WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Клинико-иммунопатогенетическое обоснование иммуномодулирующей терапии бруцеллеза

УДК 616.981.42.-214.2-097-612.015-615.37 На правах рукописи

Кулжанова Шолпан Адлгазыевна

Клинико-иммунопатогенетическое обоснование

иммуномодулирующей терапии бруцеллеза

14.00.36 – аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Республика Казахстан

Семей, 2009

Работа выполнена в Государственном медицинском университете г. Семей

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор Муковозова Л.А.

доктор медицинских наук,

профессор Трунов А.Н.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Шортанбаев А.А.

доктор медицинских наук,

профессор Дерябин П.Н.

доктор медицинских наук,

профессор Козаченко Н.В.

Ведущая организация: Казахская академия питания

Защита состоится «21» ноября 2009 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 09.03.01 при Государственном медицинском университете г. Семей Министерства здравоохранения Республики Казахстан по адресу: 071400, г. Семей, ул. Абая Кунанбаева, 103.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного медицинского университета г. Семей по адресу: 071400, г. Семей, ул. Абая Кунанбаева, 103.

Автореферат разослан “____”_____________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Жумадилова З.К.

Введение

Актуальность проблемы. Одним из зоонозов, представляющих огромную социально-экономическую значимость для Республики Казахстан, является бруцеллез, который широко распространен в нашей стране, поскольку животноводческая ориентация хозяйств создает реальные условия для его широкого распространения не только среди животных, но и среди людей [Сыздыков М.С. и соавт., 2003, Саттаров А. И., 2006].

Актуальность проблемы бруцеллеза определяется также склонностью этой инфекции к длительному хроническому течению с нарушением трудоспособности больных. По данным ряда авторов [Сирина Л.К. и соавт., 1980; Муковозова Л.А., 1990, Курманова К.Б., Дуйсенова А.К., 2002] хронизация процесса при остром и подостром бруцеллезе составляет 40-52%. В настоящее время ни один из существующих методов лечения бруцеллеза, даже с включением иммуномодуляторов, не обеспечивает сто процентного выздоровления всех больных. Поэтому более глубокое изучение иммунных механизмов развития бруцеллезной инфекции с позиций современных достижений иммунологии и дальнейшая разработка более совершенных методов иммунокоррекции с учетом выявленных нарушений является перспективным направлением клинической медицины.

В последние годы в патогенезе многих заболеваний, в том числе и инфекционных, доказана значимая роль цитокинов – медиаторов межклеточных взаимодействий [Ярилин А.А., 1997; Хаитов Р.М.и соавт., 2000; Симбирцев А.С, 2002; Мартынова Н.Н., 2006]. При бруцеллезе комплексные исследования по углубленному изучению значимости цитокинов в развитии патологического процесса, их взаимосвязей с клинико-иммунологическими проявлениями, стадией развития, тяжестью течения и исходами заболевания не проводились, что определяет необходимость их исследования для разработки новых научно обоснованных способов дифференцированной иммунокорригирующей терапии при данном заболевании.

Медиаторами воспалительного процесса, наряду с цитокинами, являются токсические метаболиты кислорода, образующиеся в результате процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и оказывающие воздействие на метаболизм и функциональное состояние фагоцитов и других иммунокомпетентных клеток, подавляя их активность [Григорян Л.С., 2004].

Состоянию перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при бруцеллезе посвящены единичные работы и только при хронической форме [Ляпина Е.П., 2007]. В то же время выяснение патогенетической значимости процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты на различных этапах развития бруцеллеза во взаимосвязи с показателями системы иммунитета имеет существенное значение для поиска новых подходов к использованию комплексной терапии, обеспечивающей стабильно высокий эффект.

Углубление и расширение существующих представлений об иммуногенезе бруцеллеза служит основанием для разработки новых методов дифференцированной иммуномодулирующей терапии с учетом выявленных множественных иммунологических изменений, свойственных данному заболеванию. В связи с этим, преспективным является использование в комплексном лечении больных бруцеллезом препаратов с широким спектром воздействия на иммунологические процессы, одними из которых являются полиоксидоний и индукторы интерферона – циклоферон и амиксин, индуцирующих процесс фагоцитоза, который, как известно, при бруцеллезе является незавершенным, обеспечивающим длительное внутриклеточное персистирование бруцелл, и имеющий существенное значение в хронизации процесса [Жумадилова З.К., 1989, Муковозова Л.А., 1989].

В комплексном лечении больных бруцеллезом полиоксидоний и амиксин до настоящего времени не использовались, о применении циклоферона имеются лишь единичные сообщения [Мололкина О.Н., 2006, Ляпина Е.П., 2007]. Поэтому, изучение сравнительной клинико-иммунологической, биохимической эффективности этих иммуномодуляторов в комплексном лечении больных бруцеллезом представляет большой практический интерес.

Все вышесказанное определяет актуальность предпринятого исследования.

Цель работы

Повышение эффективности лечения больных бруцеллезом путем патогенетического обоснования и использования иммуномодулирующей терапии.

Задачи исследования

1. Провести комплексную оценку иммунологических показателей при различных клинических формах бруцеллеза для выяснения их роли в патогенезе болезни.

2. Изучить состояние перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты, лактоферрина у больных различными клиническими формами бруцеллеза и выяснить их патогенетическую значимость в развитии заболевания.

3. Оценить клинико-иммунологическую, биохимическую эффективность индукторов интерферона (циклоферона и амиксина) при различных клинических формах бруцеллеза.

4. Дать оценку клинической эффективности полиоксидония в комплексном лечении больных различными клиническими формами бруцеллеза и выяснить его влияние на показатели системы иммунитета и окислительного метаболизма.

5. Провести сравнительную оценку клинико-иммунологической, биохимической эффективности различных способов иммуномодулирующей терапии бруцеллеза – индукторов интерферона (циклоферона и амиксина) и полиоксидония.

Научная новизна

Установлены закономерности нарушения цитокиновой регуляции, системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, коррелятивно связанные между собой и с клиническими формами бруцеллеза, тяжестью течения и очаговыми проявлениями болезни.

Разработаны и апробированы научно обоснованные способы комплексного лечения больных острым, подострым и хроническим бруцеллезом с применением индукторов интерферона (циклоферона и амиксина) и полиоксидония, которые обеспечивают более высокие непосредственные и отдаленные результаты лечения: при остром и подостром бруцеллезе сокращают число случаев с хронизацией процесса, а при хронической форме увеличивают долю лиц с полной и стойкой клинической ремиссией в отдаленные сроки наблюдения (предпотенты РК на изобретение «Способ лечения бруцеллеза» (№20938 от 16.03.2009г., №20939 от 16.03.2009г.).

Установлено, что клиническая эффективность циклоферона, амиксина и полиоксидония сопровождается нормализацией большинства показателей Т- и В-звеньев иммунной системы, содержания цитокинов, интерферонов, показателей фагоцитоза и окислительного метаболизма.

Впервые разработаны показания к дифференцированному назначению индукторов интерферона и полиоксидония при бруцеллезе с учетом клинической формы и тяжести течения болезни.

Доказано, что клинико-иммуномодулирующий и антиоксидантный эффект амиксина и полиоксидония преобладает над таковыми циклоферона.

Теоретическая значимость работы

Полученные результаты комплексных иммунологических, биохимических исследований, включая определение цитокинов, существенно углубляют и расширяют существующие представления о патогенезе бруцеллеза, в частности, раскрывают патогенетическую значимость основных регуляторных цитокинов, процессов свободнорадикального окисления и белка острой фазы воспаления – лактоферрина в развитии бруцеллезной инфекции.

Выявленные изменения иммунологических, биохимических показателей при различных клинических формах бруцеллеза служат основанием для дифференцированного подхода к назначению иммуномодуляторов при различных клинических формах бруцеллезной инфекции.

Практическая значимость работы

Разработаны и внедрены в практику здравоохранения способы лечения больных различными клиническими формами бруцеллеза с включением иммуномодулирующих препаратов: циклоферона, амиксина и полиоксидония.

Предложенные способы иммунотерапии бруцеллеза позволяют значительно снизить частоту хронизации процесса при остром и подостром бруцеллезе и увеличить число случаев с полной клинической ремиссией при хронической форме болезни.

Выявленные изменения в содержании цитокинов, продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных различными клиническими формами бруцеллеза могут служить дополнительными критериями назначения иммуномодулирующей терапии и оценки ее эффективности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе бруцеллеза существенное значение имеют взаимосвязанные нарушения: цитокиновой регуляции, проявляющиеся значительным дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов, - и -интерферонов, процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты, а также белка острой фазы воспаления – лактоферрина.

2. Применение индукторов интерферона (циклоферона и амиксина) и полиоксидония в комплексном лечении больных различными клиническими формами бруцеллеза существенно повышает лечебный эффект.

3. Клиническая эффективность циклоферона, амиксина и полиоксидония в значительной степени опосредована их иммунокорригирующим и антиоксидантным действиями.

4. Клинико-иммуномодулирующий и антиоксидантный эффект амиксина при активных формах бруцеллеза и полиоксидония при различных клинических формах бруцеллеза превосходит таковой циклоферона.

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на: Международной конференции «Медико-социальная реабилитация населения экологически неблагополучных регионов» (Семипалатинск, 2006), Международных конференциях «Экология. Радиация. Здоровье» (Семипалатинск, 2007, 2008, 2009), Международной конференции «Медико-социальная реабилитация населения экологически неблагополучных регионов, посвященной 55-летию Семипалатинской государственной медицинской академии» (Семей, 2008), ХIV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубаи, 2009), ХIII международной научной конференции «Здоровье семьи – ХХI век» (Египет, 2009), Международной конференции «Медико-социальная реабилитация населения экологически неблагополучных регионов» (Семей, 2009).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования применяются в практической работе Государственного учреждения «Инфекционная больница» г. Семей, в инфекционных больницах г. Павлодара и г. Усть-Каменогорска, в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Государственного медицинского университета г. Семей, на лекциях и научных конференциях для практических врачей, организуемых кафедрами Государственного медицинского университета г. Семей в Восточно-Казахстанской области. В процессе выполнения работы получены 2 предпатента РК на изобретение «Способ лечения бруцеллеза» (№20938 от 16.03.2009г., №20939 от 16.03.2009г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе 20 статей, 17 тезисов и одни методические рекомендации на тему «Бруцеллез: клиника, диагностика, лечение и диспансеризация» (Семипалатинск, 2006).

Работа выполнена в рамках программы Государственного медицинского университета г. Семей 009 «Состояние здоровья и реабилитация населения, проживающего в регионе Семипалатинского полигона». Номер государственной регистрации 0.0344.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 269 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, 8 разделов, заключения и практических рекомендаций, списка использованных источников, включающего 178 наименований, из них 127 источников на русском языке и 51 на иностранных языках. Содержит 74 таблицы, 25 рисунков, приложение.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и методы исследования

Исследования проведены у 398 больных острым (101), подострым (106) и хроническим (191) бруцеллезом в возрасте от 16 до 69 лет (мужчин - 317, женщин - 81).

Клинические формы бруцеллеза определялись в соответствии с классификацией Г.П. Руднева (1949). Диагноз заболевания ставился на основании клинико-эпидемиологических и лабораторных данных. Из лабораторных методов исследования использовали бактериологический (выделение гемокультуры), серологический (реакции агглютинации Райта, Хеддельсона) методы и ПЦР. Бактериологическое подтверждение диагноза (выделение культуры Br.melitensis) отмечалось у 18,8% больных острым, у 9,9% подострым и у 1,6% хроническим бруцеллезом, положительные результаты реакции Райта и Хеддельсона наблюдались соответственно в 100%, 100% и 92,4% случаев.

Острый бруцеллез характеризовался преимущественно среднетяжелым (64,4%) и легким (35,6%) течением. У всех больных (100%) отмечено острое начало болезни с характерными симптомами общей интоксикации.

Ведущим клиническим симптомом острого бруцеллеза была температурная реакция (100%). У 71,3% больных лихорадка сопровождалась ознобом, у 89,1% - потливостью. У 73,3% больных выявлено увеличение лимфатических узлов, у 83,3% больных – увеличение печени, в 29,7% случаев – увеличение селезенки.

При подостром бруцеллезе преобладало среднетяжелое течение (71,7%), реже было легкое (17,9%) и тяжелое (10,4%) течение. У 88,6% больных заболевание начиналось остро с симптомов интоксикации. Лихорадка установлена у 79,2% больных, повышенная влажность кожных покровов - у 85,8% больных, увеличение лимфатических узлов - у 74,5% больных. Ведущими в клинике подострого бруцеллеза были поражения костно-суставной системы. Чаще наблюдались полиартралгии (92,5%), моноартрит (50,0%), реже - полиартрит (30,2%), сакроилеит (12,3%), плечелопаточный периартрит (4,7%) и бурсит (1,9%).

В клинике хронического бруцеллеза доминирующими были поражения костно-суставной системы в виде полиартралгий (59,7%), моноартрита (13,6%), полиартрита (23,0%), сакроилеита (16,2%), периартрита (9,4%), спондилита (2,1%) и бурсита (6,3%). Лихорадка определялась у 21,2% больных, озноб - у 17,8% больных, повышенная влажность кожи - у 53,4% больных, микрополиаденит – у 59,7% больных.

Наряду с общепринятыми лабораторными методами, подтверждающими диагноз бруцеллеза, всем больным проводили исследование иммунной системы организма. Определялись: относительное и абсолютное количество СD3+, CD4+, CD8+, CD11b+, CD20+, CD25+, CD95+, CD98+ с использованием набора моноклональных антител; содержание фактора некроза опухоли (TNF-), интерлейкина-1 (IL-1), интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8), интерлейкина-10 (IL-10), -(IFN) и -интерферонов (IFN), лактоферрина методом ИФА в сыворотке крови; лимфокинсинтезирующая функция лимфоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) по А.Г.Артемовой (1973); содержание сывороточных иммуноглобулинов (А, М, G) методом радиальной иммунодиффузии по G. Manchini и соавт. (1965); циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) по методу Digeon и соавт. (1977); фагоцитоз (%) и фагоцитарное число (ФЧ) по методу Е.П. Чернушенко и соавт. (1978); тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест по методу B.N. Park et al. (1968) в модификации М.Г. Шубич и В.Г. Медниковой (1978).

Состояние процессов свободнорадикального окисления у больных бруцеллезом оценивали по содержанию диеновых конъюгатов (ДК), определяемых по методу В.Б. Гаврилова и М.И. Мишкорудной (1983), и малонового диальдегида (МДА), определяемого по методу М.И. Гаврилова и соавт. (1983). Для оценки системы антиоксидантной защиты определяли уровень глутатионредуктазы (ГР), глутатионпероксидазы (ГПО) в эритроцитах по методу С.Н. Власовой и соавт. (1990) и каталазы эритроцитов по методу С.И. Чевари и соавт. (1991).

Комплексные иммунологические и биохимические исследования проведены у 398 больных бруцеллезом в зависимости от клинической формы, степени тяжести, очаговых проявлений и в динамике лечения (до и после лечения).

В качестве контрольных показателей использованы иммунологические и биохимические показатели, полученные при обследовании 30 здоровых лиц.

Исследование показателей иммунитета у здоровых лиц и клинико-иммунологические исследования у больных группы сравнения осуществлялись совместно с аспирантами Избасаровой И.В. и Смаиловым Е.М. кафедры инфекционных болезней Государственного медицинского университета г. Семей.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли общепринятыми методами вариационной статистики с использованием программы Мicrosoft Excel 2003, определением величины критерия Стьюдента, критерия 2, коэффициента корреляции Пирсона.

Методы лечения

Больные острым, подострым и хроническим бруцеллезом были разделены на 4 группы, сопоставимые по возрасту, полу, клиническим, иммунологическим, биохимическим параметрам (таблица 1).

Таблица 1 – Распределение больных различными клиническими формами бруцеллеза в зависимости от метода лечения

Клиническая форма Метод лечения
этиопатоге-нетическое лечение + циклоферон этиопатоге-нетическое лечение + амиксин этиопатоге- нетическое лечение + полиокси- доний этиопатоге- нетическое лечение
Острая (n=101) 26 24 21 30
Подострая (n=106) 28 25 23 30
Хроническая (n=191) 54 48 29 60
Всего 108 97 73 120

Первую исследуемую группу составили больные, получавшие на фоне базисной этиопатогенетической терапии циклоферон 12,5% внутримышечно на ночь по 2 мл на 1,2,4,6,8,11,14,17,20 и 23 день лечения, всего №10. Вторую исследуемую группу составили больные, получавшие на фоне базисного лечения перорально препарат амиксин 125 мг по 2 таблетки 1 раз в день после еды в первые 2 дня, затем по 1 таблетке 1 раз в день в течение 11 дней. Третью исследуемую группу составили больные, которым назначали полиоксидоний в дозе 6 мг внутримышечно в дополнение к базисной терапии при остром и подостром бруцеллезе ежедневно в течение 5 дней, затем через день, на курс лечения 10 инъекций, при хронической форме - через день, 10 инъекций на курс лечения. В группу сравнения вошли больные, которым проводилась только базисное этиопатогенетическое лечение, включающее антибактериальные, нестероидные противовоспалительные, антигистаминные, симптоматические препараты, а также витамины.

Эффективность изучаемых методов лечения оценивали на основании клинических критериев (продолжительности основных симптомов на фоне лечения), непосредственного лечебного эффекта и изучения отдаленных результатов. Непосредственный клинический эффект оценивали по степени компенсации процесса. При изучении отдаленных результатов учитывали исходы активных форм бруцеллеза (процент хронизации и выздоровления), а при хроническом бруцеллезе частоту полной клинической ремиссии после выписки из стационара. Длительность наблюдения за реконвалесцентами составляла от 1 до 12 месяцев.

Результаты исследований и их обсуждение

Результаты исследования иммунологических показателей у больных различными клиническими формами бруцеллеза

В ходе проведенных комплексных иммунологических исследований установлено, что у больных бруцеллезом независимо от клинической формы болезни наблюдаются выраженные и множественные изменения показателей как Т-, так и В-звеньев иммунной системы, а именно достоверное снижение содержания СD3+ и СD4+клеток, соотношения СD4+/СD8+, индекса активизации (СД25+/СД95+), статистически значимое повышение концентрации иммуноглобулинов (А,М,G) и уровня циркулирующих иммунных комплексов. У больных острым бруцеллезом, наряду с этим, установлено достоверное повышение относительного и абсолютного количества СД20+ и СД95+ клеток, у больных подострым и хроническим бруцеллезом наблюдалось повышение ИТМЛ, статистически значимое снижение показателя НСТ-теста. У больных хроническим бруцеллезом наряду с этим был снижен процент фагоцитирующих лейкоцитов.

Изучение содержания цитокинов у больных бруцеллезом показало достоверное повышение концентрации TNF-, IL-1, IL-2, IL-6 при всех клинических формах бруцеллеза (рисунок 1). Однако наиболее высокое содержание TNF- отмечено у больных подострым бруцеллезом, IL-6 – у больных острым бруцеллезом. Повышенная продукция IL-4 была выявлена у больных подострым и хроническим бруцеллезом в фазе декомпенсации, IL-10 – при декомпенсации хронического бруцеллеза. Наиболее низкая продукция -интерферона отмечена у больных активными формами бруцеллеза. Содержание -интерферонов было снижено при всех клинических формах бруцеллеза.

Рисунок 1 - Содержание цитокинов у больных бруцеллезом

в зависимости от клинической формы

Степень повышения концентрации регуляторных цитокинов коррелировала с тяжестью течения, нарастая по мере утяжеления процесса, и очаговыми проявлениями бруцеллеза. Корреляционный анализ взаимозависимости между тяжестью течения бруцеллеза с концентрацией цитокинов выявил наличие прямых сильных и средних связей тяжести течения подострого бруцеллеза с развитием полиочагов с концентрацией TNF- (r=0,70), IL-1 (r=0,87), уровнем ЦИК (r=0,84), с IL-6 (r=0,52), обратных - с количеством СД4+ (r=-0,75), СД16+-клеток (r=-0,78), процентом фагоцитирующих лйкоцитов (r=-0,54). Сильные и умеренной силы прямые корреляционные связи хронизации острого и подострого бруцеллеза установлены с концентрацией TNF- (соответственно r=0,72, r=0,60), IL-6 (соответственно r=0,64, r=0,69), IL-10 (соответственно r=0,80, r=0,84), и уровнем ЦИК (соответственно r=0,47, r=0,77). Обратные сильные и умеренные связи хронизации бруцеллеза определены с содержанием СД4+ (соответственно r=-0,63, r=-0,59), СД16+клеток (соответственно r=-0,39, r=-0,54), процентом фагоцитирующих лейкоцитов (соответственно r=-0,32, r=-0,44), и концентрацией IFN- (соответственно r=-0,47, r=-0,79).

Анализ корреляционных взаимосвязей иммунологических показателей между собой установил наличие у больных бруцеллезом независимо от клинической формы сильных и средних прямых связей содержания СД4+, СД8+, СД16+-клеток, процента фагоцитирующих лейкоцитов, фагоцитарного числом с концентрацией IFN-, содержания СД95+клеток, уровня Ig A, M, G, ЦИК с содержанием TNF-, IL-1. IL-4, IL- 10. Обратные сильные и средние связи определены между содержанием СД4+, СД16+-клеток, процентом фагоцитирующих лейкоцитов с содержанием СД20+, СД95+-клеток, уровнем Ig M, G, ЦИК, IL-1, TNF, IL-4, IL- 10.

Состояние перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты у больных бруцеллезом

Результатами исследования установлена активация процессов липопероксидации при всех клинических формах бруцеллеза (рисунок 2). Наиболее высокий уровень ДК выявлен при остром бруцеллезе, МДА – при остром, подостром и декомпенсации хронического бруцеллеза. По мере нарастания тяжести заболевания повышалась степень накопления продуктов ПОЛ. Максимальное увеличение ДК и МДА наблюдалось при среднетяжелом и тяжелом течении острого, подострого бруцеллеза и декомпенсации хронического процесса. Степень повышения содержания продуктов ПОЛ коррелировала с очаговыми проявлениями, а именно с поражением урогенитальной системы в виде орхоэпидидимита при подостром бруцеллезе, и костно-суставной системы в виде моно- и полиартрита при подостром и хроническом бруцеллезе.

Содержание глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, каталазы и лактоферрина было достоверно повышено у больных острым, подострым бруцеллезом и при декомпенсации хронического бруцеллеза. Однако при тяжелом течении болезни и у больных с явлениями полиартрита наблюдался наиболее низкий уровень ферментов антиоксидантной защиты, что свидетельствовало об истощении компенсаторных возможностей ферментативной системы антиоксидантной защиты организма и приводило к еще большему накоплению продуктов перекисного окисления липидов.

Рисунок 2 – Показатели ПОЛ и АОЗ у больных бруцеллезом в зависимости от клинической формы

Тяжелое течение подострого бруцеллеза прямо коррелировала с содержанием ДК (r=0,49, p<0,05), МДА (r=0,64, p<0,01), лактоферрина (r=0,78, p<0,001), обратно - с активностью каталазы (r=-0,32, p<0,05).

Корреляционный анализ между показателями иммунитета и содержанием продуктов ПОЛ, ферментов АОЗ показал наличие при всех клинических формах бруцеллеза прямых сильных и средних связей между уровнем МДА, ДК, лактоферрина с содержанием СД95-клеток, TNF, IL-1, между содержанием глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, каталазы с содержанием СД4+, СД8+, СД16+-клеток, IFN. При подостром и хроническом бруцеллезе определены средние прямые связи между количеством МДА, ДК, лактоферрина с концентрацией IL-4, IL-10, уровнем ЦИК. Достоверные отрицательные связи средней силы установлены между содержанием МДА, ДК, лактоферрина с количеством СД4+, СД8+, СД25+-клеток при остром и подостром бруцеллезе, с содержанием СД16+клеток, процентом фагоцитирующих лейкоцитов,концентрацией IFN - при хроническом бруцеллезе, между активностью глутатионпероксидазы, каталазы с содержанием СД95+клеток при остром бруцеллезе и с концентрацией IL-4, IL-10, ЦИК при подостром и хроническом бруцеллезе. Полученные результаты свидетельствуют о наличии у больных бруцеллезом характерных взаимосвязей между иммунологическими и биохимическими параметрами, обусловленных этапом развития бруцеллезной инфекции.

Таким образом, в развитии бруцеллеза значимую роль играют взаимосвязанные иммунологические и биохимические нарушения, степень участия которых в патогенезе бруцеллезной инфекции можно представить следующим образом. Под влиянием бруцелл и эндотоксина, образующегося в результате их гибели, из макрофагов и лимфоцитов происходит выброс провоспалительных цитокинов, о чем свидетельствует выявленное нами повышенное содержание TNF-, IL-1, IL-2, IL-6 у больных бруцеллезом, причем наиболее выраженное при активных формах болезни. В ответ на повышенную выработку провоспалительных цитокинов, увеличивается продукция противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10). Однако, концентрация этих цитокинов была повышена только у больных подострым (IL-4) и хроническим (IL-4, IL-10) бруцеллезом, что свидетельствует о недостаточной их выработки для статистически значимого снижения провоспалительных цитокинов (TNF-, IL-1, IL-2, IL-6) в период активного инфекционного процесса, а это способствует поддержанию патологического процесса. Наряду с этим, у больных бруцеллезом выявлена сниженная концентрация -интерферона при остром, подостром бруцеллезе, -интерферона - при всех клинических формах бруцеллеза, что безусловно оказывает влияние на систему фагоцитоза, снижая ее функциональную активность, не обеспечивающей полной элиминации возбудителя из организма.

Антигенемия, обусловленная внутриклеточной персистенцией бруцелл, способствует повышенному образованию специфических антител, наличие которых приводит к формированию ЦИК, патогенетическая значимость которых в развитии органопатологии при бруцеллезе доказана в работах Беклемишева Н. Д. (1985), Л.А. Муковозовой (1989), Е.П. Ляпиной (2007).

Длительная персистенция возбудителя в организме в результате незавершенности фагоцитоза, способствует усилению процессов ПОЛ и нарушению баланса в системе антиоксидантной защиты. С другой стороны, токсические метаболиты ПОЛ оказывают воздействие на метаболизм и функциональное состояние фагоцитов и других иммунокомпетентных клеток, подавляя их активность, тем самым еще больше усугубляя процесс санации организма.

Таким образом, формирование хронического течения бруцеллезной инфекции может быть следствием развития вторичной иммунологической недостаточности, а также дисбаланса в системе ПОЛ/ антиоксидантная система, а именно повышенной выработкой продуктов липидной пероксидации и недостаточной активностью антиокислительных ферментов. В этой связи патогенетически обоснованным является использование в комплексном лечении больных бруцеллезом препаратов, обладающих широким спектром иммунотропного действия, в частности, индукторов интерферонов (циклоферона, амиксина) и полиоксидония, обладающий наряду с иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами.

Результаты применения индукторов интерферона (циклоферона и амиксина) в комплексном лечении больных бруцеллезом

Сравнительный анализ клинической эффективности индукторов интерферона у больных острым бруцеллезом выявил достоверное уменьшение продолжительности основных клинических симптомов у больных, получавших циклоферон и амиксин, по сравнению с больными, принимавших только этиопатогенетическое лечение. Полная клиническая ремиссия после лечения наблюдалась у всех больных, получавших циклоферон (100%) и амиксин (100%), тогда как в группе сравнения она отмечалась реже (93,3%). Выздоровление после острого бруцеллеза отмечалось чаще у больных, леченных циклофероном (в 1,4 раза) и амиксином (в 1,6 раза), чем в группе сравнения, т.е. хронизация процесса наступала реже у лиц, получавших циклоферон (32,0%) и амиксин (9,1%), чем у пациентов группы сравнения (44,4%).

У больных подострым бруцеллезом, леченных циклофероном и амиксином, также значительно раньше исчезали основные симптомы болезни, чем у лиц, получавших только этиопатогентическое лечение, и у большинства больных подострым бруцеллезом, получавших циклоферон (92,9%) и амиксин (100%), наступала полная клиническая ремиссия, тогда как в группе сравнения она отмечалась реже (83,3%). Хронизация процесса после перенесенного подострого бруцеллеза реже наблюдалась у лиц, получавших циклоферон (38,1%), и у больных, принимавших амиксин (10,5%), чем у пациентов, леченных без них (52,2%).

У больных хроническим бруцеллезом, получавших циклоферон и амиксин, достоверно в более ранние сроки исчезали основные симптомы болезни и увеличивалось число случаев с полной клинической ремиссией (соответственно 85,5% и 85,3%). В период реконвалесценции полная клиническая ремиссия отмечалась чаще у больных, получавших циклоферон и амиксин, чем у больных, принимавших этиопатогенетическое лечение без иммуномодулятора.

Применение циклоферона и амиксина у больных острым бруцеллезом восстанавливало до нормы содержание CD3+, CD4+, СД20+клеток, соотношение CD4+/CD8+клеток и индекс активизации (CD25+/CD95+), количество НСТ-положительных лейкоцитов, статистически значимо снижало содержание ЦИК. У больных, принимавших амиксин, также определялись нормализация содержания CD95+клеток, достоверное снижение уровня Ig M.

Изучение динамики цитокинов у больных острым бруцеллезом, получавших циклоферон и амиксин, показало (таблица 2) достоверное повышение уровня IL-4, нормализацию концентрации TNF-, IFN-. У больных, получавших амиксин, наряду с вышеперечисленными изменениями, выявлено достоверное снижение концентрации IL-1, IL-6, восстановление до нормы содержания IFN-. У больных группы сравнения концентрация TNF-, IL-1, IL-2, IL-6 достоверно превышала показатели здоровых лиц, концентрация IFN-, IFN- была достоверно ниже нормы.

При подостром бруцеллезе у больных, получавших циклоферон и амиксин, нормализовалось содержание CD3+, CD4+-клеток, соотношение CD4+/CD8+ клеток, ИТМЛ, достоверно увеличивалось количество НСТ-позитивных лейкоцитов, при этом у больных, получавших амиксин, их количество восстанавливало до нормы.

Таблица 2 – Динамика содержания цитокинов у больных острым бруцеллезом в зависимости от метода лечения (М±m)

Период лечения Метод лечения TNF-, пг/мл IL-1, пг/мл IL-2, пг/мл IL-4, пг/мл IL-6, пг/мл IFN-, пг/мл IFN-, пг/мл
До лечения Циклоферон, n=26 4,1±0,4* 29,6±2,72* 17,0±2,23* 15,1±0,7 21,9±1,75* 44,1±2,5* 16,4±1,8*
Амиксин, n=24 4,3±0,31* 31,9±3,42* 15,4±1,12* 15,4±0,65 27,1±3,27 44,4±1,8* 18,1±1,7*
Полиокси- доний, n=20 4,01±0,2* 29,8±2,94* 17,7±2,39* 16,7±0,93 23,1±4,24* 48,7±3,0* 19,1±2,1*
Базисная терапия, n=30 4,2±0,3* 31,7±2,84* 16,9±2,72* 14,9±0,6 24,5±4,23* 43,5±2,8* 17,34±1,8*
После лечения Циклоферон, n=26 2,1±0,2** 22,2±3,15* 14,1±1,72 19,3±1,0** 17,2±1,35* 65,3±3,8 ** 18±2,1*
Амиксин, n=24 2,0±0,25** 19,4±2,27* ** 13,3±1,03 19,5±1,0** 12,6±1,88* ** 68,4±3,6 ** 27,8±2,3**
Полиокси- доний, n=20 2,1±0,16** 14,6±1,42* ** 9,5±1,37** 19,1±0,8** 9,9±1,74** 72,1±4,78 ** 27,4±3,3**
Базисная терапия, n=30 3,7±0,3* 32,4±2,3* 19,1±2,94* 16,1±0,8 18,4±2,49* 43,5±2,8* 16,9±1,2*
Здоровые лица, n=30 1,8±0,2 7,1±1,09 11,2±1,06 16,4±1,5 6,51±1,22 70,0±5,44 35,74±3,4
Примечания 1 * – достоверность различий показателей у больных и доноров 2 ** – достоверность различий показателей до и после лечения

Применение амиксина в комплексном лечении больных подострым бруцеллезом также способствовало нормализации индекса активации CD25+/CD95+клеток, достоверному повышению процента фагоцитирующих лейкоцитов и снижению уровня IgМ. Тогда как в группе сравнения динамика этих показателей оказалась недостоверной. Уровень ЦИК достоверно снижался во всех группах сравнения.

Динамика цитокинов у больных подострым бруцеллезом представлена в таблице 3, из которой видно, что у больных, получавших циклоферон и амиксин, наблюдалось достоверное повышение концентрации IL-4, снижение содержания IL-1, нормализация уровня IFN-, Под влиянием амиксина наряду с этим определялось восстановление до нормы содержания IFN-. и IL-6. В группе сравнения динамика содержания цитокинов была несущественной. Концентрация IL-1, IL-4, IL-6 к концу курса лечения оставалась выше нормы, содержание IFN- – ниже нормы, концентрация IFN-, напротив, достоверно снижалась.

При хроническом бруцеллезе под влиянием циклоферона и амиксина также нормализовалось содержание CD3+ и CD4+клеток, соотношение CD4+/CD8+, индекс активизации (CD25+/CD95+), ИТМЛ, процент фагоцитирующих лейкоцитов, достоверно повышался показатель НСТ-теста, тогда как в группе сравнения статистически значимо повышалось лишь содержание CD3+клеток и соотношение CD4+/CD8+-клеток. Содержание ЦИК в сравниваемых группах достоверно снижалось, но не восстанавливалось до нормы.

Анализ динамики цитокинов у больных хроническим бруцеллезом, получавших циклоферон и амиксин, выявил (таблица 4) достоверное снижение концентрации IL-1 и IL-10. У больных, получавших амиксин, в процессе лечения также наблюдалось достоверное повышение содержания IL-4 и IFN-, уровень которых восстанавливался до нормы, снижалось количество IL-6. В группе сравнения концентрация IL-1 достоверно снижалась, но не восстанавливалась до нормы, содержание IL-2, IL-6 сохранялось выше нормы, концентрация IFN- – ниже нормы.

Изучение влияния индукторов интерферона на биохимические показатели при бруцеллезе (таблицы 5, 6, 7) показало отсутствие существенной динамики показателей ПОЛ и АОЗ у больных, получавших циклоферон. Содержание продуктов липопероксидации, несмотря на повышенную активность основных антиокислительных ферментов, оставалось высоким в сравнении с показателями нормы и исходными данными, а у больных хроническим бруцеллезом, уровень МДА и ДК имел тенденцию к повышению, что свидетельствовало о незавершенности патологического процесса и необходимости активизации ферментов антиоксидантной защиты (таблицы 5, 6, 7).

Применение амиксина в комплексном лечении больных бруцеллезом сопровождалось определенными изменениями показателей ПОЛ и АОЗ, отличающихся от биохимических изменений, наблюдавшихся у больных, получавших этиопатогенетическое лечение без иммуномодулятора.

Таблица 3 – Динамика содержания цитокинов у больных подострым бруцеллезом в зависимости от метода лечения (М±m)

Период лечения Метод лечения TNF-, пг/мл IL-1, пг/мл IL-2, пг/мл IL-4, пг/мл IL-6, пг/мл IFN-, пг/мл IFN-, пг/мл
До лечения Циклоферон, n=26 2,3±0,2 24,0±1,89* 14,4±0,96* 19,7±1,4 11,5±1,24* 51,6±2,25* 18,3±1,2*
Амиксин, n=24 1,94±1,75 24,5±2,21* 13,6±1,16 20,23±1,75 11,6±1,07* 51,9±2,1* 18,1±1,7*
Полиокси- доний, n=20 5,1±0,39* 24,7±2,55* 13,3±1,05 20,4±1,01 12,5±2,23* 48,9±5,76* 17,9±1,7*
Базисная терапия, n=30 2,0±0,2 26,03±2,9* 15,4±1,7* 21,4±1,0* 11,3±1,21* 50,8±2,4* 18,6±1,4*
После лечения Циклоферон, n=26 2,0±0,2 14,4±0,96* ** 13,8±0,83 23,6±1,2* ** 12,1±0,98* 66,4±2,1 ** 20,3±1,8*
Амиксин, n=24 1,86±0,18 15,5±1,06* ** 11,6±1,29 26,63±1,4* ** 9,1±0,54* ** 68,3±2,6** 32±1,8**
Полиокси- доний, n=20 2,4±0,27** 11,4±1,40* ** 9,6±0,87** 24,1±0,96* ** 7,6±1,29 74,1±4,84** 28,1±2,2 **
Базисная терапия, n=30 1,9±0,2 21,8±2,45* 12,6±0,87 21,1±1,3* 11,4±1,08* 53,2±2,2* 12,7±1,3* **
Здоровые лица, n=30 1,8±0,2 7,1±1,09 11,2±1,06 16,4±1,5 6,51±1,22 70,0±5,44 35,74±3,4
Примечания 1 * – достоверность различий показателей у больных и доноров 2 ** – достоверность различий показателей до и после лечения

Таблица 4 – Динамика содержания цитокинов у больных хроническим бруцеллезом в зависимости от метода лечения (М±m)

Период лечения Метод лечения TNF-, пг/мл IL-1, пг/мл IL-2, пг/мл IL-4, пг/мл IL-6, пг/мл IFN-, пг/мл
До лечения Циклоферон, n=26 1,8±0,25 35,3±3,98* 18,1±2,25* 19,1±0,95 17,6±2,59* 18,4±1,3*
Амиксин, n=24 1,9±0,2 34,2±3,22* 16,1±2,25* 19,1±0,95 16,7±1,50 17,8±1,8 *
Полиокси- доний, n=20 2,8±0,30* 34,5±3,78* 17,0±1,59* 20,9±1,98 16,5±2,13* 18,6±2,38 *
Базисная терапия, n=30 1,9±0,15 38,5±3,93* 17,3±2,34* 18,9±1,0 17,2±2,27* 18,1±2,1*
После лечения Циклоферон, n=26 1,9±0,15 30,5±2,57* 13,8±1,11 18,8±0,9 17,2±2,35* 20,4±1,65*
Амиксин, n=24 1,8±0,15 20,9±2,03* ** 13,4±1,08 22,7±1,1* ** 8,8±0,71** 26,7± 2,95**
Полиокси- доний, n=20 1,9±0,16** 16,2±1,26* ** 10,1±0,97 ** 21,6±1,47* 7,6±1,89** 28,6± 1,46**
Базисная терапия, n=30 2,2±0,2 25,0±2,18* ** 15,9±2,05* 19,7±1,1 15,7±1,89* 17,6±1,5*
Здоровые лица, n=30 1,8±0,2 7,1±1,09 11,2±1,06 16,4±1,5 6,51±1,22 35,74±3,4
Примечания 1 * – достоверность различий показателей у больных и доноров 2 ** – достоверность различий показателей до и после лечения

Таблица 5 – Динамика показателей ПОЛ и АОЗ у больных острым бруцеллезом в зависимости от метода лечения (М±m)

Период лечения Метод лечения МДА, нмоль/мл ДК, ед/мл ГР, мкмоль /мл/мин ГПО, мкмоль /мл/мин Каталаза, % Лактоферрин нг/мл
До лечения Циклоферон, n=19 3,4±0,23* 2,7±0,41* 3,5±0,24 337,4±22,33* 65,6±3,39* 1840,1±147,4*
Амиксин, n=17 4,1±0,27* 2,71±0,32* 3,8±0,36 239,0±25,52 68,9±4,07 1942,3±123,1*
Полиокси- доний, n=22 3,6±0,22* 3,2±0,44* 3,4±0,15 296,1±16,86* 60,2±3,94* 2025,2±214,9*
Базисная терапия, n=22 3,3±0,21* 2,5±0,33* 4,2±0,27* 328,9±25,3 24,5±4,23* 1811,1±322,2*
После лечения Циклоферон, n=19 3,5±0,28* 2,9±0,28* 3,2±0,13 227,7±21,56** 64,1±4,51* 1577,7±99,5*
Амиксин, n=17 3,4±0,19*,** 2,9±0,29* 3,0±0,24 337,6±31,2*,** 71,8±3,8* 1113,5±109,6**
Полиокси- доний, n=20 2,4±0,18** 1,4±0,18** 4,4±0,19*,** 387,1±23,4*,** 71,1±3,33* ** 1042,1±110,5**
Базисная терапия, n=22 3,5±0,16* 3,1±0,34* 4,3±0,2* 263,9±18,8 18,4±2,49* 1836,1±120,8*
Здоровые лица, n=30 1,8±0,2 1,8±0,15 3,3±0,19 231,2±17,9 49,7±2,1 1032,9±148,6
Примечания 1 * – достоверность различий показателей у больных и доноров 2** – достоверность показателей до и после лечения

Таблица 6 – Динамика показателей ПОЛ и АОЗ у больных подострым бруцеллезом в зависимости от метода лечения (М±m)

Период лечения Метод лечения МДА, нмоль/мл ДК, ед/мл ГР, мкмоль /мл/мин ГПО, мкмоль /мл/мин Каталаза, % Лактоферрин нг/мл
До лечения Циклоферон, n=21 3,5±0,25* 2,7±0,42* 4,03,5±0,24 306,5±25,38* 69,8±4,11* 2096,3±165,5*
Амиксин, n=19 4,1±0,36* 2,6±0,35* 3,99±0,25 285,6±30,24 67,3±3,09* 1990,1±197,3*
Полиокси- доний, n=20 3,5±0,26* 2,5±0,24* 3,9±0,29 287,8±21,8* 65,9±4,26* 2082,2±247,1*
Базисная терапия, n=23 3,3±0,28* 2,7±0,23* 4,01±0,31 341,7±28,5* 64,1±3,49* 2111,6±324,5*
После лечения Циклоферон, n=21 3,4±0,11* 2,7±0,35* 3,2±0,13 266,7±26,88 70,01±3,17* 1725,8±102,48*
Амиксин, n=19 3,2±0,17*,** 3,2±0,17 4,0±0,24 338,9±23,04 68,8±3,0* 1436,5±140,9**
Полиокси- доний, n=20 2,3±0,19** 1,4±0,15** 5,1±0,21*,** 421,0±26,2*,** 77,5±2,79* ** 1262,1±109,7**
Базисная терапия, n=23 3,6±0,24* 2,8±0,31* 3,1±0,24 285,5±26,4 68,2±3,6* 1314,1±151,3**
Здоровые лица, n=30 1,8±0,2 1,8±0,15 3,3±0,19 231,2±17,9 49,7±2,1 1032,9±148,6
Примечания 1 * – достоверность различий показателей у больных и доноров 2 ** – достоверность различий показателей до и после лечения

Таблица 7 – Динамика показателей ПОЛ и АОЗ у больных хроническим бруцеллезом в зависимости от метода лечения (М±m)

Период лечения Метод лечения МДА, нмоль/мл ДК, ед/мл ГР, мкмоль /мл/мин ГПО, мкмоль /мл/мин Каталаза, % Лактоферрин нг/мл
До лечения Циклоферон, n=31 3,6±0,21* 2,6±0,27* 4,0±0,24* 315,6±22,9* 66,7±2,71* 2306,3±183,13*
Амиксин, n=29 3,6±0,33* 2,6±0,35* 3,9±0,22 303,3±19,4* 67,3±3,09* 2416,9±161,17*
Полиокси- доний, n=26 3,5±0,27* 2,4±0,26* 3,6±0,19 286,1±11,15* 64,1±2,83* 2307,7±218,4*
Базисная терапия, n=37 3,5±0,22* 2,5±0,21* 3,8±0,24 366,2±18,12* 67,4±2,72* 2748,1±365,8*
После лечения Циклоферон, n=26 4,1±0,24* 2,1±0,33 3,2±0,18** 249,5±16,16** 65,8±2,34* 1933,9±123,72*
Амиксин, n=29 2,8±0,23** 2,9±0,29* 3,7±0,26 315,0±21,95* 68,8±3,0* 1436,5±140,9**
Полиокси- доний, n=26 2,4±0,15** 1,4±0,14** 4,4±0,21*,** 372,7±12,7*,** 74,5±2,46* ** 1283,9±4,78**
Базисная терапия, n=37 3,7±0,23* 3,2±0,22* ** 3,04±0,21** 242,4±21,12** 66,1±2,99* 2443,9±206,3*
Здоровые лица, n=30 1,8±0,2 1,8±0,15 3,3±0,19 231,2±17,9 49,7±2,1 1032,9±148,6
Примечания 1 * – достоверность различий показателей у больных и доноров 2 ** – достоверность различий показателей до и после лечения

Активация глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и каталазы амиксином способствовала уменьшению содержания продуктов ПОЛ, лактоферрина. Однако полной нормализации измененных биохимических показателей у больных, получавших амиксин, к окончанию курса лечения не наблюдалось, оставались повышенными содержание МДА при подостром бруцеллезе и ДК при всех клинических формах бруцеллеза.

Таким образом, проведенными комплексными клинико-иммунологическими, биохимическими исследованиями установлено, что включение циклоферона и амиксина в комплексное лечение больных различными клиническими формами бруцеллеза значительно улучшает показатели системы иммунитета и тем самым повышает как непосредственный, так и отдаленный лечебный эффект. При этом клинико-иммунологическая эффективность амиксина была более выражена при активных формах бруцеллеза. Циклоферон не оказывает существенного влияния на содержание продуктов липидной пероксидации и активность ферментов антиоксидантной защиты, что, возможно, влияет на его клиническую эффективность. Амиксин положительно действовал на биохимические показатели, однако полного восстановления баланса системы ПОЛ/АОЗ не происходило.

Результаты применения полиоксидония в комплексном лечении больных бруцеллезом

Применение полиоксидония в комплексном лечении больных бруцеллезом показало его отчетливый лечебный эффект при всех клинических формах болезни и его преимущество перед этиопатогенетическим лечением без иммуномодулятора. Это подтверждается положительной динамикой в ходе лечения ряда клинических симптомов и увеличением числа случаев с полной клинической ремиссией после его окончания.

Так, при остром бруцеллезе полная клиническая ремиссия в исследуемой группе наблюдалась у всех больных (100%), тогда как в группе сравнения она отмечалась реже (93,3%).

Выздоровление после острого бруцеллеза в исследуемой группе отмечалось в 1,6 раза чаще, чем в группе сравнения, т.е. хронизация процесса оказалась реже у лиц, получавших полиоксидоний (10,0%), чем у пациентов группы сравнения (44,4%).

При подостром бруцеллезе полная клиническая ремиссия наблюдалась чаще у больных, получавших полиоксидоний (100%), чем в группе сравнения (83,3%). Благоприятный исход после использования полиоксидония (90,5%) также оказался в 1,9 раза чаще, чем в группе сравнения (47,8%).

При хроническом бруцеллезе полная клиническая ремиссия в исследуемой группе наблюдалась чаще не только после окончания курса лечения (в 1,4 раза), но и в период диспансерного наблюдения по сравнению с группой больных, получавших этиопатогенетическое лечение без иммуномодулятора.

Иммуномодулирующее действие полиоксидония проявлялось нормализацией процентного и абсолютного содержания CD3+, CD4+, СД16+, СД20+, СД25+-клеток, ЦИК, уменьшением диспропорции основных иммунорегуляторных клеток, достоверным снижением количества СД95+-клеток. Под влиянием полиоксидония повышалась функциональная активность Т-клеток, снижалось содержание иммуноглобулинов всех трех классов, при этом уровень IgA и IgG при остром, IgМ – при подостром, IgМ и IgG – при хроническом бруцеллезе восстанавливался до нормы. Следует отметить, что под влиянием полиоксидония существенно повышались показатели системы фагоцитоза: процент фагоцитирующих лейкоцитов, фагоцитарное число и количество НСТ-позитивных лейкоцитов. Выявленная динамика иммунологических показателей в ходе лечения полиоксидонием оказалась характерной для всех клинических форм бруцеллеза.

В группе сравнения существенной динамики изученных показателей иммунитета не выявлено, за исключением содержания CD3+, CD4+-клеток, количество которых хотя и повышалось в ходе лечения, однако недостоверно в сравнении с исходным уровнем.

Применение полиоксидония в комплексном лечении больных бруцеллезом сопровождалось нормализацией концентрации TNF-, IL-2, IL-6, - и -интерферонов, достоверным снижением содержания IL-1, повышением концентрации IL-4. У больных группы сравнения концентрация TNF-, IL-1, IL-2, IL-6 достоверно превышала показатели здоровых лиц. Содержание IFN- при активных формах, IFN- при всех клинических формах бруцеллеза оказалось достоверно ниже нормы (таблицы 2, 3, 4).

Включение полиоксидония в комплексное лечение больных бруцеллезом способствовало восстановлению до нормы содержания лактоферрина, статистически значимым повышением активности глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и каталазы, что способствовало существенному снижению содержания продуктов липопероксидации (ДК, МДА) (таблицы 5, 6, 7).

Полученные данные свидетельствуют, что полиоксидоний, наряду с иммуномодулирующим действием, оказывает положительное антиоксидантное влияние на биохимические процессы и его применение в комплексном лечении больных бруцеллезом является патогенетически обоснованным и эффективным.

Результаты сравнительной клинико-иммунологической, биохимической оценки эффективности индукторов интерферона (циклоферона и амиксина) и полиоксидония в комплексном лечении больных различными клиническими формами бруцеллеза

При сравнительном анализе клинической эффективности трех методов иммунотерапии установлено явное преимущество амиксина и полиоксидония в комплексном лечении больных острым и подострым бруцеллезом перед лечением циклофероном, что проявлялось увеличением числа случаев с полной клинической ремиссией как к концу курса лечения, так и в период реконвалесценции, а также увеличением числа случаев с благоприятным исходом острого (в 1,3 раза) и подострого (в 1,5 раза) бруцеллеза. Однако длительность таких симптомов, как потливость (Р<0,05), гепатомегалия (Р<0,001) при остром и лихорадка ((Р<0,01), слабость (Р<0,05), увеличение печени (Р<0,05) при подостром бруцеллезе была достоверно меньше в группе больных, получавших полиоксидоний, чем у больных, принимавших циклоферон и амиксин, что свидетельствует о преимущественном клиническом эффекте полиоксидония перед индукторами интерферонов (циклоферона и амиксина).

У больных хроническим бруцеллезом сравнительный анализ клинической эффективности изучаемых методов иммунотерапии выявил преимущество полиоксидония перед циклофероном и амиксином как в ходе лечения, так и в отдаленные сроки наблюдения. Применение полиоксидония значительно сокращало продолжительность таких симптомов, как слабость (Р<0,05), потливость (Р<0,01) в сравнении с больными, получавших циклоферон, и таких симптомов, как повышенная влажность кожи (Р<0,05), боли в мышцах (Р<0,05) и полиартрит (Р<0,05) в сравнении с пациентами, принимавших амиксин.

Результаты сравнительной оценки динамики иммунологических показателей у больных различными клиническими формами бруцеллеза выявили определенные различия в степени воздействия циклоферона, амиксина и полиоксидония на различные звенья системы иммунитета. При этом установлено, что влияние амиксина и полиоксидония на иммунологические показатели проявлялось в большей степени, чем циклоферона.

Так, у больных острым бруцеллезом, получавших амиксин и полиоксидоний, достоверно повышалось содержание CD16+ клеток, причем после лечения их уровень статистически значимо превышал таковой показатель у больных, принимавших циклоферон, восстанавливалось до нормы количество IL-6, - и -интерферонов (таблица 2), достоверно снижался уровень CD95+ клеток, IL-1. Достоверное снижение ИТМЛ, содержания Ig M, восстановление до нормы уровня Ig A, G, ЦИК, IL-2, повышение процента фагоцитирующих лейкоцитов и фагоцитарного числа наблюдалось только у больных, получавших полиоксидоний. Под влиянием амиксина наблюдалось лишь достоверное снижение уровня Ig M, существенно повышалось содержание НСТ-позитивных лейкоцитов к концу курса лечения.

При подостром бруцеллезе применение амиксина и полиоксидония также способствовало достоверному повышению содержания CD16+ клеток, процента фагоцитирующих лейкоцитов и фагоцитарного числа, нормализации ИТМЛ, концентрации -интерферона, индекса активизации (CD25+/CD95+), статистически значимому снижению IL-6. В группе больных, получавших циклоферон, эти показатели существенно не изменялись. У больных, леченных полиоксидонием, наряду с этим повышался уровень CD25+-клеток, снижалось содержание IL-1, нормализовалась концентрация IL-2 (таблица 3).

У больных, получавших амиксин, достоверно снижалось в ходе лечения количество IgМ и восстанавливалось до нормы содержания IgG, к концу курса лечения содержание этих иммуноглобулинов существенно отличалось от такового показателя у больных, принимавших циклоферон. Применение полиоксидония сопровождалось существенным снижением количества всех трех классов иммуноглобулинов с нормализацией содержания IgМ и IgG. Количество IgА у больных, леченных полиоксидонием было достоверно меньше, чем у больных, принимавших амиксин. Уровень ЦИК в ходе лечения достоверно снижался у больных всех сравниваемых групп, однако восстанавливался до нормы только у больных, получавших амиксин и полиоксидоний.

У больных хроническим бруцеллезом существенных различий в динамике показателей Т-, В-звеньев иммунитета и фагоцитоза у больных, принимавших циклоферон и амиксин, не установлено. Под влиянием амиксина наблюдалось лишь достоверное снижение уровня TFN- и повышение содержания IL-4, IFN- (таблица 4).

Применение полиоксидония в комплексном лечении больных хроническим бруцеллезом сопровождалось статистически значимым повышением содержания СД25+-клеток, нормализацией концентрации Ig M, G, IL-2, IL-6, IFN-, снижением содержания IL-1. уровня Ig A, усилением функциональной активности системы фагоцитоза.

Сравнительный анализ влияния трех иммуномодуляторов на биохимические показатели при бруцеллезе выявил (таблицы 5, 6, 7) явное преимущество полиоксидония перед циклофероном и амиксином, что проявлялось в достоверном снижении продуктов ПОЛ, лактоферрина и повышении активности основных ферментов АОЗ при различных клинических формах заболевания.

Применение амиксина в комплексном лечении больных бруцеллезом способствовало нормализации количества лактоферрина, несколько снижало содержание МДА, но без восстановления их уровня до нормы. В группе больных, получавших циклоферон, динамика содержания продуктов ПОЛ и ферментов АОЗ была несущественной при всех клинических формах бруцеллеза.

Результаты комплексного исследования, проведенного по изучению эффективности различных методов иммунотерапии бруцеллеза, послужили основанием для разработки алгоритма дифференцированной иммуномодулирующей терапии бруцеллеза с учетом клинических проявлений (рисунок 3).

В соответствии с алгоритмом, циклоферон показан больным хроническим бруцеллезом в фазе субкомпенсации, амиксин – больным с легким течением острого, подострого бруцеллеза с умеренно выраженными симптомами интоксикации и наличием моноочагов. Применение полиоксидония целесообразно при среднетяжелом, тяжелом течении острого, подострого и хронического бруцеллеза в фазе декомпенсации с выраженными симптомами интоксикации и полиочаговыми проявлениями.

Рисунок 3 - Алгоритм дифференцированной иммуномодулирующей терапии бруцеллеза

Таким образом, комплексные клинико-иммунологические, биохимические исследования позволили выявить иммунологические, биохимические сдвиги, характерные для бруцеллеза, и патогенетически обосновать и показать целесообразность применения индукторов интерферона и полиоксидония в комплексном лечении больных бруцеллезом, способных целенаправленно восстанавливать нарушенные звенья иммуногенеза и устранять дисбаланс в системе ПОЛ/АОЗ. В работе заложена принципиальная основа для дальнейших клинических испытаний новых иммуномодулирующих препаратов, обладающих широким спектром фармакологического действия, что имеет огромное значение в повышении эффективности существующих методов лечения бруцеллеза.

Заключение

Проведенные исследования и совокупность полученных результатов позволили нам прийти к следующим выводам:

1. При бруцеллезе на фоне комбинированного иммунодефицита отмечаются существенные нарушения цитокиновой регуляции в виде дисбаланса про- (TNF-, IL-1, IL-2, IL-6) и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), - и -интерферонов. Характер и степень этих изменений зависят от клинической формы, активности инфекционного процесса, тяжести течения и степени органных поражений. Тяжелое течение болезни с развитием полиочаговых поражений корреляционно прямо связано с концентрацией TNF- (r=0,70), IL-1 (r=0,87), IL-6 (r=0,52), уровнем ЦИК (r=0,84), обратно - с количеством СД4+(r=-0,75), СД16+-клеток (r=-0,78), процентом фагоцитирующих лйкоцитов (r=-0,54). Хронизация острого и подострого бруцеллеза кореляционно прямо связана с концентрацией TNF- (соответственно r=0,72, r=0,60), IL-6 (соответственно r=0,64, r=0,69), IL-10 (соответственно r=0,80, r=0,84) и уровнем ЦИК (соответственно r=0,47, r=0,77), обратно - с содержанием СД4+ (соответственно r=-0,63, r=-0,59), СД16+клеток (соответственно r=-0,39, r=-0,54), процентом фагоцитирующих лейкоцитов (соответственно r=-0,32, r=-0,44) и концентрацией IFN- (соответственно r=-0,47, r=-0,79). Нарушения цитокиновой регуляции имеют стойкий характер и не восстанавливаются в ходе традиционной (базисной) терапии.

2. Бруцеллезу свойственны нарушения окислительного метаболизма, проявляющиеся активацией процессов ПОЛ и снижением активности системы АОЗ, степень выраженности которых коррелирует с активностью инфекционного процесса, тяжестью течения и очаговыми проявлениями бруцеллеза. Наиболее значимые изменения в системе ПОЛ/АОЗ отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении острого и подострого бруцеллеза, декомпенсации хронической формы и поражении урогенитальной системы в виде орхоэпидидимита при подостром, и костно-суставной системы в виде полиартрита - при подостром и хроническом бруцеллезе. Выявленные изменения в системе ПОЛ/АОЗ носят стойкий характер и не восстанавливаются под влиянием базисной терапии. Биохимические показатели корреляционно тесно связаны с иммунологическими параметрами: показатели Т-звена иммунитета (СД4+, СД8+, СД16+-клеток), фагоцитоза (процентом фагоцитирующих лейкоцитов), концентрация IFN отрицательно коррелируют с показателями ПОЛ (МДА, ДК), прямо – с содержанием глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы. Концентрация цитокинов (TNF, IL-1, IL-4, IL-10) корреляционно прямо связана с содержанием ДК, МДА, обратно - с активностью глутатионпероксидазы и каталазы.

3. При бруцеллезе установлены существенные изменения в содержании лактоферрина – белка острой фазы воспаления, проявляющиеся существенным повышением его содержания при среднетяжелом и тяжелом течении острого и подострого бруцеллеза, декомпенсации хронической формы и очаговых проявлениях в виде полиартрита. Высокий уровень лактоферрина прямо коррелирует с концентрацией регуляторных цитокинов (TNF, IL-1, IL-4, IL-10), содержанием продуктов перекисного окисления липидов (ДК, МДА), обратно связан с содержанием СД4+, СД8+, СД25+-клеток, процентом фагоцитирующих лейкоцитов, концентрацией IFN и не нормализуется под влиянием базисной терапии.

4. Применение циклоферона в комплексном лечении больных бруцеллезом повышает непосредственный клинический эффект у больных острым (100%), подострым (92,9%), хроническим (85,5%) бруцеллезом по сравнении с базисной терапией без иммуномодулятора (соответственно 93,3%, 83,3%, 64,0%), в отдаленные сроки сокращает число случаев с хронизацией процесса при остром и подостром бруцеллезе (соответственно в 1,2 раза и в 1,3 раза), способствует нормализации содержания CD3+, CD4+, CD20+-клеток, соотношения CD4+/CD8+клеток, индекса активизации CD25/CD95, количества TNF-, IFN-, ИТМЛ, существенно повышает количество НСТ-позитивных лейкоцитов и IL-4, снижает уровень ЦИК. Циклоферон не оказывает существенного влияние на динамику содержания ПОЛ (ДК, МДА), ферментов антиоксидантной защиты (глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и каталазы) и лактоферрина.

5. Клинический эффект амиксина проявляется увеличением числа случаев с полной клинической ремиссией к концу курса лечения при остром (100%), подостром (100%), хроническом бруцеллезе (89,3%), сокращением процента хронизации процесса при остром (в 1,6 раза) и подостром ( в 1,9 раза) бруцеллезе, увеличением частоты полной клинической ремиссии (в 1,5-1,7 раза) в период реконвалесценции хронического бруцеллеза, нормализацией содержания CD3+, CD4+, CD20+, CD95+-клеток, соотношения CD4+/CD8+клеток, индекса активизации CD25/CD95, количества TNF-, IL-1, IL-6, IFN-, IFN-, повышением процента фагоцитирующих лейкоцитов, количества НСТ-позитивных лейкоцитов и IL-4, снижением ИТМЛ, количества Ig M и ЦИК, восстановлением до нормы уровня малонового диальдегида, лактоферрина, активацией фермента антиоксидантной защиты - глутатионпероксидазы.

6. Лечебный эффект полиоксидония был четко выражен при всех клинических формах бруцеллеза и был обусловлен его иммуномодулирующим и антиоксидантным действием, преимущественным влиянием на клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Применение полиоксидония в комплексном лечении больных бруцеллезом способствует увеличению частоты полной клинической ремиссии к концу курса лечения острого (100%), подострого (100%), хронического (93,1%) бруцеллеза и в период реконвалесценции, снижает процент хронизации при остром (в 1,6 раза), подостром (в 1,9 раза) бруцеллезе, восстанавливает до нормы содержание CD3+, CD4+, CD16+, CD95+-клеток, соотношения CD4+/CD8+клеток, индекса активизации CD25/CD95, количество сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК, TNF-, IL-1, IL-2, IL-6, IFN- и IFN-, продуктов липидной пероксидации (ДК, МДА), повышает показатели системы фагоцитоза (процент фагоцитирующих лейкоцитов, фагоцитарное число и количество НСТ-позитивных лейкоцитов) и активность основных ферментов АОЗ (глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, каталазы).

7. Клинико-ммуномодулирующий и антиоксидантный эффект амиксина при активных формах и полиоксидония при различных клинических формах бруцеллеза превосходит таковой циклоферона.

Практические рекомендации по использованию результатов

Для повышения эффективности лечения больных бруцеллезом рекомендуется:

- при легком течении острого и подострого бруцеллеза с умеренно выраженными симптомами интоксикации и наличием моноочагов амиксин по следующей схеме: перорально 125 мг по 2 таблетки 1 раз в день после еды на ночь в первые 2 дня, затем по 1 таблетке 1 раз в день в течение 11 дней;

- при среднетяжелом и тяжелом течении острого, подострого и хронического (в фазе декомпенсации) бруцеллеза с выраженными симптомами интоксикации и полиочаговыми проявлениями - полиоксидоний по следующей схеме: 6 мг внутримышечно на ночь при остром и подостром бруцеллезе ежедневно в течение 5 дней, затем через день, 10 инъекций на курс лечения, при хроническом бруцеллезе - через день, 10 инъекций на курс лечения;

- при хроническом бруцеллезе в фазе субкомпенсации - циклоферон по схеме: 12,5% внутримышечно на ночь по 2 мл на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23 день лечения, всего №10.

Определение концентрации провоспалительных (TNF-, IL-1, IL-2, IL-6) и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), - и -интерферонов, лактоферрина, содержания продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, малонового диальдегида), активности глутатионзависимых ферментов (глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы) и каталазы рекомендуется использовать в качестве дополнительных критериев для оценки активности инфекционного процесса, тяжести течения и эффективности иммунокорригирующей терапии при различных клинических формах бруцеллеза.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Муковозова Л.А., Нуралинова Г.И., Кулжанова Ш.А., Тусупова К.Н., Парфенов А.В., Избасарова И.В. Клиника хронического бруцеллеза в современных условиях // Наука и здравоохранение. - 2005. - №2. - С.62-63.

2 Муковозова Л.А., Избасарова И.В., Смаилов Е.М., Кулжанова Ш.А. Фенотип лимфоцитов при различных клинических формах бруцеллеза // Наука и здравоохранение. - 2006. - №2. - С.57-58.

3 Муковозова Л.А., Смаилов Е.М., Кулжанова Ш.А. Клинико-иммунологическая эффективность циклоферона при остром бруцеллезе // Наука и здравоохранение. - 2006. - №2. - С.53-54.

4 Смаилов Е.М., Муковозова Л.А., Кулжанова Ш.А. Клиническая эффективность циклоферона при активных формах бруцеллеза. // Тезисы международной конференции «Медико-социальная реабилитация населения экологически неблагополучных регионов» - Семипалатинск, 2006. - С.241.

5 Муковозова Л.А., Кулжанова Ш.А., Смаилов Е.М., Избасарова И.В. Бруцеллез: Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация // Методические рекомендации. – Семипалатинск. - 2006. – 38с.

6 Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А., Смаилов Е.М. Состояние перекисного окисления липидов у больных бруцеллезом // Материалы IV международной конференции «Экология. Радиация. Здоровье». – Семей, 2007. - С.154.

7 Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А., Смаилов Е.М. Бруцеллез в Семипалатинском регионе // Материалы IV международной конференции «Экология. Радиация. Здоровье». – Семей, 2007. - С.155.

8 Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А., Смаилов Е.М. Влияние циклоферона на показатели системы фагоцитоза у больных бруцеллезом // Материалы IV международной конференции «Экология. Радиация. Здоровье». – Семей, 2007. - С.156.

9 Смаилов Е.М., Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А. Клинико-иммуннологическая эффективность амиксина в комплексном лечении больных острым бруцеллезом // Материалы IV международной конференции «Экология. Радиация. Здоровье». – Семей, 2007. - С.202.

10 Муковозова Л.А., Смаилов Е.М., Кулжанова Ш.А. Клинико-иммунологическая эффективность циклоферона при хроническом бруцеллезе // Наука и здравоохранение. - 2007. - №1. - С.68-71.

11 Кулжанова Ш.А., Нуралинова Г.И., Муковозова Л.А., Смаилов Е.М. Клинико-эпидемиологическая характеристка бруцеллеза у детей // Сб.: «Актуальные вопросы детских инфекционных болезней», посвященный 70-летию детской городской инфекционной больницы.- Алматы, 2007.- С.156-160.

12 Муковозова Л.А., Кулжанова Ш.А., Смаилов Е.М., Дауменова З.Б. Роль специфических антител в исходах бруцеллеза // Материалы II международной конференции «Медико-социальная реабилитация населения экологически неблагополучных регионов, посвященной 55-летию Семипалатинской государственной медицинской академии, 29 августа 2008 г. – Семей, 2008. - С.129.

13 Кулжанова Ш.А. Полиоксидоний в комплексном лечении активных форм бруцеллеза // Материалы II международной конференции «Медико-социальная реабилитация населения экологически неблагополучных регионов, посвященной 55-летию Семипалатинской государственной медицинской академии, 29 августа 2008 г. – Семей, 2008. - С.221.

14 Клиническая эффективность полиоксидония в комплексном лечении хронического бруцеллеза // Материалы II международной конференции «Медико-социальная реабилитация населения экологически неблагополучных регионов, посвященной 55-летию Семипалатинской государственной медицинской академии, 29 августа 2008 г. – Семей, 2008. - С.222.

15 Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А., Смаилов Е.М. Влияние циклоферона на содержание цитокинов у больных острым бруцеллезом // Материалы II международной конференции «Медико-социальная реабилитация населения экологически неблагополучных регионов, посвященной 55-летию Семипалатинской государственной медицинской академии, 29 августа 2008 г. – Семей, 2008. - С.223.

16 Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А., Смаилов Е.М., Алиев Б.А. Динамика показателей системы фагоцитоза у больных бруцеллезом в ходе лечения амиксином // Материалы II международной конференции «Медико-социальная реабилитация населения экологически неблагополучных регионов», посвященной 55-летию Семипалатинской государственной медицинской академии, 29 августа 2008 - г. Семей, 2008. - С.224.

17 Муковозова Л.А., Кулжанова Ш.А., Смаилов Е.М. Клиническая эффективность амиксина при активных формах бруцеллеза // Наука и здравоохранение. - 2008. - №1. - С.71-73.

18 Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А., Смаилов Е.М. Содержание интерферонов (-,-) у больных бруцеллезом // Наука и здравоохранение. -2008. - №1. - С.73-74.

19 Смаилов Е.М., Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А. Клиническая эффективность амиксина при хроническом бруцеллезе // Наука и здравоохранение. - 2008. - №2. - С.42-44.

20 Кулжанова Ш.А. Хронический бруцеллез по ревматоидному типу // Материалы Международной научно-практической конференции «Совершенствование ревматологической помощи в Республике Казахстан» 28-29 апреля 2008 г. – Шымкент, 2008. - С. 139-140.

21 Муковозова Л.А., Кулжанова Ш.А., Смаилов Е.М. Поражение костно-суставной системы при бруцеллезе // Материалы Международной научно-практической конференции «Совершенствование ревматологической помощи в Республике Казахстан» 28-29 апреля 2008 г. – Шымкент, 2008. - С.145-146.

22 Кулжанова Ш.А. Механизмы антиперекисной защиты при подостром бруцеллезе //Астана медициналы журналы. – 2009. - №1. – С.112-114.

23 Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А. Влияние полиоксидония на показатели системы перекисного окисления липидов при активных формах бруцеллеза // Материалы Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. – Дубай (ОАЭ), 2009. – С. 79-80.

24 Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А. Клинико-иммунологическая эффективность полиоксидония в комплексном лечении больных бруцеллезом // Материалы Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. – Дубай (ОАЭ), 2009. – С. 80.

25 Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А., Смаилов Е.М. Сравнительная оценка клинической эффективности циклоферона и амиксина у больных активными формами бруцеллеза // Материалы ХIII Международной научной конференции « Здоровье семьи - ХХI век».- Хургада (Египет), 2009.- С.228-231.

26 Кулжанова Ш.А. Влияние полиоксидония на показатели системы фагоцитоза у больных активными формами бруцеллеза // Медицина. – 2009. - №2. – С.46-47.

27 Кулжанова Ш.А. Влияние полиоксидония на показатели системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при подостром бруцеллезе // Вестник медицинского центра Управления делами Президента РК. – 2009. - №1 (30). – С.162-165.

28 Кулжанова Ш.А. Состояние системы фагоцитоза у больных хроническим бруцеллезом в ходе лечения полиоксидонием // Батыс азастан медицина журналы. – 2009. - № 2 (22). – С.24-26.

29 Кулжанова Ш.А. Нарушения системы гемостаза при бруцеллезе // Батыс азастан медицина журналы. – 2009. - № 2 (22). – С.142-144.

30 Кулжанова Ш.А. Показатели прооксидантной и антиоксидантной систем крови у больных хроническим бруцеллезом // Сибирский медицинский журнал.- 2009. –Том 24. - № 2 (выпуск 1). - С. 78-80.

31 Кулжанова Ш.А. Новые методы лабораторной диагностики бруцеллеза // Вестник медицинского центра Управления делами Президента РК. – 2009. - №2 (31). – С.111-113.

32 Кулжанова Ш.А. Значение провоспалительных цитокинов в патогенезе бруцеллеза // Центрально-Азиатский медицинский журнал. – Бишкек. - 2009.- Том. ХV.- №2. – С.159-160.

33 Кулжанова Ш.А. Диагностическое значение определения лактоферрина в сыворотке крови больных бруцеллезом //Астана медициналы журналы. – 2009. - №3 (55). – С.140-142.

34 Кулжанова Ш.А. Динамика биохимических показателей у больных хроническим бруцеллезом в ходе лечения полиоксидонием // Вестник КазНМУ.- 2009. - №1. – С. 26-29.

35 Кулжанова Ш.А. Роль цитокинов в патогенезе бруцеллеза // Вестник КазНМУ.- 2009. - №1. – С. 29-31.

36 Кулжанова Ш.А. Показатели прооксидантной системы у больных острым и подострым бруцеллезом // Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии «Хабаршы». -2009. - №2. - С.190-191.

37 Кулжанова Ш.А. Состояние антиоксидантной системы у больных острым бруцеллезом // Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии «Хабаршы». -2009. - №2. - С.192-193.

38 Муковозова Л.А., Кулжанова Ш.А., Смаил Е.М. Корреляционные связи между показателями иммунитета у больных острым бруцеллезом // Наука и здравоохранение. - 2009. - №2. - С.139-140.

Предварительные патенты РК на изобретение

1. Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А., Смаилов Е.М. Способ лечения бруцеллеза, № 20938. // Промышленная собственность. –2009. - № 3. – С.163.

2. Кулжанова Ш.А., Муковозова Л.А., Смаилов Е.М. Способ лечения бруцеллеза, № 20939. // Промышленная собственность. –2009. - № 3. – С.163.

лжанова Шолпан Адлазыызы

Бруцеллезді иммуномодуляциялы терапиясыны клиникалы - иммунопатогенетиялы негізі

Медициналы ылымдар кандидаттыына ізденістік диссертациясыны

Авторефераты

14.00.36 – аллергология жне иммунология

Тйіндеме

Мселені зектілігі

Кейбір жетістіктерге арамастан бруцеллезді зерттеу мселесі бгінгі кні зекті болып отыр, себебі иммунопатогенезді сратары, атап айтанда цитокиндер жне бос радикальды тотыу рдістері бруцеллезді патогенезінде тередеп аралып, соан сйкес жаа дифференцирленген иммунды модуляциялы емні дістерін іздестіруді алайды, себебі бл ауруды созылмалы процесске жне мгедектікке соатындыы млім.

Бруцеллездегі иммунологиялы згерістерді айын жне жоары дегейде тетіндігіне байланысты науастарды кешенді емінде полиоксидоний жне интерферон индукторы-циклоферон жне амиксинді олдану тиімді болып отыр, бан дейін тек ана циклоферонны тиімділігін созылмалы бруцеллезде анытады.

Зерттеу масаты

Бруцеллез ауруларын емдеу тиімділігін патогенетикалы негіздеу жне иммунды модуляторларды олдану жолымен жоарылату.

Зерттеу міндеттері

1. Бруцеллезді трлі клиникалы трлеріндегі иммунологиялы крсеткіштерді жне оларды зара байланыстарын кешенді баалау жне оларды ауруды патогенезінде алатын орынын анытау.

2. Бруцеллезді трлі клиникалы формаларында липидтерді перекистік тотыуы жне антиоксидантты ораныс, лактофериндерді жадайын зерттеу жне оларды аурумен патогенетикалы маызын анытау.

3. Бруцеллезді р трлі клиникалы трлеріндегі интерферон индукторларыны (циклоферон, амиксин) клиникалы-иммунологиялы, биохимиялы тиімділігін баалау.

4. Бруцеллезді р трлі клиникалы науастарыны кешенді емінде полиоксидонийды клиникалы тиімділігіне жне иммунитет жйесі мен тотытыру метаболизміне баа беру.

5. Бруцеллезді иммунды модуляциялы еміні трлі дістерінде олданылан интерферон индукторлары мен полиоксидониды клиникалы иммунологиялы, биохимиялы тиімділігіне салыстырмалы баа жргізу.

Материалдар жне зерттеу дістері

Бруцеллезді ртрлі клиникалы трлерімен зерттелген жне емделген сыраттар саны 398, жастары 16 мен 69 арасында, кбінесе ер адамдар, ауыл трындары.

Бруцеллез диагнозын длелдейтін деттегі жалпы клиникалы лабораторлы дістермен атар барлы науастара иммунды жйені зерттейтін арнайы дістер, бос радикалдарды тотыу дегейін жне антиоксидантты ораныс жйесін зерттеу дістері олданылды.

ылыми жаалыы

Алаш рет бруцеллездегі цитокиндік, липидтерді прекистік тотыу жйесіні/антиоксидантты оранысты, лактоферинні бзылыстарыны патогенетикалы маызы аныталды.

Алаш рет бруцеллезді жедел, жеделдеу жне созылмалы науастарыны кешенді емінде интерферон индукторларыны (циклоферон, амиксин) жне полиоксидонииды олдану тиімділігі трлі клиникалы формаларда дифференцирленген трде таайындалды.

Амиксин мен полиоксидонииды клиникалы–иммуномодуляциялы жне антиоксидантты сері циклоферона араанда клиникалы формаларына арамастан басым екендігі длелденді.

Нтижелерді практикада іске асыру

Практикаа бруцеллезді трлі клиникалы формадаы науастарын иммунды модуляциялы дрілер: циклоферон, аммиксин жне полиоксидониймен емдеу дістері енгізілді.

Бруцеллез науастарындаы цитокиндерді, бос радикалды тотыу процесстеріні аныталан згерістері науастара таайындалан иммунды модуляциялы емді баалау крсеткіштері болып табылады.

Зерттеу орытындысы

Бруцеллезді патогенезінде растырылан иммунды жетіспеушілік барысында цитокиндер (TNF-, IL-1, IL-2, L-6) жне абынуа арсы цитокиндер (IL-4, IL-10), - жне -интерферондары, тотыу метоболизмні німдеріні бзылыстары инфекциялы процессті белсенділігіне, клиникалы формаа, ауру аымына жне азаларды заымдалуына тікелей байланысты.

Интерферон индукторлары (циклоферон мен аммиксин) жне полиоксидониді бруцеллезді кешенді емінде пайдалану, иммунды жйені алыптастыру жне антиоксидантты серлеріне байланысты ауруды тікелей жне кеш пайда болатын нтижелерін жасарты. Амиксин мен полиоксидонииды клиникалы–иммуномодуляциялы жне антиоксидантты сері циклоферона араанда клиникалы формаларына арамастан басым екендігі длелденді.

Kulzhanova Sholpan

Clinical-immunopathogenetic basis for immune modulating therapy of brucellosis

Auto-review

of dissertation for the completion of scientific degree

of the doctor of medical sciences on the specialty

14.00.36-allergology and immunology

Summary

Topic importance

Despite certain advances achieved in scientific research on brucellosis, some aspects of this problem, in particular those related to immune pathogenesis, i.e. elucidation of importance of cytokines and free-radical oxygenation processes for the development of brucellosis’ pathology, still require detailed study to develop new methods of differentiated immune modulating therapy, as presently available methods of treatment do not exclude the possibility of prolonged disease course and disability development.

Taking into account the expressiveness and the multitude of immunological changes typical for brucellosis, it might consider being prospective to introduce into the complex treatment Polyoxydonium medication and interferon-inducers: Cyclopheron and Amyxin that were not previously used for the therapy of the given disorder except for Cyclopheron, which effectiveness was studied for chronic brucellosis only.

Study aim

to increase the effectiveness of brucellosis treatment by development and implementation of pathogenetically-based immune modulating therapy.

Study objectives

1. To implement the complex evaluation of immunologic indicators, their inter-relations and correlations with the peculiarities of clinical presentation of different brucellosis’ types in order to establish their significance for the disease pathogenesis.

2. To study the state of lipids’ peroxide oxygenation, the system of anti-oxidant defense and lactoferrine in patients with brucellosis, their inter-relations and correlations with clinical manifestations, outcomes of brucellosis and immunologic parameters and to clarify their pathogenetic importance for the development of the disease.

3. To evaluate the clinical, immunological and biochemical effectiveness of interferon inducers (Cyclopheron and Amyxin) in brucellosis.

4. To assess the clinical effectiveness of Polyoxydonium in the complex treatment of patients with different clinical types of brucellosis and to elucidate it’s influence on the indicators of immune system and oxidative metabolism.

5. To implement the comparative analysis of clinical, immunological and biochemical effectiveness of different types of immune modulating therapy for brucellosis: interferon inducers and Polyoxydonium.

Study materials and methods

Three hundred and ninety eight patients with brucellosis were examined. Of them, 108 in addition to the complex treatment received Cyclopheron, 97 patients received Amyxin and 73 patients were treated by Polyoxydonium. The control group was composed of 120 patients with different clinical manifestations of brucellosis that were treated exclusively by etiological and pathogenetical treatment.

All patients were undergone to the special methods of evaluation of immune system, free-radical oxygenation and lactoferrine states.

Scientific novelty

This study first revealed the impairments of cytokines’ regulation, instability of the system of lipids’ peroxide oxygenation/anti-oxidant defense, pathogenetic importance of lactoferrine for brucellosis.

This study first elaborated and tested the scientifically approved methods of complex therapy for the patients with acute, sub-acute and chronic brucellosis with the use of interferon inducers (Cyclopheron and Amyxin) and Polyoxydonium as supplements to the complex treatment of the patients with brucellosis; established indications for differentiated therapy of different clinical types of the disease.

It was confirmed that clinical immune modulating and antioxidant effects of Amyxin and Polyoxydonium predominate over the above mentioned effects of Cyclopheron regardless clinical type of brucellosis.

Practical value of the study

The treatment modalities with introduction of immune modulating medications: Cyclopheron, Amyxin and Polyoxydonium were designed and introduced into clinical practice for the patients with different clinical types of brucellosis.

The established impairments of cytokines concentrations and processes of peroxide oxygenation in patients with brucellosis could serve as additional criteria for the prescription and evaluation of immune modulating therapy.

Study results

In patients with brucellosis in addition to combined immune deficiency the impaired balance of pro- (TNF-, IL-1, IL-2, IL-6) and inflammatory cytokines (IL-4, IL-10), - and -interferon is observed, as well as of the products of oxygenating metabolism, the character and the expressiveness of which depend on the clinical type, on the activity of inflammatory process, on the severity of the disease course and on the level of organic impairment.

The introduction of interferon inducers (Cyclopheron and Amyxin), and Polyoxydonium to the complex treatment of patients with brucellosis, substantially improve the immediate and the remote outcomes of treatment, which is determined by their immune correcting and antioxidant properties. Clinical immune modulating and antioxidant effects of Amyxin and Polyoxydonium predominated over the same effects of Cyclopheron in all clinical types of brucellosis.

Отпечатано в редакционно-издательском центре

Государственного медицинского университета г. Семей

Подписано в печать 17.09.2009 г.

Формат 15x21/16. Бумага офсетная. Объем 2,0 усл.п.л.

Тираж 100 экз. Заказ 399

071400, г. Семей, ул. Абая Кунанбаева, 103.



 




<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.