Коморбидность ишемической болезни сердца и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра: клинико-патогенетические аспекты, прогноз и возможности медикаментозной коррекции

На правах рукописи

КОЗЛОВА

Светлана Николаевна

КОМОРБИДНОСТЬ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

И АФФЕКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНОГО

СПЕКТРА: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ПРОГНОЗ

И ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.05 – Кардиология

14.01.06 – Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург – 2013

Работа выполнена в ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные консультанты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Шляхто Евгений Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Незнанов Николай Григорьевич

Официальные оппоненты:

Кулешова Эльвира Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, научно-исследовательский отдел ишемической болезни сердца, главный научный сотрудник.

Чурина Светлана Константиновна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУН «Институт физиологии им. И.П. Павлова Российской академии наук», лаборатория экспериментальной и клинической кардиологии, заведующая.

Мазо Галина Эльевна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт
им. В.М. Бехтерева», отдел биологической терапии психических больных, ведущий научный сотрудник.

Ведущая организация – ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации.

Защита состоится «_____»_________________2013 года в ______ часов на заседании диссертационного совета Д208.054.01 на базе ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федерального центра сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «____» __________________2013 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Недошивин Александр Олегович

Актуальность проблемы. В последние годы внимание научной общественности привлечено к изучению связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС), и таким патологическим нарушениям настроения, как депрессивные и тревожные расстройства [Grippo A.J., Johnson A.K., 2002; Carney R.M., Freedland K.E., 2009]. Опубликован целый ряд работ, посвященных различным эпидемиологическим и проспективным исследованиям на эту тему [Spertus J.A. et al., 2000; Williams S.A. et al., 2002; Nicholson A. et al., 2006; Frasure-Smith N., Lesperance F., 2009; Halaris A., 2009]. Известно, что ИБС остается ведущей причиной смерти и инвалидизации в современном мире [Viles-Gonzalez J.F. et al., 2004], поэтому изучение факторов, влияющих на возникновение и течение этого заболевания, является актуальной задачей.

В то же время, по оценкам экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), к 2020 г. депрессия будет занимать второе место, после ИБС, среди причин инвалидизации населения в мире [Rozanski A. et al., 1999].

При этом в различных исследованиях убедительно показано, что депрессия является независимым фактором риска ИБС. У пациентов с депрессией сердечно-сосудистые заболевания развиваются в 2-4 раза чаще [Anda R.F. et al., 1998], а летальность после перенесенных коронарных событий у них в 2-4 раза выше [Frasure-Smith N. et al., 1993; Barefoot J.C. et al., 1996]. В опубликованных научных обзорах было продемонстрировано, что симптомы депрессии - это фактор риска не только будущего коронарного события у здоровых лиц, но и фактор неблагоприятного прогноза для тех, кто уже страдает ИБС [Musselman D.L. et al., 1998; Rosanski A. Et al., 1999; O’Connor C.M. et al., 2000; Smith T.W., Ruiz J.M., 2002]. В свою очередь, у больных ИБС депрессия встречается чаще, чем в популяции: от 18 до 65 % по данным разных авторов [Barefoot J.C. et al., 1996; Arijo A.A. et al., 2000; Januzzi J.L. et al., 2000; Carney R.M. et al., 1997; Bliven B.D. et al., 1998]. Влияние большой депрессии на прогноз больных ИБС было сопоставимо с наличием таких факторов, как дисфункция левого желудочка и инфаркт миокарда в анамнезе [Frasure-Smith N. et al., 1993].

Депрессия часто сочетается с симптомами других расстройств настроения, в частности с тревогой. Наиболее частыми проявлениями тревоги являются паническое расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Также как и депрессия, тревога ассоциируется с опасными сердечно-сосудистыми событиями. N. Frasure-Smith доказал в своих работах, что тревога была значимым предиктором нестабильной стенокардии или нарушений ритма у больных с постинфарктным кардиосклерозом [Frasure-Smith N. et al., 1995]. В ряде исследований было показано, что тревога связана с внезапной сердечной смертью [Haines A.P. et al., 1987; Kawachi I. et al., 1994; Kawachi I. et al., 1995]. Однако, удельный вес тревоги в прогнозе сердечно-сосудистых событий кажется менее значимым, чем депрессии, поскольку тревога, по данным литературы, не является предиктором инфаркта миокарда – одной из основных конечных точек в исследованиях больных, страдающих депрессивными нарушениями [Kawachi I. et al., 1994; Kawachi I. et al., 1995].

Учитывая неблагоприятный прогноз коморбидности ИБС с депрессией и тревогой, в настоящее время ведется поиск причин, лежащих в основе этой коморбидности. В настоящее время не существует единой точки зрения по этому вопросу. Обсуждается роль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, психосоциальных аспектов [Wang J.T. et al., 2011], клинических особенноcтей ИБС и тревожно-депрессивных расстройств, церебральной перфузии, роль тромбоцитарного звена и серотонина [Whyte E.M. et al., 2001], провоспалительных и мозгового нейротрофического факторов [Miller G.E. et al., 2002; Lorgis L. et al., 2009].

Чрезвычайно актуальной задачей в настоящее время является cвоевременная диагностика и разработка различных реабилитационных программ и оптимальных подходов к лечению больных ИБС, страдающих сопутствующими тревожно-депрессивными расстройствами. В условиях терапевтического стационара в настоящее время лишь у небольшого процента больных происходит своевременное диагностирование аффективных нарушений и дальнейшее лечение расстройств настроения [Musselman D.L. et al., 1998].

Таким образом, до настоящего времени не проводился комплексный анализ причин формирования коморбидности ИБС и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра, в полной мере не изучены патогенетические основы этой коморбидности. Не установлены предикторы развития тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС и не определены патогенетически обоснованные оптимальные способы медикаментозной терапии тревожно–депрессивных расстройств пациентов с ИБС.

Цель исследования: изучить клинико-патогенетические аспекты коморбидности ишемической болезни сердца и тревожно-депрессивных расстройств и разработать оптимальную тактику медикаментозного лечения больных с этой патологией.

Задачи исследования:

1. Оценить роль психосоциальных аспектов и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в формировании коморбидности тревожно-депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца.

2. Сопоставить клинические параметры, качество жизни и приверженность к лечению у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и пациентов без нарушений настроения.

3. Изучить агрегационную способность и содержание серотонина тромбоцитов и плазмы крови, а также маркеры активации гипоталамо-гипофизарной и симпато-адреналовой систем и их вклад в развитие коморбидности тревожно-депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца.

4. Сопоставить особенности церебральной перфузии, содержание мозгового нейротрофического фактора, активность провоспалительных маркеров у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и пациентов без нарушений настроения.

5. Разработать алгоритм диагностики тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца в условиях терапевтического стационара.

6. Разработать оптимальную тактику терапии тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца с учетом безопасности и переносимости лекарственных препаратов.

7. Выявить предикторы развития тревоги и/или депрессии у больных ишемической болезнью сердца и предикторы неблагоприятного прогноза заболевания у пациентов, страдающих тревожно-депрессивными расстройствами.

Основные положения, выносимые на защиту

Алгоритм диагностики высокого риска развития тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца в условиях терапевтического стационара, основанный на специальных опросниках и анамнестических сведениях о больном, учитывает наличие аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра и стрессовых ситуаций в прошлом, а также употребление алкоголя и отношение пациента к своей болезни. Коморбидность тревожно-депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца приводит к снижению качества жизни больных, их социальной дезадаптации и ухудшает клинические течение ишемической болезни сердца.

Патогенетическими механизмами формирования коморбидности тревожно-депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца являются: нарушение метаболизма серотонина, активация провоспалительных цитокинов, мозгового нейротрофического фактора, гипергомоцистеинемия,дислипидемия, что способствует развитию воспаления, вазоконстрикции, активации тромбоцитов, а также развитию нейротоксичности, нарушению синаптической передачи нейроимпульсов и церебральной гипоперфузии.

Эффективным и безопаснымявляется сочетанное применениесердечно-сосудистых препаратов с анксиолитиками и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, а при их непереносимости – с фолиевой кислотой, оказывающей благоприятный эффект у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами.

Определено прогностическое значение коморбидности ишемической болезни сердца и тревожно-депрессивных расстройств. При проспективном наблюдении показано, что наличие аффективных нарушений у больных ишемической болезнью сердца характеризуется низкой приверженностью к лечению, частым развитием острых форм ишемической болезни сердца (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) и низкой выживаемостью по сравнению с больными без тревожно-депрессивных нарушений.

Научная новизна. В работе получены новые данные об интегративной модели патогенеза коморбидности ишемической болезни сердца и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра. Установлено, что в патогенезе коморбидности ишемической болезни сердца и тревожно-депрессивных расстройств существенная роль принадлежит таким традиционным факторам риска ишемической болезни сердца, как гипергомоцистеинемия и дислипидемия, а также цитокиновой активации с возможным последующим нарушением метаболизма серотонина.

Установлено, что коморбидность ишемической болезни сердца и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра характеризуется низким качеством жизни, неудовлетворительной приверженностью к лечению, социальным дисфункционированием и клинически тяжелым течением ишемической болезни сердца.

Получены новые данные о взаимосвязи рецидива тревожных нарушений и высокой степени и скорости агрегации тромбоцитов, а также о взаимосвязи рецидива депрессивных нарушений, высокого уровня интерлейкина-6 и гипоперфузии теменной области головного мозга.

Разработан алгоритм диагностики высокого риска развития тревожно-депрессивных расстройств. Впервые установлено, что для диагностики тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью в условиях терапевтического стационара следует принимать во внимание случаи тревоги и/или депрессии у больных в прошлом, стрессовых ситуаций в течение предшествующего года, употребление алкоголя и неадекватное восприятие больнымсиндрома стенокардии, как болезни.

У больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента обоснована целесообразность применения небензодиазепинового транквилизатора гидроксизина гидрохлорида и селективного ингибитора обратного захвата серотонина пароксетина в сочетании с препаратами, традиционно применяемыми для лечения больных ишемической болезнью сердца.

Впервые установлена возможность использования фолиевой кислоты в качестве безопасного препарата, оказывающего противотревожное действие у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами и непереносимостью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Практическая значимость

Результаты исследования обосновывают целесообразность проведения скрининга тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца в условиях терапевтического стационара, включающего предложенный алгоритм диагностики.

Доказана возможность эффективного и безопасного применения небензодиазепинового транквилизатора гидроксизина гидрохлорида и селективного ингибитора обратного захвата серотонина пароксетина в сочетании с препаратами, традиционно используемыми для лечения ишемической болезни сердца у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента.

У больных ишемической болезнью сердца с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами, с непереносимостью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и с гипергомоцистеинемиейобоснована целесообразность использования фолиевой кислоты, обладающей противотревожным действием.

Внедрение результатов работы.Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии и клиникой ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова», ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в лечебный процесс ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2».

Разработан алгоритм диагностики аффективных расстройств у больных ИБС в условиях соматического стационара (зарегистрирован патент на изобретение № 2411004 от 10.02.2011 г. “Способ диагностики тревожно-депрессивного расстройства, требующего фармакологической коррекции у пациента с ишемической болезнью сердца”).

Апробация работы.Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на конференции “Психиатрия консультирования и взаимодействия – 2007 г.” (Санкт-Петербург, 2007), Российской научно-практической конференции “Терапевтические проблемы пожилого человека” (Санкт-Петербург, 2008), I Национальном конгрессе “Кардионеврология” (Москва, 2008), Научно-практической конференции с международным участием “Актуальные вопросы внебольничной психоневрологической помощи детскому и взрослому населению” (Санкт-Петербург, 2009), 8-ом Международном конгрессе по ИБС “Frompreventiontointervention” (Прага, 2009), Международном конгрессе “Кардиостим - 2010” (Санкт-Петербург, 2010), 1-ой международной научно-практической конференции “Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине” (Санкт-Петербург, 2010), Международной конференции “PreHypertension&CardioMetabolicSyndrome” (Вена, 2011).

По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них – 15 – в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 330 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, семи глав собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и заключений о внедрении результатов исследования. Работа иллюстрирована 90 таблицами и 37 рисунками. Список литературы содержит 457источников, из них 20 отечественных и 437 иностранных.

Материалы и методы исследования.

В исследование было скринировано 252 больных ИБС. Из них в дальнейшем исследовании согласились участвовать 163 пациента (125 мужчин и 38 женщин). Также в исследование вошли 46 больных, страдающих тревожно-депрессивными расстройствами, но без проявлений сердечно-сосудистых заболеваний (22 мужчины и 24 женщины).

Больные ИБС отбирались в исследование по следующим критериям включения:

• ИБС: постинфарктный кардиосклероз (документированный инфаркт миокарда) и/или стабильная стенокардия напряжения, подтвержденная данными велоэргометрии (ВЭМ) или коронарографии
• Мужчины и женщины
• Возраст от 35 до 75 лет
• Стандартная терапия ИБС в течение 2 предшествующих месяцев (-блокаторы, статины, дезагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – при отстутствии их непереносимости или невозможности постоянного приема по финансовым причинам)
• Подписание информированного согласия на участие в исследовании

В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA), с гипертонической болезнью злокачественного течения, гемодинамически значимыми пороками сердца, сахарным диабетом, системными и онкологическими заболеваниями, любыми хроническими заболеваниями, находящимися в стадии обострения, нарушением мозгового кровообращения и черепно-мозговыми травмами в прошлом, инфарктом миокарда, перенесенным менее, чем за 6 месяцев до включения в исследование и лица, страдающие алкоголизмом.

Все больные с ИБС тестировались с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии Зигмонда и Снайта [ZigmondA.S., SnaithR.P., 1983]. На основании этих результатов, больным с клинической или субклинической тревогой и/или депрессией проводилось клинико-психологическое обследование с участием психиатра, использовавшего в своей работе шкалу тревоги Гамильтона [HamiltonM., 1976] и шкалу депрессии Гамильтона [HamiltonM., 1960]. Диагноз тревожного и/или депрессивного расстройства устанавливался согласно МКБ-10.

По результатам клинико-психологического тестирования больные ИБС были разделены на две группы: пациенты с ИБС, страдающие коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами, у которых сумма баллов хотя бы по одной из шкал Гамильтона составила 18 и более – 101 человек (основная группа) и пациенты с ИБС, не имеющие тревожно-депрессивных расстройств – 62 человека (группа сравнения № 1). Основная группа включала 68 мужчин и 33 женщины, средний возраст обследованных больных составил 62,6±1,1 года. Группа сравнения № 1 состояла из 62 больных ИБС (43 мужчины и 19 женщин), средний возраст обследованных в этой группе составил 62,4±1,0 год.

46 больных с тревожно-депрессивными расстройствами, без проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, составили группу сравнения № 2, их диагноз был подтвержден в Психоневрологическом Институте имени В.М. Бехтерева. Группа сравнения № 2 состояла из 46 больных тревожно-депрессивными расстройствами (22 мужчины и 24 женщины), средний возраст в этой группе – 50,5±2,11 года. Из них 15 больных наблюдались с генерализованным тревожным расстройством, 7 человек – с паническими атаками, 3 – с тревожно-фобическим расстройством, 14 пациентов – с рекуррентным депрессивным расстройством, еще 7 больных – со смешанными тревожно-депрессивными расстройствами.

Больные основной обследуемой группы и групп сравнения № 1 и 2 были сопоставимы по возрасту и полу. В группе больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами был достоверно выше функциональный класс стенокардии.

Основная исследуемая группа была, в свою очередь, разделена на три подгруппы, в зависимости от преобладающего вида аффективного расстройства: преобладание депрессивного компонента в структуре аффективного расстройства, преобладание тревожного компонента и смешанное тревожно-депрессивное расстройство. Подгруппа больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием депрессивного компонента, состояла из 14 человек (10 мужчин, 4 женщины). Средний возраст этих больных составил 64,5±2,0 года. Это были больные с депрессивным эпизодом легкой степени и рекуррентным депрессивным расстройством легкой степени. Подгруппа больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента, состояла из 42 человек (28 мужчин, 14 женщин). Средний возраст этих больных составил 61,3±1,0 года. Это были больные с генерализованным тревожным расстройством и паническим расстройством. Подгруппа больных ИБС с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами состояла из 45 человек (30 мужчин, 15 женщин). Средний возраст этих больных составил 63,4±1,8 года.

Все больным было выполнено общеклиническое обследование, которое включало в себя оценку жалоб, анамнеза, физикальное обследование и лабораторно-инструментальные обследования.Анализируя анамнез тревожно-депрессивных расстройств, уточнялась информация об эпизодах тревоги и/или депрессии в прошлом, по поводу которых пациент обращался в медицинское учреждение; об эпизодах стрессовых ситуаций в течение последнего года, к которым относили: смерть близких, уход за тяжелобольным родственником, рождение детей/внуков, переезд на новую квартиру и любые другие события, которые воспринимались человеком, как тяжелые, негативно повлиявшие на его жизнь. При оценке социально-бытового анамнеза уточняли уровень образования, профессиональную занятость, удовлетворенность материальным положением, семейное положение. При сборе анамнеза о хронических интоксикацияхучитывалось количество употребляемого алкоголя в сутки. Употребляемый объем алкоголя пересчитывался на объем чистого спирта. Согласно Рекомендациям по снижению вреда от употребления алкоголя Научного фонда Аддикций (Онтарио) и Канадского центра алкоголизма, к лицам, употребляющим алкоголь, отнесли тех, кто выпивает более 20 г чистого спирта в сутки, так как это ассоциируется с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [Guidelinesonlowriskdrinking, Toronto, 1997].

Оценка физикального статуса проводилась по стандартной методике, при этом обязательно оценивался вес и рост больного, измерялось артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС). Индекс массы тела (ИМТ) вычислялся по формуле Брока, рекомендованной для оценки комитетом ВОЗ (1995).

При обследовании больных использовались: Сиэттлский опросник качества жизни при стенокардии (SpertusJ.A. etal., 1995), опросник оценки уровня комплаентности Морискии Грина(MoriskyD.E. etal., 1986), шкала Векслера для оценки когнитивных функций (WechlerD., 1946 ). Всем больным проводился тест 6-минутной ходьбы.

Взятие образцов крови проводилось из локтевой вены утром, с 8.00 до 11.00, натощак, после 14-ти часового голода. Лабораторное обследование включало в себя определение показателей липидного спектра: концентрации общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) - после осаждения из сыворотки липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) - определяли ферментативным методом на автоанализаторе ФП-901 (Россия). Фракции холестерина ЛПНП и ЛПОНП определяли на основании расчетных формул (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995). Также лабораторное обследование включало определение уровня гомоцистеинаиммуноферментным методом с использованием коммерческого набора Axis-ShieldDiagnosticsLtd, (Великобритания), мозгового нейротрофического фактора (BDNF)методом твердофазного конкурентного иммуноферментного анализа на микропланшетах, с использованием коммерческих наборов ChemiconInternational, Inc. (США&Канада), на анализаторе Uniplan (Россия), фолатов -методом конкурентного иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов BeckmanCoulter, Inc (США) на автоматизированном анализаторе “Access” с электрохемилюминесцентной технологией, интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли- (ФНО-) сывороткиметодом мультиплексного анализа белков на приборе BioPlex (BioRad, США), с использованием соответствующих коммерческих тест-систем (BioRad, США), серотонина тромбоцитов и плазмыкрови методом твердофазного конкурентного иммуноферментного анализа на микропланшетах, с использование коммерческих наборов Labor. DiagnostikaNord (Германия), на анализаторе Uniplan (Россия), суточную кортизолуриюрадиоиммунологическим методом и суточную катехоламинурию (адреналин и норадреналин) методом высокочувствительной флюоресценции [Матлина Э.Ш. и соавт., 1965].

Также, у всех больных исследовалась индуцированная агрегация тромбоцитов (степень, время и скорость аденозиндифосфат (АДФ)-индуцированной агрегации) по методу светорассеивания [BornG.V.R., 1962], c использованием фотооптического анализатора агрегации тромбоцитов (агрегометр) АР 2110 (фирма “SOLAR”, Беларусь).В качестве индуктора использовали АДФ (фирма “Технология-стандарт”, Россия), в концентрациях 0,6 мкг/мл, 1,25 мкг/мл, 2,5 мкг/мл, 5 мкг/мл.

Регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в покое в 12 стандартных отведениях проводилась с использованием электрокардиографа “BIOSET-3500”. Суточное мониторирование ЭКГ проводилось с помощью программно-аппаратного комплекса “Кардиотехника-4000”, ИНКАРТ, Санкт-Петербург.

20-ти больным ИБС была выполнена однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) головного мозга. Исследование проводилось в лаборатории изотопных методов исследования ФЦСКиЭ им. В.А. Алмазова, врачом-радиологом А.Н. Ялфимовым на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе E.Camvar (Siemens). В качестве радиофармакологического препарата использовали гексаметилпропиленаминооксим (ГМПАО), меченный пертехнетатом (церетек, AmershamLtd, Великобритания), который вводили в дозе 650 мегабекерелей (МБк) внутривенно, в течение 30 минут после приготовления раствора. Регистрировали показатели церебральной перфузии в конвекситальных поверхностях, ядрах глубоких структур и мозжечке, согласно стереотаксическому атласу и выражали в мл крови/100 грамм ткани головного мозга/мин.

Вторая часть работы была посвящена влиянию фармакологических препаратов на проявления тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС. Лечение проводилось амбулаторно, в соответствии с ниже представленными протоколами.

Протокол исследования № 1 “Открытое, рандомизированное, сравнительное исследование эффективности и безопасности терапии гидроксизина гидрохлоридом и пароксетином у больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента”.

В исследование были включены 40 человек.

Критерии включения:

• ИБС: постинфарктный кардиосклероз (документированный инфаркт миокарда) и/или стабильная стенокардия напряжения, подтвержденная данными ВЭМ или коронарографией
• Мужчины и женщины
• Возраст от 35 до 75 лет
• Стандартная терапия ИБС в течение 2 предшествующих месяцев (-блокаторы, статины, дезагреганты, ИАПФ – при отстутствии их непереносимости или невозможности постоянного приема по финансовым причинам)
• Тревожное расстройство – не менее 18 баллов по шкале Гамильтона
• Подписание информированного согласия на участие в исследовании

Критерии исключения совпадают с критериями исключения в основной части исследования.

Дизайн исследования

Открытое, рандомизированное, сравнительное исследование эффективности и безопасности терапии небензодиазепиновым транквилизатором гидроксизина гидрохлоридом (Атаракс, SolvayPharma) и селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС)пароксетином (Рексетин, GedeonRichter) у больных ИБС, страдающих коморбидными аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра с преобладанием тревожного компонента. Все участники протоколов проходили в амбулаторном порядке общеклиническое, физикальное и лабораторно-инструментальное обследование. Далее пациенты были рандомизированы на терапию гидроксизина гидрохлоридом (20 человек) и пароксетином (20 человек) с использованием таблиц случайных чисел, по методу “несимметричной монеты” [EfronB., 1971]. Начальная доза гидроксизина гидрохлорида составила 25 мг, пароксетина – 10 мг. Контрольный телефонный контакт с больным проводился через 3 дня от начала терапии, с тем, чтобы убедиться, что пациент не прекратил прием препарата из-за быстро появившегося побочного эффекта. При необходимости, на последующих визитах, проводимых с интервалом 2 недели, доза препаратов титровалась следующим образом: гидроксизина гидрохлорида – до 37,5 или 50 мг, пароксетина – до 20 или 40 мг. Длительность терапии составила 8 недель.

Критерии оценки

1. Главные конечные точки: госпитализации по причине дестабилизации ИБС, количество баллов по шкалам тревоги и депрессии Гамильтона.

2. Вторичные конечные точки: функциональный класс (ФК) стенокардии, качество жизни, нежелательные явления, биохимические параметры: липидный спектр, гомоцистеин, BDNF, фолаты, маркерыцитокиновой активации, серотонин тромбоцитов и плазмы крови, функциональная активность тромбоцитов.

Протокол исследования № 2 “Открытое, рандомизированное, сравнительное исследование эффективности и безопасности терапии пароксетином и фолиевой кислотой у больных ИБС с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами”

В исследование было включено 40 человек.

Критерии включения:

• Cмешанное тревожно-депрессивное расстройство
• Другие критерии – аналогично протоколу № 1

Критерии исключениясовпадают с критериями исключения в основной части исследования.

Дизайн исследования

Открытое, рандомизированное, сравнительное исследование эффективности и безопасности терапии СИОЗС пароксетином (Рексетин, GedeonRichter) в сравнении с фолиевой кислотой (ОАО “Щелковский витаминный завод”, Россия) у больных ИБС, страдающих коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами. Все участники проходили в амбулаторном порядке общеклиническое, физикальное и лабораторно-инструментальное обследование. Далее пациенты были рандомизированы на терапию гидроксизином (20 человек) и пароксетином (20 человек) с использованием таблиц случайных чисел, по методу “несимметричной монеты” [EfronB., 1971]. Начальная доза пароксетина – 10 мг, фолиевой кислоты – 5 мг. Контрольный телефонный контакт с больным проводился через 3 дня от начала терапии, с тем, чтобы убедиться, что пациент не прекратил прием препарата из-за быстро появившегося побочного эффекта. При необходимости, на последующих визитах, проводимых с интервалом 2 недели, доза пароксетина титровалась – до 20 или 40 мг. Доза фолиевой кислоты не менялась на протяжении всего исследования. Длительность терапии составила 8 недель.

Дизайн исследования и критерии оценки аналогичны дизайну исследования протокола № 1.

Третья часть работы включала в себя четырехлетнее проспективное наблюдение за больными ИБС с целью оценки прогностического значения тревожно-депрессивных расстройств.

Статистический анализ. Полученные первичные результаты вносились в оригинальную базу данных MicrosoftAcсess. Статистическую обработку проводили с использованием статистического пакетаSPSS 15.0., широко применяемого в медико-социологических исследованиях, с использованием методов параметрической и непараметрической статистики [Поллард Д., 1982; Руннион Р., 1982].

Экспериментальные данные представлены в виде М±m, где М – среднее значение величины, полученное по выборке объема, а m – среднеквадратичная ошибка среднего. Достоверность различий между группами с непрерывными параметрами исследовалась с помощью теста Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица, а для зависимых случайных величин – Вилкоксона. Для нескольких групп – ANOVA с использованием критерия Данна для Post-Hoc сравнений. Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали общепринятую в медицине величину р<0,05. Достоверность различий между группами с категориальными параметрами исследовалась с помощью теста Xи-квадрат и точного теста Фишера. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR=1, существование ассоциации – OR>1 и OR<1. Доверительный интервал (ДИ) – представляет собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR. Связи случайных величин оценивались с помощью коэффициента корреляции Пирсона и Спирмена. Для оценки выживаемости применялся анализ Каплана-Мейера с последующим построением кривых суммарной выживаемости. При построении многофакторных моделей использовались методы множественной логистической регрессии с пошаговым включением, исключением и применением критерия Вальда.

Результаты собственных исследований

Факторы риска сердечно-сосудистых событий у больных ИБС и их взаимосвязь скоморбидными тревожно-депрессивными расстройствами. Анализ липидного профиля в исследуемых группах не выявил достоверных различий между ними. При этом показатели липидного спектра в обеих группах ИБС были повышены, так как не соответствовали рекомендуемым для этой когорты пациентов величинам. У больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами уровень ОХС составил 5,25±0,12 ммоль/л, ЛПНП – 3,06±0,19 ммоль/л, ЛПОНП – 0,75±0,07 ммоль/л, ЛПВП –1,36±0,04 ммоль/л, ТГ – 1,94±0,17 ммоль/л. У пациентов без тревожно-депрессивных расстройств ОХС составил 5,22±0,13 ммоль/л, ЛПНП – 2,83±0,14 ммоль/л, ЛПОНП – 0,8±0,06ммоль/л, ЛПВП –1,37±0,04 ммоль/л, ТГ – 1,76±0,13ммоль/л (р0,05). При раздельном анализе липидного спектра в основных обследуемых группах по гендерному признаку, достоверных различий среди мужчин и женщин в зависимости от сопутствующих аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра также выявлено не было. Корреляционный анализ параметров липидного спектра и шкал тревоги и депрессии Гамильтона показал, что уровень ЛПОНП прямо связан с баллами шкалы депрессии Гамильтона (R=0,4; p=0,04).

В группе больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами уровень гомоцистеина был выше, чем в двух группах сравнения, но эти различия не были статистически достоверными. Так, в основной обследованной когорте уровень гомоцистеина составил 15,77±1,6 мкмоль/л, а в группе больных ИБС, не страдающих аффективными нарушениями, этот показатель был 13,84±1,4 мкмоль/л (р=0,08). Во второй группе сравнения – больных с тревожно-депрессивными расстройствами без ИБС, уровень гомоцистеина составил 12,74±0,6 мкмоль/л, и по отношению к основной обследуемой группой также статистически достоверно не отличался (р=0,09).Самый высокий уровень гомоцистеина был обнаружен у больных ИБС с преобладанием депрессивного компонента в структуре аффективного нарушения– 16,62±2,4 мкмоль/л.Гомоцистеин достоверно не отличался в основных обследуемых группах в зависимости от пола, хотя была выявлена тенденция к большему уровню этого показателя у мужчин с ИБС и сопутствующими нарушениями настроения – 16,5±1 мкмоль/л, в отличие от больных без аффективных расстройств – 13,84±0,71 мкмоль/л (р=0,09). Установлено, что среди больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами лица с гипергомоцистеинемией (гомоцистеин более 20 мкмоль/л) составили 28,6%, больные с гомоцистеином менее 20мкмоль/л – 71,4%. У больных без нарушений настроения гипергомоцистеинемия выявлена лишь в 3,5% случаев, гомоцистеин менее 20 мкмоль/л – в 96,5%.С помощью точного теста Фишера установлено, что риск возникновения тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с ИБС, имеющихгипергомоцистеинемию более 20 мкмоль/л, увеличивается в 8 раз, ОR=8 (95% ДИ 1,08-58,79; p=0,01). Для уточнения порогового значения уровня гомоцистеина, был проведен дополнительный статистический анализ – пошаговый поиск границы, соответствующей значимому различию в группах. Установлено, что уточненным пороговым уровнем является значение гомоцистеина 19,9 мкмоль/л.

В обеих группах с ИБС уровень фолатов сыворотки крови был достаточно низким – меньше 8,65 нмоль/л [GodfreyP.S. etal., 1990]. Среди больных ИБС с тревожно-депрессивными расстройствами среднее значение уровня фолатов сыворотки крови составило 7,6±0,4 нмоль/л, а в группе больных ИБС, не страдающих аффективными нарушениями, этот показатель был 7,1±0,7 нмоль/л. Различие уровня фолатов не было статистически достоверным (р0,05). Уровень фолатов также достоверно не различался в основных обследуемых группах в зависимости от пола.

Были изучены модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ИБС. Выявлено, что во всех группах ИМТ характеризуется как избыточный, но достоверных различий между группами выявлено не было. У больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами ИМТ составил 26,2±0,5, а у пациентов без нарушений настроения 27,4±0,4 (р0,05).

У больных ИБС с коморбидными нарушениями настроения меньше стаж курения: 16±2,1 лет по сравнению с 23,4±2,1 лет (р=0,01) и меньше количество выкуриваемых сигарет в сутки: 9,8±1,3 штук по сравнению с 13,7±1,3 штук, чем у пациентов без аффективных расстройств (р=0,03).Установлено, что в группе ИБС с коморбидными аффективными расстройствами курящих пациентов – 55,1%, а в группе без нарушений настроения – 75,4% (р=0,04). Сходно, в основной обследуемой группе употребляющих алкоголь было 55,9%, а в группе сравнения - 73,8% (р=0,01). Гипертоническая болезнь (ГБ) и гиподинамия встречались в данных когортах с примерно одинаковой частотой: в основной обследуемой группе ГБ диагностирована у 84,3% больных, гиподинамия выявлена у 78,6%, а в группе сравнения – у 79% и 82,3% соответственно. Корреляционный анализ показал положительную корреляционную связь длительности ГБ с баллами шкалы тревоги Гамильтона (R=0,39; p=0,008). С помощью линейного регрессионного анализа установлена следующая зависимость выраженности тревоги по шкале Гамильтона от длительности ГБ и от стажа курения:

баллы шкалы тревоги Гамильтона=18,102+0,237 х длительность ГБ (R=0,171; p=0,005)

баллы шкалы тревоги Гамильтона=22,414-0,096 х стаж курения (R=0,084; p=0,04).

Психо-социальные аспекты у больных ИБС и их взаимосвязь с коморбиднымитревожно-депрессивными расстройствами. У больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами профессионально занятыми на момент обследования были 29,6%, а у пациентов без нарушений настроения – 49,2% (р=0,03). Удовлетворенных своим материально-финансовым положением лиц в основной обследуемой группе было 31%, а в группе сравнения – 53,2% (р=0,01).

Также, среди больных с ИБС и сопутствующими аффективными расстройствами было меньше лиц с высшим образованием – 38% по отношению к 48,4% из группы сравнения и больше одиноких людей: 31% и 21% соответственно, но эти различия не были достоверны (р0,05). При проведении анализа с использованием точного теста Фишера установлено, что риск возникновения аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра у неработающих пациентов с ИБС увеличивается в 1,4 раза, ОR=1,4 (95% ДИ 1,03-1,85; p=0,03), а у больных, неудовлетворенных своим материальным положением – в 1,5 раза, ОR=1,5 (95% ДИ 1,08-2,0; p=0,01).Выявлено, что встречаемость больных с высшим образованием в группе ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием депрессивного компонента составляет всего лишь 14,3 %, что достоверно отличается от основной обследуемой группы – 48,4 % (р=0,03). С помощью точного теста Фишера установлено, что риск возникновения тревожно-депрессивных нарушений с преобладанием депрессивного компонента у пациентов с ИБС, не имеющих высшего образования, увеличивается в 1,7 раза, ОR=1,7 (95% ДИ 1,2-2,3; p=0,03). При анализе различий социально-экономических аспектов в основных обследуемых группах в зависимости от пола, выявлено, что среди женщин, страдающих ИБС, риск возникновения тревожно-депрессивных расстройств, увеличивается в 1, 82 раза у тех, кто не удовлетворен своим материальным положением, OR=1,82 (95% ДИ 0,9-3,6; p=0,02), а у неработающих мужчин с ИБС риск возникновения аффективных нарушений увеличивается в 1,4 раза, ОR=1,4 (95% ДИ 1,02-1,84; p=0,03).

В группе ИБС с коморбидными аффективными расстройствами, эпизоды тревожно-депрессивных расстройств ранее отмечались у больных в 80,3% случаев, в то время, как в группе ИБС без расстройств настроения – всего в 22,6% (р=0,0001). Стрессовые ситуации в течение последнего года в основной обследуемой группе выявлены у 32,4% больных, а в группе сравнения – у 4,8% пациентов (р=0,0001). С помощью точного теста Фишера установлено, что риск возникновения тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с ИБС и эпизодами подобных аффективных нарушений в анамнезе увеличивается в 3,5 раза, ОR=3,5 (95% ДИ 2,2-5,7; p=0,0001), а у больных ИБС, имеющих в течение последнего года стрессовые ситуации – в 6,7 раза, ОR=6,7 (95% ДИ 2,1-21,2;p=0,0001).

Клинические особенности, качество жизни и приверженность к лечению больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. Обнаружено, что у мужчин с ИБС икоморбиднымирасстройствами настроения тревожно-депрессивного спектра достоверно больше длительность стенокардии - 11,46±1,36 лет, чем у мужчин без аффективных нарушений – 7,19±0,95 лет (р=0,02), также выше функциональный класс стенокардии: 2,02±1,38 по сравнению с 1,59±0,13 (р=0,02) и больше количество приступов стенокардии в сутки: 2,2±0,3 по сравнению с 1,65±0,1 (р=0,07).Среди женщин таких закономерностей выявлено не было.

При анализе влияния синдрома стенокардии на качество жизни больных установлено, что пациенты с ИБС и коморбидными аффективными расстройствами воспринимают свою стенокардию, как болезнь, более негативно, чем пациенты без тревожно-депрессивных нарушений: 50,19±2,5% в сравнении с 64,94±1,9% (р=0,001). У мужчин эти значения составляют 50,63±2,9% и 65,9±2,2% соответственно (р=0,0001). Кроме этого, у мужчин с ИБС и коморбидными аффективными расстройствами стенокардия протекает, по мнению больных, более тяжело – 54,5±4,3% и суммарный балл влияния стенокардии на качество жизни у них хуже – 45,3±14,5%, чем у больных без нарушений настроения 66,89±3,6% (р=0,04) и 77,4±9,6% (р=0,02) соответственно. Корреляционный анализ показал отрицательную связь параметров Сиэттлского опросника и шкалы депрессии Гамильтона: физической активности (R= - 0,4; p=0,04) и удовлетворения лечением (R= - 0,45; p=0,01). По сравнению с группой без нарушений настроения, у больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами с преобладанием депрессивного радикала выявлено, что стенокардия характеризуется, по мнению депрессивных больных, более тяжелым течением: 36,4±5,6%, по сравнению с 65,9±3,3% (р=0,001), пациенты не были удовлетворены результатами лечения: 61,6±4,2%, по сравнению с 74,3±2,7% (р=0,04), они воспринимали данное заболевание более негативно: 47,6±3,89%, по сравнению с 64,9±1,9% (р=0,01), а итоговый показатель влияния стенокардии на качество жизни у этих больных был значительно хуже: 45,6±3,8%, по сравнению с 75±4,2% (р=0,01).

Была изученаприверженность к лечению у больных ИБС и установлено, что среди больных ИБС с аффективными нарушениями, нерегулярно принимающих лекарства было 45,1%, регулярно – 54,9%, в то же время, у пациентов без расстройств настроения, нерегулярно принимающих сердечно-сосудистые средства было примерно в два раза меньше – 21%, а регулярно принимающих – 79% (р=0,0001).С помощью точного теста Фишера выявлено, что риск возникновения тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с ИБС, нерегулярно принимающих рекомендованные сердечно-сосудистые препараты, увеличивается в 2,1 раза, ОR=2,1 (95% ДИ 1,2-3,7; p=0,006).

Наименее принимаемыми лекарственными средствами у больных ИБС были антагонисты кальция (19,7% и 18% в основной группе и группе сравнения соответственно). Затем, также принимаемые примерно в одинаковых процентах в группах: cтатины (43,7% и 41,9%), нитраты (57,7% и 61,3%), -блокаторы (69% и 67,7%), ИАПФ (73,2% и 82,3%), дезагреганты (71,8% и 88,7%). Дезагреганты и ИАПФ занимают лидирующие позиции по частоте приема, при этомразличия по встречаемости приема дезагрегантов в группах больных с ИБС достоверны (р=0,01).

Содержание серотонина тромбоцитов и плазмы крови у больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. У пациентов с ИБС и коморбидными аффективными нарушениями уровень серотонина тромбоцитов значительно колебался: от 10,75 до 789 пг/мл, средний уровень составил 245,1±37, а уровень серотонина плазмы крови – от 1,23 до 26,9 пг/мл, средний – 4,3±0,7. У больных ИБС без расстройств настроения серотонин тромбоцитов был также в широких пределах: от 12,9 до 663 пг/мл, а в плазме – от 1,52 до 11,71 пг/мл, средние уровни серотонина тромбоцитов – 223,1±32,7, плазмы – 4,3±0,5 (р0,05).Установлено, что серотонин плазмы крови у больных ИБС со смешанными тревожно-депрессивными расстройствами составил 3,6±0,9 пг/мл и был ниже, чем у больных без нарушений настроения – 4,3±0,5 пг/мл (р=0,01). Достоверное различие между больными ИБС с коморбидными аффективными расстройствами с высоким и низким содержанием серотонина тромбоцитов было обнаружено по уровню общего холестерина – в группе больных с высоким содержанием серотонина тромбоцитов уровень общего холестерина был выше: 5,4±0,1 ммоль/л и 4,6±0,3 ммоль/л соответственно (р=0,03).

Оценка АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. Анализ функциональной активности тромбоцитов показал, что при воздействии АДФ во всех использованных концентрациях, в группе пациентов ИБС с аффективными нарушениями, степень, скорость и время агрегации тромбоцитов были меньше, чем у больных без нарушений настроения. При этом, достоверно ниже было время агрегации в случае концентрации индуктора 1,25 и 2,5 мкМ (р=0,03), степень агрегации – в случае концентрации АДФ 1,25 мкМ, (р=0,02), скорость агрегации – в случае концентрации АДФ 5 мкМ (р=0,03). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1–Показатели индуцированной активности тромбоцитов у больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами и в группе сравнения № 1

Концентрация АДФ, мкМ	Степеньагрегации, %		Времяагрегации, минуты		Скорость агрегации, %/минуты
	ИБС+Т/Д, М±m	ИБС, М±m	ИБС+Т/Д, М±m	ИБС, М±m	ИБС+Т/Д, М±m	ИБС, М±m
0,625	21,6±4,6	40,0±13,6	1,1±0,3	4,4±1,9	40,6±5,4	43,3±4,1
1,25	42,4±5,1	62,5±9,6*	2,8±0,5	5,4±1,0*	50,7±4	61,1±3,7
2,5	61,2±4,7	70,6±3,8	4,6±0,5	6,1±0,6*	45,5±4,4	54,1±5,8
5	74,52±4,5	77,4±6,4	6,79±0,6	7,15±0,9	37,6±6,9	61,6±7,3*

Примечания: * - р<0,05, Т/Д – тревога/депрессия

Концентрациясуточнойкортизолурии и катехоламинурии у больных ИБС с коморбиднымитревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. Установлено, что средние значения концентрации кортизола суточной мочи достоверно не различались у пациентов с ИБС: у больных ИБС с коморбиднымиаффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра концентрация кортизола составила 143,2±20 пг/мл, у пациентов без сопутствующих нарушений настроения – 133,3±9,5 пг/мл (р0,05). Выявлено, что средние значения концентрации катехоламинов суточной мочи также достоверно не различались в двух обследованных группах: у больных ИБС с аффективными расстройствами концентрация адреналина составила 58,7±9,2 пг/мл, норадреналина – 236±33,4 пг/мл, а у больных без нарушений настроения – 55,1±5,6 пг/мл и 213,8±28 пг/мл соответственно (р0,05).

Содержание ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и мозгового нейротрофического фактора у больных ИБС с коморбиднымитревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. Установлено повышение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных ИБС с тревожно-депрессивными расстройствами, по сравнению с пациентами без нарушений настроения, при этом различия по уровню ИЛ-6 и ФНО- были статистически достоверными. Выявлено, что в основной обследуемой группе уровень ИЛ-6 составил 1,15±0,16 пг/мл, ИЛ-1 – 0,34±0,05 пг/мл, ФНО- – 0,57±0,16 пг/мл. У больных без нарушений настроения: ИЛ-6 составил 0,58±0,08 пг/мл (р=0,03), ИЛ-1 – 0,19±0,02 пг/мл (р0,05), ФНО- – 0,05±0,03 пг/мл (р=0,04).

У пациентов с ИБС и коморбидными аффективными нарушениями уровень BDNF составил 19,4±1,2 пг/мл (был в пределах от 3,7 до 28,9 пг/мл). У больных ИБС без расстройств настроения BDNF составил 22,9±1,6 пг/мл (был в пределах от 10,6 до 34,2 пг/мл). Выявлено, что средние значения этих показателей достоверно не различались в двух обследованных группах (р0,05).

Когнитивная функция у больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. У больных ИБС с коморбидными аффективными нарушениями абсолютный показатель памяти составил 51,3±2,7 балла, корригированный показатель памяти - 96,9±1,4 балла, эквивалентный показатель памяти - 99,4±2,2 балла. В группе больных ИБС без нарушений настроения эти показатели составили 52,2±1,5 баллов, 99,5±1,5 баллов и 103,6±2,5 баллов соответственно. Установлено, что память обследованных больных с ИБС не нарушена. Достоверных различий по этим параметрам в основных обследуемых группах выявлено не было (р0,05).

Оценка церебральной перфузии у больных ИБС с коморбиднымикоморбидными тревожно-депрессивными расстройствами и без нарушений настроения. Перфузия головного мозга была оценена у 20 мужчин с ИБС: 10 больных с коморбидными аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра и 10 пациентов с ИБС без нарушений настроения, сопоставимых по возрасту и основным клиническим характеристикам, при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга.

У всех обследованных больных ИБС были выявлены те или иные нарушения регионарного кровотока: умеренное или значительное неравномерное снижение локальной перфузии в различных областях головного мозга – в теменной, лобной, височной, реже – в глубоких структурах головного мозга и мозжечке.У больных ИБС с коморбидными аффективными нарушениями изменения кровотока наблюдались преимущественно в конвекситальных поверхностях головного мозга – теменной, лобной, височной областях, максимальное снижение регионарной перфузии, по сравнению с контрлатеральной зоной, в когорте этих пациентов составило 16%. У больных без нарушений настроения признаки гипоперфузии наблюдались как в конвекситальных поверхностях головного мозга, так и в глубоких структурах и мозжечке. Максимальное снижение регионарной перфузии, по сравнению с контрлатеральной зоной, среди этих пациентов составило 20%. Достоверных различий между группами по уровню снижения регионарной перфузии головного мозга выявлено не было (р0,05).

Модель диагностики тревожно-депрессивного расстройства у пациента с ИБС. У всех пациентов с ИБС анализировались различные клинические, социально-экономические и биохимические параметры, с тем, чтобы построить многофакторную модель предикторов, играющих наиболее важную роль в развитии тревоги и/или депрессии у больных ИБС. Для этого использовался математический метод множественной логистической регрессии с пошаговым включением. В качестве предикторов в результате проведенного анализа выступили три категориальных и один непрерывный параметры. В результате получено уравнение: Z=3,446X1 2,451X22,452X3+0,071X4. При этом,X1 = эпизоды тревоги и/или депрессии (X1 = 1, если ответ «да», X1 = 0, если «нет»), X2 = стрессовые ситуации (X2 = 1, если ответ «да», X1 = 0, если«нет»), X3 = употребление алкоголя (X3 = 1, если ответ «да», X1 = 0, если «нет»), X4 = фрагментСиэттлского опросника “Восприятие болезни”.

Вероятность правильного диагноза тревожно-депрессивного расстройства, согласно проведенному статистическому анализу, составляет 83%, что характеризует данную модель (способ диагностики) как высокоспецифичную. Практически, согласно представленному изобретению, врач беседует с пациентом и получает ответы “да” или “нет” на следующие три вопроса:

1. Были ли на протяжении жизни у пациента эпизоды тревоги и/или депрессии, по поводу которых он обращался в медицинские учреждения?

2. Были ли у пациента тяжелые стрессовые ситуации в течение последнего года, включающие смерть близких, уход за тяжелобольным родственником, смену места жительства, рождение детей и/или внуков или какие-либо еще?

3. Употребляет ли пациент алкоголь в количестве, превышающем 20 г чистого спирта в сутки?

Затем врач просит пациента заполнить фрагмент “Восприятие болезни” Сиэттлского опросника качества жизни для стенокардии, полученный результат врач выражаетв процентах и диагностирует тревожно-депрессивное расстройство, требующее психологической или фармакологической коррекции, при следующих сочетаниях ответов “да” - “нет” и процентов. Сущность изобретения поясняется в таблице 2, в которой представлена схема вариантов сочетаний ответов “да” – “нет” и значения процентов фрагмента “Восприятие болезни”, необходимых для диагностики тревожно-депрессивного расстройства.

Таблица 2–Варианты сочетания ответов, необходимых для диагностики тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС

Параметр	Ответы по разделам признаков, включенных в логистическую модель
Эпизоды Т/Д	да	нет	нет	нет	да	да	да
Стрессы	да	нет	да	да	нет	нет	да
Алкоголь	да	да	нет	да	нет	да	нет
СО, %	любой	< 35	<35	<69	<49	<85	<85

Примечания: Т/Д – тревога/депрессия, СО-Сиэттлский опросник

Влияние гидроксизина гидрохлорида и пароксетина на клинические и биохимические показатели больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента. В исследовании участвовало 40 больных ИБС, страдающих коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами с преобладанием тревожного компонента. По возрасту и основным клиническим показателям исследуемые группы больных были сопоставимы. 8-ми недельное исследование завершили 29 человек (15 больных в группе гидроксизина гидрохлорида и 14 в группе пароксетина). 11 пациентов прекратили исследование ранее официального завершения (5 в группе гидроксизина гидрохлорида и 6 в группе пароксетина).

Через 2-8 дней терапии гидроксизина гидрохлорида наблюдались следующие побочные эффекты: один больной - ухудшение памяти; один больной - раздражительность, брадикардия; один больной - потливость, слабость, головная боль; один больной - слабость, ощущение перебоев в работе сердца. Все эти явления субъективно были тягостными для больных и привели к быстрой самостоятельной отмене препарата. Через 2 недели терапии гидроксизина гидрохлоридом у одного пациента ухудшилось зрение, что также послужило причиной для отмены препарата. Все нежелательные явления были расценены, как возможно связанные с приемом препарата. Все побочные эффекты быстро прошли после отмены лекарственного средства. Из побочных эффектов, которые не привели к отмене, зарегистрированы нарушения сна (трудности засыпания), которые регрессировали в ходе продолжения терапии – у 3-х больных. Досрочное прекращение терапии в группе пароксетина в течение первых 2-х дней было связано с усилением у двух больных тревожности, еще у двух – с появлением сильной усталости, слабости, у одного больного появилась гипотония и брадикардия. Все явления были расценены, как возможно связанные с исследуемым препаратом. Все побочные эффекты быстро прошли после его отмены. Контакт с одним пациентом был потерян в течение первых 2-х недель.

На фоне терапии гидроксизина гидрохлоридом через 4 недели достоверно уменьшились проявления тревоги с 22,7±1,3 баллов до 12,3±1,2 и депрессии с 17,4±0,9 до 10,6±1,3 баллов по шкалам Гамильтона (р=0,01), через 8 недель эта закономерность сохранилась, баллы снизились более чем на 50 %: до 10,3±2,2 по шкале тревоги и до 6,3±1,5 по шкале депрессии (р=0,01). На фоне терапии пароксетином отмечалась сходная динамика: через 4 недели достоверно уменьшились проявления тревоги с 21,5±2 балла до 15,7±2,1 (р=0,01) и депрессии с 18,9±1,3 до 13±2 балла (р=0,04) по шкалам Гамильтона, через 8 недель эта закономерность также сохранилась, баллы снизились более чем на 50 %: до 7±2 балла (р=0,01) по шкале тревоги и до 4,7±1,7 по шкале депрессии (р=0,04). Различий между группами лечения по баллам шкал тревоги и депрессии Гамильтона в динамике выявлено не было.

На фоне терапии гидроксизина гидрохлоридом, через 4 недели ФК стенокардии достоверно уменьшился с 1,6±0,3 до 1,1±0,2 (р=0,03), через 8 недель эта закономерность сохранилась: ФК снизился до 1,0±0,3 (р=0,03). В ходе леченияпароксетином ФК стенокардии достоверно не изменился: исходно 2,1±0,3, через 4 недели - 2,1±0,3, через 8 недель – вновь 2,1±0,3 (р0,05). При сравнении ФК стенокардии двух групп в ходе лечения в динамике, данный показатель был достоверно ниже через 4 (p=0,01) и 8 недель на фоне терапии гидроксизина гидрохлоридом (р=0,04). Показатели качества жизни Сиэттлского опросника стенокардии существенно улучшились в ходе лечения обоими препаратами, но достоверно улучшились два показателя только на фоне терапии гидроксизина гидрохлоридом: “стабильность стенокардии” c 58,4±9,2% до 100±0,1% (р=0,04) – заболевание, по мнению больных, приобрело более стабильный характер к финалу терапии, а также показатель “тяжесть стенокардии” с 57,2±8,3% до 96±4% (р=0,04) – заболевание, по мнению пациентов, стало протекать менее тяжело.

В рамках проведенного исследования изученосодержание серотонина тромбоцитов и плазмы крови в динамике. Эти показатели снизились в ходе медикаментозного лечения, но только при терапии пароксетином уровень серотонина тромбоцитов снизился достоверно: 261,8±60,5 пг/мл исходно, 61,5±28,3 пг/мл – через 8 недель (р=0,04). Достоверных изменений АДФ-индуцированной активности тромбоцитов, содержания провоспалительных цитокинов, мозгового нейротрофического фактора, показателей липидного спектра, гомоцистеина, фолатов сыворотки кровивыявлено не было.

Влияние пароксетина и фолиевой кислоты на клинические и биохимические показатели больных ИБС с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами. В исследовании участвовало 40 больных ИБС, страдающих коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами. По возрасту и основным клиническим показателям исследуемые группы больных были сопоставимы. 8-ми недельное исследование завершили 31 человек (16 больных в группе фолиевой кислоты и 15 в группе пароксетина). 9 пациентов прекратили исследование ранее официального завершения (4 в группе фолиевой кислоты и 5 в группе пароксетина).

На фоне лечения фолиевой кислотой 4 пациента прекратили исследование ранее официального завершения (через 4 недели): двое – из-за отсутствия эффекта, двое - попарамедицинским причинам. В ходе терапии фолиевой кислотой было зарегистрировано 1 нежелательное явление у одного больного – обострение радикулита, которое было расценено, как не связанное с проводимой терапией и не привело к отмене лечения. Досрочное прекращение терапии в группе пароксетина в течение первых дней было связано у двух больных с развитием плохого общего самочувствия, которое характеризовалось разбитостью и слабостью, у одного больного наросла тревожность. Все явления были расценены, как возможно связанные с исследуемым препаратом и потребовали отмены. Все побочные эффекты быстро прошли после отмены препарата. Контакт с двумя пациентами был потерян в течение первых 2-х недель. У одного больного ухудшилось зрение, но это не привело к отмене исследуемого препарата. По количеству нежелательных явлений наблюдались достоверные различия: на фоне терапии пароксетином их было достоверно больше (р=0,04).

На фоне терапии фолиевой кислотой достоверной динамики по шкале депрессии не произошло: 14,2±1,6 баллов исходно, через 4 недели – 12,4±1,3 баллов, через 8 недель – 9±1,5 баллов (р0,05); по шкале тревоги баллы снизились только через 8 недель, но эти изменения не достигли 50% редукции: 18,5±1,5 баллов исходно, через 4 недели - 16,6±1,9 баллов, через 8 недель – 12,2±1,7 (р=0,04) баллов. В ходе лечения пароксетином, напротив, уже через 4 недели проявления тревоги и депрессии достоверно уменьшились: по шкале тревоги c 21,3±1,8 до 14,8±1,7 балла (р=0,04) и по шкале депрессии с 19±1,2 до 12±1,3 балла (р=0,03), через 8 недель эта закономерность сохранилась и параметры шкал снизились более чем на 50 %: по шкале тревоги – до 8,2±1,9 баллов (р=0,04), по шкале депрессии – до 5,1±1,6 баллов (р=0,03). Различий между группами лечения по баллам шкал тревоги и депрессии Гамильтона в динамике выявлено не было.

На фоне терапии фолиевой кислотой через 4 недели ФК стенокардии достоверно уменьшился с 1,9±0,2 до 1,3±0,2 (р=0,04), через 8 недель эта закономерность сохранилась: ФК снизился до 0,9±0,3 (р=0,04). На фоне терапии пароксетином ФК стенокардии также изменился, но достоверно - только через 8 недель: исходно 2,1±0,2, через 4 недели - 1,7±0,3 (р0,05), через 8 недель – 1,1±0,3 (р=0,03). При сравнении функционального класса двух групп в ходе лечения в динамике, достоверных различий обнаружено не было. Также, в динамике были проанализированы показатели качества жизни в обследуемых группах. Достоверных различий по этим показателям обнаружено не было, кроме аспекта “стабильность стенокардии”, который существенно улучшился в ходе лечения фолиевой кислотой – с 64,3±9,4% до 100±0,1% (р=0,04).

В ходе терапии пароксетином серотонин тромбоцитов снизился достоверно: с 274,3±53,5 пг/мл до 66,2±31,3пг/мл (р=0,04). Достоверно увеличился к концу исследования уровень мозгового нейротрофического фактора, как на терапии фолиевой кислотой: 18,0±3,2 пг/мл и 25,6±2,6 пг/мл (р=0,04), так и на терапии пароксетином: 20,2±1,8 пг/мл и 27,3±1,8пг/мл (р=0,04). Закономерно повысилось содержание фолатов сыворотки крови на фоне терапии фолиевой кислотой: c 8,33±0,7 нмоль/л до 37,4±1,8 нмоль/л (р=0,01). Достоверных изменений АДФ-индуцированной активности тромбоцитов, содержания провоспалительных цитокинов, показателей липидного спектра, гомоцистеина сыворотки крови выявлено не было.

Анализ выживаемости больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами – результаты четырехлетнего наблюдения. После включения больных в исследование на первом визите, согласно заявленным критериям включения/исключения, пациенты приглашались на амбулаторный прием ежегодно. В данное подисследование не включались больные, перенесшие аортокоронарное шунтирование или стентирование коронарных сосудов в течение периода наблюдения. Больные были оповещены о необходимости предоставлять на визиты эпикризы о госпитализациях в медицинские учреждения. Прием проводился совместно с участием психиатра с целью проведения интервью для уточнения динамики аффективных нарушений. Оценивались новые события, касающиеся динамики заболевания и клиническое состояние пациентов. Первичными конечными точками были: общая смертность, включая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе острую сердечную недостаточность, фатальный инфаркт миокарда), инфаркт миокарда, дестабилизация стенокардии. Вторичные конечные точки: госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии, функциональный класс стенокардии, баллы Госпитальной шкалы тревоги и депрессии.

Из 163 пациентов ИБС в течение 4-х лет выбыло 20 человек (отказ от последующего наблюдения, невозможность установления контакта с пациентом из-за смены жилья, другие причины). В группе больных ИБС с коморбидными нарушениями настроения за время наблюдения умерло 6 больных. 4 человека умерли от фатального инфаркта миокарда, еще двое умерли внезапно. В группе сравнения – больных ИБС без аффективных нарушений умер 1 больной – от инфаркта миокарда. Достоверной разницы по уровню летальности выявлено не было (OR-1,68; p>0,05). Рассчитана выживаемость больных по Каплан-Мейеру. Установлено, что в группе больных ИБС с коморбидными аффективными нарушениями выживаемость составила 172,41±2,4 недели, а в группе больных ИБС без расстройств настроения – 186,4±2,7 недели. Это различие было достоверным (тест LogRank, Mantel-Cox, p=0,04), данные представлены на рисунке 1.

Рисунок – 1. Анализ выживаемости по Каплан-Мейеру у больных ИБС.

За время наблюдения в основной обследуемой группе было 22 госпитализации, связанные с сердечно-сосудистыми причинами (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушения ритма, сердечная недостаточность), 7 инфарктов миокарда (в том числе 6 нефатальных) и 11 дестабилизаций в течении стенокардии. В группе сравнения за тот же период времени было 6 госпитализаций, 2 инфаркта миокарда (в том числе 1 нефатальный), 4 дестабилизации в течении стенокардии.

Количество госпитализаций, связанных с сердечно-сосудистыми причинами, было достоверно больше в основной обследуемой группе. Так, в группе больных ИБС с аффективными расстройствами за время наблюдения было 77,2 % госпитализаций, а в группе сравнения – 23,8% госпитализаций (р=0,001). По количеству инфарктов миокарда и дестабилизаций в течении стенокардии в обследованных группах ИБС достоверных различий выявлено не было.

С помощью корреляционного анализа установлено, что у больных ИБС высокий уровень ИЛ-6 и гипоперфузия теменной области коррелируют с рецидивом депрессивных нарушений. Выявлена также положительная корреляционная связь степени и скорости агрегации тромбоцитов с рецидивом тревожных расстройств. Депрессивные нарушения положительно коррелирует с развитием нестабильной стенокардии в будущем, тревожные расстройства – с инфарктом миокарда. Выявлены корреляционные связи уровня серотонина тромбоцитов, диастолического артериального давления (ДАД) и скорости агрегации тромбоцитов с летальным исходом у больных ИБС. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3 – Характер корреляционных связей между конечными точками и клинико-лабораторными параметрами исследования

Параметры	Конечные точки
Скорость агрегации, R=0,93, p=0,002	Госпитальная шкала тревоги, баллы
Степень агрегации, R=0,92, p=0,02	Госпитальная шкала тревоги, баллы
ИЛ-6, R=0,56, p=0,006	Госпитальная шкала депрессии, баллы
Церебральный кровоток в теменной области, R= - 0,87, p=0,04	Госпитальная шкала депрессии, баллы
Шкала депрессии Гамильтона R=0,4, p=0,02	Дестабилизация стенокардии
Шкала тревоги Гамильтона, R= 0,37, p=0,03	Инфаркт миокарда
Серотонин тромбоцитов, R=0,41, р=0,03	Смерть
ДАД, R=0,25, p=0,03	Смерть
Максимальное ДАД, R=0,27, p=0,02	Смерть
Скорость агрегации, R=0,84, p=0,03	Смерть

С помощью множественной логистической регрессии были построены прогностические модели зависимости развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий от рассмотренных факторов у больных ИБС с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами. В соответствии с данными результатами, получена функция: Z=0,47х(шкала депрессии Гамильтона)-10,078х(ГБ), где Z – неблагоприятное сердечно-сосудистое событие в группе лиц ИБС с коморбидными депрессивными нарушениями. В случае отсутствия ГБ, вероятность события очень велика. При условии существования у больного ГБ, эта зависимость тем больше, чем выраженнее у пациента с ИБС депрессивная симптоматика. Также получена следующая функция:

Z=0,175х(шкала тревоги Гамильтона)-4,768х(ГБ). Аналогично предшествующей функции, в случае отсутствия ГБ, вероятность неблагоприятного сердечно-сосудистого события очень велика. При условии существования у больного ГБ, эта зависимость тем больше, чем выраженнее у больного ИБС тревожная симптоматика.

Основываясь на полученных данных, можно предположить следующий механизм формирования коморбидности ИБС и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра (рисунок 2).

Рисунок– 2.Схема патогенеза коморбидности ИБС и тревожно-депрессивных расстройств

Выводы

1. Существенный вклад в формирование коморбидности тревожно-депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца вносят психосоциальные факторы: стрессовые ситуации в анамнезе увеличивают риск возникновения нарушений настроения у больных ИБС в 6,7 раза; аффективные нарушения в прошлом – в 3,5 раза; отсутствие работы у мужчин – в 1,4 раза; неудовлетворительное материальное положение у женщин – в 1,5 раза; отсутствие высшего образования повышает риск возникновения аффективных расстройств с преобладанием депрессивного компонента в 1,7 раза.

2. Гипергомоцистеинемия (более 19,9 мкмоль/л) увеличивает риск возникновения аффективных нарушений у пациентов с ишемической болезнью сердца в 8 раз. У больных ИБС с расстройствами настроения высокий уровень липопротеинов очень низкой плотности ассоциируется с депрессивными нарушениями, длительное течение гипертонической болезни – с тревожными расстройствами. Установлена меньшая распространенность аффективных нарушений тревожно-депрессивного спектра у больных ишемической болезнью сердца на фоне табакокурения и употребления алкоголя.

3. Тревожно-депрессивные расстройства у мужчин с ишемической болезнью сердца ассоциируются с большей длительностью и тяжестью заболевания, а также с более низким качеством жизни, что особенно характерно для больных с преобладанием депрессивного компонента в структуре аффективного расстройства. Тревожно-депрессивные расстройства у больных ишемической болезньюсочетаются со сниженной приверженностью пациентов к лечению: у больных, нерегулярно принимающих сердечно-сосудистые препараты, риск возникновения аффективных расстройств в 2,1 раза выше.

4. Установлено, что серотонин плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами был ниже, чем у больных без нарушений настроения. У больных ишемической болезнью сердца с коморбидными аффективными нарушениями с высоким содержанием серотонина тромбоцитов, общий холестерин выше, чем у лиц из той же когорты, но с низким содержанием серотонина. У больных ишемической болезнью сердца с коморбидными аффективными расстройствами выявлены особенноститромбоцитарного звена гемостаза - меньше время, ниже степень и скорость агрегации тромбоцитов, по сравнению с аналогичными показателями у больных без нарушений настроения.

5. Тревожно-депрессивные расстройства у больных ишемической болезнью сердца ассоциируются с повышением активностипровоспалительных маркеров: интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-. Высокий уровень интерлейкина-6 и гипоперфузия теменной области головного мозга коррелируют с рецидивом депрессивных нарушений. У больных ишемической болезнью сердца с аффективными расстройствами, у которых в дальнейшем развились сердечно-сосудистые события, выявлено более высокое содержание мозгового нейротрофического фактора. Установлено, что концентрации кортизола, адреналина и норадреналина суточной мочи достоверно не различались у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия тревожно-депрессивных расстройств.

6. Предикторами развития тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца является сочетание следующих факторов: эпизоды тревоги и/или депрессии в прошлом, стрессовые ситуации в течение предшествующего года, употребление алкоголя и неадекватное восприятие синдрома стенокардии, как болезни.

7. Применение небензодиазепинового транквилизатора гидроксизина гидрохлорида у больных ишемической болезнью сердца с коморбиднымиаффективными расстройствами с преобладанием тревожного компонента характеризуется высокой противотревожной и антидепрессивной активностью, достаточной безопасностью, сопровождается снижением функционального класса стенокардии и улучшением качества жизни.

8. Использование селективного ингибитора обратного захвата серотонина пароксетина у больных ишемической болезнью сердца с коморбиднымиаффективными расстройствами с преобладанием тревожного компонента и при смешанных тревожно-депрессивных расстройствах характеризуется высокой противотревожной и антидепрессивной активностью, достаточной безопасностью, снижением функционального класса стенокардии, сопровождается снижением уровня серотонина тромбоцитов и повышением содержания мозгового нейротрофического фактора.

9. Применение фолиевой кислоты у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными смешанными тревожно-депрессивными расстройствами характеризуется снижением уровня тревоги, высокой безопасностью, сопровождается снижением функционального класса стенокардии, улучшением качества жизни и повышением содержания мозгового нейротрофического фактора.

10. Для больных ишемической болезнью сердца с коморбидными аффективными расстройствами характерны частые госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми событиями и низкая выживаемость. Выявлены корреляционные связи содержания серотонина тромбоцитов, скорости их агрегации и диастолического АД с летальностью больных ишемической болезнью сердца; тревожных нарушений – с инфарктом миокарда; депрессивных нарушений – с нестабильной стенокардией. Установлено, что частота сердечно-сосудистых событий зависит от выраженности тревожно-депрессивных расстройств, при этом, если ишемическая болезнь сердца сочетается с гипертонической болезнью, эта зависимость реализуется только при тяжелых аффективных нарушениях.

Практические рекомендации

1. У всех больных с ишемической болезнью сердца целесообразно проведение скрининга для выявления тревожно-депрессивных расстройств, так как сочетание этих патологий ухудшает прогноз в отношении сердечно-сосудистых событий и снижает выживаемость.

2. Определение содержание гомоцистеина сыворотки крови целесообразно у больных ишемической болезнью сердца для выявления лиц с высоким риском развития аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра.

3. Методом выявления тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца является алгоритм диагностики (патент на изобретение № 2411004 от 10.02.2011 г. “Способ диагностики тревожно-депрессивного расстройства, требующего фармакологической коррекции у пациента с ишемической болезнью сердца”), который может быть использован в практической работе врача-интерниста.

3. Рациональной тактикой лечения больных с преобладанием тревожного компонента в структуре аффективного расстройства является терапия небензодиазепиновым транквилизатором гидроксизина гидрохлоридом или селективным ингибитором обратного захвата серотонина пароксетином. В случае смешанного тревожно-депрессивного расстройства оптимально лечение селективным ингибитором обратного захвата серотонинапароксетином, а при плохой переносимости препарата возможно лечение фолиевой кислотой.

Cписок основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Козлова С.Н. Аффективные расстройства тревожно-депрессивного спектра и уровень суточной катехоламинурии у больных ишемической болезнью сердца / Козлова С.Н., Крылова Ю.С., Голубев А.В., Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю., Незнанов Н.Г., Эммануэль В.Л. // Материалы международного симпозиума “Центральная нервная система и патология органов кровообращения”, Санкт-Петербург. – 2006. – С. 23.

2. Козлова С.Н. Аффективные расстройства тревожно-депрессивного спектра и уровень серотонина у больных ишемической болезнью сердца / Козлова С.Н., Крылова Ю.С., Голубев А.В., Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю., Незнанов Н.Г. // Материалы Приволжского кардиологического форума “Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения, как приоритетное направление национального проекта “Здоровье””, Пенза. – 2007. – С. 60.

3. Козлова С.Н. Роль нейротрансмиттеров в развитии ишемической болезни сердца у больных с тревожно-депрессивными расстройствами / Козлова С.Н., Крылова Ю.С., Голубев А.В., Катышева Н.С., Сопина Н.И. // Материалы научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ “Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения”, Санкт-Петербург. – 2007. – С. 58.

4. Козлова С.Н. Функциональная активность тромбоцитов и уровень серотонина у пациентов с ИБС и аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра / Козлова С.Н., Крылова Ю.С., Голубев А.В., Катышева Н.С., Ефимова И.Ю., Кадинская М.И. // Вестник СПбГМА им. И.П. Мечникова. – 2007. – Приложение 2. – С. 77.

5. Козлова С.Н. Липидный профиль и холестерин-снижающая терапия у пациентов с ИБС и аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра / Козлова С.Н., Крылова Ю.С., Голубев А.В., Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю., Незнанов Н.Г. // Кардиология СНГ. – 2007. – Том V, № 1. – С. 77.

6. Козлова С.Н. Аффективные расстройства тревожно-депрессивного спектра, уровень серотонина и функциональная активность тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца / Козлова С.Н., Крылова Ю.С., Голубев А.В., Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю., Незнанов Н.Г., Катышева Н.С., Ефимова И.Ю., Кадинская М.И.// Материалы Российского Национального конгресса кардиологов “Кардиология без границ”, Москва. – 2007. – С. 145.

7. KozlovaS. Serumconcentrationsoflipidsanddepressivedisorderswithcoronaryarterydisease /KozlovaS., KrilovaU., GolubevA., ShlyakhtoE., NeznanovN. // Материалы тезисов VI Европейского конгресса международной ассоциации геронтологии и гериатрии, Санкт-Петербург. – 2007. – С. 133.

8. Козлова С.Н. Особенности липидного профиля и уровня серотонина у пациентов с ишемической болезнью сердца и аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра/ Козлова С.Н., Крылова Ю.С., Голубев А.В., Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю., Незнанов Н.Г., Катышева Н.С. // Ученые записки. – 2007. –Том XIV, № 1. – С. 25-26.

9. Козлова С.Н. Особенности коморбидности депрессии и ишемической болезни сердца / Козлова С.Н. // Психические расстройства в общей медицине. – 2007. – № 4. – С. 51-55.

10. Козлова С.Н. Влияние атаракса на тревожно-депрессивные расстройства у больных ишемической болезнью сердца /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С. // Материалы 10–го Юбилейного научно-образовательного форума “Кардиология -2008”, Москва. – 2008. – С. 47.

11. Козлова С.Н. Уровень интерлейкина-1, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли- у больных ишемической болезнью сердца, страдающих тревожно-депрессивными расстройствами /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Сысоев К.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. № 7(4), Приложение №2. – С. 6.

12. Козлова С.Н. Возможное влияние некоторых социальных факторов и образа жизни на развитие тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С. // Сибирский медицинский журнал.– 2008. Том 23, № 3, Выпуск 2. – С. 159-160.

13. Козлова С.Н. Влияние гидроксизина на тревожно-депрессивные расстройства и уровень серотонина тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца /Козлова С.Н., Голубев А.В., Катышева Н.С., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Великанов А.А. // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. – 2008. Приложение № 3/1 (28). – С. 76-80.

14. Козлова С.Н. Функциональная активность тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца с аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Ефимова И.Ю., Кадинская М.И. // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов “Повышение качества и доступности кардиологической помощи”, Москва. – 2008. – С. 181.

15. Козлова С.Н. Влияние гидроксизина на тревожно-депрессивные расстройства и уровень серотонина тромбоцитов у больных ИБС /Козлова С.Н., Голубев А.В., Катышева Н.С., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г. // Тезисы докладов XV Ежегодной научно-практической конференции с международным участием “Актуальные вопросы кардиологии” с IV Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, Тюмень. – 2008. – С. 66.

16. Козлова С.Н. Когнитивные нарушения у больных ИБС, страдающих тревожно-депрессивными расстройствами /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г. // Труды I Национального конгресса “Кардионеврология”, Москва. – 2008. – С. 334.

17. Козлова С.Н. Гомоцистеин и липидный профиль у больных ИБС, страдающих аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г. // Избранные труды и материалы научно-практической конференции с международным участием “Актуальные вопросы внебольничной психоневрологической помощи детскому и взрослому населению”, Санкт-Петербург. – 2009. – С. 136.

18. Козлова С.Н. Роль цитокинов в развитии тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Сысоев К.А., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г. // Избранные труды и материалы научно-практической конференции с международным участием “Актуальные вопросы внебольничной психоневрологической помощи детскому и взрослому населению”, Санкт-Петербург. – 2009. – С. 138.

19. Козлова С.Н. Уровень цитокинов и тревожно-депрессивные расстройства у больных ИБС /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Сысоев К.А., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г. // Сборник тезисов 10-го юбилейного Конгресса Российского общества холтеровскогомониторирования инеинвазивной электрофизиологии, Санкт-Петербург. – 2009. – С. 94.

20. Козлова С.Н. Монокины у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными аффективными расстройствами /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Сысоев К.А., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г. // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием “Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов”, Санкт-Петербург. – 2009. – С. 34.

21. Козлова С.Н. Аденозиндифосфат-индуцированная агрегация тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами / Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Ефимова И.Ю., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Кадинская М.И. // Артериальная гипертензия. – 2009. – Том 15, № 2. – С. 181-184.

22. Козлова С.Н. Уровень гомоцистеина у больных ИБС, страдающих тревожно-депрессивными расстройствами /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г. // Тезисы докладов Международного конгресса по гериатрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI Ежегодной практической НПК “Актуальные вопросы кардиологии”, Тюмень. – 2009. – С. 125.

23. Козлова С.Н. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у больных ИБС с аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Ефимова И.Ю., Кадинская М.И. // Материалы II Международного конгресса “Артериальная гипертензия – от Короткова до наших дней”, Санкт-Петербург. – 2009. – С. 54.

24. Kozlova S.Adenisinediphosphate-induced platelet aggregation in patients with coronary artery disease and concomitant anxiety and depression. Kozlova S., Golubev A., Krilova U., Ephimova I., Shlyakhto E., Neznanov N., Kadinskaya M. 8th International Congress on Coronary Artery Disease “From Prevention to Intervention”, Prague. – 2009. – www.kenes.com/cad.

25. Козлова С.Н. Функциональная активность тромбоцитов у больных ИБС с коморбидными расстройствами тревожно-депрессивного спектра /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Ефимова И.Ю., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Кадинская М.И. // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. № 2/1 (31). – 2009. – С. 65-68.

26. Козлова С.Н. Потенциальная роль провоспалительных цитокинов в развитии тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Сысоев К.А., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г. // Артериальная гипертензия. – 2009. – Том 15, № 4. – С. 497-501.

27. Козлова С.Н. Алгоритм выявления тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС в общетерапевтической практике /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Смирнов Б.И. // Материалы I Евразийского конгресса кардиологов, Астана. – 2009. – С. 44.

28. Козлова С.Н. Влияние фолиевой кислоты на тревожно-депрессивные расстройства у больных ИБС /Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г. // Материалы I Евразийского конгресса кардиологов, Астана. – 2009. – С. 45.

29. Козлова С.Н. Влияние цитокинов на коморбидность ишемической болезни сердца и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра / Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Сысоев К.А., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Тотолян А.А. // Медицинская иммунология. – 2010. – Том 12, № 3. – С. 235-240.

30. Козлова С.Н. Особенности липидного профиля и уровня гомоцистеина у пациентов с ИБС и аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра / Козлова С.Н. // Вестник РВМА. – 2010. – Приложение № 2 (30). – С. 76-79.

31. Козлова С.Н. Факторы риска тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС / Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Смирнов Б.И. // Вестник РВМА. – 2010. – Приложение, № 2 (30). – С. 237.

32. Козлова С.Н. Когнитивные нарушения и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами / Козлова С.Н., Голубев А.В., Катышева Н.С., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием “От фундаментальных исследований – к инновационным медицинским технологиям”, Санкт-Петербург. – 2010. – С. 40.

33. Козлова С.Н. Разработка алгоритма диагностики тревожно-депрессивных расстройств у больных ИБС / Маркелов О.А., Смирнов Б.И., Козлова С.Н. // Труды I Международной Научно-Практической конференции “Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине”, Санкт-Петербург. – 2010. – Том 2. – С. 83.

34. Козлова С.Н. Факторы риска тревожно-депрессивных расстройств и комплаентность у больных ИБС / Козлова С.Н., Шляхто Е.В., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Незнанов Н.Г. // Сердце. – 2010. – Том 9, № 6 (56). – С. 341-344.

35. Козлова С.Н. Алгоритм выявления тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца в общетерапевтической практике / Козлова С.Н., Шляхто Е.В., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Незнанов Н.Г., Смирнов Б.И. // Терапевтический архив. – 2011. – Том 83, № 1. – С. 17-21.

36. Козлова С.Н. Качество жизни у больных абдоминальным ожирением при снижении веса тела с помощью диеты и физических тренировок / Березина А.В., Беляева О.Д., Беркович О.А., Баранова Е.И., Козлова С.Н., Дыкман Н.А. // Профилактическая и клиническая медицина. – 2011. – Том I (39), № 2. – С. 23-30.

37. Козлова С.Н. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий и Q192R-полиморфизм гена параоксоназы-1 у больных абдоминальным ожирением / Беляева О.Д., Березина А.В., Чубенко Е.А., Каронова Т.Л., Волкова А.Р., Баженова Е.А., Козлова С.Н., Ларионова В.И. Ананьева Н.И., Вайшали М., Баранова Е.И., Беркович О.А. // Региональное кровообращение и микроциркуляция. – 2011. – № 1(37). – С. 46-52.

38. Kozlova S.N. Risk factors of anxiety-depressive disorders of coronary artery disease and essential hypertension patients /Kozlova S.N., Shlyakhto E.V., Golubev A.V., Krilova U.S., Neznanov N.G. // Proceedings of the International Conference on Pre-Hypertension&Cardio Metabolic Syndrome, Вена. – 2011. – P. 63-67.

39. Козлова С.Н. Влияние терапии пароксетином и фолиевой кислотой на динамику тревожно-депрессивных расстройств и уровень фолатов у больных ИБС / Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Кадышева Н.С. // Ученые записки. – 2012. –Том XIX, №3. – С. 46-49.

40. Козлова С.Н.Коморбидность депрессии, тревоги и ишемической болезни сердца. Часть I / Козлова С.Н. // Психические расстройства в общей медицине. – 2012. – № 3. – С. 44-51.

41. Козлова С.Н. Коморбидностьдепрессии, тревоги и ишемической болезни сердца. Часть II / Козлова С.Н. // Психические расстройства в общей медицине. – 2012. –№ 4. – С. 47-54.

42. Козлова С.Н. Качество жизни больных ишемической болезнью сердца с коморбидными аффективными расстройствами тревожно-депрессивного спектра / Козлова С.Н. // Артериальная гипертензия. – 2012. –Том 18, № 4. – С. 310-315.

43. Козлова С.Н. Влияние терапии пароксетином и гидроксизина гидрохлоридом на тревожно-депрессивные расстройства и концентрацию серотонина тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца / Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Кадышева Н.С.// – Артериальная гипертензия. – 2012. – Том 18, № 6. – С. 325-330.

44. Козлова С.Н. Прогноз больных ишемической болезнью сердца с коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами – результаты проспективного 4-летнего наблюдения / Козлова С.Н., Голубев А.В., Крылова Ю.С., Шляхто Е.В., Незнанов Н.Г., Хромова Н.В. //Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева. – 2012. – №4.– С. 45-48.

45. Козлова С.Н. Особенности нейрогенного контроля сердца у больных тяжелой сердечной недостаточностью: взаимосвязь потенциала эфферентной реактивности и барорефлекторной регуляции ритма сердца /Мамонтов О. В., Козленок А. В., Козлова С. Н., Шляхто Е. В. // Сердечная Недостаточность. – 2012. – Том 13, № 4 (72). – С.213-220.

Список сокращений

АД - артериальное давление

АДФ - аденозин дифосфат

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВЭМ - велоэргометрия

ГБ - гипертоническая болезнь

ГМПАО - гексаметилпропиленаминооксим

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1 - интерлейкин-1

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МБк - мегабекерель

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ОХС - общий холестерин

СИОЗС - селективный ингибитор обратного захвата серотонина

СМЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы

ТГ - триглицериды

ФК - функциональный класс

ФНО- - фактор некроза опухоли-

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

BDNF - мозговой нейротрофический фактор

NYHA - Нью-Йоркская Ассоциация Сердца