

5. Нижегородцев М.Ю. Антиишемическая эффективность, влияние на регресс расстройств микроциркуляции и физическую толерантность комбинированной терапии блокатором АТ1-рецептора ангиотензина II телмисартана / М.Ю. Нижегородцев, В.А. Улятовский // Сборник тезисов «Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского Федерального округа с международным участием». Томск, 2009. – Т 24, №1 (1). С. 107.
6. Улятовский В.А. Сравнительная характеристика нарушений микроциркуляции и диастолической функции левого желудочка у больных, перенесших Q-инфаркт миокарда и инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST / В.А. Улятовский, А.Е. Филиппов, А.Э. Никитин // Вестник Российской Военно-медицинской академии. – Прил. №2 (30). – СПб, 2010. С. 270.
7. Улятовский В.А. Ремоделирование микрососудистого русла у больных с ХСН, перенесших инфаркт миокарда после эндоваскулярной реваскуляризации-стентирования и у пациентов после АКШ / В.А. Улятовский, А.Е. Филиппов, А.Э. Никитин // Вестник Российской Военно-медицинской академии. – Прил. №2 (30). – СПб, 2010.– С. 271.