Клинико-функциональная характеристика энтеропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами
На правах рукописи
Загребина Екатерина Александровна
КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНТЕРОПАТИЙ, ИНДУЦИРОВАННЫХ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
14.01.04 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ижевск – 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия»
Научный руководитель
доктор медицинских наук, профессор Вахрушев Яков Максимович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, доцент Абдулхаков Рустем Аббасович
кандидат медицинских наук, доцент Савельева Татьяна Викторовна
Ведущая организация
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, г. Москва
Защита состоится «14» октября 2010 года в 10
часов на заседании диссертационного совета Д.208.029.01 при ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».
Автореферат разослан « » сентября 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Казакова И.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Острая, хроническая (и рецидивирующая) боль – ведущий клинический симптом заболеваний опорно-двигательного аппарата, большинство которых классифицируются как «ревматические болезни» (М.Л. Машфорд, 2004; Е.Л. Насонов, Л.Б. Лазебник и др., 2006; А.Е. Каратеев, 2007; Н.А. Шостак, 2007). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее важных «симптоматических» лекарственных средств, особенно при лечении ревматических болезней. Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, наиболее характерных для заболеваний ревматической природы (Е.С. Цветкова, 1999; Л.П. Ананьева, 2002; Р.М. Балабанова и др., 2002; Ю.В. Васильев, 2005; И.А. Зборовская, 2005).
С другой стороны, важной проблемой у больных с ревматическими заболеваниями, принимающих НПВП, является развитие осложнений (В.Т. Комаров, 2001; А.Е. Каратеев, 2004, 2006; Е.Л. Насонов, 2004, 2006). Негативное влияние НПВП на слизистую оболочку (СО) может отмечаться во всех отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), от полости рта до прямой кишки (Т.Л. Лапина, 2001; А.И. Парфенов, 2002; Е.Л. Насонов, Л.Б. Лазебник и др., 2006). Воздействие НПВП на верхние отделы ЖКТ хорошо известно, поскольку связано с высокой частотой осложнений (А.Е. Каратеев, 2004; Ю.В. Васильев, 2007; С.Г. Бурков, 2008; Н.П. Збитнева, 2008). Однако, изменения в более дистальных отделах ЖКТ, возникающие под влиянием НПВП, изучены значительно меньше, в частности, это касается поражения тонкой кишки (I. Bjarnason, 1986; D. Adebayo, 2006). В тонкой кишке происходит всасывание большей части НПВП при пероральном приеме, что создает предпосылки для локального повреждающего воздействия препаратов (А.Е. Каратеев, 2004).
Снижение устойчивости клеток тонкой кишки связывают с негативным воздействием НПВП на ферментные системы митохондрий эпителиоцитов, за счет чего блокируется процесс окислительного фосфорилирования и провоцируется каскад некробиотических изменений (T. Mahmud, 1998; S. Somasundaram, 2000). Селективные ингибиторы ЦОГ-2, хотя и считаются более безопасными, также могут вызывать повреждение кишечника (M. Bogas, 2006). При этом недостаточно изученными остаются особенности нарушения функционального состояния тонкой кишки при использовании селективных (с-НПВП) и неселективных ингибиторов ЦОГ (н-НПВП). Малочисленны исследования, посвященные вопросам интерпретации клинических симптомов при НПВП-индуцированной энтеропатии, в том числе расстройствам моторики ЖКТ и развитию диареи (G. Bassotti et al., 1998; O. Chassany, 2000).
В этой связи актуальным остается изучение особенностей нарушений функционального состояния кишечника для разработки лечебно-профилактических мероприятий при НПВП-индуцированной энтеропатии.
Цель исследования - на основе комплексных клинико-функциональных исследований кишечника совершенствование лечения больных НПВП- индуцированной энтеропатией.
Задачи исследования:
- Изучение особенностей клинического течения НПВП-индуцированной
энтеропатии.
- Комплексная оценка функционального и морфологического состояния
тонкой кишки у больных с различной продолжительностью приема НПВП.
- Изучение роли нейрогуморальных факторов в нарушении
функционального состояния тонкой кишки у больных, принимающих НПВП.
- Сравнительная оценка изменений клинико - функционального
состояния тонкой кишки при использовании н-НПВП и с-НПВП.
- Изучение терапевтической эффективности сочетанного приема креона
и хилака форте при НПВП-индуцированной энтеропатии по данным ближайших и отдаленных наблюдений.
Научная новизна. В результате комплексных исследований впервые дана сравнительная оценка клинического течения и характера нарушения пищеварительной и всасывательной функции тонкой кишки у больных в зависимости от продолжительности приема НПВП. Выявлены нарушения метаболизма углеводов, белков, липидов и электролитов при НПВП-индуцированной энтеропатии. Впервые исследованы нейрогуморальные регуляторные факторы и установлена их роль в нарушении функционального состояния тонкой кишки у больных, использующих НПВП. Описаны особенности изменений функционального и морфологического состояния тонкой кишки при использовании н-НПВП и с-НПВП. Дано клинико-патогенетическое обоснование сочетанного применения креона и хилака форте при НПВП-энтеропатии.
Практическая значимость. Результаты исследований вносят вклад в углубление современных представлений о клинико-функциональных и морфологических изменениях тонкой кишки при использовании НПВП. Последовательное применение нагрузочных проб с моно-, ди-, и полисахаридами позволяет выявить характер нарушения в пищеварительно-резорбционном процессе у больных НПВП-индуцированной энтеропатией. Использование хилака форте и креона в составе комплексной терапии позволяет повысить эффективность лечения НПВП-энтеропатии.
Положения, выносимые на защиту:
- У больных, использующих НПВП, нарушается функциональное
состояние тонкой кишки, при этом нарушение всасывания возникает первоначально в проксимальном отделе тонкой кишки, однако с увеличением продолжительности приема препаратов наступает нарушение кишечного пищеварения на уровне мембранного и полостного этапов гидролиза.
- В патогенезе расстройств пищеварительной и всасывательной функции
тонкой кишки значительна роль нарушений моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта и морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки.
- В нарушении функционального состояния тонкой кишки у больных,
принимающих НПВП, существенное значение принадлежит гормональным факторам.
- Включение в комплексную терапию креона и хилака форте у больных,
использующих НПВП, приводит к восстановлению пищеварения и всасывания в тонкой кишке, улучшению морфологического состояния слизистой оболочки тонкой кишки, благоприятно влияет на биоценоз кишечника, метаболизм углеводов, белков, липидов и электролитов.
Внедрение в практику. Метод лечения больных НПВП-индуцированной энтеропатией внедрен в практику I терапевтического, II терапевтического и гастроэнтерологического отделений МУЗ ГКБ № 8 им. Однопозова И.Б. г. Ижевска, терапевтического отделения МСЧ № 10 г. Ижевска.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 1 в журнале, рекомендуемом ВАК и информационное письмо, утвержденное МЗ Удмуртской республики.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008), на Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2009), на III и IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008, 2009), на IX и X съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2009, 2010), на Общероссийской научной конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Москва, 2009), на IV Общероссийской научной конференции «Современные проблемы науки и образования» (Москва, 2009), на 11-м Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2009» (Москва, 2009).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 223 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 298 источников отечественных и 120 - иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 29 рисунками, 2 клиническими примерами.
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач в клинических условиях проведено углубленное обследование 145 больных, принимающих НПВП по поводу остеоартроза, за период 2006-2009 гг. Диагностика остеоартроза базировалась на классических клинико-рентгенологических признаках. Диагноз «остеоартроз» соответствовал критериям Американской коллегии ревматологов (1999 г.). Рентгенологическую стадию заболевания оценивали по классификации Kellgren – Lawrens. Больные в исследуемых группах страдали различными формами остеоартроза: у 84 (57,9%) было диагностировано поражение крупных суставов (гонартроз, коксартроз); часть больных одновременно имела поражение крупных суставов и суставов кистей и стоп – 61 (42,1%). Эти больные были выделены в отдельную группу под условным названием – сочетанная форма остеоартроза (Л.И. Алексеева, 2000). Больные были в возрасте от 40 до 69 лет, из них женщин было 112 (77,2%), мужчин – 33 (22,8%).
Длительность приема НПВП составила у 79 человек менее 3 лет, из них 33 больных принимали н-НПВП (диклофенак ретард 100 мг в сутки в
таблетированной форме) и 46 больных с-НПВП (нимесулид – найз 100 мг в сутки или мелоксикам – мовалис 15 мг в сутки в таблетированной форме); более 3 лет принимали 66 больных, из них 28 больных принимали н-НПВП и 38 – с-НПВП.
При обследовании больных, помимо клинических данных, использованы результаты комплексного исследования функционального состояния тонкой кишки. Для изолированного исследования резорбтивных процессов использованы вещества, не подвергающиеся ферментативной обработке в кишке: глюкоза, Д-ксилоза. Концентрацию глюкозы в крови натощак и прирост ее в течение двух часов после нагрузки углеводами определяли глюкооксидантным энзиматическим методом. Содержание D-ксилозы определяли по методу Roe и Rice в пятичасовой порции мочи (первая за 2, вторая за 3 последующих часа) спустя после приема ее внутрь в количестве 5 г. Состояние пристеночного пищеварения оценивалось по результатам усвоения в тонкой кишке дисахарида сахарозы. Для характеристики полостного пищеварения в тонкой кишке использована проба с растворимым крахмалом. Последовательное применение указанных нагрузочных проб позволяет оценить как процессы гидролиза, так и абсорбцию. У всех обследованных проводили изучение копрограммы.
Для выяснения механизмов нарушения пищеварительной и всасывательной функции тонкой кишки у больных, использующих НПВП, в динамике проведены исследование биоценоза кишечника, двигательной функции кишечника по данным пассажа контраста по тонкой кишке, гастроэнтероколоносцинтиграфии, исследование морфологического состояния слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (ДПК). Проводились общепринятые клинические исследования (общий белок и его фракции, холестерин, 
-липопротеиды, триглицериды, калий, натрий, кальций), позволяющие оценить состояние обменных процессов в организме.
В оценке морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки использованы результаты эндоскопического и гистологического исследования слизистой ДПК. По данным Парфенова А.И. (1999, 2002) патологические изменения в тощей кишке и постбульбарном отделе ДПК у большинства больных с синдромом нарушенного всасывания бывают однонаправленными. При эндоскопическом исследовании осуществлялась прицельная биопсия 3-5 кусочков из луковицы и постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки (ДПК). Биоптаты слизистой оболочки фиксировались в 10% нейтральном формалине и заливались в парафин. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, Шифф-йодной кислотой (ШИК-реакция).
Изучение базального уровня гормонов (гастрина, инсулина, кортизола, тироксина – Т4, тиреотропного гормона – ТТГ) проведено методом электрохемилюминисцентного иммуноанализа.
Лабораторные и инструментальные исследования проводились в динамике до и после курса лечения, а также в отдаленные сроки (через 1 год после проведенной терапии). Результаты специальных лабораторно - инструментальных исследований сравнивали с показателями контрольной группы, которую cоставили 45 практически здоровых лиц.
Результаты исследования представлены в международных единицах СИ и подвергнуты статистической обработке, которая включала традиционные методики вычисления относительных (P) и средних величин (M) с определением их ошибок (
m). Оценка достоверности различий показателей и средних величин осуществлялась с использованием параметрических (критерий Стьюдента (t), достоверными считались различия при p<0,05) и непараметрических критериев (критерий согласия 
2). Для определения наличия связи между признаками использовался коэффициент парной корреляции Пирсона (r).
Результаты исследования и обсуждение
У больных выявлены следующие факторы риска развития НПВП-энтеропатии: возраст старше 65 лет у 62 больных (42,8%), большие дозы НПВП у 54 больных (37,2%), сопутствующий прием антикоагулянтов у 18 человек (12,4%), дивертикулы кишечника - у 2 (1,4%).
В структуре сопутствующей патологии преобладали сердечно- сосудистые болезни – у 82,1% больных (прежде всего артериальная гипертония – у 54,5%) и хронические заболевания ЖКТ – у 77,2% больных, частота встречаемости которых увеличивается при продолжительном приеме НПВП.
У больных констатированы те или иные диспепсические симптомы, чаще сочетание двух и более симптомов. Основными клиническими симптомами поражения кишечника при использовании НПВП были вздутие живота (22,1% больных) и нарушение стула (55,2% больных), которые нарастали по мере увеличения продолжительности приема НПВП. Нарушение стула в виде запора, диареи, чередования запоров и поносов выявлено при приеме НПВП в 14,5%, 32,4% и 8,3% случаев соответственно.
В 15,2% случаев отмечен болевой синдром, характерный для поражения кишечника, при этом 5,1% и 14,6% больных отметили появление болей в околопупочной области, 2,5% и 10,4% больных – спастические боли в правой подвздошной области при приеме НПВП до 3 лет и свыше 3 лет соответственно.
При физикальном обследовании выявлены следующие симптомы, свидетельствующие о поражении кишечника: симптомы трофических расстройств (сухость, шелушение, снижение тургора и эластичности кожи, ломкие ногти, легко выпадающие волосы) на фоне приема НПВП до 3 лет в
11,4% случаев, на фоне более продолжительного приема НПВП – в 21,2% случаев. Обложенность языка серовато-белым налетом выявлена на фоне приема НПВП менее 3 лет – в 17,7% случаев, на фоне приема НПВП более 3 лет – в 56,1% случаев; болезненность в точке Поргеса и околопупочной области – у 5,1% и у 15,2% больных, болезненность при пальпации отделов толстой кишки – в 8,0% и 9,1% случаев при приеме НПВП до 3 лет и свыше 3 лет соответственно.
С увеличением продолжительности использования НПВП усугубляется нарушение мембранного и полостного этапов пищеварения. Так, при проведении нагрузочной пробы с сахарозой у больных, принимавших НПВП до 3 лет, прирост уровня глюкозы в течение 30 минут в сравнении с контролем (2,60
0,22 ммоль/л) существенно не отличался (2,05
0,24 ммоль/л, p>0,05). У больных, принимающих НПВП больше 3 лет, в приросте глюкозы (1,89
0,17 ммоль/л) отмечено достоверное его снижение (p<0,05). Прирост гликемии при проведении нагрузочной пробы с сахарозой у больных, принимающих н-НПВП, был достоверно ниже, чем при применении с-НПВП. Изменение усвоения сахарозы может быть связано не только с подавлением собственно мембранного пищеварения, но и с нарушением адсорбции ферментов (главным образом, панкреатических), принимающих участие в мембранном пищеварении. Деятельность этих двух систем тесно связана (А.М. Уголев, 1986).
Прирост уровня глюкозы через 30 минут после приема крахмала в сравнении с контролем (1,54
0,31 ммоль/л) был ниже как до 3 лет приема
НПВП (1,22
0,19, p>0,05), так и больше 3 лет приема НПВП (0,82
0,17, p<0,05). Прирост гликемии после нагрузки крахмалом составил на фоне
приема н-НПВП 0,73
0,15 ммоль/л (p<0,05), при использовании с-НПВП - 1,29
0,20 ммоль/л (p>0,05). Различия в нарушении полостного этапа пищеварения между н-НПВП и с-НПВП были достоверными (p<0,05). Более выраженное нарушение полостного пищеварения при продолжительном приеме НПВП, возможно, связано с выявленным превалирующим количеством сопутствующей патологии ЖКТ при приеме НПВП более 3 лет. Кроме того, как показано ниже, при продолжительном приеме НПВП нарастают явления дисбиоза кишечника.
При исследовании резорбционной функции тонкой кишки с помощью нагрузочной пробы с глюкозой в течение 30 минут у больных, принимавших НПВП как до 3 лет, так и более 3 лет, существенно не отличался (1,84
0,18 ммоль/л и 1,91
0,22 ммоль/л соответственно) и был достоверно ниже контроля (2,70
0,21 ммоль/л, p<0,05). В целом, нарушение всасывания глюкозы отмечено у 58,7% больных на фоне приема н-НПВП и у 41,3% больных на фоне приема с-НПВП.
Концентрация D-ксилозы в моче в первые два часа по пятичасовой пробе, характеризующая состояние всасывания в проксимальном отделе тонкой кишки, в сравнении с контролем (1,29
0,09 г/л) была достоверно ниже до 3 лет приема НПВП (0,95
0,06 г/л, p<0,01) и при приеме НПВП более 3 лет (0,99
0,08 г/л, p<0,05). В последующие 3 часа выявлено незначительное снижение всасывания D-ксилозы в сравнении с контролем (0,96
0,07 г/л): до 3 лет приема НПВП уровень ее составил 0,85
0,06 г/л (p>0,05), больше 3 лет приема НПВП – 0,93
0,06 г/л (p>0,05). Нарушения всасывания D-ксилозы в тонкой кишке как при использовании н-НПВП, так и с-НПВП носили однонаправленный характер, а отмеченные при этом различия были несущественными. Следовательно, при приеме НПВП существенное нарушение всасывания наблюдается в начальном отделе тонкой кишки и в первые годы их применения.
Важным моментом в изменении этапов пищеварительного процесса в тонкой кишке у больных при патологии желудочно-кишечного тракта являются механизмы компенсации и перераспределения нарушенных функций (А.Б. Петухов, 2000; С.Т. Метельский, 2004). С этим мы связываем, установленные нами связи между показателями процессов резорбции, мембранного и полостного этапов пищеварения. Корреляционный анализ между приростом гликемии после нагрузки сахарозой и концентрацией D-ксилозы в моче показал средней силы обратную связь (r= - 0,58; p<0,05), то есть при угнетении пристеночного пищеварения активность резорбционной функции возрастает. Между приростом гликемии после нагрузки крахмалом и показателями экскреции D-ксилозы также отмечена умеренная обратная связь (r= - 0,51; p<0,05).
У больных с различной продолжительностью использования НПВП выявлены те или иные моторно-эвакуаторные расстройства желудочно-кишечного тракта с преобладанием ускоренной эвакуации по кишечнику, которая была отмечена в 33,3% случаев.
У 79,3% больных выявлен дисбиоз кишечника, из них у 63,8% больных отмечены различные варианты сочетанного нарушения микрофлоры толстой кишки. Среди больных с нарушением микробиоценоза кишечника, принимающих НПВП, дисбиоз I степени выявлен в 40,5% случаев, II степени – в 49,3% случаев, III степени - в 10,2% случаев. Дисбиотические изменения микрофлоры кишечника более выражены при продолжительном приеме НПВП в сравнении с больными, использующими НПВП менее 3 лет.
При проведении корреляционного анализа нами выявлена умеренная отрицательная связь между степенью дисбиоза и приростом гликемии после нагрузки сахарозой и крахмалом (r= - 0,61; p<0,05 и r= - 0,68; p<0,05 соответственно) и умеренная положительная связь между степенью дисбиоза и уровнем D-ксилозы мочи (r= 0,54; p<0,05). При более выраженном нарушении микробиоценоза кишки больше нарушается пристеночное и полостное пищеварение, что согласуется с ранее проведенными исследованиями (А.И. Парфенов, 1999; В.Т. Ивашкин и соавт., 2002).
В результате эндоскопического и гистологического исследования слизистой оболочки постбульбарного отдела ДПК, являющейся начальным отделом кишечника, при использовании НПВП до 3 лет выявлен дуоденит без атрофии у 36,4% больных. Атрофический дуоденит установлен у 4,5% больных. Эрозивное поражение слизистой оболочки ДПК выявлено у 9,1% больных. Язва ДПК выявлена у 2,3% больных. При приеме НПВП более 3 лет выявлены явления дуоденита без атрофии у 22,9% больных. В 31,3% случаев установлен атрофический дуоденит. Эрозивное поражение слизистой оболочки ДПК выявлено у 2,1% больных. Дефекты слизистой оболочки (эрозии, язвы) встречались чаще при приеме НПВП до 3 лет, для более продолжительного использования НПВП были характерны атрофические изменения слизистой оболочки ДПК.
На фоне приема н-НПВП при исследовании постбульбарного отдела ДПК дуоденит без атрофии установлен у 41,3% больных, атрофический дуоденит – у 23,9%, эрозии ДПК – у 8,7%, язва ДПК – у 2,2%. При приеме с-НПВП – дуоденит без атрофии выявлен у 17,4% больных, атрофический дуоденит – у 13,0%, эрозии ДПК – у 2,2%, язва ДПК не выявлена.
Изучение гормонального статуса у больных, принимающих НПВП, показало повышение уровня гастрина, более выраженное при продолжительном приеме НПВП (табл. 1). Базальный уровень кортизола при использовании НПВП менее 3 лет был достоверно выше по сравнению с показателями контрольной группы. Средний уровень инсулина на фоне приема НПВП был незначительно снижен по сравнению с контролем. Выявлено достоверное снижение тироксина на фоне существенного повышения уровня ТТГ при использовании НПВП.
Для выяснения роли гормональных факторов в развитии мальдигестии и мальабсорбции у больных, принимающих НПВП, проведены корреляционные исследования между отдельными гормонами и показателями функционального состояния ТК. Важную роль в полостном пищеварении играют гастрин, инсулин и Т4. Так, нами выявлена прямая связь средней силы между полостным пищеварением и уровнями гастрина, кортизола, Т4 и инсулина, то есть на фоне повышения уровня гастрина и кортизола наблюдается усиление процессов полостного пищеварения в кишечнике (табл. 2). С другой стороны, на фоне снижения уровня Т4 и инсулина наблюдается угнетение кишечного пищеварения.
Вероятно, это связано с тропным действием гастрина и инсулина на экзокринную функцию поджелудочной железы, что играет важную роль на начальных этапах гидролиза. Так, проведенный нами корреляционный анализ показал стимулирующую роль гастрина в секреции амилазы крови (r= + 0,58; p<0,05), а также умеренную положительную связь уровня амилазы с полостным этапом пищеварения (r= +0,34; p>0,05).
Выявлена средней силы прямая связь между мембранным пищеварением и уровнями Т4 и инсулина крови, то есть, отмечено однонаправленное снижение мембранного пищеварения и уровней Т4 и инсулина.
Установлена отрицательная средней силы корреляция между приростом гликемии после нагрузки глюкозой с уровнями гастрина, кортизола и ТТГ. Между инсулином и всасывательной функцией ТК выявлена, напротив, умеренная прямая зависимость.
В зависимости от проводимой терапии наблюдаемые нами больные были разделены на две группы. В группу наблюдения вошли 47 больных, получавших на фоне приема НПВП и антисекреторных препаратов в составе комплексной терапии креон и хилак форте. Хилак форте назначался в дозе 40-60 капель 3 раза в день за 30 минут до еды и креон 10000 по 1 капсуле 3 раза в день в начале еды. Основанием для применения предлагаемой медикаментозной комбинации может
Таблица 1
Данные исследования базального уровня гормонов в динамике терапии НПВП
| Обследуемые группы | Гастрин (нг/л) | Кортизол (нмоль/л) | ТТГ (мМЕ/л) | Т4 (пмоль/л) | Инсулин (мМЕ/мл) |
| До 3 лет приема НПВП | 62,3 5,2 n = 26 p1<0,05 p2>0,05 | 507,4 42,6 n = 31 p1>0,05 p2<0,01 | 2,49 0,14 n = 27 p1>0,05 p2<0,05 | 16,91 0,49 n = 27 p1>0,05 p2<0,01 | 9,85 0,31 n = 20 p1>0,05 p2>0,05 |
| Больше 3 лет приема НПВП | 78,3 5,6 n = 24 p2<0,001 | 425,6 23,7 n = 21 p2>0,05 | 2,93 0,27 n = 27 p2<0,01 | 17,87 0,36 n = 27 p2<0,05 | 9,01 0,49 n = 17 p2>0,05 |
| Контрольная группа | 51,8 4,1 n = 20 | 364,8 22,3 n = 18 | 2,09 0,13 n = 15 | 18,90 0,34 n = 19 | 10,44 0,67 n = 20 |
Примечание: p1 – достоверность по отношению к группе больных, принимавших НПВП более 3 лет;
p2 – достоверность по отношению к контрольной группе;
n – число наблюдений.
Таблица 2
Показатели корреляции между уровнями гормонов и показателями пищеварительно-всасывательной функции тонкой кишки (r)
| Функциональные пробы | Гастрин | Кортизол | ТТГ | Т4 | Инсулин |
| Прирост гликемии после нагрузки глюкозой | - 0,63 p<0,05 | - 0,69 p<0,01 | - 0,57 p<0,05 | + 0,23 p>0,05 | + 0,58 p<0,05 |
| Прирост гликемии после нагрузки сахарозой | + 0,13 p>0,05 | +0,17 p>0,05 | - 0,19 p>0,05 | + 0,31 p>0,05 | + 0,44 p<0,05 |
| Прирост гликемии после нагрузки крахмалом | +0,61 p<0,05 | +0,47 p<0,05 | + 0,08 p>0,05 | + 0,36 p>0,05 | + 0,54 p<0,05 |
Примечание: p – достоверность показателя.
служить стремление воздействовать одновременно как на восполнение ферментов в кишечнике (креон), так и на нормализацию кишечного микробиоценоза и регенерацию поврежденных эпителиальных клеток кишечной стенки (хилак форте). В группу сравнения вошли 44 человека, принимавших НПВП под прикрытием традиционными антисекреторными препаратами (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых H2-рецепторов). Курс лечения составил 21 день.
Применение креона в сочетании с хилаком форте при использовании НПВП чаще устраняло боли в околопупочной области и правой подвздошной области, метеоризм и урчание в животе, нарушение стула. У больных группы наблюдения болевой синдром уменьшался на 4-6 день лечения, а купировался на 8-10. В группе сравнения положительные изменения происходили на 7-9 и 12-14 дни, соответственно. В ходе лечения отмечено улучшение аппетита у 38,3% больных группы наблюдения и у 29,5% больных группы сравнения. Больные группы наблюдения в среднем прибавили в весе за время лечения на 2 кг, в то время как группы сравнения – на 0,5-1 кг.
На фоне терапии у больных группы наблюдения пальпаторная болезненность в околопупочной области и точке Поргеса исчезла в 83,3% случаев, в то время как в группе сравнения в 40,0% случаев.
В процессе лечения, наряду с общеклиническими данными, у больных группы наблюдения отмечена положительная динамика функционального состояния тонкой кишки. Уровень абсолютного прироста гликемии через 30 минут после нагрузки глюкозой в группе наблюдения составил до лечения 1,86
0,19 ммоль/л, после лечения – 2,48
0,16 ммоль/л (p<0,05), в то время как в группе сравнения он до и после лечения достоверно не отличался и составил 1,89
0,15 ммоль/л и 1,91
0,21 ммоль/л соответственно (p>0,05) (табл. 3).
Под влиянием лечения в группе наблюдения отмечено увеличение всасывания D-ксилозы, при этом уровень D-ксилозы в моче в первые два часа по пятичасовой пробе в процессе проводимой терапии существенно увеличился, в последующие 3 часа пробы достоверно не изменился. В группе сравнения существенного изменения уровня D-ксилозы в ходе лечения не выявлено. (табл. 3). После курса лечения в группе наблюдения улучшался гидролиз сахарозы и крахмала в тонкой кишке (табл. 4).
В процессе лечения в обеих группах больных наблюдалась положительная динамика со стороны эндоскопической и гистологической картины СО постбульбарного отдела ДПК, более выраженная в группе наблюдения. В группе сравнения данные изменения касались лишь выраженности воспалительного процесса, при этом отмечено незначительное уменьшение воспалительной инфильтрации у 68,2% больных. В группе наблюдения под влиянием лечения в СО постбульбарного отдела ДПК выявлено более выраженное уменьшение интенсивности воспалительного инфильтрата, уменьшение количества гранулоцитов. Терапия способствовала восстановлению щеточной каемки энтероцитов, уменьшению зон дистрофически измененных энтероцитов в апикальной части ворсинки. Приведенные данные свидетельствуют о снижении активности воспаления и восстановлении структуры эпителия у больных группы наблюдения.
В группе наблюдения отмечено выраженное улучшение состояние микробиоценоза кишечника, при этом у 92,3% больных, принимающих НПВП, с
дисбиозом I и II степени, в ходе терапии восстановился эубиоз кишечника. У больных с дисбиозом III степени отмечена положительная динамика с исходом в дисбиоз I и II степени.
После проведенного курса лечения больных отмечено достоверное снижение уровня кортизола в обеих группах больных в сравнении с контролем. Уровень гастрина в процессе терапии в группе наблюдения достоверно снизился в сравнении с контролем, в группе сравнения, напротив, имел тенденцию к увеличению. Уровень инсулина в процессе терапии в группе сравнения существенно не изменился, в группе наблюдения достоверно увеличился. В обеих группах больных уровень ТТГ имел тенденцию к снижению, а уровень Т4 – к повышению (табл. 5).
На фоне лечения отмечена тенденция к увеличению уровня общего белка с 66,25
3,14 г/л до 71,24
1,49 г/л (p>0,05) в группе наблюдения и с 65,23
2,36 г/л до 66,82
2,02 (p>0,05) в группе сравнения. В ходе терапии увеличился уровень 
-липопротеидов в группе наблюдения с 4,33
0,15 г/л до 5,04
0,19 г/л (p<0,05), в группе сравнения уровень их существенно не изменился. Уровень K+ в группе наблюдения увеличился с 4,45
0,07 ммоль/л до 4,75
0,11 ммоль/л (p<0,05), в группе сравнения – с 4,53
0,05 ммоль/л до 4,59
0,06 ммоль/л (p>0,05). В содержании Na+ и Ca2+ в динамике лечения существенных изменений не отмечено.
Подтверждением эффективности нового метода лечения являются не только ближайшие, но и отдаленные результаты терапии. С целью оценки
Таблица 3
Характеристика функционального состояния тонкой кишки у больных, принимающих НПВП, при углеводных нагрузках в процессе лечения
| Углеводные нагрузки | Период исследования | Группы обследованных | ||||
| Группа наблюдения | Группа сравнения | Группа контроля | ||||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |||
| Проба с глюкозой (ммоль/л) | Натощак | 3,72 0,21 n=29 | 3,66 0,18 n=26 | 3,71 0,29 n=31 | 3,59 0,14 n=26 | 4,24 0,36 n=20 |
| Через 30 минут после нагрузки | 5,58 0,16# n=29 | 6,14 0,18* ** n=26 | 5,60 0,15# n=31 | 5,50 0,17# n=26 | 7,00 0,51 n=20 | |
| Через 1 час после нагрузки | 5,64 0,18# n=29 | 6,25 0,22* ** n=26 | 5,62 0,19# n=31 | 5,59 0,17# n=26 | 7,11 0,53 n=20 | |
| Через 2 часа после нагрузки | 4,26 0,14 n=29 | 4,06 0,19 n=26 | 4,53 0,17 n=31 | 4,29 0,24 n=26 | 4,42 0,33 n=20 | |
| Проба с D-ксилозой (г/л) | Первые два часа пробы | 0,96 0,06# n=25 | 1,22 0,08* ** n=24 | 0,98 0,07# n=27 | 0,99 0,08# n=27 | 1,29 0,09 n=20 |
| Последующие три часа пробы | 0,89 0,05 n=25 | 0,93 0,07 n=24 | 0,87 0,06 n=27 | 0,89 0,05 n=27 | 0,96 0,07 n=20 | |
| Примечание: *- достоверные изменения по отношению к уровню до лечения, p<0,05; ** - достоверные изменения по отношению к группе сравнения, p< 0,05; # - достоверные изменения по отношению к группе контроля, p< 0,05; n- число наблюдений. | ||||||
Таблица 4
Характеристика функционального состояния тонкой кишки у больных, принимающих НПВП, при углеводных нагрузках в процессе лечения (ммоль/л)
| Углеводные нагрузки | Период исследования | Группы обследованных | ||||
| Группа наблюдения | Группа сравнения | Группа контроля | ||||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |||
| Проба с сахарозой | Натощак | 3,75 0,16 n=25 | 4,01 0,23 n=24 | 3,82 0,19 n=27 | 3,79 0,17 n=27 | 4,30 0,26 n=20 |
| Через 30 минут после нагрузки | 5,64 0,22# n=25 | 6,40 0,18* ** n=24 | 5,67 0,15# n=27 | 5,73 0,13# n=27 | 6,86 0,31 n=20 | |
| Через 1 час после нагрузки | 5,59 0,17# n=25 | 6,43 0,19* ** n=24 | 5,62 0,18# n=27 | 5,70 0,15 n=27 | 7,00 0,68 n=20 | |
| Через 2 часа после нагрузки | 3,48 0,24 n=25 | 3,64 0,14 n=24 | 3,57 0,22 n=27 | 3,44 0,21 n=27 | 4,35 0,43 n=20 | |
| Проба с крахмалом | Натощак | 3,58 0,11 n=28 | 3,64 0,15 n=25 | 3,49 0,24 n=29 | 3,52 0,13 n=24 | 4,15 0,36 n=20 |
| Через 30 минут после нагрузки | 4,45 0,17# n=28 | 5,08 0,22* ** n=25 | 4,32 0,15# n=29 | 4,40 0,15# n=24 | 5,72 0,27 n=20 | |
| Через 1 час после нагрузки | 4,54 0,19# n=28 | 5,21 0,17* ** n=25 | 4,49 0,24# n=29 | 4,52 0,21# n=24 | 5,80 0,53 n=20 | |
| Через 2 часа после нагрузки | 3,82 0,31 n=28 | 4,10 0,16 n=25 | 3,94 0,19 n=29 | 3,99 0,17 n=24 | 4,30 0,36 n=20 | |
| Примечание: *- достоверные изменения по отношению к уровню до лечения, p<0,05; ** - достоверные изменения по отношению к группе сравнения, p< 0,05; # - достоверные изменения по отношению к группе контроля, p< 0,05; n- число наблюдений. | ||||||
Таблица 5
Исследование уровней гормонов в динамике проводимой терапии
| Обследуемые группы | Период исследования | Гастрин (нг/л) | Кортизол (нмоль/л) | ТТГ (мМЕ/л) | Т4 (пмоль/л) | Инсулин (мМЕ/мл) |
| Группа наблюдения | До лечения | 69,8 4,3# n=22 | 501,3 39,4# n=27 | 2,65 0,19# n=23 | 17,21 0,15# n=23 | 9,42 0,15 n=17 |
| После лечения | 49,97 5,9* ** n=22 | 359,6 16,7* n=27 | 2,31 0,17** n=23 | 17,84 0,23* ** # n=23 | 10,47 0,21* ** n=17 | |
| Группа сравнения | До лечения | 71,1 5,1# n=24 | 499,7 41,1# n=21 | 2,81 0,25# n=25 | 17,01 0,21# n=25 | 9,27 0,33 n=17 |
| После лечения | 75,3 4,8# n=24 | 400,1 29,8* n=21 | 2,73 0,13# n=25 | 17,12 0,19# n=25 | 9,24 0,11 n=17 | |
| Контрольная группа | 51,8 4,1 n=20 | 364,8 22,3 n=18 | 2,09 0,13 n=15 | 18,90 0,34 n=19 | 10,44 0,67 n=20 | |
Примечание: * - достоверные изменения по отношению к исходному показателю, p<0,05;
** - достоверные изменения по отношению к группе сравнения, p<0,05;
# - достоверные изменения по отношению к группе контроля, p<0,05;
n – число наблюдений.
терапевтической эффективности лекарственных препаратов в течение одного года нами наблюдалось 29 больных, получавших креон и хилак форте в составе комплексной терапии. В течение года после курса проведенной терапии у 86,2% больных, принимающих НПВП, не было рецидивов заболеваний органов пищеварительной системы. Исследование пищеварительной и всасывательной функции тонкой кишки показало, что через год после проведенной терапии все показатели, кроме пробы с D-ксилозой, стали сопоставимы с исходным уровнем.
Таким образом, сочетанное применение креона и хилака форте способствует эффективному восстановлению нарушенных процессов гидролиза и абсорбции, а также микробиоценоза кишечника, вызванных приемом НПВП. В отдаленные сроки по данным проведенных исследований через год при отсутствии повторных курсов приема креона и хилака форте положительные изменения нивелируются.
ВЫВОДЫ
- У больных остеоартрозом на фоне приема НПВП в 65,5% случаев
выявлены клинико-функциональные симптомы поражения тонкой кишки. Основными клиническими симптомами поражения кишечника при использовании НПВП были метеоризм, нарушение стула, боли в околопупочной области, которые нарастали по мере увеличения продолжительности приема НПВП.
- При использовании НПВП нарушение всасывания возникает
первоначально в проксимальном отделе тонкой кишки, однако с увеличением продолжительности приема препаратов наступает нарушение кишечного пищеварения на уровне мембранного и полостного этапов гидролиза.
- При морфологическом исследовании у 72,8% больных отмечены
признаки воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. При этом дефекты слизистой оболочки (эрозии, язвы) чаще встречались при продолжительности приема НПВП менее 3 лет; при более продолжительном приеме НПВП возникают атрофические изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.
- Анализ негативного действия различных по механизму действия
НПВП показал, что с-НПВП, в сравнении с н-НПВП, в меньшей степени поражают тонкую кишку. Об этом свидетельствуют выявленные нарушения полостного и пристеночного пищеварения, степень морфологических изменений слизистой оболочки ДПК и данные развития дисбиоза кишечника.
- У больных, использующих НПВП, в периферической крови
наблюдается повышение содержания гастрина, кортизола и ТТГ, а уровни тироксина и инсулина снижаются. Эти сведения имеют важное значение для понимания патогенетической и саногенетической роли гормональных факторов в нарушении полостного, пристеночного и внутриклеточного пищеварения на фоне приема НПВП.
- Курсовое применение креона в сочетании с хилаком форте у больных,
использующих НПВП, оказывает отчетливый терапевтический эффект, выражающийся в улучшении общего состояния больных, устранении и уменьшении болевого синдрома, метеоризма, нормализации стула. Важным следствием терапии является улучшение показателей белков, липидов, электролитов в крови и восстановление состава кишечной микрофлоры.
- В ходе лечения креоном и хилаком форте улучшается пристеночное
пищеварение (у 70,8% больных), полостное пищеварение (у 92,0% больных) и всасывательная функция тонкой кишки (у 76,9% больных). В динамике проведенное морфологическое исследование показало снижение активности воспаления и восстановление структуры эпителия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- При использовании в лечении больных остеоартрозом НПВП
необходим динамический контроль функционального состояния тонкой кишки с использованием нагрузочных тестов с сахарозой, крахмалом, глюкозой и D-ксилозой. Обследование больных обязательно должно включать фиброгастродуоденоскопию с последующим морфологическим исследованием биоптата слизистой из постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки.
- Использование креона 10000 по 1 капсуле 3 раза в день в начале
приема пищи и хилака форте в дозе 40-60 капель 3 раза в день за 30 минут до еды в составе комплексной терапии в течение 21 дня оказывает положительный клинический эффект и приводит к улучшению функций тонкой кишки.
- Наблюдения в отдаленном периоде показали, что курсы лечения
креоном в сочетании с хилаком форте при НПВП-индуцированной энтеропатии целесообразно проводить не реже двух раз в год.
Список опубликованных работ
- Вахрушев Я.М. Клинико-функциональная оценка тонкой кишки при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов / Я.М. Вахрушев, Е.А. Загребина, Е.В. Куцик // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. – 2007. – №21. – С. 131.
- Вахрушев Я.М. Особенности нарушений функционального состояния тонкой кишки при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов / Я.М. Вахрушев, Е.А. Загребина, Е.В. Куцик // Медицинский альманах. – 2008. – №2. – С. 70-71.
- Загребина Е.А. Изучение содержания электролитов в крови при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.А. Загребина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Приложение №32 (Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 6-8 октября 2008 г., Москва).– 2008. – Т. XVIII, №5.– С. 48.
- Вахрушев Я.М. Особенности клинических проявлений поражения тонкой кишки при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов / Я.М. Вахрушев, Е.А. Загребина, Е.В. Куцик // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Приложение №32 (Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 6-8 октября 2008 г., Москва).– 2008. – Т. XVIII, №5.– С. 46.
- Загребина Е.А. Морфофункциональные изменения кишечника, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных с остеоартрозом / Е.А. Загребина, Я.М. Вахрушев // Сборник материалов III национального конгресса терапевтов: «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». – Москва. – 2008. – №21. – С. 91-92.
- Загребина Е.А. Оценка эффективности креона и хилака форте в терапии НПВП-индуцированной энтеропатии / Е.А. Загребина // Материалы IX съезда Научного общества гастроэнтерологов России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ, 2-5 марта, 2009 г., Москва. – Москва. – 2009. – С. 63-64.
- Загребина Е.А. Клинико-функциональная характеристика НПВП-индуцированной энтеропатии / Е.А. Загребина, Я.М. Вахрушев // Материалы IX съезда Научного общества гастроэнтерологов России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ, 2-5 марта, 2009 г., Москва. – Москва. – 2009. – С. 64.
- Загребина Е.А. Исследование гормонального статуса при НПВП-индуцированной энтеропатии / Е.А. Загребина, Я.М. Вахрушев // Успехи современного естествознания. – 2009. – №2. – С. 39-40.
- Вахрушев Я.М. Исследование пищеварительной функции тонкой кишки на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов / Я.М. Вахрушев, Е.А. Загребина // Успехи современного естествознания. – 2009. – №7. – С. 48-49.
- Загребина Е.А. Дисбиоз кишечника на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.А. Загребина // Материалы 11-ого Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2009, Гастроэнтерология Санкт-Петербурга». – 2009. – №2-3. – С. М32-М33.
- Загребина Е.А. Изучение всасывательной функции тонкой кишки при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.А. Загребина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: (Материалы Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 12-14 октября 2009 г., Москва).– 2009. – Т. XIX, №5. – С. 48.
- Загребина Е.А. Исследование электролитного состава сыворотки крови на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.А. Загребина, Е.В. Куцик, Н.С. Воробьева и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: (Материалы Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 12-14 октября 2009 г., Москва). – 2009. – Т. XIX, №5. – С. 47.
- Вахрушев Я.М. Диагностика и лечение энтеропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами: информационное письмо / Я.М. Вахрушев, Е.А. Загребина, Е.В.Куцик. – Ижевск, 2009. – 13 с.
- Загребина Е.А. Оценка терапевтической эффективности хилака форте в сочетании с креоном при НПВС-индуцированной энтеропатии / Е.А. Загребина, Е.В. Куцик, Д.В. Тронина и др. // Сборник материалов IV национального конгресса терапевтов, (XX съезд российских терапевтов). – Москва. – 2009. – С. 93.
- Вахрушев Я.М. Клинико-функциональные изменения тонкой кишки при лечении остеоартроза нестероидными противовоспалительными препаратами / Я.М. Вахрушев, Е.А. Загребина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 3. – С. 18-22.
- Загребина Е.А. Исследование функционального состояния тонкой кишки на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.А. Загребина, Я.М. Вахрушев // Материалы 10-го юбилейного съезда Научного общества гастроэнтерологов России «Российские научные школы. Технологии качества», III совместной школы для врачей AGA и НОГР, 2-5 марта, 2010 г., Москва. – Москва. – 2010. – С. 105-106.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДПК двенадцатиперстная кишка
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
НПВП нестероидные противовоспалительные препараты
н-НПВП неселективные нестероидные противовоспалительные
препараты
с-НПВП селективные нестероидные противовоспалительные
препараты
СО слизистая оболочка
Т4 тироксин
ТК тонкая кишка
ТТГ тиреотропный гормон
ЦОГ циклооксигеназа
