WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Изучение микропротеинурии у больных артериальной гипертензией и оценка гипотензивных и нефропротективных свойств современных гипотензивных препаратов (лизиноприл, квинаприл, небиволол)

На правах рукописи

Еремина Юлия Николаевна

ИЗУЧЕНИЕ МИКРОПРОТЕИНУРИИ

У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

И ОЦЕНКА ГИПОТЕНЗИВНЫХ И НЕФРОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ

СОВРЕМЕННЫХ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ

(ЛИЗИНОПРИЛ, КВИНАПРИЛ, НЕБИВОЛОЛ)

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

14.00.06 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва

2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Марина Васильевна Леонова

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Юрий Борисович Белоусов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Алексей Константинович Стародубцев

Доктор медицинских наук, профессор Юлия Викторовна Котовская

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава.

Защита состоится « » __________2009г. В __________часов

на заседании Диссертационного Совета Д208.040.13 при ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова Росздрава (119991, Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан «__» ________________2009г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д208.040.13

Доктор медицинских наук Владимир Владимирович Архипов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

За последние десятилетия отмечается увеличение более чем в 2,5 раза количества случаев развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), одной из главных причин которой является артериальная гипертензия (АГ). По данным исследования MRFIT – у 1400 наблюдаемых пациентов с различной степенью АГ выявлена тесная связь между уровнями систолического и диастолического АД и риском развития ХПН.

Причинами прогрессии ХПН могут быть - неосведомленность пациентов о своем здоровье, низкая мотивация и приверженность к лечению. С другой стороны - отсутствие должного внимания врачей к больным АГ с точки зрения недостаточной диагностики раннего повреждения органа-«мишени» почек. Выявление ранних маркеров нарушения функции почек наряду с адекватным контролем уровня АД - это важная стратегическая задача в лечении АГ. Ранним маркером гипертонической нефропатии является микропротеинурия.

Кроме того, нет четких ориентиров для врачей в выборе среди большого количества гипотензивных препаратов (ГП) тех, которые обладают нефропротективным эффектом. Подавляющее большинство клинических исследований по изучению нефропротективных свойств ГП проводились у больных с сахарным диабетом (СД) или с уже имеющейся ХПН. Экстраполировать полученные в этих исследованиях результаты на больных с АГ было бы не правильно, учитывая другую этиологию нарушения функции почек.

В настоящее время общепризнанна ведущая роль в формировании и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (САС и РААС), доказано более выраженное влияние на нейрогуморальную активность ингибиторов ангитензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов к ангиотензину II и -адреноблокаторов. Однако для указанных групп отсутствуют данные в отношении нефропротекции конкретных ГП с учетом особенностей фармакокинетики, фармакодинамики и влияния на нейрогуморальную активность.

Драматический рост развития ТХПН и трудности лечения гипертонической почки на поздних стадиях ее развития побуждают к изучению МП для ранней диагностики поражения почек у больных АГ и более тщательному выбору ГП с нефропротективными свойствами.

Цель исследования.

Провести сравнительную оценку влияния на селективную микропротеинурию (СМП) и АД у больных с АГ без сопутствующего заболевания почек при длительном применении: гидрофильного ИАПФ лизиноприла, липофильного ИАПФ квинаприла, небиволола – высокоселективного, липофильного -адреноблокатора нового поколения с вазодилятирующими свойствами.

Задачи исследования.

  1. Изучение взаимосвязи между СМП и различными характеристиками пациентов с АГ при нормальном уровне креатинина.
  2. Изучить динамику показателей функции почек у пациентов с АГ по уровню микроальбуминурии при лечении ИАПФ с различными фармакокинетическими свойствами: лизиноприлом, квинаприлом и бета-адреноблокатором небивололом с вазодилятирующими свойствами.
  3. Изучить динамику показателей функции почек у пациентов с АГ по уровню 2-микроглобулинурии при лечении ИАПФ с различными фармакокинетическими свойствами: лизиноприлом, квинаприлом и -адреноблокатором небивололом с вазодилятирующими свойствами.
  4. Сравнить выраженность гипотензивных эффектов при контроле «офисного» и суточного мониторирования АД каждого из применяемых препаратов.

Научная новизна исследования.

Впервые сравнивается действие ИАПФ, имеющих различную фармакокоинетику: гидрофильного лизиноприла и липофильного квинаприла на АД и функцию почек.

Впервые изучено нефропротективное действие нового высоко селективного -адреноблокатора небиволола с дополнительными вазодилятирующими свойствами у больных АГ.

Впервые проведено подробное изучение корреляционных связей СМП с различными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (ФР ССО) и другими клиническими особенностями у больных с АГ.

В подавляющем большинстве крупных рандомизированных клинических исследований, изучающих нефропротективный эффект ГП, в качестве суррогатной точки контроля используется только один выделяемый с мочой белок – альбумин – показатель нарушения работы клубочкового фильтра. Новизной работы является использование для оценки функции почек показатели селективной микропротеинурии с определением двух низкомолекулярных белков. В данной работе проведена оценка не только роли нарушений клубочковой фильтрации в развитии СМП, но и канальцевой реабсорбции (маркер - 2-микроглобулин), что позволило выявить различия в механизмах нефропротективного эффекта разных ГП.

Впервые изучена практическая значимость определения СМП в различных объемах мочи: суточном количестве и утренней порции для оценки нефропротективного действия ГП.

Практическая значимость.

Результаты анализа изменений значений СМП и АД при терапии лизиноприлом, квинаприлом и небивололом доказывают наличие нефропротективных эффектов этих препаратов и могут использоваться для дифференцированного выбора ГП у больных АГ с СМП – маркером поражения почек как органа-«мишени».

Знание о наличии различий нефропротективных свойств исследуемых препаратов дает возможность оптимизировать эффективность терапии у пациентов АГ с СМП. Установлено, что гидрофильный ИАПФ лизиноприл позволяет быстрее достичь регресса СМП у больных АГ, чем липофильные ИАПФ квинаприл и бета-адреноблокатор небиволол. По влиянию на гемодинамические показатели и снижение значений МАУ все три препарата имели сопоставимые результаты.

В условиях роста частоты развития ХПН и необходимости более раннего контроля функционального состояния почек у больных АГ целесообразно более широкое динамическое определение СМП. Определение СМП в утренней порции мочи в качестве скринингового теста у таких пациентов позволит своевременно выявить повреждения почек и использовать ГП с доказанными нефропротективными свойствами. Для оценки гипертонической нефропатии и СМП достаточно использовать утреннюю порцию мочи, которая тесно коррелирует с СМП в суточном количестве мочи.

Для выявления пациентов с гипертонической нефропатией и с СМП необходимо учитывать, что более высокие значения СМП встречаются у пациентов с не леченной АГ, у пациентов длительностью АГ более 4-х лет, а также с длительным «стажем» АГ, у больных старше 50-и лет, у больных с высокими цифрами АД особенно в ночной период суток, с высокой вариабельностью АД, а также у курящих больных и у больных с увеличением уровня глюкозы сыворотки.

Апробация.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и врачей ГКБ № 6 г. Москвы от «19 » марта 2009 года.

Основные положения, выносимые на защиту.

  1. Определение корреляций СМП с ФР больных АГ перед лечением позволит своевременно выявить субклиническое поражение почек, что обоснует выбор гипотензивной терапии в пользу препаратов с нефропротективными свойствами.
  2. Определение СМП в ходе лечения АГ способствует дифференциальному выбору и более полному контролю эффективности гипотензивной терапии.
  3. Изучение гипотензивных и нефропротективных свойств ИАПФ с различной фармакокинетикой и -блокатора 3-го поколения позволило выявить различия в механизмах антипротеинурического действия у больных АГ.
  4. На фоне терапии лизиноприлом, квинаприлом и небивололом кроме оценки средних значений АД суточное мониторирование АД позволит выявить взаимосвязь СМП и таких показателей СМАД, как вариабельность, суточный индекс и индекс времени.

Внедрение результатов исследования.

Основные положения и результаты работы внедрены в практику лечения больных АГ в терапевтических отделениях ГКБ №6 г. Москвы, используются в докладах на конференциях, а также для преподавания студентам, слушателям ФУВа, клиническим ординаторам кафедры. С материалами по диссертационному исследованию автор участвовал в конкурсе молодых ученых с присуждением второго призового места на конгрессе «Человек и лекарство» в 2004 году.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 в издании рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста; состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка таблиц, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 6 рисунками. Библиографический список содержит 116 источников, из которых 28 работ отечественных и 88 работ зарубежных авторов.

База проведения исследования. Базой проведения исследования явились кафедра клинической фармакологии РГМУ, терапевтические отделения 6 ГКБ в период с 2001 по 2003гг. Автор выражает благодарность научным руководителям д.м.н. проф. Ю.Б.Белоусову, д.м.н. проф. М.В.Леоновой, к.м.н. доц. Н.А.Егоровой, всему коллективу кафедры; сотрудникам и руководителю биохимической лаборатории д.м.н. В.А.Тарасову.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Все больные перед включением в клиническое исследование подписывали информированное согласие. Подбор больных проводили с учетом следующих критериев включения: больные с впервые выявленной, не леченной АГ при АД > 140/90 мм ртст. и показателями среднесуточного AД более 135/85 мм ртст (СМАД); исходно нормальный уровень креатинина сыворотки крови. Критерии исключения: заболевания почек, ХПН; женщины детородного возраста, не использующие надежную контрацепцию; беременность/лактация, заболевания сердца (ХСН, пороки, ИБС, нарушения ритма), и другие клинически значимые сопутствующие заболевания.

Общая характеристика больных. В исследование было включено 58 пациентов (29 мужчин и 29 женщин) старше 18-и лет с АГ в возрасте от 33 до 71 года (средние значения 54±1,2 года). Длительность АГ составила от 0,5 до 40 лет, в среднем 12±1 лет. По данным «офисных» измерений АД преобладали больные со II степенью АГ (59%), пациентов с I степенью было 28%, с III степенью АГ - 13%. Доля пациентов с отягощенной наследственностью по ССЗ составила 76%, у 72% больных отмечалось наличие раннего семейного анамнеза ССЗ. Курят 29 % пациентов. Нормальная масса тела отмечалась у 12% больных, повышенная - в 88% случаев (48% - ожирение). Уровень глюкозы крови находился в пределах 3,6 – 6,7 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) у 22 больных (38 %). Уровень холестерина в пределах 2,6 – 8 ммоль/л, в 40% случаев - холестеринемия. В результате оценки риска развития ССО в ближайшие 10 лет преобладали больные с высоким риском (83%), у 7 (12%) - средний риск, у 3 (5%) – очень высокий. По шкале SCORE группу с высоким риском осложнений составили 29% больных.

Наличие СМП (МАУ и/или 2МГУ в суточном количестве и/или в утренней порции) отметили у 41 больного (71%). Поражение клубочкового фильтра (МАУ в суточном количестве и/или в утренней порции) – у 55% пациентов; проксимальных канальцев (2МГУ в суточном количестве и/или в утренней порции) – у 47%. Превышение белков только в суточном количестве мочи было в 21% случаев, превышение белков только в утренней порции – в 9% случаев. Превышение только альбумина в обеих порциях мочи – 19%, только 2микроглобулина – 9%. Другие варианты встречались в единичных случаях.

Характеристика пациентов в группах. Все больные методом простой рандомизации распределены в три группы лечения: 19 пациентов получали лизиноприл (DIROTON, Gedeon Richer, Венгрия) в дозе 10 мг/с 1 раз в день утром; 20 - квинаприл (AKKUPRO, Pfizer, USA) в дозе 20 мг/с 2 раза в день и 19 - небиволол (NEBILET, Brelin-Chemie AG/Menarini group, Германия) в дозе 5 мг/с 1 раз в день утром. Через 4 недели терапии для усиления гипотензивного эффекта увеличивали дозу препарата, через 12 недель добавляли гидрохлортиазид (ГХТ) в дозе 12,5-25 мг/сутки. Продолжительность исследования 24 недели. Все три группы лечения были статистически сопоставимы по исходным данным (таблица №1).

Таблица №1. Характеристика пациентов в группах лечения лизиноприлом, квинаприлом, небивололом.

Показатели Лизиноприл, n=19 Квинаприл, n=20 Небиволол, n=19
Пол, мужчины/ женщины (n) 11/8 9/11 9/10
Возраст, год 53±2 57±2 51±2
Индекс массы тела 31±1 29±1 28±1
Длительность АГ, год 11±2 12±2 13±3
«Офисное» САД/ДАД, мм ртст 156±3/99±1 157±2/100±1 144±5/90±2
СМАД (САД/ДАД, мм ртст): Среднесуточное Среднедневное Средненочное 151±3/94±2 155±3/98±2 143±4/87±2 153±3/96±2 158±3/101±2 143±3/87±2 153±5/95±2 158±5/99±2 144±6/87±2
Холестерин, ммоль/л 4,9±0,2 5,8±0,2 4,8±0,2
Креатинин, ммоль/л 71±1 72±1 75±2
Глюкоза, ммоль/л 4,9±0,2 5,2±0,2 5,5±0,2
Микроальбуминурия: из суточного кол-ва, мг/сут из утренней порции, мг/л 17±3 12±2 28±2 16±2 32±3 21±3
2микроглобулинурия: из суточного кол-ва, мг/сут из утренней порции, мг/л 0,4±0,05 0,3±0,05 0,6±0,02 0,5±0,02 0,6±0,01 0,5±0,01


Примечание: различия между группами статистически не достоверны.

У половины больных в группах отмечен нормальный СИ; остальные составили группу с измененным СИ и в подавляющем большинстве встречались больные с недостаточным снижением ночного САД и ДАД в одинаковых пропорциях. Доля больных с повышенным уровнем белков в моче: в группе лизиноприла - 74%, в группе квинаприла - 65%, в группе небиволола - 68%.

При стратификации риска получено, что все пациенты, получающие лизиноприл, были с высоким риском ССО. В группе квинаприла с высоким риском - 70%, 15% - со средним, 15% - очень высоким риском. В группе небиволола у 79% высокий риск, средний - 21%. По шкале SCORE высокий риск осложнений в группе лизиноприла - у 21% больных, квинаприла – 35%, небиволола – 32%.

Дизайн исследования.

Данное исследование запланировано как открытое несравнительное (таблица №2).

Таблица №2. Дизайн клинического исследования.

Недели 0 4 12 24
Визит 1(рандоми-зация) 2 3 4
Информированное согласие пациента
История болезни
Сбор анамнеза
Физикальный осмотр
ИМТ
«Офисные» измерения АД, ЧСС
СМАД
ЭКГ
Микропротеинурия
Биохимический анализ крови
Контроль нежелательных явлений
Оценка приверженности к лечению

Лабораторные и инструментальные методы исследования. «Офисное» измерение АД, ЭКГ, биохимический анализ крови (креатинин, холестерин, глюкоза). При СМАД: регистрировались среднесуточные, среднедневные, средненочные САД и ДАД; вариабельность (ДСАД, ДДАД); суточный индекс (СИ) - степень ночного снижения АД; индекс времени (ИВ). Определение СМП проводили на биохимическом анализаторе «Коне-Ультра» (Финляндия) с помощью набора реактивов «Коне-Ультра». Метод основан на измерении усиления иммунопреципитации в этиленгликоле.

Критерии оценки гипотензивной эффективности: нормализация уровня АД – по данным «офисных» измерений ниже 140/90 мм рт.ст. и ниже 135/85 мм ртст по данным СМАД. Снижение АД за период наблюдения по данным «офисных» измерений на 10 % по сравнению с предъидущими показателями.

Критерии оценки нефропротективной эффективности: снижение уровня альбумина в моче до нормальных значений (в суточном количестве мочи ниже 20 мг/сутки, в утренней порции - 10 мг/л) и уровня 2-МГ в утреннем и суточном количестве мочи (менее 0,37мг/л, мг/сутки соответственно).

Статистическая обработка данных. Данные, полученные в исследовании, обобщались и анализировались с использованием пакета статистических программ Excell 7.0, STATISTICA 6.0. Для количественных показателей рассчитывали среднее арифметическое значение (mean), стандартное отклонение (SD). Качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными значениями (%). За статистическую достоверность различий принимали p < 0,05. Нормальность распределения оценивалась с помощью критерия Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. При обработке результатов использовались параметрические и непараметрические методы подсчета количественных и качественных данных в независимых и зависимых группах, соответственно. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона, а также непараметрического рангового критерия Спирмана.

Результаты и обсуждение.

Проводилась оценка корреляций между исходными параметрами СМП (МАУ и 2МГУ в суточном количестве и утренней порции) и исходными значениями «офисных» АД, показателями СМАД, уровнями креатинина, холестерина, глюкозы крови; ИМТ, длительностью АГ, возрастом, наследственностью по АГ, курением.

В результате корреляционного анализа у больных, включенных в исследование, на все показатели СМП оказывают влияние следующие параметры СМАД: средние и максимальные показатели САД, Д САД, ИВ для среднесуточных и среднедневных показателей САД.

Корреляции исходных данных суточной и утренней СМП во многом совпадают: это «офисные» значения САД; среди среднесуточных параметров СМАД – минимальное САД, максимальное ДАД, Д ДАД; среди среднедневных – максимальное ДАД, Д ДАД; средненочных – максимальное САД и ДАД. Дополнительные корреляции с суточной СМП выявлены для креатинина сыворотки и среднесуточного ДАД и ИВ ДАД. Дополнительно для утренней СМП – с возрастом, степенью АГ и средними значениями «офисного» измерения ДАД.

Для показателей суточной и утренней МАУ корреляции найдены с среднесуточным и среднедневным максимальным ДАД. Для показателей суточной и утренней 2МГУ - уровнем глюкозы.

При распределении общего количества больных по уровню белков в моче получено, что больных с нормопротеинурией (НМ) было 29% и 71% с CМП. Распространенность СМП у пациентов старше 50-и лет достоверно выше, чем у более молодых пациентов – 61% и 25% соответственно (p<0,05). В группе больных с CМП были достоверно более высокие средние значения «офисного» АД (р<0,05). В этой же группе больше мужчин. Мужчин в возрасте старше 55-и лет также несколько больше в группе с СМП, пациенты с СМП чаще имеют повышенную массу тела и более тяжелую степень АГ (таблица№3). У курящих пациентов встречаемость повреждения почек выше, чем у некурящих – 57% и 49% соответственно (p<0,05). Средние значения суточной МАУ достоверно выше при повышении уровня глюкозы более 4,5 ммоль/л.

Таблица №3. Распространенность ФР ССО и других характеристик больных АГ с микропротеинурией и нормопротеинурией.

Факторы риска Микропротеинурияn=41 Нормопротеинурия n=17
Мужчины старше 55 лет 17% 12%
Женщины старше 65 лет 10% 12%
ИМТ: <17,9 0 0
18-24,9 7% 24%
25-29,9 41% 35%
>30 51% 41%
Курение 44% 18%
Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний 76%* 44%
Отягощенная наследственность 82% 76%
Креатинин > 1,2-2,0 мг/дл 0 0
Гликемия >5,6 ммоль/л 37% 35%
Холестерин > 6,5 ммоль/л 7% 6%
ГЛЖ 80% 71%
Степень АГ I 22% 41%
II 59% 59%
III 20% 0

Примечание: * различия статистически достоверны (p<0,05).

При стратификации риска ССО пациентов с низким риском не было. В группе с НП преимущественно больные со средним риском – 59%, в группе с СМП – в 93% случаев высокий риск (p<0,0005).

Ряд различий в группах пациентов с СМП и НП выявлен и для показателей СМАД: в группе с СМП достоверно более высокие максимальные значения САД для каждого периода суток, среднесуточные и среднедневные САД, а также минимальные САД ночью. Средние значения утренней и суточной МАУ более высокие начиная со 150 мм ртст (p<0,05). У больных с НП нарушение суточного ритма определяется только недостаточным снижением ночного АД. В группе с CМП почти в половине случаев это не только больные с недостаточным снижением ночного АД, но и пациенты с СИ САД и СИ ДАД по типу «over-dipper» и «night-peaker», т.е. показатели АД у больных с СМП более подвержены влиянию именно в ночной период времени. Пациентов с высокой вариабельностью ДАД днем достоверно меньше в группе с НП – 9% (p<0,05), в группе с СМП - 29%.

Таблица №4. Средние значения СМП у больных общей группы с различным суточным индексом САД.

Параметры СМП СИ night-peaker non-dipper dipper over-dipper
Суточная МАУ, мг/сут 56±2* 16±3 26±5 13±1
Утренняя МАУ, мг/л 48±2*** 9±0,7 15±4 5±0,2
Суточная 2-МГУ, мг/сут 1,3±0,05* 0,38±0,09 0,46±0,08 0,4±0,002
Утренняя 2-МГУ, мг/л 1,2±0,05** 0,24±0,003 0,4±0,007 0,2±0,002

Примечание: различия достоверны * p<0,05, **p<0,005, ***p<0,0005.

У больных с НП нарушение суточного ритма определяется только недостаточным снижением ночного АД. В группе с CМП почти в половине случаев это не только больные с недостаточным снижением ночного АД, но и пациенты с СИ САД и СИ ДАД по типу «over-dipper» и «night-peaker». Показатели АД у больных с СМП более подвержены влиянию именно в ночной период времени. Пациентов с высокой вариабельностью ДАД днем достоверно меньше в группе с НП – 9% (p<0,05), в группе с СМП - 29%.

Средние значения всех показателей СМП достоверно выше у больных с СИ САД «night-peaker» по сравнению со значениями пациентов с нормальным суточным индексом и с индексом «non-dipper» (таблица №4). Для СИ ДАД достоверно также более высокими были средние значения 2-МГУ у больных с СИ «night-peaker» по сравнению с пациентами с нормальным циркадным ритмом (таблица №4). Обращают на себя внимание более низкие показатели среднегрупповых значений СМП в группе пациентов с СИ «over-dipper». Однако достоверных отличий не отмечено.

Влияние гипотензивных препаратов на АД.

Из 58-и пациентов, включенных в исследование, завершили лечение 49. Из группы лизиноприла выбыли 3 пациента (в одном случае развитие аллергической реакции), из группы квинаприла – 4 (вследствие неэффективности гипотензивной терапии у 2 больных), небиволола – 2 (у одного больного выявлено замедление AV-проведения). Остальные пациенты выбыли по немедицинским причинам.

Во всех трех группах уже к 1-му месяцу терапии и на протяжении всего последующего периода лечения отметили достоверное снижение средних значений «офисных» измерений АД (p<0,05). Снижение ЧСС достоверным было только в группе небиволола. Через 24 недели средние значения АД в группах было практически одинаковым: 140±3/85±2мм ртст (лизиноприл), 142±3/86±3 мм ртст (квинаприл), 138±4/85±2 (небиволол). Во время лечения необходимость в коррекции дозы препаратов возникала во всех группах: в группе лизиноприла – 69%, квинаприла - 94%, небиволола -76%.

При оценке гипотензивного лечения лизиноприлом в дозе 10 мг/с через 1 месяц эффективное снижение АД отмечено в 72% (р=0,0001), целевое АД - у 44% больных; уровень АД в группе составил 143±3/88±2 мм ртст. К 3-му месяцу лечения уменьшилось количество пациентов с целевыми значениями АД до 31%, однако через 24 недели количество таких пациентов составило 50%. Выраженность изменений АД: САД - 18±3 мм ртст, ДАД - 14±3 мм ртст по сравнению с исходными данными.

При оценке лечения квинаприлом в дозе 20 мг/с через 1 месяц среднее значение АД составило 146±5/96±3 мм ртст; средние значения САД - 11±2 мм ртст, ДАД - 8±1 мм ртст. Эффективным изменение АД было у 45% больных, целевые значения достигнуты у 1 больного (5%). К 3-му месяцу терапии увеличилось количество пациентов, эффективно отреагировавших на гипотензивную терапию (63%), а также стало больше больных, достигших целевых цифр АД (26%). Через 6 месяцев целевые значения у 25% пациентов. Средние значения САД - 16±3 мм ртст (р=0,06). Достоверно более значимые по сравнению с данными, полученными через 1 месяц терапии, были изменения ДАД - 14±2 мм ртст (р=0,02). Также значимо ДАД (р=0,02) отличалось от ДАД к третьему месяцу лечения.

При лечении небивололом в дозе 5 мг/с через 1 месяц у 78% больных гипотензивная терапия расценивалась как эффективная (целевое АД - 22%), средние значения АД составили 144±5/90±2 мм ртст; ЧСС - 69±0,9 уд/мин (p<0,0005). Через 12 недель количество респондеров – 71%, больные с целевым уровнем АД - 41%. Через 6 месяцев лечения количество пациентов с целевыми значениями АД сохраняется практически на прежнем уровне – 25%; АД в группе достигло 138±4/85±2 мм ртст; ЧСС– 70±0,6 уд/мин (p<0,05). Выраженность изменений АД по сравнению с исходными данными: САД - 23±4 мм ртст, ДАД - 15±2 мм ртст.

Данные СМАД через 24 недели терапии.

По данным СМАД в результате лечения целевых значений АД (< 135/85 мм ртст) в группе лизиноприла достигли 63% больных, квинаприла - 44%, небиволола - 59%. Через 6 месяцев терапии во всех трех группах отмечается достоверное снижение среднегрупповых значений САД, ДАД, для ЧСС только в группе небиволола. При оценке изменения АД достоверных отличий между показателями во всех группах лечения для САД и ДАД отмечено не было. Обращает внимание более выраженные изменения АД в группе лизиноприла (таблица№5), особенно за ночной период времени. В двух других группах изменение АД ночью были практически одинаковыми, более выраженное изменение АД в дневной период в группе квинаприла.

При оценке циркадного ритма отмечено, что в группе лизиноприла увеличилось количество пациентов с нормальным СИ и для САД и ДАД; достоверно уменьшилась доля больных с СИ «non-dippers» ДАД (p<0,01). Доля больных с нормальным СИ недостоверно незначительно уменьшилось в группах квинаприла и небиволола.

Таблица №5. Данные изменений АД через 6 месяцев по сравнению с исходными данными.

Показатели СМАД Лизиноприл Квинаприл Небиволол
Среднесуточные САД ДАД 16±4 12±2 7±4 9±2 11±3 8±2
Среднедневные САД ДАД 14±3 13±2 12±5 11±3 10±3 7±2
Средненочные САД ДАД 18±4 15±2 12±4 9±3 12±3 10±2

Примечание: достоверных различий не выявлено.

В группе небиволола не стало больных с СИ «night-peaker» САД и ДАД, увеличилось количество больных с СИ «over-dipper» для САД и достоверно для ДАД (p<0,04). В группе квинаприла изменения СИ были незначительны: на 2-х больных стало больше с СИ «over-dipper» ДАД, на исходном уровне количество больных с СИ «night-peaker». Снижение показателей ИВ было достоверным во всех группах, в группе небиволола на – 35% (р=0,008), лизиноприла на 25% (p=0,03), квинаприла на – 19% (р=0,05). При лечении ингибиторами АПФ отмечается достоверное уменьшение количества пациентов с повышенным ИВ для большинства показателей. В группе небиволола достоверным было снижение ИВ для ДАД (p<0,01) в каждый период суток, для САД в течение ночи (p<0,05). Снижение показателей вариабельности отмечено во всех группах: на 25% в группе лизиноприла, на 19% - квинаприла, на 21% - небиволола. В группе небиволола стало достоверно больше больных со стабильными показателями АД ночью (p<0,04).

Влияние лизиноприла, квинаприла, небиволола на СМП.

На фоне гипотензивной терапии во всех группах отмечается снижение количества пациентов с СМП: через 12 недель в группе лизиноприла на 18%, квинаприла на 12%, небиволола на 15%. Через 24 недели дополнительное снижение на 37%, 14% и 25% соответственно. В результате лечения к завершению исследования по сравнению с исходными данными снизились среднегрупповые значения исследуемых белков во всех группах (таблица №6), подтверждая наличие нефропротективного эффекта для всех изучаемых препаратов.

Снижение утренних показателей СМП было достоверным через 6 месяцев терапии во всех группах. Через 3-и месяца лечения снижение МАУ было достоверным в группах квинаприла и небиволола, достоверное снижение 2-МГУ отмечено при лечении ингибиторами АПФ.

Снижение суточных показателей СМП (и МАУ и 2-МГУ) достоверно только в группе лизиноприла. В группах квинаприла и небиволола достоверным было влияние только на МАУ. Среднегрупповые значения 2-МГУ снижаются в группе квинаприла, в группе небиволола отмечено некоторое повышение этого показателя.

Отсутствие аналогичного для ИАПФ изменения уровня 2МГ можно объяснить достаточно длительным процессом улучшения эндотелиальной функции, а также менее выраженным воздействие на РААС. Функция проксимальных канальцев почек на данном этапе снижена и полной реабсорбции 2-МГ не происходит. Нужно отметить, что изменения уровня 2-МГ, как более чувствительного к колебаниям АД, чем альбумина, отметили и у пациентов с исходной нормопротеинурией, которые к завершению лечения нормализовались. Кроме того в группе небиволола в течение исследования отмечается некоторое снижение количества респондеров по данным офисных измерений АД и при этом достоверное изменение некоторых показателей СМАД: снижение вариабельности АД ночью, отсутствие больных с СИ «night-peaker», достоверное увеличение больных с СИ «over-dipper» ДАД. Возможно, влияние на ночные показатели АД при недостаточном влиянии на суточную 2МГУ объясняет достоверное снижение ее утренних показателей.

Таблица №6. Средние значения показателей СМП в группах в течение 6-и месяцев терапии.

Недели Лизиноприл Квинаприл Небиволол
Суточная МАУ, мг/сут
0 17±3 28±6 32±8
12 9±1** 15±3** 12±3***
24 8±1** 12±1** 7±1**
Утренняя МАУ, мг/л
0 12±2 16±2 21±3
12 9±2 8±2** 8±2*
24 7±1* 5±1** 6±1*
Суточная 2-МГУ, мг/сут
0 0,37±0,05 0,6±0,02 0,6±0,01
12 0,23±0,04** 0,5±0,01 0,4±0,01
24 0,16±0,02** 0,3±0,04 0,7±0,03
Утренняя 2-МГУ, мг/л
0 0,31±0,05 0,49±0,02 0,48±0,01
12 0,18±0,02* 0,36±0,015* 0,54±0,02
24 0,11±0,009** 0,29±0,09* 0,34±0,01**

Примечание: различия достоверны по сравнению с исходными данными: *p<0,05; **p<0,005; ***p<0,0005.

Более выраженное изменение уровня 2МГУ получено при лечении ИАПФ в результате блокады циркулирующей и тканевой РААС, воздействие на которые оказывает более полное органопротективное действие. Несколько медленнее снижение СМП в группе квинаприла, обусловлено, видимо, более выраженной специфичностью к тканевой РААС, блокада эффектов которой более медленная, чем при воздействии на циркулирующую РААС, как при лечении лизиноприлом.

Анализ изменений средних значений СМП показывает, что в группе лечения гидрофильным лизиноприлом более выраженное снижение происходит впервые месяцы от начала терапии, что подтверждает взаимосвязь СМП с выраженностью гипотензивного эффекта. Тогда как в группах липофильных квинаприла и небиволола отмечается постепенное и менее выраженное снижение средних показателей СМП в этот период.

Выводы:

  1. У пациентов с АГ и нормальным уровнем креатинина распространенность СМП составила 71% и возрастала пропорционально степени АГ, возрасту, длительности АГ, уровню гликемии.
  2. Показатели суточной и утренней СМП коррелируют со средними значениями АД «офисных» измерений и параметрами СМАД (суточным ритмом, ИВ, вариабельностью АД).

Отмечена тесная статистическая взаимосвязь между показателями суточной и утренней СМП.

  1. На фоне гипотензивной терапии отмечена нормализация показателей утренней МАУ начиная с 3-го месяца, которая после 6-и месяцев терапии составила в группе лизиноприла 29%, квинаприла - 15%, небиволола - 35%. К завершению лечения показатели суточной МАУ были нормальными во всех группах у всех пациентов.
  2. На фоне гипотензивной терапии отмечена нормализация показателей утренней 2-МГУ также начиная с 3-го месяца, которая после 6-и месяцев лечения составила в группе лизиноприла 100%, небиволола – 20%, квинаприла – 6%. Показатели суточной 2-МГУ через 6 месяцев терапии нормализовались у всех больных в группе лизиноприла, небиволола - у 35 %, квинаприла - у 4% больных.
  3. Выраженность гипотензивных эффектов по средним значениям АД «офисных» измерений и суточного мониторирования была сопоставима во всех группах лечения. Количество респондеров по данным СМАД в группе лизиноприла - 63%, небиволола - 59%, квинаприла - 44%.

Практические рекомендации

  1. Наличие корреляций СМП с ФР ССО и другими клиническими характеристиками больных АГ позволяет проводить оценку СМП до начала лечения для выявления субклинического поражения почек и дифференцированного выбора гипотензивных препаратов с нефропротективными свойствами для снижения прогрессии нефропатии. Так, более высокие значения СМП встречаются у пациентов с впервые возникшей и/или не леченной АГ, у пациентов с длительным «стажем» АГ, у больных старше 50-и лет, у больных с изменчивыми и высокими цифрами АД особенно в ночной период суток, у курящих пациентов, у больных с гликемией более 4,5 ммоль/л.
  2. Динамическое определение СМП может быть использовано для оценки нефропротективной эффективности гипотензивной терапии. При этом для выявления гипертонической нефропатии достаточно использовать утреннюю порцию, которая тесно коррелирует с СМП в суточном количестве мочи. Утренняя СМП в качестве скринингового теста позволяет объективно выявить повреждение почек при АГ и является более простым и для врача и для пациента методом.
  3. Результаты анализа изменений значений СМП при терапии лизиноприлом, квинаприлом и небивололом доказывают наличие нефропротективных эффектов этих препаратов. Гидрофильный ИАПФ лизиноприл позволяет быстрее достичь регресса СМП у больных АГ, чем липофильные ИАПФ квинаприл и бета-адреноблокатор небиволол. При этом эффекты ГП зависят от влияния на циркадный ритм, выраженности и стабильности гипотензивного эффекта.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова, А.В.Тарасов, Л.А.Моисейкина. Влияние современных антигипертензивных препаратов на микропротеинурию. // Фарматека - 2003. -№ 12 (75). С. 32-38.
  2. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, Э.Б.Тхостова, А.В.Тарасов. Сравнительная оценка нефропротективной эффективности современных гипотензивных препаратов у больных с эссенциальной артериальной гипертензией. // Сборник Тезисы докладов X Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва 2003. С.494.
  3. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, Э.Б.Тхостова, А.В.Тарасов. Сравнительная оценка гипотензивной и нефропротективной эффективности современных гипотензивных препаратов при длительном применении у больных с эссенциальной артериальной гипертензией. // Сборник Тезисы докладов X Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва 2003. С.494.
  4. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, Э.Б.Тхостова, А.В.Тарасов. Оценка эффективности гипотензивной терапии современных гипотензивных препаратов при длительном применении у больных с эссенциальной артериальной гипертензией. // Сборник Тезисы докладов X Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва 2003. С.552
  5. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова, А.В.Тарасов. Селективная микропротеинурия как маркер начального поражения почек у больных с артериальной гипертензией. // Кардиология №10. 2004. С.71-77.
  6. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова, А.В.Тарасов. Влияние факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений на микроальбуминурию у больных артериальной гипертензией. // Сборник Тезисы докладов XI Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва 2004.С.519.
  7. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова, А.В.Тарасов. Влияние факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений на бета2-микроглобулинурию у больных артериальной гипертензией. // Сборник Тезисы докладов XI Российского национального Конгресса «Человек и лекарство».Москва 2004. С.519
  8. Ю.Н.Еремина, М.В.Леонова, В.А.Бетехтина, Р.Г.Галеев, А.В.Тарасов. Изучение нефропротективного действия различных классов гипотензивных препаратов у больных с артериальной гипертензией. // Актуальные вопросы клинической фармакологии. Сборник научных трудов кафедры клинической фармакологии. Выпуск 3. Москва 2004. С. 16-29.
  9. U.N.Eremina, U.B,Belousov, M.V.Leonova. Effect of quinapril, lisinopril, nebivolol on blood pressure and proteins excretion rate in patients with essential hypertension. // Abstract book. XIV European Meeting on Hypertension. Paris, France, Palas des Congres June 13-17, -2004. Abstracts -S381.P3.322.
  10. Ю.Н.Еремина, Ю.Б.Белоусов, М.В.Леонова, А.В.Тарасов. Сравнительная оценка гипотензивной и нефропротективной эффективности при лечении лизиноприлом, квинаприлом и небивололом у больных АГ и СМП. // Материалы первого сибирского съезда клинических фармакологов. Барнаул 2006. С.243-246.
  11. Ю.Н.Еремина, М.В.Леонова, Ж.Н.Намсараев, А.В.Тарасов. Дисфункция эндотелия и небиволол. // Трудный пациент № 3 том 4. 2006. С.14-18.
  12. Ю.Н.Еремина, М.В.Леонова. Селективная микропротеинурия: связь с другими факторами риска у больных артериальной гипертензией. // Лечебное дело №2. 2007. С.38-42.
  13. U.N.Eremina, U.B,Belousov, M.V.Leonova, A.V.Tarasov. Effect antihypertensive agents on renal and vascular protection in patients with mild to moderate arterial hypertension. // Abstract book. XVII European Meeting on Hypertension. June 15-19, -2007. Abstracts -S378.P40.311.

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

В2МГУ - бета2-микроглобулинурия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГП - гипотензивные препараты

ГХТ - гидрохлортиазид

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ-ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИВ - индекс времени

ИМТ - индекс массы тела

МАУ - микроальбуминурия

МП -микропротеинурия

НМ - нормопротеинурия

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

РААС – ренин-ангитензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САС – симпато-адреналовая система

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СМП - селективная микропротеинурия

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ФР - факторы риска

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиография



 



<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.