Клинико-иммунологическая характеристика детей младшего возраста с бронхообструктивным синдромом
На правах рукописи
ТИХОМИРОВА
Анна Романовна
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ВОЗРАСТА С БРОНХООБСТРУКТИВНЫМ СИНДРОМОМ
14.00.09 – Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт - Петербург
2008
Работа выполнена на кафедре педиатрии №3 с курсом неонатологии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор Романюк Федор Петрович
Официальные оппоненты:
Заслуженный деятель науки РФ
доктор медицинских наук профессор Орлова Нина Васильевна
доктор медицинских наук профессор Эрман Михаил Владимирович
Ведущая организация:
ГОУ ДПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится «___» ________________ 2008 года в ____ часов
на заседании диссертационного совета Д 208.089.05 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).
Автореферат разослан «___» __________________ 2008 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор В.В. Кирьянова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Бронхообструктивный синдром (БОС) регистрируется хотя бы однажды по данным различных авторов у 10-50% детей в возрасте до 6 лет (Волков И.К., 2003; Martinez FD, 1995, 2002; Rhodes HL, 2002). Рецидивирующее течение синдрома бронхиальной обструкции отмечается по некоторым данным в 25% случаев БОС (Зайцева О.В., 2005). Наиболее затруднительными в плане дифференциальной диагностики являются часто встречающиеся у детей младшего возраста рецидивы острого обструктивного бронхита и приступы бронхиальной астмы (БА) на фоне острой респираторной инфекции (ОРИ) (Куличенко Т.В., 2000; Геппе Н.А., 2007; Rusconi F. et al., 2001). Трудность дифференциальной диагностики этих заболеваний обусловлена сходной клинической картиной, данными объективного осмотра, результатами рентгенологического исследования и возрастным ограничением использования дополнительных методов верификации диагноза. Таким образом, БА может длительно скрываться под маской острого обструктивного бронхита, рецидивирующего на фоне ОРИ.
На сегодняшний день не существует четких критериев диагностики БА в раннем возрасте, в связи с тем, что ни один из клинико-анамнестических критериев в отдельности не является достоверным (Amado MC, Portnoy JM, 2006). С учетом того, что у детей преобладает атопическая форма БА (Каганов С.Ю., 1999; Балаболкин И.И., 2005), в основе патогенеза завболевания лежит Th-2 иммунный ответ. Таким образом, возможно использование особенностей иммунного статуса, как дифференциально-диагностического критерия БА и рецидивирующего обструктивного бронхита (РОБ). Данные отечественной и зарубежной литературы, посвященные диффернциальной диагностике РОБ и БА с использованием иммунологических параметров (Мизерницкий Ю.Л., 1989; Погорецкая С.А. и соавт., 2005; Котлуков В.К. и соавт., 2006; Lemanske RF, 2002), остаются противоречивыми. В то же время, своевременная диагностика, следовательно, и раннее начало терапии улучшают прогноз БА. Таким образом, дальнейшее изучение клинико-лабораторных критериев, позволяющих при первых эпизодах БОС прогнозировать развитие БА, является актуальным и представляет научно-практический интерес.
У детей с РОБ эпизоды бронхиальной обструкции развиваются на фоне ОРИ. У больных БА с триггерным эффектом вирусных инфекций связано до 50-80% обострений (Намазова Л.С., 2002; Балаболкин И.И., 2003). Это обусловливает целесообразность применения иммуномодулирующих препаратов, не индуцирующих аллергических реакций, но повышающих противоинфекционную и, в первую очередь, противовирусную защиту у детей с БА и РОБ. В качестве такового был выбран синтетический дипептид тимоген. Рандомизированных плацебо–контролируемых исследований по его применению у детей с РОБ и БА в младшем возрасте ранее не проводилось. Это определило необходимость проведения исследования в данной группе больных с учетом современных требований к доказательной базе.
Цель исследования: изучить клинико-иммунологические особенности течения различных вариантов бронхообструктивного синдрома у детей младшего возраста для совершенствования диагностики и терапии.
Задачи исследования:
- Проанализировать клинико-анамнестические особенности течения различных вариантов бронхообструктивного синдрома у детей в возрасте до 6 лет.
- Провести сравнительный анализ клиники и состояния иммунного статуса у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой.
- Провести анализ катамнеза детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом.
- Оценить целесообразность проведения иммунотропной терапии у детей с бронхообструктивным синдромом.
Научная новизна проведенного исследования:
- Выявлены новые факторов риска РОБ с обоснованием механизмов их воздействия.
- Установлено, что в патогенезе БОС (БА и РОБ) на фоне ОРИ имеет значение недостаточный противоинфекционный иммунный ответ (снижение CD4+, соотношения СD4/СD8, клеток с маркерами апоптоза (CD 95+), функциональной активности Т-лимфоцитов, компенсаторное повышение NK-клеток при повышенной фагоцитарной активности. При этом у больных с РОБ было выявлено повышение цитотоксических клеток по сравнению с другими группами (p<0,05).
- Определены особенности иммунного статуса для больных с РОБ по сравнению с пациентами с БА в периоде выздоровления от ОРИ.
- Была установлена взаимосвязь особенностей иммунного ответа с клиническими особенностями течения БОС на фоне ОРИ.
- Доказана эффективность тимогена в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у больных с РОБ и БА в возрасте до 6 лет в периоде выздоровления от ОРИ.
Практическая значимость работы:
- Улучшена дифференциальная диагностика БОС с использованием факторов риска БА и РОБ, а также клинико-иммунологических критериев в различных возрастных группах.
- Разработаны критерии, позволяющие при первых эпизодах БОС прогнозировать развитие БА.
- Разработаны показания к иммунологической коррекции, повышающие эффективность профилактики развития БОС на фоне ОРИ у больных с РОБ и БА.
Основные положения, выносимые на защиту:
- У больных с РОБ по сравнению с больными БА достоверно чаще отмечается отягощение перинатального анамнеза по урогенитальным инфекциям у матерей, низкие показатели физического развития при рождении, дистрофия на 1 году жизни, перенесение ОРИ в первые 3 мес. жизни и развитие первого эпизода БОС в первые 1,5 года жизни.
- Больные БА достоверно отличаются от больных с РОБ отягощенным аллергологическим анамнезом по аллергическому риниту и непереносимости лекарственных средств, высоким уровнем эозинофилов, общего IgE и IgE- антител к бытовым аллергенам, развитием БОС на 3 году жизни.
- У больных с БА и РОБ по сравнению с пациентами без БОС отмечается сниженный противоинфекционный иммунный ответ.
- Для больных БА по сравнению с больными РОБ в периоде выздоровления характерно низкое содержание В-лимфоцитов, CD8+, НLA-DR при сохранении повышенной фагоцитарной активности.
- Терапия тимогеном у больных БА и РОБ способствует улучшению клинико-иммунологических параметров.
Личный вклад автора. Автором лично выполнен анализ медицинской документации, весь объем клинических обследований и динамического наблюдения за больными в течение исследования. Разработана индивидуальная регистрационная карта пациентов. Организовано проведение лабораторных и инструментальных исследований. Изучен катамнез обследуемых детей с РОБ за период 17,4±0,7месяцев. Сформирована база данных, произведена их статистическая обработка и проанализированы полученные результаты.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006 г.), XIV и XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008 гг.), научно-практической конференции «Грипп и другие воздушно-капельные инфекции: специфическая и неспецифическая профилактика и лечение» (Санкт-Петербург, 2007 г.), научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2008г.), VI ежегодной городской научно-практической конференции педиатров «Современные проблемы педиатрии» (Санкт-Петербург, 2008), на заседаниях кафедры педиатрии №3 с курсом неонатологии СПбМАПО.
Внедрение результатов научных исследований в практику. Результаты работы внедрены в практику работы инфекционно-пульмонологического отделения ДГБ Св.Ольги города Санкт-Петербурга. Основные положения исследования используются в учебном процессе на кафедре педиатрии №3 с курсом неонатологии СПбМАПО.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 в журналах, рецензируемых ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 171 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 112 отечественных и 91 иностранных источников, иллюстрирована 73 таблицами и 22 рисунками, 2 клиническими примерами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Было обследовано 147 больных детей в возрасте от 4 мес. до 6 лет (32,57±17,55 мес.), поступивших на инфекционно-пульмонологическое и инфекционное отделения детской городской больницы Святой Ольги г. Санкт-Петербурга за период с 2005 по 2007гг. Среди них - 101 мальчик (67,7%) и 46 девочек (30,3%). В исследование включались: 1) дети со вторым и более эпизодом БОС, в возрасте до 6 лет. Исключались из исследования: 1) больные, получавшие длительное лечение системными глюкокортикостероидами, 2) пациенты с аутоиммунными и первичными иммунодефицитными заболеваниями.
Обследуемые пациенты были разделены на 3 группы. Первая группа (n=78) включала больных с установленным диагнозом атопической бронхиальной астмы (БА) или БА, диагностированной в результате динамического наблюдения за больными c рецидивирующим обструктивным бронхитом (РОБ). Диагноз БА устанавливался на основании международных критериев (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечение и профилактика» 2004, 2006). Вторая группа состояла из пациентов с РОБ, которые включались согласно классификации неспецифических заболеваний органов дыхания у детей, принятой проблемной комиссией по детской пульмонологии Министерства здравоохранения РФ в 1995г. и которые не сформировали БА в процессе наблюдения (17,4±0,7мес.). В третью группу (группу сравнения, n=30) были включены также дети младшего возраста (до 6 лет) с клиническими проявлениями ОРИ (ринофарингитом и ларинготрахеитом), не сопровождающейся БОС, и у которых никогда ранее не развивался синдром бронхиальной обструкции.
Группы были сопоставимы по полу. При оценке клинической картины ОРИ и БОС, а также иммунологических параметров пациенты были разделены на возрастные группы, сопоставимые по возрасту. Группу детей грудного возраста (n=21) составили больные с 29 дня жизни до 1 года, в группу больных раннего (или преддошкольного, ясельного) возраста (n=67) были отнесены дети в возрасте с 1 года до 3 лет и в группу младшего (или дошкольного) возраста (n=59) - от 3 до 6 лет.
Изучение анамнеза осуществлялось путем разработки амбулаторных карт пациентов, интервьюирования и анкетирования родителей детей при помощи вопросника с целью выявления факторов риска БА и РОБ, а также особенностей клинической картины предыдущих ОРИ. Физикальное обследование проводилось по общепринятой методике. Выраженность симптомов БОС при РОБ или приступе БА оценивалась как легкая, средней тяжести и тяжелая согласно международным рекомендациям (GINA 2002, 2006). Изучение катамнеза проводилось по истечении 6 месяцев после завершения иммунотропной терапии, в дальнейшем на протяжении всего исследования. Лабораторно-инструментальное обследование выполнялось общепринятыми методами на базе стационара и включало анализы клинического минимума (клинический анализ крови, общий анализ мочи, копрограмму), по показаниям рентгенограмму грудной клетки, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости.
Иммунологическое исследование проводилось в динамике дважды: в острый период заболевания, в течение первых 4-х суток госпитализации и не ранее, чем через 18-21 день после выздоровления от ОРИ (в группе сравнения) и/или после завершения иммунотропной терапии (у детей с БА и РОБ). Определяли абсолютное и относительное число CD3+, CD4+, CD8+, CD19+(В-лимф), CD56+ (NK-клетки), CD25+, CD95+ при помощи моноклональных антител. Для выявления функциональной активности Т-лимфоцитов использовалась реакция торможения миграции лейкоцитов в присутствии Кон. А (РТМЛ с кон.А). Содержание IgА, IgM, IgG определялось методом радиальной иммунодиффузии по Mancini. Для определения циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) средней массы в сыворотке крови использовался спектрофотометрический метод. Оценка функциональной активности системы полиморфноядерных нейтрофилов производилась при помощи НСТ-теста базального и стимулированного. Исследовались фагоцитарный показатель (ФП), фагоцитарное число (ФЧ), показатель завершенности фагоцитоза (ПЗФ).
Аллергологическое обследование помимо анализа анамнестических данных и клинических данных включало определение уровня общего IgE и специфических IgE-антител в сыворотке крови к бытовым, пищевым, а у части детей, по показаниям, к пыльцевым аллергенам. Концентрация общего IgE (кЕ/л) оценивалась относительно возрастных норм. Количество специфических IgE выражали в классах интенсивности реакции, согласно общепринятой шкале.
С целью оценки эффективности применения иммунотропной терапии у детей с повторными БОС (с БА и РОБ) на фоне ОРИ было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование препарата тимоген в рамках данной научной работы. Рандомизация проводилась с использованием таблицы случайных чисел. В исследовании приняли участие 86 больных с БА и РОБ. В результате рандомизации 45 (52,3%) больных получило тимоген, 41 (47,7%) – плацебо (раствор натрия хлорида 0,9%). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, нозологическим формам и социально-бытовым условиям. Пациентам группы сравнения (с ОРИ без БОС) препарат не назначался.
Тимоген вводился интраназально 1 раз в день, в течение 5 дней в дозе 25 мкг детям до 3 лет и 50 мкг детям старше 3 лет после купирования симптомов БОС и при нормализации температуры тела. Назначение препарата было дополнительным к основной схеме лечения, которая включала бронхолитики, по показаниям мукоактивные препараты, антибактериальную и/или противовирусную терапию. Пациентам с БА назначалась базисная терапия в соответствии с международными протоколами лечения в зависимости от степени тяжести заболевания (GINA 2002, 2006).
Для оценки клинической эффективности иммуномодулирующей терапии производился анализ исходных клинико-анамнестических данных, а через 6 месяцев после проведения терапии - данных катамнеза. Выяснялись частота и особенности течения ОРИ и БОС, количество госпитализаций по поводу ОРИ и/или БОС. Для лабораторной оценки эффективности применения тимогена проводилось двукратное иммунологическое исследование до начала терапии и после ее завершения.
Статистическая обработка данных производилась на персональном компьютере при помощи статистического пакета Statistika 6 с использованием параметрических и непараметрических методов. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (p) принимали равным 0,05 (Реброва О.Ю., 2003).
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В результате проведенного анализа данных анамнеза было выявлено, что отягощенный акушерский и гинекологический анамнез наблюдался одинаково часто у матерей детей всех обследуемых групп: у 94,9% матерей детей с БА, у 97,4% матерей больных с РОБ, а также и у 93,3% матерей пациентов из группы сравнения (без БОС). При этом распространенность урогенитальных инфекций (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз) была достоверно выше среди матерей детей с РОБ по сравнению с матерями детей с БА и ОРИ без БОС (табл. 1). Отягощение перинатального анамнеза по урогенитальным инфекциям у матерей, могло приводить к задержке внутриутробного развития плода и более низким антропометрическим показателям при рождении. Так, дети с РОБ отличались среди обследуемых детей наименьшим весом и окружностью головы при рождении, которые были достоверно ниже, чем у детей с БА (р<0,05).
Таблица 1.
Распространенность факторов риска РОБ и БА среди детей с БОС (n=147)
| Факторы | Обследуемые группы | ||
| БА (n=78) | РОБ (n=39) | ОРИ без БОС (n=30) | |
| Урогенитальные инфекции у матерей | 22 (28,2%) | 19 (48,7%)* | 7 (23,3%) |
| Вес при рождении, гр., M± | 3424,03±61,13 **1-2 | 3081,13±105,12 **1-2 | 3323,67±125,9 |
| Окружность головы, см., M± | 34,92±0,13* 1-2 | 33,9±0,31*1-2 | 34,62±0,41 |
| Дистрофия на 1 году | 14 (18,0%) | 16 (41,0%)* | 8 (26,7%) |
| - в том числе гипотрофия на первом году | 2 (2,6%) | 7 (18,0%)* | 4 (13,3%) |
| ОРИ в первые 3 мес. жизни (из переболевших ОРИ на 1 году) | 15/62 (24,2%) | 15/30 (50%)* | 9/25 (36,0%) |
| Аллергический ринит | 27 (34,6%)**1-2 | 4 (10,3%)**1-2 | - |
| Непереносимость лекарственных средств | 44 (56,4%)*1-2,**1-3 | 9 (23,1%)*1-2 | 5 (16,7%)**1-3 |
| Возраст детей при посещении ясли сада, мес., M±m | 29,3±1,54* | 21,88±2,02 | 24,1±1,8 |
| Кол-во эозинофилов 1 мкл, M±m | 902,7±71,1*1-2,1-3 | 639,3±37,35*1-2 | 650,8±42,62*1-3 |
| IgE ( кол-во раз от возрастной нормы) | 6,89±0,8 *1-2,**1-3 | 3,70±1,1 *1-2 | 2,3±0,4**1-3 |
| Сенсибилизация к бытовым аллергенам | 50/68 (73,5%)*1-2,1-3 | 11/29 (37,9%)*1-2 | - |
*р<0,05, **р<0,01
В последующем, на первом году жизни у больных с РОБ достоверно чаще имела место дистрофия по сравнению с больными из других групп, в частности, гипотрофия, по сравнению с больными БА. Наличие урогенитальных инфекций у матерей, а также нарушение питания у детей на первом году жизни способствовали иммунологической недостаточности у больных с РОБ. По нашим данным, половина больных с РОБ заболевали ОРИ в первые 3 месяца жизни, что было достоверно чаще, чем среди пациентов с БА и группы сравнения. Для детей с РОБ был также характерен наименьший возраст (4,1±0,5 мес.) при первом эпизоде ОРИ по сравнению с больными БА (5,44±0,32 мес.), (р=0,06). Таким образом, наличие урогенитальных инфекций у матерей можно считать одним из факторов риска РОБ у детей.
В результате изучения аллергологического анамнеза нами было выявлено, что у 82,1% больных БА, у 66,7% пациентов с РОБ и у 43,3% детей с ОРИ без БОС на момент поступления имело место обострение или ремиссия диагностированного ранее АД. Статистически значимыми различия были только между больными БА и группой сравнения (p<0,05). Таким образом, отягощение аллергологического анамнеза по АД не является достаточным дифференциально-диагностическим критерием БА и РОБ. В то же время больные БА достоверно чаще страдали аллергическим ринитом (АР), и у них чаще выявлялась непереносимость лекарственных средств в анамнезе по сравнению с группами больных РОБ и ОРИ без БОС. Эозинофилия в клинических анализах крови отмечалась достоверно чаще у детей с БА (42,3%) только по сравнению с больными ОРИ без БОС (16,7%). При этом уровень эозинофилов в периферической крови был достоверно выше у больных БА, как по сравнению с ОРИ без БОС, так и с больными с РОБ (табл.1).
У больных БА уровень общего IgE в периферической крови был достоверно выше по сравнению с больными РОБ (р<0,05) и ОРИ без БОС (p<0,01). Сенсибилизация к пищевым аллергенам была распространена одинаково широко как среди больных БА (50,9%), так и среди детей с РОБ (43,3%), что связано с высокой распространенностью АД среди обследованных детей. При этом сенсибилизация к бытовым аллергенам (к домашней пыли, библиотечной пыли, клещам домашней пыли, перу подушки, плесени) статистически значимо чаще выявлялась среди детей с БА по сравнению с пациентами с РОБ, p<0,01 (табл. 1).
При изучении потенциального контакта с инфекциями в нашей работе были изучены такие факторы, как возраст детей при начале посещения детского сада, наличие контакта с детьми дошкольного и младшего школьного возраста, проживание в коммунальной квартире. Наиболее позднее начало посещения детского сада (после 2-х лет) отмечалось у больных БА по сравнению с пациентами с РОБ и группой сравнения (p<0,05) что согласуется «гигиенической гипотезой» (табл. 1).
При анализе клинических особенностей течения ОРИ по данным анамнеза было выявлено, что для детей с РОБ и БА во всех возрастных группах характерно более длительное течение ОРИ, свыше 7 дней (у 56,4%), и большая частота госпитализаций за год, предшествовавший исследованию (у 56,4%), по сравнению с больными ОРИ без БОС (p<0,05). Среди больных без БОС длительность ОРИ более 7 дней отмечалась у 30% детей, а госпитализировались за последний год только 23,3%.
В нашем исследовании возраст пациентов РОБ, в котором возник первый эпизод БОС, составил 15,72±1,88 мес. и был достоверно меньше, чем у больных БА (25,31±1,82 мес.), p<0,01. У всех больных с БА и РОБ эпизоды БОС провоцировались ОРИ. У 4 (10,3%) детей с РОБ в анамнезе БОС возникал на фоне физической активности или вдыхании холодного воздуха, что было достоверно реже, чем у больных БА (41%). Развитие БОС на фоне неинфекционных факторов у больных с РОБ возможно при формировании постинфекционной или же при врожденной (первичной) гиперреактивности бронхов (Гавалов С.М., 1999; Казначеева Л.Ф., 2001). Ни у одного ребенка с РОБ не отмечалось развитие БОС при контакте с аллергеном.
В нашем исследовании у 90,3% обследуемых детей с БА и РОБ симптомы БОС появлялись в первые 3 дня заболевания ОРИ. При этом не было выявлено достоверных различий между группами детей с БА и РОБ по дню развития БОС от начала ОРИ (табл. 2), что расходится с данными предыдущих исследований (Мизерницкий Ю.Л., 1989; Осипян Н.А., 2004). Согласно данным этих авторов, бронхиальная обструкция у больных БА проявляется с первых суток ОРИ, а у детей с острым обструктивным бронхитом - со 2-4 суток. Имеющиеся противоречия, вероятно, связаны с тем, что критерием включения в наше исследование было наличие второго и более эпизода БОС. Так как у больных обструктивным бронхитом обструкция дыхательных путей развивается на 3–4 день ОРИ только при первом эпизоде БОС, а при повторных - несколько раньше, на 2–3 сутки (Овсянникова Е.М., 2005).
Таблица 2.
Клинические особенности БОС у больных РОБ и БА
| Клинические особенности БОС | Обследуемые группы | p | |
| БА (n=66) | РОБ (n=37) | ||
| День начала БОС от начала ОРИ | 1,98±0,12 | 1,76±0,17 | >0,05 |
| Общая продолжительность БОС, дни | 2,76±0,19 | 4,16±0,5* | <0,05 |
| Длительность БОС стационаре, дни | 2,48±0,18 | 3,86±0,5* | <0,05 |
| Продолжительность хрипов, дни | 5,36±0,33 | 7,0±0,58* | <0,05 |
| Волнообразное течение БОС | 6 (9,1%) | 8 (21,6%) | <0,05 |
| Хрипы более 7 дней | 9 (13,6%) | 17 (45,9%) | <0,05 |
| Ослабление дыхания | 35 (53,0%) | 10 (27,03%) | <0,05 |
Отличие больных с РОБ от детей с БА заключалось в более продолжительном течении самого эпизода БОС и наибольшей вариабельности по продолжительности его симптомов (табл.2).
Среди возрастных особенностей БОС было выявлено, что у грудных детей, несмотря на лечение бронхолитиками, был наиболее продолжительный период сохранения симптомов БОС (6,25±0,95дней) и хрипов (8,83±0,74дней), что было достоверно выше по сравнению с больными БА и РОБ раннего и младшего возраста (p<0,05). Дети грудного возраста были склонны к волнообразному, торпидному течению БОС, по сравнению с больными более старшего возраста. Так затяжное течение БОС отмечалось у 25 % детей грудного возраста, у 15,7% больных от 1 года до 3 лет и только у 7,5% пациентов 3-6 лет. Этот факт можно объяснить преобладанием в генезе БОС у детей грудного возраста отека и гиперсекреции слизистых оболочек респираторного тракта, а также функциональной незрелостью 2-адренорецепторов (О.В.Зайцева 2005).
При аускультации ослабление дыхания отмечалось достоверно чаще у больных БА по сравнению с пациентами с РОБ (табл.2). Для грудных детей не было характерно ослабление дыхания и оно отмечалось лишь у 16,7%, что достоверно реже по сравнению с больными старше 1 года (52,8%). Из-за возрастающей с возрастом роли бронхоспазма в патогенезе БОС у детей с БА образуются участки вздутия легочной ткани и ослабление дыхания в этих отделах легких.
В иммунограмме на фоне ОРИ у больных с РОБ и БА мы наблюдали однонаправленные изменения, которые свидетельствовали о недостаточном противоинфекционном иммунном ответе. У больных БА и РОБ по сравнению с детьми с ОРИ без БОС было выявлено более низкое содержание Т-хелперов (CD4+), замедление созревания лимфоцитов (снижение клеток с маркерами апоптоза - CD95+), низкая функциональная активность Т-лимфоцитов в РТМЛ с кон.А, и компенсаторное повышение NK-клеток (CD56+), табл. 3.
Таблица 3.
Показатели клеточного иммунитета у детей раннего и младшего возраста на фоне острой респираторной инфекции, (n=89), M±m
| Показатели | Обследуемые группы | ||
| БА (n=39) | РОБ (n=16) | ОРИ без БОС (n=21) | |
| CD4% | 40,67±0,55*1-3 | 40,44±0,81*2-3 | 43,33±0,89*2-3, *1-3 |
| Абс*109/л | 1,80±0,09 | 1,81±0,13 | 1,97±0,16 |
| CD8% | 28,18±0,44*1-2 | 30,06±0,59 *1-2, *2-3 | 27,52±0,71*2-3 |
| Абс*109/л | 1,26±0,07 | 1,36±0,44 | 1,23±0,1 |
| CD4/CD8 | 1,46±0,04 | 1,36±0,05*2-3 | 1,61±0,07*2-3 |
| CD56% | 10,56±0,47*1-3 | 10,75±0,69*2-3 | 9,0±0,66*1-3, *2-3 |
| Абс*109/л | 0,46±0,03 | 0,48±0,05 | 0,41±0,05 |
| CD95% | 10,14±0,6*1-3 | 9,47±1,1*2-3 | 13,37±0,86**1-3, *2-3 |
| Абс*109/л | 0,47±0,04 | 0,40±0,04*2-3 | 0,60±0,07*1-3, *2-3 |
*р<0,05, **р<0,01 (тест Манна-Уитни)
Процент торможения миграции в РТМЛ с кон.А у больных с БОС составил -108,82±4,4%, у больных с ОРИ без БОС- 90,71±5,54. При этом клинические особенности течения ОРИ (длительное течение ОРИ у больных с БА и РОБ) безусловно связаны с особенностями иммунного ответа. Так при сопоставлении клинических данных и особенностей иммунного ответа была получена обратная корреляционная связь между длительностью ОРИ и уровнем CD4% (r=-0,26, p<0,01), а также соотношением CD4/CD8 (r=-0,3, p<0,01).
Однонаправленность изменения иммунного ответа у больных РОБ и БА отмечалась другими исследователями ранее и объяснялась единством звеньев патогенеза БОС (Мизерницкий Ю.Л., 1989; Погорецкая С.А. и соавт. 2005). Патогенетическое единство БОС при БА и РОБ, по нашему мнению, может заключаться в том, что в обеих группах больных преобладает Th2-иммуннный ответ. У больных БА Th2-иммуннный ответ связан с патогенезом атопического заболевания. У детей с РОБ черты Th2-иммунного ответа являются следствием замедленного созревания иммунной системы, как у «поздно стартующих детей».
Статистически значимые различия между больными БА и РОБ на фоне ОРИ касались лишь уровня цитотоксических клеток (CD8+). У больных с РОБ раннего и младшего возраста было выявлено наибольшее количество CD8% по сравнению с другими группами, за счет чего у них отмечалось наименьшее соотношение CD4/CD8 (p<0,05), табл. 3.
Среди возрастных особенностей иммунного ответа был отмечен низкий уровень СD8+ у детей грудного возраста с РОБ (25,6±1,36%), в противоположность детям раннего и младшего возраста (30,06±0,59%), и соотношение CD4/CD8 у них было наибольшим. Низкая цитотоксичность характерна для грудного возраста. Наименьший уровень CD8+ среди грудных детей с РОБ, вероятно, связан с большей отягощенностью перинатального анамнеза (урогенитальные инфекции у матерей), нарушением питания детей и, как следствие, снижением иммунологической реактивности. При этом нами выявлена высокая обратная корреляционная связь уровня CD8+ у детей грудного возраста с продолжительностью БОС (r=-0,80, p=0,02), т.е. при минимальном количестве СD8+ у больных с РОБ грудного возраста имеет место максимальная продолжительность БОС. В отношении остальных показателей клеточного иммунитета у детей грудного возраста отмечались сходные тенденции, выявленные у больных раннего и младшего возраста.
В периоде выздоровления от ОРИ больные с БА по сравнению с пациентами с РОБ характеризовались более низким содержанием В- лимфоцитов, СD8+ и лимфоцитов c поздними маркерами активации (с рецепторами HLAII типа), табл.4.
Таблица 4.
Показатели иммунного ответа у детей с БА и РОБ на фоне выздоровления от острой респираторной инфекции, M±m
| Показатели | Обследуемые группы | ||
| БА (n=18) | РОБ (n=10) | ОРИ без БОС (n=21) | |
| CD8% | 29,31±0,66 | 30,33±0,53 | 28,17±0,89 |
| Абс*109/л | 0,87±0,04*1-2 | 1,08±0,08*1-2 | 0,96±0,08 |
| CD4/CD8 | 1,44±0,06 | 1,34±0,04 | 1,48±0,07 |
| CD19% | 17,13±0,76 **1-3 | 19,89±1,14 | 20,50±0,7**1-3 |
| Абс*109/л | 0,51±0,03*1-2, *1-3 | 0,70±0,05*1-2 | 0,72±0,07*1-3 |
| HLAII% | 14,53±0,83 | 17,11±0,89 | 15,0±0,92 |
| Абс*109/л | 0,44±0,03*1-2 | 0,61±0,05*1-2 | 0,51±0,07 |
| ФП % | 87,88±2,67**1-3 | 74,57±6,16*1-2 | 66,73±3,2**1-3 |
| ФЧ | 7,75±0,65 | 9,86±1,78 | 8,91±0,85 |
| ПЗФ % | 51,38±3,66*1-3 | 43,14±8,51 | 31,09±4,4*1-3 |
*p<0,05, **p<0,01 (тест Манна-Уитни)
При этом содержание цитотоксических лимфоцитов у детей с РОБ было достоверно выше, чем у детей с БА, как на фоне ОРИ, так и после выздоровления. Подобные изменения иммунного статуса у больных БА через 18-21 день после выздоровления от ОРИ могут свидетельствовать о более длительно сохраняющейся иммуносупрессии в периоде выздоровления, в отличие от больных других обследуемых групп.
По показателям гуморального иммунного ответа (IgA, M, G и ЦИК средней массы) обследуемые группы достоверно не отличались, как на фоне ОРИ, так и в периоде выздоровления.
При анализе неспецифических факторов защиты у детей обследуемых групп было выявлено, что у больных с БА и РОБ, по сравнению с пациентами без БОС, отмечается более активный фагоцитоз на фоне ОРИ. В периоде ремиссии больные БА сохраняли высокую фагоцитарную активность, чем достоверно отличались от больных с РОБ и группы сравнения (табл. 4), и что может являться свидетельством активности аллергического воспаления.
Более длительное течение ОРИ, признаки иммунологической недостаточности у больных БА и РОБ являются показанием для назначения иммунотропной терапии. Результаты проведенного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показали положительное влияние тимогена на иммунный статус у детей с БА и РОБ в виде нормализации уровня CD4+ и соотношения СD4/СD8+ (рис.1).
Рис. 1. Динамика соотношения CD4/СD8 до и после лечения, (*p<0,05).
После лечения у больных, получивших тимоген, отмечалось нарастание уровня CD4% (43,37±0,85), который был достоверно выше, чем в группе «плацебо». У больных, получивших плацебо, уровень T-хелперов оставался прежним (40,63±0,78 %).
Изменение иммунологических параметров в результате иммунотропной терапии приводило и к клиническим улучшениям. Так, после применения тимогена у детей с РОБ и БА в течение 6 месяцев наблюдения достоверно снижалась частота ОРИ и длительность самого эпизода заболевания. Гнойные осложнения ОРИ, потребность в антибактериальной терапии, госпитализация по поводу ОРИ и/или БОС в группе «тимоген» встречалась также реже, по сравнению с группой «плацебо», (рис. 2).
Рис. 2. Клинические особенности ОРИ у больных с БА и РОБ после проведения иммунотропной терапии, (*p<0,05).
Повторные эпизоды БОС развивались у 20 (44,4%) больных, получивших тимоген, и 21 (51,2%) – плацебо (p>0,05). Среди них БОС возникал на фоне ОРИ у 9 (45%) больных, получивших тимоген, и у 16 (76,2%) - получивших плацебо (p<0,05). БОС был спровоцирован неинфекционными агентами (контактом с аллергеном, с аэрополлютантами, чрезмерной физической нагрузкой) у 11 (55%) больных, принимавших, тимоген, и 5 (23,8%) - принимавших плацебо. Таким образом, нами не было выявлено влияния препарата на тяжесть течения ОРИ, частоту возникновения БОС и степень тяжести бронхиальной обструкции. Развитие БОС у детей, получивших тимоген, было достоверно реже связано с ОРИ.
В результате динамического наблюдения (17,4±0,7мес.) из 61 пациента, включенного в проспективное исследование с диагнозом РОБ, у 37,7% эпизоды БОС более не повторялись, у троих (4,9%) детей выявлен порок развития трахеобронхиального дерева, у 21,3% детей имели место повторные эпизоды БОС. У 36,1% больных с РОБ сформировалась БА. В сравнимых группах детей без БОС в катамнезе и с повторными эпизодами БОС отмечалась общность в развитии и течении заболевания, а также в распространенности факторов риска РОБ и БА. Среди особенностей можно отметить, что высшее образование имело место у 47,8% матерей детей без БОС в катамнезе, что было значительно чаще, чем у больных с повторными БОС в катамнезе (15,4%). Наличием БОС в катамнезе ассоциировалось с уровнем образованности матерей (r=-0,66, р<0,01). Уровень образования можно считать одним из маркеров социально-экономического уровня семей. У детей матерей с высшим образованием БОС в катамнезе рецидивировал реже.
ВЫВОДЫ:
- Больные с РОБ достоверно отличаются от больных БА отягощеным перинатальным анамнезом по урогенитальным инфекциям у их матерей, низкими показателями физического развития при рождении, дистрофией на 1-м году жизни, что приводит к развитию иммунологической недостаточности и является фоном для развития БОС в первые 1,5 года жизни (в 15,72±1,88 мес.).
- Формирование БА имеет место с высокой долей вероятности при наличии у больного с БОС аллергического ринита, непереносимости лекарственных средств, высокого уровня эозинофилов (902,7±71,1клеток в 1 мкл) в периферической крови, повышении общего IgE в 6,89±0,8 раз от возрастной нормы при наличии сенсибилизации к бытовым аллергенам, при начале посещения детского сада после 2-х лет, развитии БОС на 3 году жизни (в 25,3±1,8 мес.) и более коротком его течении.
- У больных БА и РОБ имеется общность в особенностях иммунного ответа на фоне ОРИ по сравнению с пациентами без БОС, которая заключается в снижение уровня CD4+, СD95+, снижение функциональной активности Т-лимфоцитов при повышении фагоцитарной активности, что обуславливает сходство клинической картины и склонность к более длительному течению ОРИ.
- Принципиальное различие в особенности иммунного ответа у больных с БА и РОБ состоит в более высоком количестве CD8+ у больных с РОБ, как на фоне ОРИ, так и в периоде выздоровления от ОРИ, что может являться дополнительным дифференциально-диагностическим критерием РОБ в возрасте от 1-6 лет.
- Больные БА отличаются от пациентов с РОБ и без БОС в периоде выздоровления от ОРИ низким содержание В-лимфоцитов, лимфоцитов с рецепторами HLAII типа при сохранении повышенной фагоцитарной активности, что может являться маркером аллергического воспаления.
- Терапия тимогеном у больных с БОС способствует улучшению клинико-иммунологических параметров: достоверно снижается частота ОРИ, длительность самого эпизода заболевания, частота развития БОС на фоне ОРИ, повышается уровень CD4+ и нормализуется соотношения СD4/СD8+.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
- Включать больных с БОС с отягощеным перинатальным анамнезом по урогенитальным инфекциям у матерей, с низкими антропометрическими показателями при рождении, имеющих дистрофию на первом году жизни, перенесших ОРИ в первые 3 мес. жизни, а БОС в первые 1,5 года жизни, особенно при неудовлетворительном социально-экономичеком статусе семьи в группу риска по рецидивированию БОС.
- Включать больных с БОС с аллергическим ринитом и/или непереносимостью различных лекарственных средств, с высоким уровнем эозинофилов (902,7±71,1), с повышенным общим IgE в 6,89±0,8 раз от возрастной нормы, сенсибилизацией к бытовым аллергенам, при развитии БОС на 3-м году жизни, а также провокации БОС неинфекционными агентами в группу риска по формированию БА.
- С целью дифференциальной диагностики БА и РОБ целесообразно наряду с анализом клинико-анамнестических данных и аллергологическим обследованием (определением общего IgE и спектра причинно-значимых аллергенов), определять показатели иммунного статуса (CD19+, CD8+, СD25+ и НLA-DR и факторы неспецифической защиты).
- С дифференциально-диагностической целью БОС в периоде ОРИ у больных БА и РОБ в клинической картине учитывать быстроту развития симптомов ОРИ, тяжесть ОРИ, длительность БОС, продолжительность хрипов, наличие участков ослабления дыхания.
- Для снижения частоты и длительности ОРИ и соответственно частоты БОС на фоне ОРИ включать в периоде выздоровления от ОРИ наряду с основным лечением детей с РОБ и БА в возрасте до 6 лет препарат тимоген для повышения противоинфекционной иммунной защиты.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
- Романюк Ф.П. Иммунный статус у детей младшего возраста с обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой / Ф.П. Романюк, Т.А. Сидорова, А.Р. Тихомирова, Е.П. Начарова, С.В. Петленко // Перспективы и пути развития неотложной педиатрии: сб. матер. науч.-практ. конф. стран СНГ, посвящ. 120-летию общества детских врачей России. – СПб., 2006. – С. 194–195.
- Петленко С.В. Влияние тимогена на динамику иммунологических показателей часто болеющих детей с бронхообструктивным синдромом / С.В. Петленко, Е.П. Начарова, Ф.П. Романюк, Т.А. Сидорова, А.Р. Тихомирова // Человек и лекарство: сб. матер. XIII Российского национального конгресса. М., 2006. – С. 246.
- Михальцова Е.Н. Применение тимогена в комплексной терапии часто болеющих детей с бронхообструктивным синдромом / Е.Н. Михальцова, С.В. Петленко, Е.П. Начарова, Е.Г. Богданова, Ф.П. Романюк, Т.А. Сидорова, А.Р. Тихомирова // Медицинская иммунология. – 2006. – Т.8, № 2-3. – С. 451.
- Тихомирова А.Р. Экзогенные и эндогенные факторы в развитии бронхиальной астмы и обструктивного бронхита у детей / А.Р. Тихомирова, М.И. Никитина // Матер. науч. конф. XXXIX «Хлопинские чтения». СПб., 2006. – С. 276-279.
- Тихомирова А.Р. Сравнительная характеристика иммунного статуса у детей с бронхообструктивным синдромом и бронхиальной астмой / А.Р. Тихомирова, Ф.П. Романюк, А.В. Орлов // Сб. матер. XVI национального конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2006. – С. 74.
- Тихомирова А.Р. Современные подходы к диагностике и лечению бронхообструктивного синдрома у детей младшего возраста / А.Р. Тихомирова, Ф.П. Романюк, В.П. Алферов, Н.С. Кузнецова // Сб. матер. науч.-практ. конф., посвящ. 160-летию проф. А.А. Руссова «Проблемы педиатрии». – СПб., 2006. – С. 93-108.
- Романюк Ф.П. Применение тимогена в комплексной терапии у детей с обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой / Ф.П. Романюк, Т.А. Сидорова, А.Р. Тихомирова, С.В. Петленко, Е.П. Начарова // Человек и лекарство: сб. матер. XIV Российского национального конгресса. М., 2007. – С. 77.
- Романюк Ф.П. Особенности иммунного статуса у детей раннего возраста с приступом бронхиальной астмы и острым обструктивным бронхитом на фоне ОРЗ / Ф.П. Романюк, Т.А. Сидорова, А.Р. Тихомирова, С.В. Петленко, Е.П. Начарова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: матер. науч.-практ. конф. молодых ученых. – СПб.: Изд. дом СПб МАПО, 2007. С. 310-311.
- Тихомирова А.Р. Дифференциальная диагностика бронхообструктивного синдрома в раннем детском возрасте / А.Р.Тихомирова, Ф.П. Романюк // Сб. матер. науч.-практ. конф., посвящ. 125-летию МАПО и 30-летию Каф. педиатрии №3 с курсом неонатологии «Проблемы педиатрии». СПб. С. 137-145.
- Тихомирова А.Р. Факторы риска развития БА у детей младшего возраста / А.Р. Тихомирова, Ф.П. Романюк, Н.А. Багге // Матер. XXXXI науч. конф. «Хлопинские чтения». – СПб. С. 195-199.
- Тихомирова А.Р. Применение иммуномодулирующей терапии у детей младшего возраста с рецидивирующим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой /А.Р. Тихомирова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: сб. тезисов науч.-практ. конф. молодых ученых. СПб.: Изд. дом СПб МАПО, 2008. С. 246-248.
- Тихомирова А.Р. Применение тимогена у детей раннего и дошкольного возраста с острым обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой на фоне острых респираторных инфекций / А.Р. Тихомирова, Ф.П. Романюк, Т.А. Сидорова, С.В. Петленко, Е.П. Начарова // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2008. – Т.87, №4. – С. 45-51.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ:
| АД | - атопический дерматит |
| АЗ | - аллергическое заболевание |
| АР | - аллергический ринит |
| БА | - бронхиальная астма |
| БОС | - бронхообструктивный синдром |
| ОРИ | - острая респираторная инфекция |
| ПЗФ | - показатель завершенности фагоцитоза |
| ПЯН | - полиморфноядерные нейтрофилы |
| РОБ | - рецидивирующий обструктивный бронхит |
| РТМЛ | - реакция торможения миграции лейкоцитов |
| ФП | - фагоцитарный показатель |
| ФЧ | - фагоцитарное число |
| ЦИК | - циркулирующие иммунные комплексы средней массы |
