Роль биохимических процессов при формировании неврологических нарушений у работающих в условиях экспозиции производственными нейротоксикантами

На правах рукописи

КУДАЕВА

Ирина Валерьевна

РОЛЬ БИОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

ПРИ ФОРМИРОВАНИИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У РАБОТАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ ЭКСПОЗИЦИИ ПРОИЗВОДСТВЕННЫМИ НЕЙРОТОКСИКАНТАМИ

14.02.04 – медицина труда

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой

степени доктора медицинских наук

Иркутск – 2013 г.

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Восточно-Сибирский научный центр экологии человека» Сибирского отделения РАМН

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Рукавишников Виктор Степанович

доктор медицинских наук,

профессор Соседова Лариса Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Макаров Олег Александрович

(профессор кафедры общей гигиены ГОУ ВПО « Иркутский государственный медицинский университет» Министерства образования и социального развития РФ)

доктор медицинских наук, профессор Савченко Андрей Анатольевич

(руководитель лаборатории молекулярно-клеточной физиологии и патологии НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН)

доктор медицинских наук, профессор Белохвостикова Татьяна Сергеевна

(профессор кафедры клинической лабораторной

диагностики ГБОУ ДПО « Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Министерства образования и социального развития РФ)

Ведущая организация:

ФГБУ «НИИ медицины труда» РАМН

Защита состоится «____» __________2013г. в «___» часов на заседании диссертационного совета ДМ001.038.01 при Научном центре проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН по адресу: 664003, г. Иркутск, ул.Тимирязева,16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра проблем здоровья и репродукции человека СО РАМН.

Автореферат разослан «___» _______ 2013г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Кулеш Д.В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Важнейшей проблемой современной медицины труда является изучение патогенеза профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний, механизмов формирования клинических особенностей и вариантов течения патологии нервной системы от воздействия факторов производственной среды и неблагоприятных факторов трудового процесса. За последние годы в России зарегистрировано свыше 120 тыс. больных с впервые установленным диагнозом профзаболевания, причем 97% из них составляют хронические заболевания, влекущие за собой ограничения профессиональной пригодности и трудоспособности (Н.Ф. Измеров, 2001, 2006). При этом на долю патологии нервной системы, приходится около 20% случаев (Л.А. Тарасова, 1996). Иркутская область относится к регионам со стабильно высокими показателями профессиональной заболеваемости (В.С. Рукавишников и др., 2000, 2006). А в общей структуре отраслей с наиболее частой регистрацией профессиональных заболеваний, химическая промышленность занимает четвертое место, причем химические вещества входят в состав пяти основных факторов, вызывающих хронические профессиональные заболевания (Национальный доклад, 2001).

Учитывая разнообразие спектра действия химических веществ – от общетоксического, раздражающего, сенсибилизирующего до специфично-направленного действия на разные органы, среди которых нервная система является главной интегративно-регуляторной системой, представляется актуальным изучение ранних нарушений, характеризующих патогенетически значимые изменения, сопровождающие развитие производственно-обусловленной и профессиональной патологии нервной системы.

К наиболее распространенным общесистемным модификациям обмена веществ, сопровождающим развитие большого числа заболеваний, в том числе и нервной системы, являются дислипидемии (А.Н. Климов, 1999; В.Н. Титов, 2010). Последние, как правило, сопровождаются развитием оксидативного стресса, обусловленным избыточным образованием свободных радикалов и активных форм кислорода, одним из источников образования которых, а также их прямой мишенью, является печень (В.З. Ланкин, 2004; D. Giustarini et al., 2011; D. Grotto et al., 2011). Токсическое действие свободных радикалов предотвращается функционированием различных антиоксидантных систем, активность которых в организме снижается под влиянием неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов(A. Galanis et al., 2009). Состояние анти- и прооксидантной систем является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития патологических состояний, обусловленных снижением мозгового кровотока (R.G. Cutler et al., 2004). В течение последних десятилетий рядом авторов была выдвинута концепция о существенной патогенетической роли окислительного стресса в повреждении клеток мозга (Болдырев А.А., 2001; Xianrong Mao, 2006; M. Ailton et al., 2011). В то же время роль изменений в системе «свободнорадикальное перекисное окисление липидов – антиоксидантная защита» при формировании заболеваний нервной системы у работающих химических производств изучена недостаточно. Кроме этого отсутствуют сведения о закономерностях и особенностях формирования метаболических нарушений, в разные стадии ответных реакций организма работающих в условиях воздействия различных нейротоксикантов, а также роль экспозиционной нагрузки в качестве возможного предиктора формирующихся изменений.

Учитывая данные многолетних исследований сотрудников Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН о клинических особенностях нейроинтоксикаций, сделан вывод о преобладании у лиц, контактирующих с нейротоксическими веществами, ранних психопатологических изменений над неврологической симптоматикой (О.Л. Лахман О.Л. и др., 2000, 2004, 2006; О.К. Андреева и др., 2002; В.Г. Колесов и др., 2002, 2003, 2004). В связи с этим перспективным является изучение механизмов расстройств деятельности сигнальной трансдукции в процессе формирования психопатологических и неврологических нарушений, которые могут определять различные нейромедиаторные системы. (G.F. Sitdikova et al., 2006; J.H. Nicholas et al., 2009; M. Olczak et al., 2011). К настоящему времени накоплены некоторые данные о модификации биохимических показателей при неврологических нарушениях. При этом наиболее выраженные изменения отмечены в белом веществе мозга, где уменьшается количество белков и липидов миелина, появляются эфиры холестерина и кислый глиальный фибриллярный белок (Tang Guomei, 2006). Определенное значение в патогенезе неврологических нарушений отводится изменениям в системе факторов роста (C Escartin. et al., 2007). В частности, установлено повышение уровня инсулиноподобного и тромбоцитарного факторов роста в зоне поражения нервной ткани (С. Escartin et al., 2007), а снижение уровня BDNF и увеличение экспрессии фактора роста нервов сопровождает развитие дегенеративных процессов (S Daniel,2006; J. Burkhalter,2007). В то же время, остается невыясненной роль нейротрофических факторов и нейромедиаторов в развитии патологических процессов в нервной системе, обусловленных воздействием нейротоксикантов.

Все вышеизложенное, в том числе крайне недостаточная информация о наличии зависимости «доза-эффект» в отношении биохимических показателей у работающих в условиях экспозиции нейротоксикантами, а также противоречивость и разрозненность информации, касающейся роли метаболических нарушений в формировании патологии нервной системы от воздействия химических факторов, обусловили актуальность настоящего исследования.

Цель исследования. Выявить закономерности и особенности формирования нарушений биохимических процессов у работающих в условиях экспозиции производственными нейротоксикантами, в зависимости от степени выраженности неврологических проявлений и у лиц в раннем и отдаленном периодах интоксикаций.

Задачи исследования.

1. Изучить в динамике характер изменений биохимических процессов у работающих, контактирующих с нейротоксикантами (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических продуктов горения) в производственных условиях, в зависимости от стажа и профессии.
2. Оценить особенности изменений биохимического статуса в динамике формирования и прогрессирования профессиональных нейроинтоксикаций.
3. Исследовать характер нейромедиаторного обмена у работающих в контакте с профессиональными нейротоксикантами (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических продуктов горения), при формировании начальных проявлений нарушений нервно-психической сферы и у лиц в раннем и отдаленном периоде интоксикаций.
4. Определить степень детерминированности биохимических показателей экспозиционной нагрузкой, стажем, возрастом у работающих в контакте с профессиональными токсикантами (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических продуктов горения) и у лиц в раннем и отдаленном периоде интоксикаций.
5. Обосновать основные изменения биохимических процессов, характеризующих донозологические проявления у стажированных работающих, у лиц с ранними признаками нарушений нервно-психической сферы и в отдаленном периоде интоксикаций.
6. Выявить взаимосвязи между показателями в системах ПОЛ-АОЗ, липидного и нейромедиаторного обменов у стажированных работающих, в динамике формирования ранних нарушений нервно-психической сферы и в отдаленном периоде интоксикации.

Научная новизна.

Установлено, что при хроническом воздействии ртути и винилхлорида главным определяющим фактором степени выраженности метаболических изменений при формировании начальных признаков нарушений нервно-психической сферы у работающих является экспозиционная нагрузка. Основным детерминирующим фактором развития нарушений биохимических показателей у пожарных служит дозовременная нагрузка, опосредованная количеством часов, проведенных при тушении пожаров.

Доказано, что вне зависимости от воздействующего токсического фактора (ртуть, винилхлорид, комплекс токсических веществ) последовательность нарушений холестеринового обмена проатерогенного характера у работающих имеет общую закономерность: на первоначальном этапе происходит снижение уровня ХС ЛПВП и увеличение индекса атерогенности, затем – повышение содержания общего холестерина, сопровождающееся в дальнейшем увеличением концентрации ХС ЛПНП. Особенностью хронического воздействия винилхлорида в условиях производства и комплекса токсических продуктов горения на процессы липидного обмена является вовлечение в процесс атерогенеза ЛПОНП.

Выявлено, что максимальная выраженность модификации показателей липидного обмена в динамике обследования при хроническом воздействии ртути отмечается в начальный период экспозиции, винилхлорида – при стаже работы более 15 лет. В патогенезе токсической энцефалопатии, индуцированной парами ртути и комплексом токсических продуктов горения, важную роль играют проатерогенные нарушения, формирующиеся в более ранние сроки, чем при воздействии винилхлорида. У работающих в процессе формирования ранних признаков интоксикации ртутью установлено прогрессирование нарушений липидного обмена в динамике обследования, в то время как у лиц в отдаленном периоде хронической интоксикацией изменений сформировавшихся нарушений данного обмена не происходит.

Показано, что общей закономерностью изменений показателей белковых фракций при воздействии всех изучаемых токсических факторов является снижение уровня 1-глобулинов и увеличение содержания протеинов 1-фракции. В то время как этапность формирования и выраженность данных изменений имеют свои особенности: при хроническом контакте с ртутью первоначальной модификации подвергается содержание 1-глобулинов, при воздействии комплекса токсических веществ – 1-протеинов, экспозиция винилхлоридом вызывает изменение обеих белковых фракций в пределах референсных величин.

Выявлены особенности модификации показателей окислительного стресса у работающих в динамике экспозиционной нагрузки в зависимости от токсического фактора: ртуть вызывает, прежде всего, нарушение ферментативных компонентов системы, воздействие винилхлорида приводит, в первую очередь, к накоплению вторичных продуктов ПОЛ.

Впервые установлено, что в период формирования начальных проявлений нарушений нервно-психической сферы у работающих в контакте с ртутью отмечается компенсаторное увеличение сывороточной концентрации цилиарного нейротрофического фактора и норадреналина, которое приобретает декомпенсированный характер при установленном диагнозе ртутной интоксикации, что является свидетельством прогрессирования патологического процесса. В отдаленном периоде интоксикации изменение нейрохимического статуса характеризуется увеличением содержания дофамина, серотонина и гистамина, определяющим психоэмоциональные, когнитивные и личностно-волевые особенности обследуемых. Хроническое воздействие винилхлорида на работающих проявляется, прежде всего, ростом концентрации гистамина в динамике обследования.

Показано, что у работающих без признаков нарушений нервно-психической сферы экспозиционная нагрузка ртутью или винилхлоридом является единственным предиктором уровня биохимических показателей. При этом максимальная степень детерминированности данным признаком при воздействии винилхлорида отмечается на начальных этапах экспозиции, а при контакте с ртутью – с ее увеличением.

Установлено, что детерминированность уровня неспецифических биохимических показателей экспозиционной нагрузкой ртутью у работающих повышается с увеличением степени выраженности нарушений нервно-психической сферы и отсутствует в отдаленном периоде интоксикации. В отношении нейрохимических показателей, характеризующих состояние нервной системы, наблюдается противоположная закономерность: максимальное количество детерминированных связей регистрируется у лиц с хронической ртутной интоксикацией в отдаленном периоде и не выявляется у лиц без признаков нарушений нервно-психической сферы.

Теоретическая значимость работы заключается:

– в дополнении новыми знаниями концепции формирования интоксикации при воздействии производственных нейротропных факторов, свидетельствующими об этапности вовлечения в патологический процесс нарушений отдельных звеньев липидного, белкового и нейрохимического обменов и их патогенетической значимости;

– в расширении представлений о значимости экспозиционной нагрузки производственными нейротоксикантами при хроническом воздействии на работающих в качестве предиктора уровня биохимических показателей в зависимости от их функциональной роли в развитии патологии нервной системы, степени выраженности клинических проявлений, вида токсиканта и времени экспозиции.

– в подтверждении оригинальной научной гипотезы о производственной обусловленности проатерогенных нарушений, вызванных воздействием нейротоксикантов;

– в доказательстве наличия причинно-следственных связей между изменением уровня нейромедиаторов, нейротрофических факторов и прогрессирования патологического процесса в нервно-психической сфере от начальных проявлений до профессиональной интоксикации, у работающих в контакте с нейротропными факторами;

– в перспективном использовании выявленных закономерностей изменений биохимических процессов для обоснования точек приложения патогенетической терапии и профилактики нарушений у работающих при воздействии производственных нейротоксикантов.

Практическая значимость работы.

Выявленные закономерности изменения биохимических показателей используются в эксперименте для разработки новых схем лечения, профилактики и реабилитации лиц, подвергшихся хроническому экспонированию нейротоксикантами.

Полученные результаты комплексных исследований, включая биохимические, использованы в подготовке учебных пособий, рекомендованных Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России: «Клиника, диагностика нарушений в отдаленном периоде профессиональных нейроинтоксикаций» (Иркутск, 2010), а также Методических рекомендаций «Профилактика профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний у пожарных» М.Р. 2.2.9.001-2005, предназначенных для врачей центров профпатологии и лечебно-профилактических учреждений (Утв. Руководителем управления ФС по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Иркутской области от 20.12.2005); Материалы диссертации учтены при разработке областной программы “Медико-социальные мероприятия по ликвидации последствий пожара на ОАО «Иркутсккабель» 2000-2002 г.г.” ИНВ 0220.0401420.

Материалы исследований позволили сформулировать научно-обоснованные критерии и подать в ФИПС заявку на изобретение «Способ дифференциальной диагностики начальных и I степени хронической ртутной интоксикации».

Положения, выносимые на защиту.

1. Изменения биохимических показателей в организме при интоксикации ртутью, комплексом токсических продуктов горения и воздействии винилхлоридом имеют общие закономерности, которые наряду с особенностями отдельных метаболических звеньев определяют роль биохимических процессов в механизмах формирования нервно-психической сферы.
2. У стажированных работающих без признаков нарушений нервно-психической сферы главным определяющим предиктором среди стажа, возраста и экспозиции в развитии неспецифических метаболических изменений является экспозиционная нагрузка токсикантом, что характеризует ответную реакцию организма как компенсаторно-приспособительную. Появление множественной детерминированности уровня биохимических показателей у лиц с формированием нервно-психических нарушений свидетельствует о напряжении адаптационных механизмов регуляции метаболических процессов. У пациентов с установленным диагнозом интоксикации в отдаленном периоде отсутствует детерминированность уровня биохимических показателей экспозиционной нагрузкой или стажем, что является одним из признаков формирования дизрегуляционной патологии.
3. Нарушения липидного обмена при воздействии ртути, винилхлорида и комплекса токсических веществ, имеющие общую направленность и характеризующиеся последовательным снижением концентрации ХС ЛПВП ростом индекса атерогенности и содержания общего холестерина увеличением уровня ХС ЛПНП, при соответствующей модификацией уровня белковых фракций (1- и 1-глобулинов), следует считать производственно-обусловленными.
4. У работающих в контакте с ртутью дизрегуляция нейромедиаторного обмена, проявляющаяся на стадии формирования ранних признаков нарушений нервно-психической сферы, нарастает в отдаленном периоде ртутной интоксикации, приобретая при этом характер экспозиционной зависимости, и является одним из основных структурных звеньев прогрессирования профессиональной патологии.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований были доложены и обсуждены на: 1 международной научно-практической конференции «Биоэлементы», Оренбург, 2004; IV международной научно-практической конференции «Динамика научных исследований 2005», Днепропетровск, 2005; VIII международной научно-практической конференции «Наука и образование 2005», Днепропетровск, 2005; 1 международном форуме «Актуальные проблемы современной науки», Самара, 2005; 4 национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», Смоленск, 2005; 70-й юбилейной Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», Уфа, 2005; 13 международном конгрессе по приполярной медицине, Новосибирск, 2006; Международной научно-практической конференции «Перспективные инновации в науке, транспорте, производстве и образовании», Одесса, 2007; Всероссийской конференции молоды х ученых, Улан-Уде, 2007; Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов», Новосибирск, 2007; Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» Украина, Крым, Ялта - Гурзуф, 2008; II Санкт-Петербургском международном экофоруме С-Пб, 2008, 2009; Пленуме научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды РАМН и Минздравсоцразвития Российской Федерации «Методологические проблемы изучения и оценки био- и нанотехнологии (нановолны, частицы, структуры, процессы, биообъекты) в экологии человека и гигиене окружающей среды» г. Москва, 2007; III Всероссийском съезде врачей-профпатологов, г. Новосибирск, 2008; XLIII научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» г. Новокузнецк, 2008; Международной научной конференции «Проблемы биоэкологи и пути их решения» г. Саранск, 2008; Всероссийской конференции, посвященной 85-летию ГУ НИИ МТ РАМН «Медицина труда: Реализация Глобального плана действий по здоровью работающих на 2008-2017 гг.» г. Москва, 2008 г; Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье», г. Москва, 2008, 2012; 2nd Internetional Conferens «Immunophisiology: Natural autoimmunity in physiology and pathology», Moscow, 2008; Межрегиональном семинаре «Актуальные проблемы профессиональных нейроинтоксикаций», Ангарск, 2008; X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» г. Казань, 2009; III Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» Саранск, 2009; VI Midzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji “Naukowa przestrzec Europy – 2010”, 2010; Х международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» Санкт-Петербург, 2010, «Дни иммунологии в Сибири», г. Красноярск, 2010 года; Областном семинаре «Современные вопросы медицины труда и профпатологии» г. Ангарск, 2010 – 2012; Итоговой научно-практической конференции с международным участием «Вопросы сохранения здоровья населения Сибири», посвященной 35-летию НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск, 2011 год; XLVI научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинаре «Актуальные вопросы современной профпатологии» Новокузнецк, 2011 г; Международной научно-практической конференции «Циркумполярная медицина: влияние факторов окружающей среды на формирование здоровья человека» Архангельск, 2011; 7 международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии», г. Судак, 2011г; XV Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» г. Ленинск-Кузнецкий, 2011; III Международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине», г. Казань, 2012.

Личный вклад автора. Настоящая работа является результатом 15-летних исследований Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН на предприятиях химической промышленности Иркутской области, при непосредственном участии автора в качестве ответственного исполнителя фрагмента НИР. Автором выполнено 90% исследований: проведен анализ литературных данных, сформулирована проблема, определены цель и задачи ее решения, а также методы и подходы к проведению исследований и статистической обработке полученных результатов. При непосредственном участии автора проведены лабораторные исследования биохимических показателей. Выполнено формирование базы данных, статистическая обработка полученных результатов, их обобщение и обсуждение, сформулированы выводы, оформлена диссертация, подготовлены публикации в печать и учебные пособия по теме диссертации. В выполнении отдельных фрагментов работы принимали участие врачи клиники и сотрудники Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН: лаборатории биохимии, клинико-диагностической лаборатории, лаборатории медицины труда, лаборатории физико-химических методов исследований, группы математической обработки и моделирования. Автор выражает им искреннюю благодарность за плодотворное сотрудничество, оказанное содействие, помощь и поддержку.

Диссертация выполнена по основному плану НИР Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН: НИР 013 – «Изучение особенностей формирования отдаленных последствий воздействия комплекса токсических веществ» (номер государственной регистрации № 01990009959), НИР 015 – «Оценка профессионального риска и обоснование профессиональных заболеваний пожарных» (номер государственной регистрации № 01200203346), НИР 019 - «Изучение закономерностей формирования нарушений церебрального гомеостаза в отдаленном периоде профессиональных интоксикации у работающих» (номер государственной регистрации № 01200500603) и НИР 021 «Изучение механизмов формирования поражения нервной системы при воздействии производственных нейротоксикантов различной химической природы» (номер государственной регистрации №01200803591).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 58 работ, в том числе 19 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация построена по общепринятому принципу, состоит из списка сокращений, введения, десяти глав, заключения, выводов, списка литературы, содержит 80 таблиц и 55 рисунков. Изложена на 365 страницах машинописного текста. Список литературы содержит 370 источников (110 отечественных и 260 зарубежных авторов).

Содержание работы

Объекты, методы и объем исследований. Для достижения цели и решения поставленных задач было проведено проспективное когортное обследование (в 2005г. и 2009г.) работающих в производстве каустика; винилхлорида и поливинилхлорида на ОАО «Саянскхимпласт». Дизайн формирования групп обследуемых представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн формирования групп обследуемых

Примечание: в значениях N через черту обозначены значения для ртути и ВХ

Основные профессиональные группы в указанных производствах были представлены аппаратчиками, слесарями по ремонту оборудования, слесарями куонтрольно-измерительных приборов, электромонтерами, а также инженерно-техническими работниками. Характер трудовой деятельности данных профессий определяется следующими моментами (в порядке их перечисления): наблюдением за технологическим процессом непосредственно в цехе, а также ведение дистанционного контроля из помещения щитовой; проведением ремонтно-наладочных работ как непосредственно в цехе, так и в ремонтных мастерских; принятием текущих и оперативных решений по соблюдению регламента технологического процесса и эффективной работы оборудования, осуществляемых как в служебных помещениях, так и непосредственно в цехах [С.Ф. Шаяхметов и др., 2006]. Хронометраж трудового процесса, сбор сведений о профессии, стаже и возрасте работающих проведен сотрудниками лаборатории медицины труда Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН (заведующий лабораторией медицины труда, д.м.н. В.А. Панков). Расчет экспозиционной нагрузки нейротоксикантами проводился в соответствии с «Руководством по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса, 2004» сотрудниками группы математической обработки и моделирования (руководитель – д.б.н. М.П. Дьякович).

По результатам медицинского осмотра были сформированы группы клинического риска. В первую группу вошли лица с функциональными изменениями или с нарушениями, характерными для начальной или других стадий профессиональных нейроинтоксикаций (лица с доклинической стадией нарушений НПС). Вторую группу (с клинической стадией нарушений НПС) составили лица с вегетативной дистонией, астеническим синдромом или неврозоподобными расстройствами, полиневропатией, энцефалопатией, психоорганическим синдромом, а также с компенсированными формами заболеваний ЦНС и НПС. Группа сравнения была представлена обследованными со стажем работы с токсикантами более 5 лет, не имевшими признаков нарушений нервно-психической сферы (стажированные работающие без признаков нарушений НПС).

Кроме того, было проведено продольное обследование когорты пожарных, состоящих из сотрудников отрядов Государственной противопожарной службы Ангарского гарнизона. Индивидуальные экспозиции суммарного воздействия токсических факторов у обследуемых пожарных находились в пределах от 180,6 до 8064 часов. В условиях стационара клиники Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН (главный врач – д.м.н. профессор О.Л. Лахман) проведено проспективное обследование (период с 2006 по 2011 гг.) пожарных, участвовавших в ликвидации пожара высшей категории сложности на ОАО “Иркутсккабель” в декабре 1992 г. в г. Шелехов. В отдаленном периоде им был установлен диагноз профессионального заболевания последствий острой интоксикации комплексом токсических веществ, ведущими проявлениями которого являлись токсическая энцефалопатия и дистальная вегетативно-сенсорная полиневропатия конечностей; работников производства хлора и каустика ртутным методом ОАО «Саянскхимпласт»; работающих производства ВХ и поливилхлорида ОАО «Саянскхимпласт»; лиц в отдаленном периоде хронической ртутной интоксикации (бывшие сотрудники ОАО «Усольехимпром») и пациентов в начальном периоде хронической ртутной интоксикацией – работающих ОАО «Саянскхимпласт».

При постановке диагноза энцефалопатии токсического генеза учитывался факт воздействия токсических нейротропных веществ, отсутствие сопутствующей патологии, способствующей развитию энцефалопатии (артериальная гипертония 2-3 ст., сахарный диабет, церебральный атеросклероз и т.д.), отсутствие гемодинамически значимых изменений по данным ультразвуковой доплерографии, дуплексного исследования сосудов мозга, очагов лейкоареоза по результатам магнитно-резонансной томографии головного мозга [О.Л. Лахман, 2006].

Для исследования биохимических показателей кровь отбирали из локтевой вены после 12 часового перерыва в приеме пищи при помощи вакуумных средств. В сыворотке крови определение количества ТГ, ОХ, ХС ЛПВП, ЩФ, ХЭ, ГГТ, МК и ЦП проводилось с использованием тест-систем «Human» (Германия), «Cormay» (Польша) в проточной кювете на биохимическом анализаторе «Cormay multi» (Польша). Выявление содержания ХС ЛПНП и ЛПОНП проводили расчетным методом по формуле Фридвальда (W.T. Friedwald, 1972), индекс атерогенности –соотношением атерогенных фракций холестерина к неатерогенным. Электрофоретическое разделение белковых и ЛП фракций сыворотки крови осуществляли на агарозном геле «Gel protein 100» и «Hydrogel Lipo+Lp(a)K20» («Cormay», Польша) на оборудовании той же фирмы. Измерение и расчет процентного содержания фракций проводили на денситометре DS-2 («Cormay», Польша). Активность СОД изучали методом, основанным на торможении аутоокисления адреналина при pH=10.2 (I. Fridovich, H.P Misra, 1977; M. Sun, S. Zigman, 1978); содержание ВГ определяли с реактивом Эллмана (J. Sedlak, R.H. Lindsay, 1968) на СФ-46. Показатели нейромедиаторного обмена: содержание серотонина, гистамина, катехоламинов (DA, NA, AD) и их метаболитов (NMN, MN), а также нейротрофических факторов (BDNF, CNTF, NT-3) и NSE определяли в плазме крови, полученной с применением ЭДТА в качестве антикоагулянта, или в сыворотке твердофазным конкурентным иммуноферментным методом на микропланшетах при помощи соответствующих тест-наборов («LDN», Germany) на иммуноферментном ридере «BioTek» (США).

Для статистической обработки результатов исследования использована интегрированная система для комплексного статистического анализа и обработки данных STATISTICA 6.0 Stat_Soft® Inc. (правообладатель лицензии – Ангарский филиал ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН). Проверку нормальности распределения количественных показателей выполняли с использованием критерия Шапиро-Уилкса. Для сравнения количественных признаков в двух связанных выборках был применен Wilcoxon Matched Pairs Test. Проверку нулевой гипотезы об отсутствии различий между тремя независимыми группами проводили при помощи рангового анализа вариаций Kruskel-Wallis ANOVA. В обоих случаях различия считали статистически значимыми при р<0,05. Последующие попарные сравнения групп осуществляли с использованием непараметрического U-критерия Mann-Whitney, применяя поправку Бонферрони при оценке значения р. Для проверки статистической гипотезы о различиях частот качественного признака в независимых выборках использовали критерий хи-квадрат (2) метода максимального правдоподобия (ML). Проверку статистической гипотезы об отсутствии различий между двумя связанными группами в отношении частоты качественного бинарного признака проводили при помощи критерия McNemar 2. Для выявления зависимостей между изучаемыми параметрами проводили корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции Spearman (r). Анализ вида зависимостей возраста, экспозиционной нагрузки и стажа работы во вредных условиях выполняли методом множественной нелинейной регрессии с прямой пошаговой процедурой включения признаков. Критический уровень значимости р при проверке всех вышеперечисленных статистических гипотез принимали равным 0,05. В тексте, таблицах и рисунках результаты представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-й и 75-й процентили). Изучение взаимосвязей признаков в биохимических системах у работающих с наличием и отсутствием клинических признаков нарушений НПС проводили с использованием суммы квадрата корреляционных отношений () между показателями, входящими в состав системы, определением рангов влияния каждого из составляющих системы на другие факторы (З/Х) и зависимости от них (Х/А) (здесь и далее по тексту в числителе подстрочного индекса корреляционного отношения обозначен зависимый признак, в знаменателе – влияющий) (А.Ю. Панасюк, 1977; К.В. Судаков, 2010). Расчет корреляционных отношений выполняли по основному методу без вычисления средних квадратичных отклонений (Г.Ф. Лакин, 1980).

Выполненная работа не ущемляла права и не подвергала опасности обследованных, осуществлялась с информированного согласия пациентов, согласно Приказу Минздрава РФ № 266 (19.06.2003), соответствовала этическим нормам Хельсинкской декларации (2000). Ангарский филиал ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН соответствует установленным требованиям по разработке санитарно-гигиенических и эпидемиологических нормативных документов: Сертификат аккредитации Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека № ГСЭН.RU.ЦОА.149 от 26.10.2011 г.; Лицензия на проведение медицинской деятельности ФС №38-01-001391 от 16.01.2012; Свидетельство об участии в Федеральной системе внешней оценки качества клинических лабораторных исследований (ФСВОК) - № 00038-01/12.

Результаты исследований и их обсуждение

Характеристика параметров (возраст, стаж и экспозиционная нагрузка) обследуемых групп представлена в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Характеристика параметров обследуемых групп лиц,

экспонированных ртутью; Med (Q25-Q75)

Группа Показатель, ед. изм.	Группа 2 (стаж 5-9 лет), n=32		Группа 3 (стаж 10-15 лет), n=10		Группа 4 (стаж более 15 лет), n=16
	Обследование 1	Обследование 2	Обследование 1	Обследование 2	Обследование 1	Обследование 2
Возраст на момент обследования, лет	33*4 29 – 41	37*4 33 – 45	38 35 – 49	42 39 – 53	45*2 42 – 51	49*2 46 – 55
Стаж работы в контакте с ртутью на момент обследования, лет	7*3,4 6 – 7	11*3,4 10 – 11	11,5*2,4 10 – 13	15,5*2,4 14 – 17	20,5*2,3 17 – 23	24,5*2,3 21 – 27
Экспозиционная нагрузка, мг	0,91*3,4 0,66 – 1,02	1,12*3,4 0,87 – 1,28	1,78*2,4 1,37 – 2,07	2,03*2,4 1,58 – 2,33	4,39*2,3 3,38 – 5,94	4,65*2,3 3,49 – 6,15
Группа Показатель, ед. изм.	Стажированные работающие без признаков нарушений НПС, n=21		Лица с признаками доклинической стадии нарушений НПС, n=29		Лица с признаками клинической стадии нарушений НПС, n=54
	Обследование 1	Обследование 2	Обследование 1	Обследование 2	Обследование 1	Обследование 2
Возраст на момент обследования, лет	31 28 – 37	35 32 – 41	41 35 – 47	45 39 – 51	43 36 – 52	47 40 – 56
Стаж работы в контакте с ртутью на момент обследования, лет	6 6 – 7	10 10 – 11	11 8 – 15	15 12 – 19	16 8 – 23	20 12 – 27
Экспозиционная нагрузка, мг	0,83 0,52 – 1,02	1,06 0,72 – 1,28	1,37 1,02 – 2,63	1,58 1,28 – 2,93	2,11 1,15 – 3,39	2,33 1,41 – 3,54

Группа Показатель, ед. изм.	Лица с ХРИ (начальный период), n=18		Лица с ХРИ (отдаленный период), n=31
	Обследование 1	Обследование 2	Обследование 1	Обследование 2
Возраст на момент обследования, лет	45 43 – 47	49 47 – 51	51 48 – 54	55 52 – 58
Стаж экспозиции ртутью на момент обследования, лет	19,5 7 – 23	23,5 15 – 27	15 12 – 20	15 12 – 20
Экспозиционная нагрузка, мг	4,57 1,37 – 5,94	4,66 1,57 – 6,15	6,3 3,9 – 8,4	6,3 3,9 – 8,4

Примечание: * - статистически значимые различия по показателям между группами по стажу по U-критерию Mann-Whitney; р<0,017.

Учитывая роль процессов ПОЛ в развитии и поддержании многих патологических состояний, нами были проанализированы изменения показателей, характеризующих баланс в системе ПОЛ – АОЗ, в динамике обследования лиц, экспонированных нейротоксикантами. У работающих в контакте с ртутью статистически значимо снижалась активность СОД в цельной крови – на 26,3% (-38,4; -9,1). Аналогичная динамика наблюдалась и в отношении содержания МК – на 11,5% (-25,3; 2,4). В то же время уровень ЦП увеличивался на 50% (23,5; 83,1). Без изменений оставалась концентрация ТБК-РП и метаболитов оксида азота (рис. 2). Среди стажевых групп максимальный уровень снижения активности СОД – на 33,4% (-60,0; -28,8) – наблюдался у лиц со стажем работы 10 – 15 лет. В остальных стажевых когортах средняя степень модификации была сравнима, но различалась широтой разброса данных: -25,0% (-32,4; -2,5) – у лиц, отработавших 5 – 9 лет и -27,7% (-73,9; -10,1) – при стаже более 15 лет. Максимальная степень увеличения ЦП отмечалась

Таблица 2

Характеристика стажевых параметров обследуемых групп лиц,

экспонированных винилхлоридом Med (Q25-Q75)

Группа Показатель, ед. изм.	Группа 1 (стаж менее 5 лет), n=19		Группа 2 (стаж 5-9 лет), n=33		Группа 3 (стаж 10-15 лет), n=29		Группа 4 (стаж более 15 лет), n=36
	Обследование 1	Обследование 2	Обследование 1	Обследование 2	Обследование 1	Обследование 2	Обследование 1	Обследование 2
Возраст на момент обследования, лет	25*3,4 27 – 45	29*3,4 27 – 49	30*3,4 27 – 37	34*3,4 31 – 41	39*1,2,4 35 – 48	43*1,2,4 39 – 52	47*1,2,3 43 – 51	51*1,2,3 47 – 55
Стаж работы в контакте с винилхлоридом на момент обследования, лет	3*2,3,4 3 – 4	7*2,3,4 7 – 8	7*1,3,4 5 – 7	11*1,3,4 9 – 11	12*1,2,4 10 – 13	16*1,2,4 14 – 17	21*1,2,3 17 - 23	25*1,2,3 21 – 27
Экспозиционная нагрузка, мг	58,9*2,3,4 47,2 – 78,3	115,6*2,3,4 96,3 – 233,3	145,4*1,3,4 119,9 – 277,9	195,3*1,3,4 163,5 – 315,2	422,1*1,2,4 299,4 – 500,2	528,5*1,2,4 332,1 – 549,1	616,9*1,2,3 497,5 – 633,7	654,2*1,2,3 594,1 – 795,5

Группа Показатель, ед. изм.	Стажированные работающие без признаков нарушений НПС, n=71		Лица с признаками доклинической стадии нарушений НПС, n=26		Лица с признаками клинической стадии нарушений НПС, n=42
	Обследование 1	Обследование 2	Обследование 1	Обследование 2	Обследование 1	Обследование 2
Возраст на момент обследования, лет	40 32 – 49	44 36 – 53	41 35 – 45	46 39 – 50	47 41 – 51	51 46 – 55
Стаж работы в контакте с винилхлоридом на момент обследования, лет	10 5 – 15	14 9 – 19	12,5 7 – 21	16,5 11 – 25	16,5 7 – 21	20,5 11 – 25
Экспозиционная нагрузка, мг	346,3 119,9 – 430,2	397,0 220,3 – 564,1	497,5 287,2 – 581,1	580,9 369,3 – 654,2	435,7 142,7 – 616,9	496,6 233,6 – 677,2

Примечание: * - статистически значимые различия по показателям между группами по стажу по U-критерию Mann-Whitney; р<0,0083.

у работающих старшей стажевой группы и составляла 74,6% (41,6; 99,8). Для лиц со стажем 10 – 15 лет рост концентрации данного фермента составил 48,2% (0,6; 91,9) и 45,1% (18,5; 72,9) – для обследуемых, отработавших 5 – 9 лет.

Рисунок 2. Изменение показателей ПОЛ-АОЗ у работающих в условиях экспозиции ртутью, Меd (Q25–Q75); горизонтальными линиями обозначены верхняя (сплошная линия) и нижняя (прерывистая линия) референсные границы. * - различия статистически значимы при р<0,05.

В этой же группе отмечалось статистически значимое снижение МК.

Выясняя значение экспозиционной нагрузки, стажа и возраста в качестве предикторов концентрации показателей системы оксиданты – антиоксиданты, была установлена роль экспозиционной нагрузки для уровня ТБК-РП у обследуемых моложе 30 лет (R2=0,34), NOх и ТБК-РП (R2=0,86) у представителей третьей стажевой группы, для содержания ЦП – у лиц, отработавших более 15 лет (R2=0,40). Для уровня метаболитов оксида азота в этой группе детерминирующим признаком являлся стаж работы (R2=0,78).

Анализ изменений показателей данной системы в группах лиц в зависимости от степени выраженности нарушений НПС показал, что статистически значимое снижение активности СОД у лиц без признаков патологии осуществлялось на 20,9% (-34,5; -2,2), у обследуемых с доклинической стадией нарушений НПС – на 25,0% (-55,3; 0,3), а у работающих с клиническими признаками нарушений НПС – на 16,2% (-26,8; 5,2), у пациентов с начальной стадией интоксикации ртутью – на 21,6% (-32,9; 19,8). В отдаленном периоде ХРИ статистически значимых изменений данного показателя не происходило. Наибольшее среднегрупповое увеличение ЦП было зарегистрировано у стажированных работающих без признаков патологии НПС – на 50,0% (13,1; 82,1), наименьшее – у обследуемых с клинической стадией нарушений НПС и в начальный период интоксикации – на 18,9% (12,7; 72,6) и 18,2% (-10,9; 35,4) соответственно; среднее положение занимали работающие с доклинической стадией– на 27,3% (0; 55,3). Полученные результаты свидетельствуют, что по мере формирования патологии нервной системы происходит снижение адаптационного потенциала организма, связанного с синтезом ЦП, при этом уменьшение активности СОД отмечается уже при отсутствии нарушений НПС и поддерживается на одном уровне в течение длительного срока. Следует отметить, что, начиная с клинической стадии нарушений НПС и в отдаленном периоде интоксикации снижение уровня NOх на 30,9% (-45,8; 23,4) и 32,5% (-50,3; 18,4) соответственно достигало уровня статистической значимости. В этих же группах отмечалось увеличение концентрации МК, которое также можно охарактеризовать как компенсаторное. По всей видимости, аналогичное значение имело повышение уровня ВГ, начиная с доклинической стадии нарушений НПС и заканчивая начальными стадиями проявлений интоксикации. В то же время, в ее отдаленном периоде зарегистрировано снижение концентрации данного антиоксиданта в динамике обследования, что можно расценивать как срыв адаптационных механизмов.

Характеризуя взаимосвязи в системе ПОЛ-АОЗ, у стажированных работающих, экспонированных парами ртути, без признаков нарушений НПС следует отметить, что определяющее значение в отношение большинства показателей данной системы имело влияние ТБК-РП (З/ТБК-РП=3,18). В то же время фактором, имеющим высокую степень зависимости от других ее компонентов, являлся уровень NOх (NO/А=3,69). При этом антагонистические свойства по отношению к нему имели ОХ (NO/ОХ=0,60), проатерогенные фракции ХС (NO/ХC ЛПОНП=0,38; NO/ХC ЛПНП 0,78) и ЛП (NO/ЛПОНП =0,42; NO/ЛПНП=0,50), ТБК-РП (NO/ТБК-РП=0,43), синергичные – ЛПВП (NO/ЛПВП=0,23) и активность СОД (NO/СОД=0,35). В свою очередь, NO оказывал влияние на уровень ХС ЛПВП (ХС ЛПВП/NO=0,77) и ЦП (ЦП/NO=0,46). Следует отметить, что NO, ЦП, ХС ЛПВП и СОД образовывали замкнутую подсистему, при влиянии на которую со стороны любого из оксидантов системы, можно ожидать изменений. При этом необходимо учитывать, что за пределами подсистемы отсутствовали факторы, обладающие антиоксидантными свойствами (за исключением МК, проявляющей амбивалентые признаки). Среди взаимозависимостей, имеющих устойчивый характер в системе ПОЛ-АОЗ у стажированных лиц без признаков патологии НПС, следует отметить влияние ТБК-РП на показатели липидного обмена (при первом обследовании: ХС ЛПНП/ТБК-РП=0,65; ОХ/ТБК-РП=0,49; ЛПОНП/ТБК-РП=0,23; ЛПВП/ТБК-РП=0,35; при повторном обследовании: ОХ/ТБК-РП=0,54; ЛПОНП/ТБК-РП=0,61; ЛПНП/ТБК-РП=0,70), регулирующее воздействие фракций ХС на активность СОД (СОД/ХС ЛПНП=0,51; СОД/ХС ЛПВП=0,50 и СОД/ХС ЛПНП=0,36; СОД/ХС ЛПВП=0,67; СОД/ХС ЛПОНП=0,82 соответственно при первом и втором обследовании) и уровень NOх (NO/ХС ЛПНП =0,78; NO/ХС ЛПОНП=0,38 и NO/ХС ЛПНП =0,50; NO/ХС ЛПВП=0,23 для двух обследований), а также связь между последним из перечисленных показателей и активностью СОД (NO/СОД=0,35 и NO/СОД=0,78). В то же время обращает на себя внимание факт «выпадения» из общей системы ЛПВП и ЦП, а также формирование новой подсистемы с включением в нее как прооксидантов, так и антиоксидантов: ТБК-РП, МК, ВГ и СОД. При этом факторами, оказывающими на нее влияние, являлись фракции ХС и ТГ, а также уровень NO.

У работающих с клиническими признакам нарушений НПС в оба срока обследования определяющим признаком в системе являлась активность СОД (З/СОД=1,71 и З/СОД=1,09 соответственно), а зависимым фактором – NO (NO/А=1,60 и NO/А=1,98 для двух обследований). ВГ и ТБК-РП занимали промежуточное положение и имели двухсторонние связи с другими компонентами системы. Через 4 года большинство взаимозависимостей между показателями определялись как устойчивые.

У пациентов с ХРИ система взаимозависимостей между компонентами изучаемой системы имела сложный характер. При этом в качестве главных определяющих факторов, имеющих высокий ранг в системе, выступали ВГ (З/ВГ=2,91) и МК (З/МК=2,98), а зависимыми признаками являлись NO (NO/А=2,52) и ТБК-РП (ТБК-РП/А=1,90). Среднее положение в системе занимала активность СОД (З/СОД=2,14 и СОД/А=1,20). Следует отметить наличие двух закрытых подсистем. Одна из них включала ВГ, ТГ, NO, ЛПОНП, ТБК-РП. В состав другой входили МК, NO, и СОД. При повторном обследовании было установлено, что большинство взаимозависимостей между компонентами сохранились во времени. При этом повысилось ранговое положение СОД в системе (З/СОД=3,80) и снизился занимаемый уровень ВГ (З/ВГ=0,67). Следует отметить, что и в первом и во втором обследовании уровень показателей липидного обмена находился в двухсторонней взаимосвязи с остальными показателями системы. Кроме того, в обоих случаях NO и ТБК-РП зависели от показателей липидного обмена (NO/ХС ЛПНП =0,31; NO/ХС ЛПОНП=0,63; NO/ХС ЛПВП =0,55; ТБК-РП/ХС ЛПНП =0,73; ТБК-РП/ЛПОНП =0,39; ТБК-РП/ЛПВП =0,34; и NO/ХС ЛПНП =0,35; NO/ЛПНП=0,18; ТБК-РП/ХС ЛПНП =0,31; ТБК-РП/ХС ЛПВП =0,48; ТБК-РП/ЛПВП =0,35 для двух обследований), а МК являлась определяющей для последних (ХС ЛПНП/МК=0,51; ХС ЛПВП/МК=0,38; ХС ЛПОНП/МК=0,47; ЛПНП/МК=0,50; ЛПОНП/МК=0,56 и ХС ЛПНП/МК=0,68; ОХ/МК=0,76; ХС ЛПОНП/МК=0,32; ЛПНП/МК=0,34; ЛПОНП/МК=0,29 для первого и второго обследований соответственно).

У работающих, подвергшихся воздействию ВХ, наибольшие изменения среди показателей ПОЛ – АОЗ наблюдались в содержании ТБК-РП – на 43,8% (-11,4; 119,8), наименьшие – в концентрации NOх (рис. 3). Модификация уровня всех изучаемых показателей заключалась в его увеличении, за исключением активности СОД, которая статистически значимо снижалась в динамике исследований.

Рис. 3. Изменение показателей ПОЛ-АОЗ у работающих в условиях экспозиции винилхлоридом, Меd (Q25–Q75); горизонтальными линиями обозначены верхняя (сплошная линия) и нижняя (прерывистая линия) референсные границы. * - различия статистически значимы при р<0,05.

Когортный анализ обследуемых по стажу позволил установить статистически значимое увеличение ТБК-РП у всех представителей, ЦП – у работающих со стажем от 10 до 15 лет; рост концентрации МК и снижение активности СОД отмечалось для лиц со стажем работы более 10 лет. При этом уровень ЦП был детерминирован экспозиционной нагрузкой у лиц отработавших менее 5 лет (R2=0,27), МК – у представителей второй стажевой группы (R2=0,51).

В группе стажированных работающих без признаков патологии НПС статистически значимо увеличивался уровень ТБК-РП на 82,0% (5,1; 148,9), МК – на 13,5% (-8,8; 30,9) и ЦП на 13,5% (-9,1; 39,0). Среднегрупповое повышение концентрации МК осуществлялось за счет статистически значимого увеличения количества случаев превышения референсной границы. Отмеченная модификация сопровождалась снижением активности СОД на 13,3% (-26,2; 0,9). В группе лиц с доклинической стадией нарушений НПС снижение активности СОД было более выраженным, чем в предыдущей когорте – на 27,9% (-47,6; -17,7). Для обследуемых с клинической стадией нарушений НПС было характерно снижение уровня NOх на 17,3% (-36,8; 3,7), активности СОД на 34,7% (-52,8; -11,1) и увеличение концентрации МК на 12,5% (-5,3; 26,9).

Анализ взаимозависимостей в системе ПОЛ-АОЗ в группе стажированных работающих без патологии нервной системы, при первом обследовании показал, что определяющими факторами в ней являлись уровень МК (З/МК=1,08) и ТБК-РП (З/ТБК-РП=0,90). Максимально зависимыми признаками оказались альбумин (АЛЬБ/А=0,85) и ЛПОНП (ЛПОНП/А=2,04). Проатерогенные фракции ХС заняли промежуточное положение в системе (ХС ЛПНП/А=0,13; З/ХС ЛПНП=0,45 и ХС ЛПОНП/А=0,63; З/ХС ЛПОНП=0,50). Обследование представителей данной группы через 4 года показало снижение уровня рангов определяющих признаков (З/МК=0,28 и З/ТБК-РП =0,36). В качестве последних при этом выступал ХС ЛПВП (З/ХС ЛПВП=0,56). Показателями, не оказывающими влияние на другие компоненты системы, являлись ВГ (З/ВГ=0,08), ЛПНП (З/ЛПНП=0), ЛПВП (З/ЛПВП=0), NOх (З/NO=0,19). Особое положение в системе занимал ХС ЛПНП, являясь независимым от других факторов и не оказывая влияние на них (З/ХС ЛПНП=0 и ХС ЛПНП/А=0). Полученные результаты указывают на лабильность характера взаимоотношений между показателями, входящими в систему ПОЛ-АОЗ при воздействии винилхлорида.

У лиц с клиническими признаками нарушений НПС взаимовлияния в изучаемой системе имели более сложный характер. Главным определяющим фактором при первом обследовании была активность СОД (З/СОД=3,36), влияющая, преимущественно, на содержание показателей липидного обмена (З/СОД=0,25-0,60). ЛПНП также обладали определяющей функцией в отношении ВГ (ВГ/ЛПНП=0,47), ТБК-РП (ТБК-РП/ЛПНП=0,34) и NO (NO/ЛПНП=0,24), но имели более низкое ранговое положение в системе (З/ЛПНП=1,83). Максимальную зависимость от других компонентов системы проявляли ТБК-РП (ТБК-РП/А=1,86). При этом в качестве «сдерживающих» увеличение их концентрации факторов выступали ЛПВП (ТБК-РП/ЛПВП=0,36), МК (ТБК-РП/МК=0,18), альбумин (ТБК-РП/АЛЬБ=0,34) и ХС ЛПВП (ТБК-РП/ХС ЛПВП=0,40), способствующих их накоплению – проатерогенные фракции ЛП (ТБК-РП/ЛПНП=0,34 и ТБК-РП/ЛПОНП=0,24). ХС ЛПВП зависел в системе только от концентрации ЦП (ХС ЛПВП/ЦП=0,41). Остальные компоненты изучаемой системы обладали как активностью, так и зависимостью по отношению к другим ее членам.

При повторном обследовании лиц данной группы было установлено, что стабильный характер, сохраняющийся во времени, имели взаимосвязи между активностью СОД и уровнем NO и ХС ЛПНП. В то же время, ранг активности СОД в системе снизился (З/СОД=2,54), при этом ее основная функция стала заключаться в поддержании компонентов АОЗ (ХС ЛПВП (ХС ЛПВП/СОД=0,17), МК (МК/СОД=0,36) и NO (NO/СОД=0,30)). В качестве факторов, влияющих на ее активность, выступали показатели с прооксидантной активностью: ОХ (СОД/ОХ=0,49), ЛПОНП (СОД/ЛПОНП=0,25) и ТБК-РП (СОД/ТБК-РП=0,28). Следует учесть, что для последнего показателя не выявлено факторов, способных снизить его концентрацию, в связи с чем можно предположить последующий рост уровня вторичных продуктов ПОЛ. Отмеченные изменения позволили вывести ТБК-РП не только на более высокое ранговое значение в системе (З/ТБК-РП=2,87), но и определить их роль для уровня ОХ (ОХ/ТБК-РП=0,56) и ХС ЛПНП (ХС ЛПНП/ТБК-РП=0,52). Кроме этого проявилось их влияние на концентрацию альбумина (АЛЬБ/ТБК-РП=0,52) и ЦП (ЦП/ТБК-РП=0,44). Необходимо отметить, что уровень последнего приобрел определяющее значение в регуляции всех фракций ЛП (ЛПНП/ЦП=0,47; ЛПОНП/ЦП=0,47; ЛПВП/ЦП=0,31), МК (МК/ЦП=0,64) и альбумина (МК/ЦП=0,37). В то же время МК, находясь под влиянием отдельных показателей липидного обмена, стала определяющим фактором для уровня ТГ (ТГ/МК=0,26), что может служить сигналом о начале серьезных метаболических нарушений. Следует учесть, что среди факторов системы, не обладающих активностью, оказались ХС ЛПВП (З/ХС ЛПВП=1,0) и уровень NOх (З/NO=0,77). При этом в качестве регулирующих показателей для него выступали уровень ЛПНП (NO/ЛПНП=0,30) и ЛПОНП (NO/ЛПНП=0,21), входящих в состав одной из закрытых подсистем липидного обмена.

Концентрация всех изучаемых показателей, кроме МК, в группе работающих без патологии нервной системы статистически значимо определялась количеством отработанных во вредных условиях лет: NOx (R2=0,29), и/или экспозиционной нагрузкой ВХ – ЦП (R2=0,12), ВГ (R2=0,15), ТБК-РП (R2=0,17). Для активности СОД в качестве предиктора, кроме экспозиционной нагрузки токсикантом, имел значение возраст обследуемых (R2=0,23). В группе лиц с доклинической стадией нарушений НПС активность СОД и концентрация ВГ в крови находились в зависимости от стажа экспозиции ВХ (R2=0,24 и R2=0,17 соответственно). Регрессионный анализ зависимости изучаемых показателей не выявил приоритетного значения какого-либо из изучаемых признаков (возраст, экспозиционная нагрузка, стаж) в качестве детерминирующего в группе обследуемых с клинической стадией нарушений НПС. Так, уровень экспозиционной нагрузки являлся предиктором в отношении концентрации ТБК-РП (R2=0,20); для содержания МК детерминирующими свойствами, кроме экспозиционной нагрузки, обладал стаж работы во вредных условиях (R2=0,36); в качестве определяющего признака для концентрации NOх имел значение возраст (R2=0,16).

У сотрудников ОГПС активность СОД была ниже, чем у работающих химических производств и не зависела от профессии, стажа и возраста. При этом наибольшая активность фермента отмечалась в группе бойцов, с количеством часов, отработанных на пожарах в пределах 1000 - 3000, что можно рассматривать в качестве компенсаторного процесса. Кроме того, установлена детерминированность данного показателя количеством часов, занятых тушением пожаров у лиц со стажем от 5 до 9 лет.

Одним из важнейших механизмов процесса адаптации и его нарушений к хроническому воздействию нейротоксинатов связан с изменением содержания липидных компонентов и их модификацией процессами перекисного окисления. Для этого было проведено исследование показателей липидного обмена. Когортный анализ показателей холестеринового обмена у обследуемых с разным стажем экспозиции ртутью выявил статистически значимое увеличение в динамике обследования уровня ОХ только у лиц 2 стажевой группы – на 9,0% (1,3; 18,0). Отмеченное изменение сопровождалось нарушениями со стороны ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП и ТГ. Увеличение содержания ХС ЛПНП во 2 и 4 стажевых когортах на 16,1% (-2,6; 42,2) и 13,3% (8,5; 40,8) соответственно имело высокий уровень статистической значимости. Обращает на себя внимание факт увеличения ИА во всех группах, максимально выраженного во 2 группе - на 44% (8,8; 66,7). В то же время, наиболее высоких значений ИА достигал у лиц со стажем работы во вредных условиях более 15 лет. Что касается показателей липидтранспортной системы, следует отметить статистически значимое снижение содержания ЛПВП на 22,3% (-28,3; -1,8) у работающих в период экспозиции ртутью с 7 до 11 лет. Последующий контакт с токсикантом не сопровождался дальнейшим уменьшением относительного количества данной фракции ЛП. На следующем этапе были изучены изменения показателей липидного обмена у лиц разных профессий. Было установлено, что у аппаратчиков, имевших среди профессиональных групп меньший уровень экспозиционной нагрузки ртутью (0,89 (0,66 – 1,37) мг для первого обследования), с увеличением стажа работы наблюдалось статистически значимое (р=0,0008) снижение ХС ЛПВП при параллельном увеличении фракции ХС ЛПНП (р=0,003). Отмеченные изменения закономерно сопровождались ростом ИА (р=0,0001). Следует отметить, что уровень ОХ в данной группе оставался без изменений и не выходил за рамки референсных значений. Статистически значимое изменение уровня ОХ у слесарей (уровень экспозиционной нагрузки ртутью при первом обследовании 1,15 (1,02 – 2,54) мг) и инженерно-технических работников (экспозиционная нагрузка ртутью составила 1,93 (0,52 – 3,36) мг) сопровождалось увеличением ИА за пределы верхнего референсного уровня (р=0,005 и р=0,01 соответственно). Отмеченная модификация осуществлялась за счет повышения уровня фракции ХС ЛПНП. В группе работающих со стажем работы в контакте с ртутью на протяжение 5 – 9 лет экспозиционная нагрузка ртутью являлась предиктором в отношение уровня ОХ (R2=0,31), ХС ЛПОНП и ЛПВП (совместно со стажем (R2=0,29) и (R2=0,13) соответственно).

Анализ показателей липидного обмена в когортах стажированных работающих в динамике обследования показал наличие статистически значимого увеличения уровня ОХ на 13,4% (7,1; 18,6) в группе лиц без нарушений НПС. Снижение содержания ХС ЛПВП отмечалось у работающих с доклинической и клинической стадиями нарушений НПС на 12,5% (-30,7; -7,2) и 11,5% (-24,8; 9,2) соответственно. Следует отметить, что в группе лиц без признаков нарушений НПС наблюдалось максимальное количество случаев отклонений от референсных величин в отношении данного показателя: 36% обследуемых при первом и втором обследовании имели сниженный уровень. Рост концентрации ХС ЛПНП был зарегистрирован у работающих без нарушений – на 27,1% (1,2; 49,7) и, в меньшей степени, у лиц с клинической стадией – на 10,6% (-8,0; 22,3) (рис. 4).

Все вышеперечисленные изменения приводили к росту ИА во всех группах. При этом максимальное увеличение показателя отмечалось в группе лиц без признаков нарушений НПС – на 41,8% (2,6; 77,4). В двух других когортах изменение ИА было сопоставимым: на 16,0% (0,3; 36,5) и на 20,0% (1,6; 45,2) соответственно для лиц с доклинической и клинической стадией нарушений НПС. Что касается единственного из показателей липопротеидов – ЛПВП, в отношение которого наблюдалась статистически значимая динамика, снижение концентрации было отмечено на 14,3% (-28,1; -5,83) у лиц без нарушений НПС и на 20,8% (-26,5; 9,4) – у работающих с доклинической стадией изменений НПС.

Рис. 4. Изменение показателей липидного обмена у лиц, экспонированных ртутью, с разной степенью патологии нервно-психической сферы, Меd (Q25–Q75);

* - различия статистически значимы при р<0,05.

Системный анализ взаимосвязей показателей метаболизма липидов у стажированных работающих без признаков нарушений НПС, показал, что при первом обследовании в качестве определяющих факторов выступали проатерогенные фракции ХС (З/ХС ЛПНП=1,82 и З/ХС ЛПОНП=2,35). При этом их совместное влияние отмечено на уровень ИА (ИА/ХС ЛПНП=0,77 и ИА/ХС ЛПОНП=0,67) и ЛПВП (ЛПВП/ХС ЛПНП=0,62 и ЛПВП/ХС ЛПОНП=0,55). Концентрация ОХ и ХС ЛПВП зависела от уровня ХС ЛПНП (ОХ/ХС ЛПНП=0,72 и ХС ЛПВП/ХС ЛПНП=0,43). Следует отметить, что ХС ЛПВП занимал нижнее ранговое положение в системе (ХС ЛПВП/А=0,79 и З/ХС ЛПВП =0). Среди прямых взаимосвязей между фракциями ЛП и соответствующими фракциями ХС установлено только определяющее значение ТГ (ХС ЛПОНП) в отношении ЛПОНП (ЛПОНП/ХС ЛПОНП=0,79). Взаимоотношения между ЛП выглядели следующим образом: ЛПВП ЛПОНП (ЛПОНП/ЛПВП=0,70) ЛПНП (ЛПНП/ЛПОНП=0,40). При повторном обследовании работающих данной группы было установлено, что определяющее ранговое положение ТГ (ХС ЛПОНП) (З/ХС ЛПОНП=2,51), а также взаимоотношения между фракциями ХС, в которых ХС ЛПВП принадлежала зависимая функция (ХС ЛПВП/А=0,71), сохранились. В то же время, появление новых функциональных связей усложнило ее структуру и регуляцию между компонентами. В частности, уровень проатерогенных фракций ХС стал играть определяющую роль в отношении фракций ЛП (ХС ЛПОНП/ЛПНП=0,75 и ХС ЛПОНП/ЛПОНП=0,91). А для ХС ЛПВП и ЛПВП отмечалась обратная зависимость (ХС ЛПВП/ЛПВП=0,43). Изменились взаимоотношения между фракциями ЛП: ЛПНП и ЛПОНП определяли содержание ЛПВП (ЛПВП/ЛПОНП=0,29 и ЛПВП/ЛПНП=0,40). В свою очередь, взаимосвязи между ЛПВП, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ЛПНП, наряду с вышеперечисленными, сформировали замкнутую регулирующуюся систему, в которой преобладающее влияние имели проатерогенные фракции.

Обращает на себя внимание тот факт, что у работающих без патологии НПС количество детерминированных связей (экспозиционной нагрузкой, стажем, возрастом) было минимальным, отсутствовала приоритетная роль какого-либо из изучаемых предикторов, а коэффициент множественной регрессии составлял всего 0,19 – 0,28. Для лиц с доклинической стадией в качестве предикторов концентрации изучаемых показателей липидного обмена выступали экспозиционная нагрузка и стаж, при этом коэффициент множественной регрессии колебался в пределах 0,40 – 0,65. У лиц с клинической стадией нарушений НПС возрастала роль возраста в качестве детерминирующего фактора для уровня изучаемых показателей.

При этом в данной группе лиц при первом обследовании выявлен дисбаланс между отдельными компонентами системы обмена липидов, заключающийся в отсутствии определяющих взаимоотношений между фракциями ХС и конкретных факторов, оказывающих влияние на ИА. ЛПВП, находящиеся под влиянием соответствующей фракции ХС (ЛПВП/ХС ЛПВП=0,35), напрямую и через ЛПОНП оказывали влияние на уровень ЛПНП (ЛПНП/ЛПВП=0,26; ЛПНП/ЛПОНП=0,51). Повторное обследование позволило установить, что отсутствие взаимосвязей между фракциями ХС сохранилось спустя 4 года. При этом ИА приобретал зависимость от проатерогенных фракций (ИА/ХС ЛПНП=0,53; ИА/ХС ЛПОНП=0,57). В то же время уровень ОХ не зависел от какого-либо из включенных в систему факторов. Среди ЛП определяющее влияние принадлежало ЛПОНП, оказывающим влияние как на ЛПВП (ЛПВП/ЛПОНП=0,51), так и на ЛПНП (ЛПНП/ЛПОНП=0,48). Следует отметить, что в этой системе в развитии атеросклеротического процесса принадлежало как ТГ (ХС ЛПОНП), так и ЛПОНП. Роль антиатерогенной фракции ХС и ЛП имело самостоятельное значение. Кроме того, необходимо учитывать, что разобщение взаимной регуляции между фракциями ХС делает необходимым проведение профилактических или лечебных мероприятий, направленных одновременно на обе составляющие (анти- и проатерогенную).

В группе лиц с диагнозом ХРИ как в начальном, так и в отдаленном периоде заболевания не выявлено статистически значимых изменений изучаемых показателей в динамике обследования ни по среднегрупповым значениям, ни по количеству случаев отклонений от референсных величин. В то же время, средняя концентрация

ОХ находилась на уровне верхней референсной границы в обоих обследованиях, а количество лиц с патологическим уровнем ОХ, зарегистрированным и в первом и во втором случае, составило 39,2% и 48,7% для групп начального и отдаленного периода ХРИ соответственно. Обращает на себя внимание тот факт, что среди пациентов с ХРИ в отдаленном периоде в 58,1% случаев отмечалось стабильное нарушение концентрации ХС ЛПВП, и в 41,9% случаев выявлялся уровень ИА, в оба срока обследования превышающий референсные величины. В группе пациентов с ХРИ в начальном периоде относительное количество лиц с подобными нарушениями не превышало 36% и 27% соответственно. Также установлено, что количество случаев концентрации ХС ЛПОНП выше референсной границы у лиц с ХРИ статистически значимо превышало таковое в когорте стажированных работающих.

При этом у пациентов ХРИ в отдаленном периоде при первом обследовании не выявлено прямых взаимоопределяющих связей ни между фракциями ХС, ни влияния какой-либо из них на ОХ или ИА. В то же время, регуляция между фракциями ХС осуществлялась опосредованно через ЛП (ЛПНП и ЛПВП): ХС ЛПВП/ЛПНП=0,22; ХС ЛПНП/ЛПВП=0,65. Кроме того, установлено, что ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ЛПНП и ЛПВП образовывали между собой замкнутую подсистему (ХС ЛПНП/ХС ЛПВП=0,35; ЛПНП/ХС ЛПНП=0,42; ЛПВП/ХС ЛПВП=0,64; ХС ЛПВП/ЛПНП=0,22; ЛПВП/ЛПНП=0,49; ХС ЛПНП/ЛПВП=0,65). ЛПОНП и ТГ (ХС ЛПОНП) подвергались влиянию вышеперечисленных факторов через ЛПВП (ХС ЛПОНП/ЛПВП=0,68; ЛПОНП/ЛПВП=0,48). При этом определяющее значение в этой подсистеме принадлежало ЛПНП как признаку с более высоким рангом (З/ЛПНП=1,83). Повторное обследование лиц данной группы позволило установить, что определяющее значение ЛПНП сохранилось спустя 4 года (З/ЛПНП=2,32). Вместе с тем необходимо отметить, что в состав замкнутой подсистемы данный показатель не входил, осуществляя ее регуляцию «из вне» посредством воздействия на компоненты: ЛПВП (ЛПВП/ЛПНП=0,35), ЛПОНП (ЛПОНП/ЛПНП=0,70) и ТГ (ХС ЛПОНП) (ТГ/ЛПНП=0,56). Состав данной подсистемы в этом случае включал большее количество компонентов: ЛПВП, ТГ (ХС ЛПОНП), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ЛПОНП. Учитывая, что все фракции ЛП занимали по отношению к ХС ЛНПН и ХС ЛПВП более высокое ранговое положение, и для изменения их содержания необходимо развитие выраженных патологических процессов, затрагивающих их синтез, можно предположить, что в условиях отсутствия таковых уровень показателей обмена ХС должен находиться на постоянном уровне, что и наблюдалось в нашем случае.

Следует отметить, что у пациентов данной группы экспозиционная нагрузка в качестве детерминирующего агента имела значение только совместно с возрастом для уровня ТГ и ИА (R2=0,43 и R2=0,50 соответственно). Для лиц с ртутной интоксикацией в начальном периоде концентрации ОХ, ТГ и ХС ЛПОНП были детерминированы экспозиционной нагрузкой на 27%, ХС ЛПВП – всеми тремя изучаемыми факторами (R2=0,75), ХС ЛПНП – возрастом (R2=0,30).

Изучение показателей липидного обмена в динамике обследования работающих с разным стажем при воздействии ВХ показал, что статистически значимое снижение уровня ХС ЛПВП на 13,7% (-25,0; 3,4) и увеличение ИА на 12,2% (-4,9; 48,9) отмечалось в третьей стажевой группе. В остальных группах, выделенных по стажу экспозиции с токсикантом, статистически значимых различий изучаемых показателей в динамике обследования выявлено не было. При этом их зависимость от экспозиционной нагрузки выявлялась только при работе менее 5, а также более 15 лет. В первом случае данный факт касался содержания ХС ЛПВП (R2=0,26), во втором – ЛПНП (R2=0,19) и ЛПОНП (R2=0,15).

Дисперсионный анализ позволил установить наличие различий по уровню экспозиционной нагрузки между работающими разных профессий (р=0,005) при отсутствии статистически значимой межгрупповой разницы по возрасту и стажу экспозиции токсикантами. Максимальный уровень экспозиционной нагрузки выявлен у аппаратчиков, минимальный – у сотрудников инженерно-технической службы. Было установлено, что у аппаратчиков с увеличением стажа работы наблюдалось статистически значимое (р=0,002) снижение ХС ЛПВП на 9,8 (-24,8; 0,1)%, сопровождаемое ростом ИА на 16,8 (-6,2; 41,5)%. При этом выявлен отклик ОХ, ХС ЛПНП и ИА на изменение экспозиционной нагрузки (R2=0,10; R2=0,10; R2=0,19 соответственно).

Анализ изменений показателей липидного обмена у лиц, экспонированных ВХ, с разной степенью проявления начальных нарушений НПС, позволил установить наличие статистически значимого снижения концентрации ХС ЛПВП в группе работающих без признаков патологии НПС и у лиц с клиническими признаками нарушений НПС на 12,0% (-25,5; 2,1) и на 9,3% (-25,3; 8,2) соответственно (рис. 5).

Рис. 5 Изменение показателей липидного обмена у лиц, экспонированных ВХ, с разной степенью патологии нервно-психической сферы, Меd (Q25–Q75);

* - различия статистически значимы при р<0,05.

В первом случае параллельно наблюдалось увеличение содержания ХС ЛПОНП на 7,6% (-22,9; 57,9). Отмеченная модификация фракций холестерина сопровождалась статистически значимым увеличением значений ИА в данных группах на 16,7% (0,3; 50,3) и на 13,9% (-7,7; 43,3) соответственно. Необходимо отметить, что в группе лиц без нарушений НПС изменения показателей липидного обмена в динамике обследования происходили за счет статистически значимого увеличения случаев превышения концентрации ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, ИА, ЛПВП и ЛПОНП верхней референсной границы у 14 – 30% обследуемых. Количество лиц с содержанием ХС ЛПВП, не выходящим в ходе динамического обследования за нижнюю референсную границу, составляло всего 28%, с концентрацией общего холестерина и ИА в пределах нормы – 59 и 51% соответственно, ЛПОНП – 46%. Для остальных показателей липидного обмена аналогичное количество случаев колебалось в пределах 65 – 79%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что нарушения липидного обмена проатерогенного характера предшествуют развитию изменений в НПС у лиц, экспонированных ВХ.

Системный анализ взаимозависимостей между показателями липидного обмена у лиц данной группы показал, что при первом обследовании наибольшее влияние на изменение всех остальных признаков в этой системе оказывал ХС ЛПНП (З/ХС ЛПНП=1,71). По степени выраженности этого свойства он имел наивысший балл, а последнее место по этому признаку занимали ОХ (З/ОХ=0,11), ХС ЛПВП (З/ХС ЛПВП=0,28) и ЛПОНП (З/ЛПНП=0). При этом значение ИА, в первую очередь, определялось уровнем ХС ЛПНП (ИА/ХС ЛПНП=0,44), а концентрация ОХ – содержанием проатерогенных фракций (ОХ/ХС ЛПНП=0,76). Среди фракций ХС самым зависимым, а, следовательно, самым изменяемым признаком являлся ХС ЛПВП (ХС ЛПВП/А=0,94), на втором месте находился ХС ЛПОНП (ХС ЛПОНП/А=0,30). Для взаимовлияний между фракциями липопротеидов было характерно следующее: относительное количество ЛПНП и ЛПВП определяло уровень ЛПОНП (ЛПОНП/ЛПНП=0,56 и ЛПОНП/ЛПВП=0,41). Следует отметить, что количество проатерогенных фракций ЛП зависело от концентрации соответствующих фракций ХС, переносчиком для которых они являются (ЛПОНП/ХС ЛПОНП=0,36 и ЛПНП/ХС ЛПНП=0,23), в то время как содержание ЛПВП имело определяющий характер для уровня ХС ЛПВП (ХС ЛПВП/ЛПВП=0,34). При повторном обследовании стажированных работающих данной когорты было установлено, что ранговая принадлежность показателей и основные взаимовлияния между ними практически не претерпели изменений во времени, что характеризует ее устойчивость. В то же время, следует отметить, что для уровня ИА большее значение приобрела концентрация фракции ХС ЛПОНП (ИА/ХС ЛПОНП=0,39), ранг которой со временем приобрел более высокое значение (З/ХС ЛПОНП=2,07). Кроме того, усилилось во времени определяющее влияние ЛПНП на остальные фракции ЛП (ЛПВП/ЛПНП=0,14 и ЛПОНП/ЛПНП=0,23).

В когорте работающих с клинической стадией нарушений НПС в динамике обследования статистически значимо увеличилось количество случаев снижения концентрации ХС ЛПВП за референсную границу. При этом 36% лиц в оба срока обследования имели сниженный уровень данной фракции холестерина, и только в 24% случаев содержание ХС ЛПВП находилось в нормативных пределах. В отношении остальных показателей липидного обмена следует отметить, что в пределах референсных границ уровень ОХ в данной когорте в обоих случаях имели 43% обследуемых, ИА – 36%, ХС ЛПНП – 52%, ХС ЛПОН – 59%, ЛПВП – 83%, ЛПОНП – 56%.

В системе изучаемых показателей определяющими свойствами обладал уровень ТГ (ХС ЛПОНП) как при первом, так и при повторном обследовании (З/ХС ЛПОНП=1,73 и З/ХС ЛПОНП=3,17 соответственно). При этом концентрация ОХ также как и у стажированных работающих без признаков нарушений НПС зависела от данного показателя (ОХ/ХС ЛПОНП=0,55). Кроме того, у лиц данной группы отсутствовала четкая закономерность определяющей роли ЛП или фракций ХС друг на друга. Так, уровень ЛПОНП находился в зависимости от концентрации соответствующей фракции ХС (ЛПОНП/ХС ЛПОНП=0,40), а содержание ЛПНП являлось определяющим для ХС ЛПНП (ХС ЛПНП/ЛПНП=0,35). Взаимоотношения между фракциями ЛП имели сложный характер без четкого выделения определяющего и зависимых показателей. Следует обратить внимание на отдельное положение ХС ЛПВП в изучаемой системе признаков и его влияние на значение ИА (ИА/ХС ЛПВП=0,74). Анализ внутрисистемных взаимодействий показателей липидного обмена через 4 года показал, что значение главной определяющей роли ТГ (ХС ЛПОНП) в данной системе осталось прежним. При этом сохранилась их предопределяющая роль в отношении ОХ (ОХ/ХС ЛПОНП=0,68) и ХС ЛПНП (ХС ЛПНП/ХС ЛПОНП=0,62), а также доминирующее положение ЛПВП во взаимоотношениях с ЛПНП (ЛПНП/ЛПВП=0,65). В то же время инверсия взаимосвязей между отдельными показателями во времени позволила сформировать 2 более упорядоченных подсистемы с закрытым контуром. Определяющим признаком в них являлось содержание ТГ (ХС ЛПОНП) для уровня ЛПВП (ЛПВП/ХС ЛПОНП=0,85) в одной подсистеме и концентрации ХС ЛПВП для содержания ХС ЛПНП (ХС ЛПНП/ХС ЛПВП=0,24) – в другой. При этом в первом случае через уровень проатерогенных фракций ЛП подсистема вновь выходила на определяющий признак. Во втором случае содержание ХС ЛПНП было зависимо от двух других фракций ХС. Следует отметить, что обе подсистемы имели точку пересечения взаимовлияний через ЛПВП.

Что касается вклада изучаемых предикторов в уровень показателей липидного обмена, следует отметить следующее. В группе практически здоровых лиц детерминирующим фактором концентрации ХС ЛПОНП ТГ и ИА являлась экспозиционная нагрузка ВХ (R2=0,14; R2=0,14; R2=0,16 соответственно). У обследуемых с доклиническими признаками нарушений НПС предикторами уровня ТГ, ЛПВП и ЛПОНП зарегистрированы стаж экспозиции ВХ и экспозиционная нагрузка токсикантом (R2=0,21; R2=0,31; R2=0,43 соответственно). На этапе формирования клинических нарушений НПС выявлена детерминирующая роль возраста, стажа и экспозиционной нагрузки в отношении всех показателей липидного обмена за исключением ОХ и ЛПВП. Уровень множественной детерминированности изучаемыми предикторами увеличивался по мере формирования нарушений НПС, но не превышал 0,50.

Характеризуя показатели липидного обмена в когортах сотрудников противопожарных служб в зависимости от их принадлежности к профессии, следует, прежде всего, отметить, что пожарные, водители, офицеры статистически значимо различались между собой по возрасту, но не по стажу и количеству отработанных на пожарах часов. При этом возраст пожарных был статистически значимо меньше, чем у водителей и офицеров. Несмотря на это, статистически значимых межгрупповых различий по изучаемым показателям установлено не было. Отсутствовали различия и по частоте встречаемости их отклонений от референсных границ (до 30 – 50%) в зависимости от принадлежности к профессиональной группе, что свидетельствует о более ранних возрастных изменениях проатерогенного характера в группе пожарных. Следует отметить, что случаи патологических отклонений показателей липидного обмена встречались одинаково часто и в разных возрастных группах, подтверждая ранние изменения в обмене липидов у сотрудников ОГПС. При этом наиболее часто выявлялись отклонения за пределы референсных значений среди показателей ОХ (50%), ХС ЛПНП (30 – 50%) ИА (55%), ЛПОНП (60%) уже у лиц в возрасте 30 – 39 лет. Необходимо отметить, что уровень ХС ЛПНП в данной группе был детерминирован стажем работы во вредных условиях (R2=0,26), а с дальнейшим увеличением возраста ОХ зависел от количества часов, отработанных на пожарах (R2=0,61). Результаты исследований показателей обмена ХС представлены на рис. 6, а характеристика групп – в табл. 3.

Рис. 6 Показатели обмена холестерина у бойцов ОГПС, в зависимости от количества часов, проведенных на пожарах, Меd (Q25–Q75)

Таблица 3

Показатели возраста, стажа и времени участия в тушении пожаров

у бойцов ОГПС, Med (Q25-Q75)

Показатель, ед. изм.	Группа 1 (до 20 ч), n=19	Группа 2 (20 – 100 ч), n=8	Группа 3 (1000 – 3000 ч), n=16	ANOVA Kruskal-Wallis
Возраст на момент обследования, лет	34,0*2 32,0 – 39,0	40,5*1,3 38,5 – 43,0	31,0*2 30,0 – 37,0	0,009
Стаж работы на момент обследования, лет	10,0*2,3 9,0 – 12,0	16,5*1,3 15,5 – 19,0	8,5*1,2 8,0 – 9,5	0,00001
Время, отработанное на пожарах, ч	14,4*2,3 12,9 – 17,3	23,8*1,3 22,3 – 27,4	2153,1*1,2 2026,4 – 2406,4	0,00001

Примечание: * - статистически значимые различия по показателям между группами по U-критерию Mann-Whitney; р<0,017.

У пожарных с последствиями острой интоксикации КТВ в отдаленном периоде в динамике обследования отсутствали изменения концентрации ОХ, всех его фракций и ИА. Следует отметить, что процент отклонений уровня данных показателей за пределы верхней (а для ХС ЛПВП – нижней) референсной границы практически не изменялся во времени. Так для концентрации ОХ наличие отклонений от референсных границ отмечалось в 77,8% и 55,5% случаях при первом и повторном обследованиях соответственно, для ХС ЛПВП – в 66,7% для двух обследований и ИА – у 55,6% и 66,7% обследуемых соответственно. При этом уровень ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП и ЛПВП был детерминирован количеством часов интоксикации (R2=0,90; R2=0,68 и R2=0,67 соответственно).

Обобщая представленные выше результаты, можно сделать вывод, что среди всех показателей липидного обмена вне зависимости от воздействующего производственного фактора первоначальным изменениям подвергается фракция ХС ЛПВП. В дальнейшем отмечается рост концентрации общего холестерина и индекса атерогенности, с последующим вовлечением в патологический процесс ХС ЛПНП. При этом в качестве начальных механизмов указанных нарушений можно рассматривать изменение акцепторных свойств ЛПВП в отношение ХС, компартментализированного в клетках. Данное предположение основывается на том, что при отсутствии изменений содержания ЛПВП происходит снижение ХС, содержащегося в данной фракции ЛП. Отмеченные изменения приводят не просто к начальным этапам атерогенеза, но к более серьезным последствиям, включая изменения в нервной системе. В частности, если способность ЛПВП-1 связывать ХС и этерифицировать его в неполярную форму моно-эфиров ХС оказывается нарушенной, или ЛПВП акцептировать данную форму ХС, то его накопление в мембране нейронов приводит, в том числе, к изменению его электрической активности, и является одним из этапов патогенеза нейродегенеративных болезней [Г.Н. Крыжановский, 2002].

При включении в процесс атерогенеза ЛПНП и ЛПОНП нарушается соотношение олеиновой ЖК и АЖК в пользу последней. В то же время установлено, что чем выше уровень олеиновой ЖК в ТГ ЛПНП, тем менее активно в роли захватчиков АФК выступает АЖК и тем меньшее количество диеновых конъюгатов и малонового диальдегида формируется при ПОЛ. Полученные нами результаты подтверждают предположение, что механизмы атерогенеза несут в себе не только повреждающее, но и защитное начало (С.М. Плотников и др. 1992), биологический смысл которого заключается в антиоксидантных и мембраностабилизирующих функциях. Отмеченные явления и процессы происходят не только в сыворотке крови, но и в ЦНС, что приводит к существенному изменению как фосфолипидного состояния мембраны, так и нарушению активности многих реакций обмена липидов в целом. Это влечет за собой нарушение передачи химических сигналов внутрь клеток, изменяющие регуляцию внутриклеточных процессов. Учитывая, что у работающих, экспонированных ВХ, параллельно идут два процесса – увеличение содержания ЛПОНП и ТБК-РП – можно утверждать, что в данном случае формирование процессов атеросклероза идет с участием следующих механизмов: активация ВХ и продуктами его метаболизма перекисного окисления как адаптационно-компенсаторого процесса включение в процесс инактивации АФК фракций ЛП нарушение акцепторной функции ЛПВП и компенсаторное увеличение ЛПНП и/или ЛПОНП нарушение акцепции неэстерифицированных жирных кислот альбумином и увеличение образования вторичных продуктов ПОЛ повышение концентрации ТГ проатерогенное действие.

Учитывая, что обмен липидов имеет определенную связь с белковым обменом, отражающим изменения при развитии патологических процессов, нами был исследован состав белковых фракций. У работающих, контактирующих в производственных условиях с металлической ртутью, наблюдалось снижение 1-глобулинов при параллельном увеличении фракции 1-глобулинов в динамике обследования, максимально выраженное при стаже работы 5 – 9 лет (рис. 7).

При этом у лиц без неврологической симптоматики и с ее ранними проявлениями (доклиническая стадия нарушений НПС) увеличение содержания данной фракции белков происходило в пределах референсных величин. У обследуемых с клинической стадией нарушений НПС отмеченные изменения осуществлялись за счет увеличения количества случаев с превышением уровня белков выше референсной границы. Выявленные изменения в содержании 1-глобулинов сохранялись и в отдаленном постконтактном периоде интоксикации, с присоединением нарушений уровня 2-белковой фракции. Модификация относительного количества -фракций сопровождалась снижением -глобулинов в пределах референсных величин.

Рис. 7 Изменение отдельных белковых фракций у лиц, экспонированных ртутью, в разных стажевых группах, Меd (Q25–Q75);

Примечание:*- различия статистически значимы при р<0,05

Следует отметить, что у лиц без признаков неврологических нарушений количество детерминированных показателей белкового обмена от стажа, возраста и экспозиционной нагрузки являлось минимальным. С появлением признаков нарушений НПС количество детерминируемых связей увеличивалось и достигало максимума у лиц с клинической стадией. У обследуемых с установленным диагнозом ХРИ и в ее отдаленном периоде число детерминированных связей вновь снижалось. Основными предикторами белковых фракций у здоровых работающих и на доклиническом этапе формирования нарушений НПС являлся стаж (R2=0,29-0,66), у лиц с клиническими признаками нарушений НПС– экспозиционная нагрузка (R2=0,16-0,44), у пациентов с ХРИ в начальном периоде – взаимное воздействие стажа работы и экспозиционной нагрузки (R2=0,31-0,81). В отдаленном периоде интоксикации какого-либо определенного предиктора выявлено не было.

Исследование белковых фракций в случае хронической экспозиции ВХ показало статистически значимое увеличение 1 и 2-глобулинов во всех стажевых когортах, -глобулинов и 1-фракции – в отдельных группах. Отмеченная модификация белков сопровождалась снижением относительного количества альбумина в динамике обследования. Уровень 1-фракции у работающих моложе 30 лет был детерминирован экспозиционной нагрузкой (R2=0,20). У лиц старше 50 лет данный фактор являлся предиктором для уровня 2-глобулинов (R2=0,43).

Во всех когортах лиц, экспонированных ВХ, вне зависимости от степени выраженности нарушений НПС отмечалось снижение относительного количества альбумина в динамике обследования (рис. 8). Отмеченная модификация сопровождалась параллельным увеличением содержания 1- и 1-глобулинов. У лиц с доклинической стадией нарушений НПС также отмечалось статистически значимое снижение уровня 2-белков в пределах референсных границ. Увеличение содержания 2-глобулинов зарегистрировано в обеих группах обследуемых с признаками нарушений НПС. При этом у лиц с доклинической стадией количество детерминированных связей для показателей белкового обмена являлось минимальным. Единственным предиктором при этом являлся стаж экспозиции ВХ (R2=0,61). Количество детерминируемых связей было максимальным в группе работающих с клиническими признаками нарушений НПС. В качестве предикторов в данном случае выступали экспозиционная нагрузка токсикантом (R2=0,24-0,51) и возраст обследуемых (R2=0,16); у лиц без признаков нарушений НПС – только экспозиционная нагрузка (R2=0,19-0,33).

Рис. 8 Изменение белковых фракций у лиц, экспонированных ВХ, в зависимости от степени ранних нарушений НПС, Меd (Q25–Q75)

Примечание:*- различия статистически значимы при р<0,05

Анализ соотношения белковых фракций в сыворотке крови у сотрудников ОГПС в разных стажевых группах установил наличие межгрупповых статистически значимых различий в уровне 1-глобулинов, обусловленных их снижением у лиц, отслуживших в ОГПС 5 – 9 и более 15 лет. Статистически значимыми по числу отклонений от референсных значений в изучаемых по стажу группах являлись различия в отношение 2-глобулинов. При этом максимальный процент случаев снижения за референсную границу наблюдался у сотрудников, отслуживших более 15 лет. Следует отметить, что во всех когортах, разделенных по стажу службы в ОГПС, количество случаев отклонений от референсных величин в уровне -фракций статистически значимо не различалось и составляло 24 – 52%. Уровни фракций глобулинов были детерминированы количеством часов, отработанных в условиях тушения пожаров, у пожарных (R2=0,37-0,45), -глобулинов – при стаже работы 5 – 9 лет (R2=0,66-0,80) и в возрасте 30 – 39 лет (R2=0,36-0,52), -протеинов – у лиц со стажем более 15 лет (R2=0,84). Содержание белковых фракций в сыворотке крови пожарных с отдаленными последствиями острой интоксикации не претерпевало статистически значимых изменений в динамике обследования, за исключением 1-глобулинов, для которых было зарегистрировано увеличение.

Выявленные в процессе обследования работающих в условиях экспозиции нейротоксикантами результаты свидетельствуют, что изменения белковых фракций касаются, в первую очередь, 1- и 1-глобулинов. Отмеченная модификация может иметь прямое отношение к процессам, наблюдаемым в липидном обмене. Интересным является выявленный нами факт снижения уровня альбумина в сыворотке крови у работающих, экспонированных ВХ, в динамике обследования. Данный белок входит в состав главных транспортных протеинов плазмы крови, причем, не только отдельных ионов, но также гидрофобных соединений и ксенобиотиков. (E.B. Rodriguezde Turco, 2008; T.E. Emerson, 2009). Кроме того, он является антиоксидантом, связывая свободные радикалы, и хелатором переходных металлов и гема (T.E. Emerson, 2009). Процесс увеличения уровня альбумина в крови можно рассматривать с точки зрения компенсаторной функции организма, характеризующейся увеличением его синтеза при накоплении веществ, требующих связывания. Снижение содержания данного белка может анализироваться в качестве признака, характеризующего процесс привыкания к хроническому воздействию химического фактора. В частности, в наших исследованиях снижение уровня альбумина у лиц, экспонированных ВХ, происходит при параллельном увеличении концентрации вторичных продуктов ПОЛ, что является еще одним фактором, подтверждающим нарушение компенсаторных механизмов, имеющих значение, в том числе и для функционирования печени в условиях повышенной токсической нагрузки ксенобиотиками.

В связи с этим нами был исследован уровень ферментемии ЩФ, ГГТ и ХЭ, отражающих состояние гепатоцитов. Изменения концентрации маркеров печени в сыворотке крови в зависимости от стажа контакта с ртутью касались статистически значимого снижения уровня ЩФ у лиц, отработавших во вредных условиях от 5 до 9 лет и увеличения данного показателя у представителей следующей стажевой группы. Роль экспозиционной нагрузки ртути в качестве предиктора уровня ферментемии с высокой степенью детерминированности возрастала с увеличением возраста работающих, контактирующих с токсикантом (R2=0,90). Следует отметить, что модификация уровня ЩФ в сыворотке крови стажированных работающих была обусловлена изменениями, наблюдаемыми в группе практически здоровых лиц. В когорте лиц с клиническими проявлениями нарушений НПС зарегистрировано статистически значимое увеличение количества случаев с содержанием фермента выше референсной границы. Снижение концентрации ХЭ в группе стажированных работающих было обусловлено ее изменением в когорте лиц с доклинической стадией нарушений НПС. В отношение ГГТ каких-либо однонаправленных изменений в группах практически здоровых работающих, лиц с доклиническими и клиническими проявлениями неврологической симптоматики отмечено не было. В когорте пациентов с ХРИ в начальном периоде статистически значимых изменений уровня ферментов в сыворотке крови не выявлено. При этом следует обратить внимание на увеличение количества случаев, превышающих верхнюю референсную границу с 7,7 до 19,2%. У пациентов с ХРИ в отдаленном периоде отмечалось статистически значимое увеличение концентрации ГГТ в динамике обследования. При этом количество случаев превышения верхней референсной границы по уровню ГГТ в сыворотке крови во втором обследовании составляло 35,5%, ХЭ – 12,9%, ЩФ – 6,5%. У лиц без нарушений НПС и с доклинической стадией детерминирующим агентом уровня ферментемии являлась экспозиционная нагрузка ртутью (R2=0,35-0,59). Для обследуемых с клинической стадией нарушений и у пациентов с установленным диагнозом ХРИ предикторами концентрации ферментов печени в сыворотке крови выступали экспозиционная нагрузка (R2=0,30-0,65), стаж и возраст (R2=0,54-0,89). При этом максимальный уровень коэффициента множественной детерминированности (R2=0,73 – 0,89) зафиксирован у пациентов с ХРИ. У лиц с интоксикацией в отдаленном периоде изучаемые признаки не являлись предикторами степени выхода ферментов печени в кровь.

У работающих в контакте с ВХ с высоким уровнем статистической значимости установлено снижение в динамике обследования уровня ЩФ в сыворотке крови для всех стажевых групп и увеличение концентрации ХЭ у работающих 2 – 4 стажевых когорт. Анализ концентрации ферментов в сыворотке крови работающих в зависимости от степени выраженности нарушений НПС установил статистически значимое снижение ЩФ во всех группах обследуемых. В группе работающих без проявлений неврологической симптоматики и у лиц с клинической стадией нарушений НПС уровень ГГТ и ХЭ повышался. У лиц с доклиническими признаками нарушений увеличение зарегистрировано только в отношении последнего фермента. Следует отметить, что изменение концентрации ферментов в группе работающих без признаков нарушений НПС более чем 80% случаев происходило в пределах референсных величин. В других группах обследованных снижение уровня ЩФ было обусловлено, в первую очередь, уменьшением числа случаев превышения референсной границы. Наибольшее количество детерминируемых связей выявлено у лиц моложе 30 лет (для уровня ГГТ – возрастом (R2=0,17), для ХЭ и ЩФ – экспозиционной нагрузкой (R2=0,76) или стажем (R2=0,47)). У лиц с доклинической и клинической стадиями нарушений НПС предикторами концентрации ферментов печени в сыворотке крови выступали экспозиционная нагрузка и стаж работы во вредных условиях (R2=0,22-0,57).

Условия работы сотрудников ОГПС не вызывали патологических изменений в среднегрупповом содержании ферментов печени (ГГТ и ЩФ) в сыворотке крови. Уровень выхода ГГТ в кровь был детерминирован количеством часов, проведенных в условиях пожара при стаже работы от 5 до 9 лет (R2=0,35). Для сотрудников ОГПС, отработавших более 15 лет, выявлена детерминированность ферментемии ГГТ возрастом и стажем (R2=0,76). У обследованных с диагнозом последствий острой интоксикации КТВ наблюдалось увеличение концентрации ЩФ и снижение уровня ХЭ в пределах референсных границ, а уровень ГГТ у 11% обследуемых превышал верхнюю границу.

Известно, что изменения в печени при хронических воздействиях чаще протекают на фоне нормальной или слегка повышенной активности ее спе-цифических ферментов, при этом в ткани печени наблюдается снижение ферментативной активности. Поэтому для оценки состояния гепатоцитов важным является определение как секреционных ферментов (ХЭ), так и экскреторных (ЩФ, ГГТ). Выявленное снижение уровня ЩФ в сыворотке крови у лиц экспонированных ртутью в период работы с 5 до 9 лет и у работающих в условиях хронического контакта с ВХ на протяжение всего периода обследования, наряду с «нормализацией» уровня отдельных белковых фракций, свидетельствует о признаках привыкания к воздействию токсического фактора, что фактически говорит о мнимом благополучии [И.М. Трахтенберг и др., 1987]. Кроме того, одной из возможных причин данного явления может быть адаптационное изменение свойств мембран клеток гепатоцеллюлярного тракта, вызванное изменением обмена холестерина и повлекшее за собой формирование более прочной структуры, защищающей клетки от повреждающего воздействия химических агентов. В то же время, повышение уровня экскреторных ферментов в сыворотке крови в отдаленном периоде острой и/или хронической интоксикации и увеличение случаев выхода значений за референсные границы, можно рассматривать как срыв компенсаторно-адаптационных реакций, наступающий как следствие фазы привыкания. Следует отметить, что выявленные изменения сопровождались модификацией детоксикационной функции печени у обследуемых лиц [Ю.И. Черняк, 2010], а также в эксперименте [О.А. Дьякович, 2012].

Учитывая, что главным субстратом поражения нейротоксикантов является нервная система, нами был проведен ряд нейрохимических исследований, которые могли бы охарактеризовать нарушения в данной системе. Нейрохимические изменения у лиц, экспонированных ртутью, характеризовались, прежде всего, увеличением концентрации NA и CNTF в динамике обследования и проявляющимся на стадии формирования доклинических нарушений НПС (рис. 9, 10). На этом этапе повышение уровня NA частично компенсировалось переходом его в неактивный метаболит NMN. К моменту установления диагноза интоксикации ртутью увеличение концентрации NA не сопровождалось ростом уровня его метаболитов.

Рис. 9 Изменение нейромедиаторов катехоламинового ряда у лиц, экспонированных ртутью, с разной степенью патологии нервно-психической сферы, Меd (Q25–Q75)

Примечание:*- различия статистически значимы при р<0,05

Рис. 10 Изменение нейротрофических факторов у лиц, экспонированных ртутью, с разной степенью патологии нервно-психической сферы, Меd (Q25–Q75)

Примечание:*- различия статистически значимы при р<0,05

Следует отметить, что у стажированных работающих без признаков нарушений НПС, определяющим фактором в системе катехоламинов был NA (З/NA=1,65), который посредством обратной отрицательной связи через адреналин оказывал влияние на уровень его предшественника – DA (AD/NA=0,33и DA/AD=0,47). При этом гистамин занимал верхнее ранговое положение в системе нейромедиаторов (З/ГИСТ=2,10), оказывая влияние на все показатели, входящие в систему катехоламинов. Серотонин являлся зависимым признаком от NA (СЕР/NA=0,56), AD (СЕР/AD=0,52) и DA (СЕР/DA=0,39) и занимал нижнее ранговое положение в общей системе нейромедиаторов (З/СЕР=0). У стажированных работающих с клиническимипризнаками нарушений НПС, регуляция AD и DA осуществлялась посредством отрицательной обратной связи метаболитами – NMN (AD/NMN=0,29) и MN (AD/MN=0,59 и DA/MN=0,46), занимающими в системе верхнее ранговое положение (З/NMN=1,62 и З/MN=1,92). При этом NA, регулирующий DA (DA/NA=0,41), оказывал влияние также на MN (MN/NA=0,23). Гистамин и серотонин занимали нижнее ранговое положение в системе нейромедиаторов (З/ГИСТ=0,32 и З/СЕР=0,62). В то же время, в отличие от взаимосвязей между нейротрансмиттерами у лиц без признаков нарушений НПС, в данном случае в системе нейромедиаторных взаимозависимостей выявлено несколько замкнутых подсистем, общим звеном которых являлся MN. Одна из подсистем включала MN, DA и NA, вторая – MN, AD, гистамин, серотонин и NMN. Следует отметить, что в данной системе отсутствовало участие AD в регуляции концентрации его предшественников – NA и DA. Среди нейротрофических факторов в группе лиц с клиническими признаками нарушений НПС определяющее положение занимал CNTF (З/CNTF=0,75), который через NT-3 (NT-3/CNTF=0,44) оказывал регулирующее влияние на NSE (NSE/NT-3=0,16) и BDNF (BDNF/NT-3=0,63).

У пациентов в отдаленном периоде интоксикации ртутью определяющее значение в системе занимал NA (З/NА=1,48), оказывающий влияние на уровень AD (AD/NA=0,50), который регулировал концентрацию DA (DA/AD=0,27). Следует отметить, что серотонин и гистамин в системе занимали нижнее ранговое положение (З/ГИСТ=0,25 и З/СЕР=0,59). Вне системы находился NMN.

Выявленные системные взаимозависимости подтверждались результатами исследований в динамике обследования. Так, в отдаленном периоде ХРИ к вышеуказанным ранее изменениям присоединялось увеличение концентрации DA, серотонина, гистамина и NT-3, а также снижение концентрации AD (как признаков с высокой зависимостью от других компонентов системы). Уровень BDNF, CNTF и NT-3 во всех группах обследуемых был выше референсной границы. Максимальное количество детерминированных связей для концентрации нейромедиаторов и нейротрофических факторов зарегистрировано у лиц с ХРИ в отдаленном периоде. При этом главными детерминирующими признаками являлись срок постконтактного

периода (R2=0,32-0,58) и/или экспозиционная нагрузка ртутью (R2=0,36-0,62). Для лиц с установленным диагнозом ХРИ в качестве предиктора показателей катехоламинового обмена выступал стаж работы в условиях экспозиции ртутью (R2=0,39-0,54). У стажированных работающих вне зависимости от степени выраженности начальных проявлений нарушений нервной системы определенного детерминирующего агента концентрации изучаемых нейрохимических показателей установлено не было.

В ходе исследования нейромедиаторов и нейротрофических факторов в динамике обследования работающих, экспонированных ВХ, без признаков нарушений НПС было зарегистрировано статистически значимое увеличение уровня AD и NA без модификации содержания их метаболитов и других нейротрансмиттеров (рис. 11). У работающих с клинической стадией нарушений НПС зарегистрировано статистически значимое увеличение концентрации гистамина. Уровень BDNF и NT-3 во всех группах обследуемых превышал референсные границы.

Рис. 11 Изменение нейромедиаторов и нейротрофических факторов у лиц, экспонированных ВХ, с разной степенью нарушений НПС, Меd (Q25–Q75)

Примечание:*- различия статистически значимы при р<0,05

У стажированных работающих, экспонированных ВХ и не имеющих признаков нарушений НПС, главная определяющая роль среди нейромедиаторов принадлежала AD (З/АD=0,60), который являлся регулирующим в отношении концентрации DA (DA/АD=0,17), NA (NA/АD=0,10) и метаболитов (MN (МN/АD=0,20) и NMN (NМN/АD=0,13)). При этом зависимым признаком являлся NA. Следует отметить, что данный фактор выступал в качестве связующего для двух закрытых подсистем: DA, NMN, NA и серотонин, MN, NA. Гистамин оказывал влияние на DA (DA/ГИСТ=0,23) и не зависел ни от одного из изучаемых нейромедиаторов (ГИСТ/А=0). Среди взаимосвязей между нейротрофическими факторами следует отметить зависимость NТ-3 от NSE (NT-3/NSE=0,24). При этом BDNF занимал отдельное положение за пределами системы. У стажированных работающих, экспонированных ВХ, имеющих клинические признаки нарушений НПС, определяющим фактором в системе катехоламинов и их метаболитов являлся DA (З/DА=2,46). При этом определяющими для данного фактора выступали серотонин (DA/СЕР=0,72) и гистамин (DA/ГИСТ=0,59). Взаимоотношения в системе катехоламинов определялись следующим образом: AD, занимая более низкое ранговое положение (З/АD=2,14) по сравнению с DA (З/DА=2,46), также определял уровень остальных компонентов системы: МN/AD=0,73; NМN/AD=0,63; NА/AD=0,78. Самое зависимое положение в ней занимал NA (NА/А=2,76). Среди нейротрофических факторов определяющим качеством обладала NSE (З/NSE=0,81). NT-3 зависел от уровня NSE (NT-3/NSE=0,34) и BDNF (BDNF/NSE=0,91).

В качестве основного предиктора концентрации нейрохимических показателей у лиц, экспонированных ВХ, являлся стаж экспозиции (R2=0,40-0,93), а у лиц без неврологической симптоматики дополнительным детерминирующим фактором выступала экспозиционная нагрузка ВХ (R2=0,42-0,88). Количество детерминируемых показателей из числа нейротрансмиттеров и факторов роста нервной ткани уменьшалось по мере формирования ранних признаков нарушений. НПС

У пожарных в отдаленном периоде интоксикации КТВ отмечалось увеличение концентрации NA без изменения уровня DA и AD (рис. 12). Концентрация CNTF, DA была детерминирована количеством часов, проведенных на пожаре в условиях острой интоксикации (R2=0,90).

Рис. 12 Изменение нейромедиаторов у пожарных с диагнозом последствий острой итоксикации КТВ, Меd (Q25–Q75);

Примечание:*- различия статистически значимы при р<0,05

Факт того, что концентрация BDNF, CNTF и NT-3 в сыворотке крови у обследуемых всех групп была высокой, и с нарастанием неврологической симптоматики в отдельных случаях еще увеличивалась, свидетельствует о вовлеченности данных факторов в патологический процесс нарушений в нервной системе. В частности, BDNF рассматривается в качестве маркера риска возникновения заболевания, провоцируемого условиями среды (I.F. Lang et al., 2004), что хорошо подтверждается результатами наших исследований. В этой связи необходимо отметить, что нейротрофические и ростовые факторы причастны к регуляции патофизиологичеких состояний, связанных со стрессом, тревожностью и депрессией (О.А. Гомазков, 2006), наблюдаемые, в том числе, у обследуемых нами лиц. В частности, NT-3 модулирует функцию проприоцептивных 1 афферентных нейронов, и облегчает синаптическую передачу в спином мозге (V.L. Arvanian et al., 2003). В связи с этим возможно рассматривать роль данного фактора в качестве модулирующего в развитии полинейропатии, развивающейся у лиц, экспонированных ртутью (Д.В. Русанова, 2009). Кроме того, NT-3 и BDNF вовлечены в регуляцию «запрограмированной» гибели клеток. Характерной для данной регуляции является фазность, при которой указанные факторы сначала промотируют некроз, а затем защищают оставшиеся клетки от развивающегося процесса апоптоза. С этим, возможно, связано динамическое увеличение NT-3 при интоксикации ртутью. Известно, что микроглия поврежденного мозга продуцирует NT-3, вследствие чего снижается активность индуцибельной синтазы оксида азота и уровень NO (W. Tzeng Huang, 2003). Данный механизм может также играть роль в снижении NOx при ртутной интоксикации.

CNTF идентифицирован как фактор, способствующий выживанию нейронов. Большинство его эффектов связано с поддержанием клеток центральной и периферической нервной системы, включая нейроны гиппокампа и срединной перегородки, симпатических ганглиев, мотонейронов и сенсорных нейронов. Активируя астроциты и способствуя гипертрофии глиальных клеток, CNTF участвует в компенсаторных процессах, протекающие в клетках мозга при неврологических заболеваниях (J.D. Hudgins et al., 1998). Более высокий уровень данного фактора в сыворотке крови у обследуемых всех групп по сравнению со здоровыми лицами и его увеличение в динамике обследования лиц, экспонированных ртутью, в процессе формирования неврологических нарушений свидетельствует о его защитной роли (компенсаторная функция), направленной на сохранение нервных клеток.

С изменением концентрации нейромедиаторов могут быть связаны психоневрологические проявления, наблюдаемые при хронической экспозиции нейротропными веществами. Нами выявлена вовлеченность NA в патологический процесс формирования нарушений НПС при интоксикации ртутью, а также в сохранении нарушений в нервной системе после острой интоксикации КТВ у пожарных. Он обладает сильным сосудосуживающим и прессорным действием, участвуя в патогенезе АГ, регистрируемой у большинства лиц, экспонированных ртутью [Е.В. Катаманова, 2012]. Кроме того, некоторые авторы сообщают о повышенном содержании данного нейротрансмиттера в крови больных паркинсонизмом и роли нарушения его метаболизма при данном нейродегенеративном заболевании [Junchao Tong, 2012].

В обеспечении когнитивной деятельности важную роль играет DA, в частности, в процессах переключения внимания. Повышенная дофаминергическая активность отмечается при некоторых психических заболеваниях, таких как шизофрения и обсессивно-компульсивное расстройство [A. Abi-Dargham, 2004;]. Со снижением уровня DA в подкорковых образованиях и передних отделах головного мозга связывают процесс нормального старения [И.С. Преображенская, 2008]. Резкое увеличение внеклеточного DA является триггерным фактором развития каскадных явлений, ведущих к неврологическому дефициту. Дофаминергическая система находятся под контролем или сама контролирует большинство нейромедиаторных систем. При этом ГАМК-ергические и серотонинергические системы находятся в антагонистических отношениях с дофаминергической системой, а норадренергическая и дофаминергическая системы в различных функциональных состояниях действуют однонаправлено. [Я.И. Левин, 2008].

Повышение уровня DA в плазме крови происходит, в том числе, при стрессовых состояниях, когда он принимает участие в процессе адаптации организма. Через ГЭБ DA мало проникает в условиях его целостности, и повышение его уровня в плазме крови оказывает влияние на находящиеся вне гематоэнцефалического барьера участки, такие как триггерная зона. В то же время при нарушении целостности ГЭБ влияние данного нейротрансмиттера на отдельные структуры мозга возможно. В больших концентрациях DA стимулирует - и -адренорецепторы, вызывая увеличение сопротивления периферических сосудов, повышение систолического артериального давления. Влияние на адренорецепторы DA связано не только с их прямой стимуляцией, но и с его способностью высвобождать NA из гранулярных пресинаптических депо, то есть оказывать непрямое адреномиметическое действие. В наших исследованиях увеличение уровня дофамина в крови у лиц с ртутной интоксикацией сопровождается декомпенсированным увеличением концентрации NA, в механизмах которого, очевидно, принимает участие DA.

Что касается серотонина, известно, что наибольшее его количество сконцентрировано в вегетативных структурах и ретикулярной формации мозга (И. Хауликэ, 1998). Вне ЦНС он содержится в тромбоцитах и его потребление данными клетками физиологически сходно с активным захватом его синаптосомами центральных серотонинергических нейронов. Серотонин стимулирует секрецию AD и NA в мозговой части надпочечников через гипоталамо-гипофизарную систему. В наших исследованиях, несмотря на отсутствие статистически значимых изменений в уровне данного нейротрансмиттера в динамике обследования, отмечался широкий предел колебаний его концентрации, максимально выраженный у пациентов с ХРИ и в отдаленном периоде хронической ртутной и острой интоксикации комплексом токсических веществ, что может быть связано с развитием у них органического расстройства личности по психопатоподобному типу [О.Л. Лахман, Е.В. Катаманова, 2011]. С увеличением содержания свободного серотонина плазмы связывают снижение тонуса церебральных сосудов, их избыточное растяжение и развитие периваскулярного отека [Л.И. Хожай и др., 2007], который может иметь значение в развитии гидроцефалии, отмечающейся у 92% пациентов в отдаленном периоде интоксикации ртутью (О.К. Андреева, 2006). Показано также, что изменение уровня серотонина в крови отмечается при сосудистой патологии головного мозга [Ю.В. Каракулова и др., 2005]. В то же время ее наличие установлено при токсическом поражении головного мозга ртутного генеза и при острой интоксикации КТВ [О.К. Андреева, 2006; Е.В. Катаманова 2012]. Кроме этого следует учитывать ангиоспастические эффекты серотонина, реализуемые при непосредственном воздействии на морфологически измененные сосуды мозга, что также может иметь значение в развитии АГ, сопровождающей развитие токсической энцефалопатии.

Биосинтез и превращения норадреналина, дофамина и серотонина являются при физиологическом состоянии организма биологически сбалансированным процессом, участвующим в обеспечении нормального функционирования нервной системы. И только мощные воздействия на мозг могут вызвать нарушения этих стройных регуляторных медиаторных процессов. Следовательно, изменения, зарегистрированные нами в нейрохимических системах при хронической экспозиции нейротоксикантами, свидетельствуют о сложных перестройках в случае воздействия ртути и отравлении комплексом токсических веществ.

В завершении всего вышесказанного можно констатировать, что хроническое воздействие ртутью, винилхлоридом и продуктами горения вызывает сложный комплекс изменений биохимических процессов. При этом разные стадии экспозиции имеют признаки адаптационной компенсации, привыкания и срыва регуляторных механизмов с формированием дизрегуляционной патологии.

Выводы.

1. Формирование ранних признаков нарушений нервно-психической сферы у стажированных работающих, экспонированных ртутью, сопровождается изменением обмена холестерина проатерогенной направленности, степень нарастания которого предельно выражена в начальном периоде контакта с токсикантом (до 5 лет). При хронической экспозиции винилхлоридом и комплексом токсических веществ максимальная выраженность изменений уровня фракций холестерина и ЛПОНП достигается при стаже свыше 15 лет. В отдаленном периоде ртутной интоксикации не происходит нарастания нарушений липидного обмена. В отдаленном периоде острой интоксикации комплексом продуктов горения модификация содержания общего холестерина и его фракций осуществляется в 55 – 78% случаев за пределами референсных границ.
2. При воздействии ртути, винилхлорида и комплекса токсических продуктов горения развитие диспротеинемии имеет общую направленность и характеризуется снижением уровня 1-глобулинов и увеличением содержания протеинов 1-фракции. При этом в начальный период экспозиции ртутью и винилхлоридом увеличение содержания 1-глобулинов происходит в пределах референсных величин, в процессе формирования нарушений нервно-психической сферы, а также в отдаленном периоде ртутной интоксикации увеличивается количество случаев с превышением уровня 1-глобулинов выше референсной границы.
3. Модификация относительного количества белков 1- и 1-фракций у пожарных выходит за пределы референсных границ при стажевой нагрузке свыше 5 лет, при общем количестве часов тушения пожаров более 1000, и сохраняется в отдаленном периоде острой интоксикации комплексом токсических веществ.
4. Характер зарегистрированных изменений уровня ферментемии ЩФ, ХЭ и ГГТ в динамике обследования работающих при хроническом воздействии изучаемыми токсикантами указывает на адаптационные перестройки, происходящие в гепатоцитах. В отдаленном периоде хронической интоксикации ртутью или острого отравления комплексом токсических веществ изменения содержания ферментов печени в сыворотке крови свидетельствуют о патологических нарушениях (цитолизе) гепатоцитов.
5. Особенностями изменения оксидативного статуса работающих в контакте с ртутью являются снижение активности СОД в крови и увеличение уровня церулоплазмина; при экспозиции винилхлоридом – увеличение уровня ТБК-РП. Для отдаленного периода хронической интоксикации ртутью и острой интоксикации комплексом токсических веществ характерным является сохранение нарушений оксидативного статуса.
6. Формирование нарушений нервно-психической сферы при хронической экспозиции ртутью сопровождается увеличением уровня цилиарного нейротрофического фактора и норадреналина в динамике обследования. В отдаленном периоде хронической ртутной интоксикации наблюдается дисрегуляция нейромедиаторного обмена. Хроническое воздействие винилхлорида вызывает увеличение уровня гистамина у работающих в динамике обследования. Для отдаленного периода острой интоксикации комплексом токсических продуктов горения характерно повышение содержания норадреналина в крови.
7. У работающих, экспонированных ртутью, без признаков нарушений нервно-психической сферы и у пациентов с интоксикацией ртутью в отдаленном периоде определяющее положение в системе взаимозависимостей между нейромедиаторами занимает норадреналин, зависимое – серотонин. У лиц, экспонированных винилхлоридом, как с признаками нарушений нервно-психической сферы и при их отсутствии, зависимым признаком является норадреналин, регулирующим – гистамин.
8. Цилиарный нейротрофический фактор занимает определяющее положение в системе взаимозависимостей между изученными нейротрофическими факторами при воздействии ртути. Нейротропин-3 является в ней зависимым признаком при воздействии как ртути, так и винилхлорида.
9. Роль экспозиционной нагрузки ртутью или винилхлоридом в качестве предиктора проатерогенных нарушений, ферментемии и показателей оксидативного статуса имеет значение у работающих без признаков патологии нервно-психической сферы, что характеризует ответную реакцию организма как компенсаторно-адаптационную. Свидетельством напряжения адаптационных процессов при увеличении выраженности нарушений нервно-психической сферы является вовлечение в процесс регуляции уровня биохимических показателей других предикторов (стажа или возраста). Отсутствие детерминированности метаболических изменений от изучаемых предикторов в отдаленном периоде ртутной интоксикации указывает на независимость сформировавшихся нарушений метаболизма от внешних факторов.
10. Отсутствие детерминированности нейрохимических процессов от стажа и экспозиционной нагрузки у стажированных работающих, экспонированных ртутью, свидетельствует о значительном диапазоне регулирующих возможностей нейрохимической системы в период до формирования интоксикации. Доказательством ее вовлечения в прогрессирование патологии нервной системы является максимальное количество связей зависимости нейрохимических показателей от вышеуказанных признаков у лиц с хронической ртутной интоксикацией в отдаленном периоде.
11. Главным детерминирующим фактором развития дислипидемии, дисглобулинемии, снижения активности СОД и нейрохимических нарушений у пожарных является дозовременной фактор, определяемый количеством часов, проведенных при тушении пожаров или в условиях острой интоксикации комплексом токсических веществ.

Список публикаций по теме диссертации

1. Клиника, диагностика отдаленного периода профессиональных нейроинтоксикаций у работающих /О.Л. Лахман, Е.В. Катаманова, Д.В. Русанова, И.В. Кудаева и др. //Учебное пособие. - Иркутск, 2010. – 71с.
2. Профилактика профессиональных и производственно обусловленных заболеваний у пожарных: метод. рек. 2.2.9.001-2005. – Ангарск, 2006. – 52с.
3. Кудаева И.В. Особенности биохимических показателей у пожарных / И.В. Кудаева, Л.А. Бударина // Медицина труда и промышленная экология. 2005. – №12. – С.32-37.
4. Кудаева И.В. Оценка показателей обмена липидов и активности супероксиддисмутазы у пожарных/ И.В. Кудаева, Л.А. Бударина // Динамика научных исследований 2005: Материалы IV международной научно-практической конференции, 20-30 июня 2005г. – Днепропетровск, 2005. – Т. 6. Экология. – С. 18-22.
5. Кудаева И.В. Состояние липидного обмена у пожарных / И.В. Кудаева, Л.А. Бударина, Л.Б. Маснавиева // Актуальные проблемы современной науки: Материалы 1 международного форума (6 Международной конференции молодых ученых), 12-15 сентября 2005г. – Самара, 2005. – Ч.27. Медицинские науки. – С.93-96.
6. Кудаева И.В. Состояние активности супероксиддисмутазы у пожарных / И.В. Кудаева, Л.А. Бударина // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Материалы 4 национальной научно-практической конференции с международным участием, 26-30 сентября 2005г. – Смоленск, 2005. – С. 125-126.
7. Кудаева И.В. Показатели белкового обмена у пожарных с диагнозом последствий острой интоксикации / И.В. Кудаева, Л.А. Бударина // Вопросы теоретической и практической медицины: Сборник материалов 70-й юбилейной Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, 11-12 мая 2005г. – Уфа, 2005. – С. 15-18.
8. Кудаева И.В. Состояние белкового обмена у пожарных /И.В. Кудаева, Л.А. Бударина//Бюл. ВСНЦ СО РАМН. – 2005. – Т1(39). – С.163-168.
9. Кудаева И.В. Показатели белкового обмена у пожарных с диагнозом последствий острой интоксикации / И.В. Кудаева, Л.А. Бударина // Вопросы теоретической и практической медицины: Сборник материалов 70-й юбилейной Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, 11-12 мая 2005г. – Уфа, 2005. – С. 44-45.
10. Колычева И.В. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы у пожарных / И. В. Колычева, И. В. Кудаева, Л.А. Бударина // Материалы 13 международного конгресса по приполярной медицине, 12 – 16 июня 2006г. – Новосибирск, 2006. – С. 40-41.
11. Кудаева И.В. Биохимические критерии развития производственно-обусловленных заболеваний у пожарных / И.В. Кудаева, Л.А. Бударина // Медицина труда и промышленная экология. 2007. – №6. – С.32-37.
12. Кудаева И.В. Оценка диагностической информативности биохимических тестов в профпатологии. / И.В. Кудаева // Медицина труда и промышленная экология. 2006. – №11. – С.32-38
13. Маснавиева Л.Б. Изменения содержания стабильных метаболитов оксида азота и восстановленного глутатиона у крыс при хроническом воздействии паров металлической ртути /Л.Б. Маснавиева, И.В. Кудаева // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2007. - №1. – С. 97-100.
14. Бударина Л.А. Основные закономерности изменений биохимических показателей у пожарных /Л.А. Бударина, И.В. Кудаева // Перспективные инновации в науке, транспорте, производстве и образовании: Материалы международной научно-практической конференции, 1-15 июня 2007г. – Одесса,2007. - Т. 15. Химия, биология, геология, медицина, ветеринария и фармацевтика. – С. 63-67.
15. Маснавиева Л.Б. Состояние активности супероксиддисмутазы у лиц, работающих в контакте с химическими факторами /Л.Б. Маснавиева, И.В. Кудаева, Л.А. Бударина // Материалы всероссийской конференции молодых ученых, 24 – 27 апреля 2007г. – Улан-Уде.,2007. – С.368-370.
16. Бударина Л.А. К вопросу о нарушении липидного обмена у пожарных /Л.А. Бударина, И.В. Кудаева // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов: Сборник материалов третьей Всероссийской научно-практической конференции, 7-9 ноября 2007г. – Новосибирск, 2007. – С.50-53.
17. Кудаева И.В. Закономерности нарушений биохимических процессов при воздействии нейротоксичных веществ различной природы / И.В. Кудаева, Л.А. Бударина, Л.Б. Маснавиева // Медицина труда и промышленная экология. – 2008. – № 8. – С. 7-12.
18. Кудаева И.В. Влияние химических веществ различной природы на показатели окислительного стресса / И.В. Кудаева, Л.Б. Маснавиева // Медицина труда и промышленная экология. – 2008. – №. 1. – С. 17-24.
19. Бударина Л.А. Риск развития производственно обусловленных нарушений здоровья у пожарных при остром и хроническом воздействии вредных веществ /Л.А. Бударина, В.С. Рукавишников, И.В. Кудаева, Н.В. Ефимова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2007. - №6. – С. 13-17.
20. Бударина Л.А. Оценка информативности биохимических тестов для дифференциальной диагностики производственно-обусловленной патологии сердечно-сосудистой системы у пожарных / Л.А. Бударина, Н.В. Ефимова, В.С. Рукавишников, И.В. Кудаева // Труды XVI международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» Украина, Крым, Ялта - Гурзуф, 31 мая – 9 июня 2008 г. – Гурзуф, 2008. – С. 72-74.
21. Кудаева И.В. Изменение показателей оксидативного стресса у работающих, обусловленные хроническим воздействием паров металлической ртути / И.В. Кудаева, Л.Б. Маснавиева, Л.А. Бударина, В.А. Мещерягин // Труды XVI международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» Украина, Крым, г. Ялта - Гурзуф, 31 мая – 9 июня 2008 г – Ялта – Гурзуф, 2008. – С. 369-371.
22. Kudayeva I.V. Disorders in antioxidant system in the workers with long-term working period at chemical industry / Kudayeva I.V., Masnavieva L.B // International journal of experimental education. – 2008. – №. 3. – P. 76-77.
23. Kudayeva I.V. Metallic mercury effect on the indices of oxidative stress in persons with neurological disorders / I.V.Kudayeva, L.B. Masnavieva, L.A. Budarina // European Journal of Natural History. – 2008. – № 3. – Р. 54-55.
24. Маснавиева Л.Б. Показатели оксидативного стресса у работающих химических производств /Л.Б. Маснавиева, И.В. Кудаева, Л.А. Бударина // Материалы пленума научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды РАМН и Минздравсоцразвития Российской Федерации «Методологические проблемы изучения и оценки био- и нанотехнологии (нановолны, частицы, структуры, процессы, биообъекты) в экологии человека и гигиене окружающей среды» г. Москва17-18 декабря 2007г. – Москва, 2007. – С. 130-131.
25. Бударина Л.А. Роль нарушений обменных процессов при формировании производственно-обусловленной патологии сердечно-сосудистой системы у пожарных // Л.А. Бударина, И.В. Кудаева //Материалы III Всероссийского съезда врачей-профпатологов, г. Новосибирск, 24-26 сентября 2008 г. – Новосибирск, 2008. – С. 215-216.
26. Маснавиева Л.Б Показатели антиоксидантной защиты у работающих в зависимости от содержания ртути в крови / Л.Б. Маснавиева, Л.А. Бударина, Л.Г. Лисецкая, И.В. Кудаева // Медицина труда: Клинико-гигиенические и эксперементальные проблемы. Материалы XLIII научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» г. Новокузнецк, 14-15 мая 2008 г. – Кемерово: Вертоград, 2008. – С. 52-54.
27. Маснавиева Л.Б. Влияние хлорорганических соединений на уровень оксида азота у лиц, работающих на химических предприятиях /Л.Б. Маснавиева, И.В. Кудаева, Л.А Бударина // Материалы международной научной конференции «Проблемы биоэкологи и пути их решения» г. Саранск, 15-18 мая, 2008 год. – 2008 – С. 302-303.
28. Бударина Л.А. Состояние обмена холестерина у лиц, контактирующих с винилхлоридом / Л.А Бударина, И.В. Кудаева, Л.Б. Маснавиева// Материалы международной научной конференции «Проблемы биоэкологи и пути их решения» г. Саранск, 15-18 мая, 2008 год. – 2008 – С. 313-314.
29. Кудаева И.В. Нарушения обмена липидов при воздействии токсических соединений различной природы как фактор риска развития производственно-обусловленных сердечно-сосудистых заболеваний у работающих / И.В. Кудаева, В.С. Рукавишников, Л.А. Бударина //Материалы Всероссийской конференции «Медицина труда: Реализация Глобального плана действий по здоровью работающих на 2008-2017 гг.» г. Москва, 24-26 июня, 2008 г. Под ред. акад. РАМН Н.Ф. Измерова. – М.: МГИУ, 2008. – С. 162-164.
30. Лахман О.Л. Токсическая энцефалопатия: механизмы формирования, клиника, диагностика, лечение /О.Л. Лахман, В.С. Рукавишников, И.В. Кудаева и др.// Материалы III Всероссийского съезда врачей-профпатологов, г. Новосибирск, 24-26 сентября 2008 г. – Новосибирск, 2008. – С. 117-125.
31. Лахман О.Л. Токсическая энцефалопатия: вопросы патогенеза, клиники, диагностики, лечения /О.Л. Лахман, В.С. Рукавишников, И.В. Кудаева и др.// Материалы III Всероссийского съезда врачей-профпатологов, г. Новосибирск, 24-26 сентября 2008 г. – Новосибирск, 2008. – С. 276-277.
32. Кудаева И.В. Патогенетическая роль биохимических нарушений в формировании токсической энцефалопатии /И.В. Кудаева, Л.М. Соседова // Материалы всеросиийской конференции «Профессия и здоровье», г. Москва, 22-27 ноября 2008г. – Москва, 2008. – С.235.
33. Кудаева И.В. Клинико-экспериментальные параллели биохимических изменений при действии нейротоксикантов различной природы / И.В Кудаева, Л.Б Маснавиева //Материалы II Санкт-Петербугрского международного экофорума С-Пб, 2008. – С-Пб, 2008. – С. 97.
34. Kudayeva I.V. Neurotransmitters in the blood of workers exposed to / I.V.Kudayeva, L.B. Masnavieva, L.A. //Proceedings of the 2nd Internetional Conferens «Immunophisiology: Natural autoimmunity in physiology and pathology», Moscow, September 26-28, 2008. – Moscow, 2008. – Р. 69-73.
35. Кудаева И.В. Состояние органов желудочно-кишечного тракта у лиц, контактирующих с хлорированными углеводородами /И.В. Кудаева, М.П. Демидова, Л.А. Бударина, Л.Б. Маснавиева // Экология человека. – 2009. – №.3. – С. 9-12.
36. Соседова Л.М. Биомоделирование ртутной нейроинтоксикации: морфологические и нейрохимические аспекты /Соседова Л.М., Кудаева И.В., Титов Е.А. и др. // Медицина труда и промышленная экология. – 2009. – №. 1. – С. 37-42.
37. Кудаева И.В. Состояние показателей нейромедиаторного обмена у крыс после хронической интоксикации винилхлоридом / Кудаева И.В., Маснавиева Л.Б. // Бюллетень ВСНЦ. – 2009. – №.1. – С. 244-248.
38. Кудаева И.В. Роль оксидативного стресса в патогенезе профессиональных заболеваний, возникших от воздействия токсических веществ / И.В. Кудаева// Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - №. 1. - С.253-255.
39. Бударина Л.А. Характеристика нарушений здоровья у пожарных (Обзор литературы) / Л.А. Бударина, И.В. Кудаева // Сборник научных трудов по материалам международной научно-практической конференции 16-27 марта 2009 г. – г. Одесса, 2009. - Т.26 Медицина, ветеринария и фармацевтика, Химия. – С. 3-6.
40. Бударина Л.А. Биохимические показатели у работающих химических производств с повышенным риском развития нейроинтоксикаций / Л.А. Бударина, И.В. Кудаева, Л.Б. Маснавиева // Сборник научных трудов по материалам международной научно-практической конференции ноябрь 2009 г. – г. Одесса, 2009. - Т.26 Медицина, ветеринария и фармацевтика, Химия. – С. 25 – 29.
41. Kudaeva I.V. Toxicological effects of mercury compounds (literature review) / I.V. Kudaeva// Сборник научных трудов по материалам международной научно-практической конференции 16-27 марта 2009 г. – г. Одесса, 2009. - Т.26 Медицина, ветеринария и фармацевтика, Химия. – С. 3-6.
42. Кудаева И.В Содержание медиаторов катехоламинового ряда у лиц, подвергшихся воздействию ртути /Кудаева И.В., Маснавиева Л.Б., Дьякович О.А.// Материалы VIII Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье» 25-27 ноября 2009г. – Москва, 2009. – С. 256 – 258.
43. Маснавиева Л.Б. Состояние показателей оксидативного стресса у лиц с психоневрологическими расстройствами, вызванными воздействием ртути / Маснавиева Л.Б., Брежнева И.А., Кудаева И.В. //Сборник материалов III всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» 22-25 сентября 2009 г. – Москва, 2009. – С.191-192.
44. Маснавиева Л.Б. Показатели антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов у лиц с нейроинтоксикацией в отдаленном периоде // Л.Б. Маснавиева, Л.А. Бударина, И.В. Кудаева // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. – 2010. – № 4 (74). – С. 115-118.
45. Рукавишников В.С. Токсические энцефалопатии в отдаленном постконтактном периоде профессиональных нейроинтоксикаций (клинико-экспериментальные исследования) / В.С. Рукавишников, О.Л. Лахман Л.М. Соседова, С.Ф. Шаяхметов, И.В. Кудаева, Г.М. Бодиенкова, Е.В. Катаманова, О.И. Шевченко, Д.В. Русанова, О.К. Андреева, Г.Д. Хомуев, Л.Б. Маснавиева, Н.Л. Якимова, Е.А. Титов // Медицина труда и промышленная экология. – 2010. - №10. – С. 22-30.
46. Кудаева И.В. Особенности и закономерности нарушений биохимических процессов у работающих в условиях воздействия различных токсикантов / И.В. Кудаева, Л.Б. маснавиева, Л.А. Бударина // Экология человека. 2011. – №. 1. – С. 3-10.
47. Русанова Д.В Состояние показателей оксидативного стресса у лиц, подвергавшихся хроническому воздействию металлической ртути / Д.В Русанова, И.В. Кудаева, Л.А. Бударина, Л.Б. Маснавиева // Бюллетень ВСНЦ. – 2011. – №3 (2). – С. 48-52.
48. Русанова Д.В. Состояние показателей оксидативного стресса у лиц с демиелинизирующими нарушениями, подвергавшихся хроническому воздействию металлической ртути / Д.В. Русанова, И.В. Кудаева, О.Л. Лахман // Сибирский медицинский журнал. – 2011. – № 6. – С. 214-216.
49. Кудаева И.В. Результаты динамического исследования показателей липидограммы у лиц, экспонированных ртутью / И.В. Кудаева, Л.А. Бударина // Клиническая лабораторная диагностика. – 2011. – № 10. – С. 45.
50. Кудаева И.В. Оценка роли оксидативного стресса в развитии демиелинизирующих нарушений / И.В. Кудаева, Д.В. Русанова // Клиническая лабораторная диагностика. – 2011. – № 10. – С. 45
51. Бударина Л.А. Динамические изменения показателей белкового обмена и антиоксидантной защиты при профессинальном контакте с ртутью / Л.А. Бударина, Л.Б. Маснавиева, И.В. Кудаева // Материалы XLVI научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинара «Актуальные вопросы современной профпатологии». – Новокузнецк, 28-29 сентября 2011 г. – Новокузнецк, 2011. – С. 21-24.
52. Маснавиева Л.Б. Бударина Л.А., Кудаева И.В. Содержание некоторых специфических белков крови у работающих в контакте с токсическими веществами / Л.Б. Маснавиева, Л.А. Бударина, И.В. Кудаева // Материалы международной научно-практической конференции «Циркумполярная медицина: влияние факторов окружающей среды на формирование здоровье человека». – Архангельск, 27-29 июня 2011 г. – Архангельск, 2011. – С. 204-210.
53. Кудаева И.В. Нейрохимические аспекты развития токсической энцефалопатии, вызванной хронической интоксикацией ртутью / И.В. Кудаева // Материалы седьмого международного междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии», г. Судак, 3-12 июня 2011г.- Судак, 2011. – С. 245-248.
54. Кудаева И.В. Динамическое исследование липидного обмена у работающих, контактирующих с ртутью / И.В. Кудаева, Л.А. Бударина // Фундаментальные исследования – 2012. – №5 (1). – С. 52-57.
55. Кудаева И.В., Попкова О.В. Оксид азота как возможная мишень патогенетической терапии при нейроинтоксикациях производственными факторами // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН – 2012. – № 5(87), Часть 2. – стр. 34 – 38.
56. Попкова О.В., Маснавиева Л.Б., Кудаева И.В. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции у лиц, подвергавшихся хроническому воздействию ртути // Клиническая лабораторная диагностика – 2012. – № 9. – стр. 91.
57. Кудаева И.В., Бударина Л.А. Показатели белкового обмена у лиц, экпонированных винилхлоридом» // Клиническая лабораторная диагностика – 2012. - №9. – С.9.
58. Кудаева И.В. Бударина Л.А. Изменение биохимических показателей у работающих в контакте с ртутью //Бюллетень ВСНЦ,-. – 2012. – №6. – С. 24-27.

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АЖК – арахидоновая жирная кислота

АОЗ – антиоксидантная защита

АФК – активные формы кислорода

ВГ – восстановленный глутатион

ВХ – винилхлорид

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

ГГТ гаммаглутамилтрансфераза

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

ЖК – жирная кислота

ИА – индекс атерогенности

КТВ – комплекс токсических веществ

ЛП – липопротеиды

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МК – мочевая кислота

НПС – нервно-психическая сфера

ОГПС – Отряд государственной противопожарной службы

ОХ – общий холестерин

ПОЛ – перикисное окисление липидов

СОД – супероксиддисмутаза

ТБК-РП – реактивные продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой

ТГ – триглицериды

ХРИ – хроническая ртутная интоксикация

ХС – холестерин

ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХЭ – холинэстераза

ЦНС – центральная нервная система

ЦП – церулоплазмин

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота

AD – адреналин

BDNF – нейротрофический фактор головного мозга

CNTF – цилиарный нейротрофический фактор

DA – дофамин

MN – метанефрин

NA – норадреналин

NMN – норметанефрин

NO – оксид азота

NOх – метаболиты оксида азота

NSE – нейронспецифическая енолаза

NT-3 – нейротропин-3

Для заметок