Влияние интенсификации лечения метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом
На правах рукописи
ВАСИЛЬЕВА
ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА
Влияние интенсификации лечения метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом
14.00.05 внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2008
Работа выполнена в ГОУ ДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"
Научный руководитель:
член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ
доктор медицинских наук профессор Мазуров Вадим Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Арьев Александр Леонидович
доктор медицинских наук профессор Гриневич Владимир Борисович
Ведущая организация: ГОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"
Защита диссертации состоится " " 2008 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д, 41).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82
Автореферат разослан " " 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор Лила А.М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим прогрессирующим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся вовлечением в патологический процесс периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений. Распространенность РА в популяции колеблется от 0,5 до 1% случаев, а в структуре ревматических заболеваний он встречается у 10% больных. Ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,05%. Женщины болеют значительно чаще, чем мужчины (соотношение 3:1) (Мазуров В.И., 2005; Bertele V. et al., 2007; Yamaguchi Y. and Yamamoto K., 2007).
В связи с неуклонно прогрессирующим течением РА приводит к быстрому снижению функциональной способности суставов и, следовательно, ранней инвалидизации больных (Keystone E., 2006).
При неадекватном лечении средняя продолжительность жизни больных РА существенно снижается по сравнению с данным показателем в общей популяции (Singer R. B., 2003; Wolfe F. et al, 2004). Данные проспективного наблюдения свидетельствуют о том, что продолжительность жизни при ревматоидном артрите уменьшается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин (Gremillion R.B., 1998).
Основным методом лечения РА является базисная терапия (БТ), основанная на использовании длительно действующих антиревматических препаратов, позволяющих замедлить темпы прогрессирования деструкции суставов и системных проявлений заболевания.
Вместе с тем, результаты современной БТ пока не могут быть признаны удовлетворительными. Установлено, что даже в случае клинической эффективности БТ новые эрозии в суставах формируются в течение года у 30% больных РА, а через 5 лет более 50% больных РА становятся инвалидами (Dixey J. et al.; 2004, Ishiguro N., 2007).
Следует отметить, что большинство применяемых базисных препаратов обладают целым рядом побочных эффектов, ограничивающих длительное их использование в комплексной терапии РА. К существенным недостаткам традиционных схем лечения этого заболевания относят и медленное наступление терапевтического эффекта, который наблюдается в среднем не ранее чем через 3-4 месяца от начала терапии (Насонова В.А.; Насонов Е.Л., 2003).
В настоящее время предпринимаются попытки совершенствования классических схем базисной терапии, а также внедрения новых базисных средств -ингибиторов фактора некроза опухоли- (инфликсимаб, этанерсепт), антагониста интерлейкина-1 (анакинра) и др. Продолжается поиск наиболее эффективных схем комбинированной терапии, основанных на сочетанном использовании базисных препаратов разных фармакологических групп.
Перспективным вариантом повышения эффективности лечения РА является интенсификация иммуносупрессивной терапии, которая включает назначение высоких доз глюкокортикоидов и цитостатических иммунодепрессантов, что позволяет в короткие сроки существенно снижать активность иммуновоспалительного процесса и чаще достигать ремиссию заболевания (Мазуров В.И., 2005). Однако требуют дальнейшего исследования и уточнения вопросы, связанные с показаниями к интенсификации лечения РА и выбором адекватных схем терапии, а также прогнозирования возможных побочных эффектов при их применении.
Целью работы явилось изучение влияния пульс-терапии цитостатиками и глюкокортикоидами на клинико-лабораторную активность ревматоидного артрита и показатели качества жизни больных.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
- Изучить клинико-лабораторные показатели активности заболевания и качество жизни у больных ревматоидным артритом, получивших пульс-терапию метотрексатом и дексаметазоном.
- Оценить влияние пульс-терапии циклофосфаном и метилпреднизолоном на клинико-лабораторные показатели активности заболевания и качество жизни у больных ревматоидным артритом.
- Провести сравнительное исследование влияния различных схем интенсификации лечения ревматоидного артрита на показатели клинико-лабораторной активности заболевания и качество жизни у больных ревматоидным артритом.
- Изучить частоту и структуру побочных эффектов, развивающихся у больных ревматоидным артритом на фоне применения пульс-терапии метотрексатом и дексаметазоном, а также на фоне проведения стандартной базисной терапии метотрексатом.
- Разработать показания к назначению больным ревматоидным артритом пульс-терапии метотрексатом в сочетании с дексаметазоном.
Научная новизна
Определено, что применение пульс-терапии как метотрексатом в сочетании с дексаметазоном, так и циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном через 1 месяц сопровождается значимым снижением клинико-лабораторных показателей активности ревматоидного артрита.
Показано, что на фоне интенсификации лечения ревматоидного артрита с применением метотрексата у больных с высокой активностью заболевания через 6 месяцев выявляется более значимое снижение показателей иммуновоспалительного процесса, чем у пациентов, получивших пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном.
Впервые установлено, что использование пульс-терапии метотрексатом в сочетании с дексаметазоном ведет к более значимому улучшению течения ревматоидного артрита согласно критериям Американской коллегии ревматологов, а также повышению качества жизни больных по сравнению с применением пульс-терапии циклофосфаном и метилпреднизолоном. Выявлены обратные корреляционные взаимосвязи между клинико-лабораторными показателями активности ревматоидного артрита и качеством жизни больных с данным заболеванием.
В результате проведенного исследования установлено, что под влиянием пульс-терапии метотрексатом в сочетании с дексаметазоном у больных с длительностью ревматоидного артрита менее 1 года отмечается более выраженное снижение показателей клинико-лабораторной активности заболевания, чем у больных с длительностью заболевания более 2 лет.
Практическая значимость работы
Применение программ интенсификации лечения ревматоидного артрита более эффективно у больных с высокой клинико-лабораторной активностью заболевания и длительностью заболевания до одного года. Показано, что пульс-терапия метотрексатом и дексаметазоном оказывает более выраженное и длительное подавление активности иммуновоспалительного процесса и улучшение качества жизни больных, чем пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфаном. Прогностически неблагоприятными факторами течения ревматоидного артрита является отсутствие снижения титров ревматоидного фактора и антикератиновых антител, а также нарастание титров антиперинуклеарного фактора на фоне интенсификации терапии. Разработаны показания и противопоказания для назначения пульс-терапии метотрексатом и дексаметазоном.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
- Применение пульс-терапии метотрексатом и дексаметазоном ведет к более значимому и продолжительному снижению клинико-лабораторных показателей активности у больных ревматоидным артритом по сравнению с группой пациентов, получивших пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном.
- Использование пульс-терапии метотрексатом и дексаметазоном сопровождается более выраженным и продолжительным улучшением показателей качества жизни больных ревматоидным артритом, чем применение пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном.
- Пульс-терапия метотрексатом и дексаметазоном ведет к более значимому и продолжительному снижению клинико-лабораторных показателей активности ревматоидного артрита у больных с длительностью заболевания до одного года, чем у больных с длительностью заболевания более 2 лет.
- Побочные эффекты, развивающиеся на фоне применения в лечении ревматоидного артрита пульс-терапии метотрексатом в сочетании с дексаметазоном, а также метотрексата в качестве стандартной базисной терапии, по частоте и степени тяжести существенно не различаются.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Личное участие автора в исследовании заключалось в непосредственном отборе и клиническом обследовании больных, определении тактики ведения больных, проведении пульс-терапии цитостатиками и глюкокортикоидами, а также статистической обработке материала и анализе результатов исследования.
Реализация работы
Показания и противопоказания к проведению, а также схема применения пульс-терапии метотрексатом и дексаметазоном в комплексном лечении ревматоидного артрита используются в практической работе отделения ревматологии Ленинградской областной клинической больницы, ревматологического отделения ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава», в учебном процессе кафедры терапии №1 им. Э.Э.Эйхвальда с курсом ревматологии ГОУ ДПО СПбМАПО.
Апробация работы.
Основные положения диссертационного исследования были доложены на Четвертой Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Великий Новгород, 6-7 сентября 2004 года), Четвертом съезде ревматологов России (Казань, 23-26 мая 2005 года), Пятой Региональной Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 15-16 сентября 2005года), Всеармейской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 27-28 октября 2005 года).
Объем и структура работы.
Диссертация выполнена на 145 страницах машинописного текста. Включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, две главы собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 8 рисунками. Библиографический указатель включает 209 источников (30 отечественных и 179 иностранных).
Публикации.
По теме диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нами были оценены клинико-лабораторные показатели активности заболевания и качество жизни у 119 больных РА под влиянием различных схем интенсификации лечения. Диагноз ревматоидного артрита устанавливали согласно критериям Американской коллегии ревматологов 1987 г.
Средний возраст обследованных больных РА составил 52,0±12,08 лет, среди них было 103 женщины (86,6%) и 16 мужчин (13,4%). Средняя длительность заболевания до поступления в стационар составила 7,5 ± 6,02 лет. У большей части больных РА выявлялся ревматоидный фактор в диагностическом титре (79%). Среди обследованных пациентов преобладала высокая степень активности заболевания (87,4%), III функциональный класс (82,7%), а также II-III рентгенологическая стадия РА по классификации Штейнброкера (81,5%). Суставная форма РА была диагностирована у 47 (39,5%) больных, внесуставные проявления — у 72 (60,5%) пациентов.
Показанием для проведения интенсификации терапии являлась высокая степень активности РА, несмотря на проведение базисной терапии в течение 6 месяцев и более с использованием последовательно не менее двух базисных препаратов. Наряду с базисными препаратами все больные принимали один из нестероидных противовоспалительных препаратов. Кроме этого, 25 пациентов (21%) получали глюкокортикоиды перорально (преднизолон 5-10 мг/сут). Высокая активность РА оценивалась при наличии у больных РА: количества припухших суставов > 5 и СОЭ > 30 мм/ч или СРБ > 20 мг/л.
В зависимости от метода и схемы проведения интенсификации терапии больные были разделены на две группы.
Пациентам первой группы (84 человека) проводилась 3-х кратная внутривенная инфузия метотрексата (МТ) в дозе 50 мг в сочетании с дексаметазоном (ДМ) в расчете 2 мг/кг внутривенно с интервалом 5 дней на фоне приема фолиевой кислоты (1 мг per os) ежедневно, за исключением дней введения метотрексата. Пациентам второй группы (35 человек) была проведена пульс-терапия (ПТ) циклофосфаном (ЦФ) (1000 мг в/в капельно однократно, в первый день) и метилпреднизолоном (МП) (1000 мг в/в капельно №3).
При проведении сравнительного анализа в группах по полу, возрасту, длительности заболевания, степени активности, рентгенологической стадии и течению заболевания, а также степени функциональной недостаточности суставов достоверных различий не наблюдалось.
После проведения режима интенсификации лечения всем больным в качестве базисного препарата назначали метотрексат в дозе 10 мг еженедельно перорально в течение 6 месяцев. Пациенты, получавшие МТ до проведения ПТ, продолжали его прием в той же дозировке.
Мы обследовали 28 пациентов с впервые диагностированным РА и длительностью заболевания не более 1 года (0,84 ± 0,24 мес). У этих пациентов имелись признаки высокой клинико-лабораторной активности заболевания, системные проявления РА, в связи с чем им также была проведена ПТ МТ и ДМ. Средний возраст обследованных составил 53,4±11,97 года, среди них женщин – 20, мужчин – 8. Преобладающее число пациентов имело II рентгенологическую стадию (21 человек). После интенсификации терапии всем пациентам был назначен метотрексат 10 мг еженедельно перорально. Полученные результаты мы сравнили с данными обследования пациентов, резистентных к терапии БПВП, которым проводилась пульс-терапия МТ и ДМ, но с длительностью заболевания более 2 лет (52 человека). До начала интенсификации лечения РА по параметрам клинической и лабораторной активности заболевания группы больных достоверно не различались.
В качестве группы сравнения при оценке побочных эффектов на фоне применения пульс-терапии МТ и ДМ были обследованы 100 больных РА, которым впервые начата стандартная базисная терапия метотрексатом.
Всем больным до начала ПТ, а также через 1 и 6 месяцев после ее окончания проводилось комплексное обследование, включающее общеклинические, инструментальные и лабораторные методы.
При объективном обследовании осуществлялись определение длительности утренней скованности, оценка суставного синдрома с помощью подсчета числа болезненных и числа припухших суставов, функционального индекса (HAQ), выраженности болевого синдрома по ВАШ, оценка активности заболевания врачом и пациентом по визуальным аналоговым шкалам (ВАШ). C целью оценки ответа на проводимое лечение использовались критерии улучшения Американской коллегии ревматологов (ACR20, ACR50, ACR70).
Лабораторные методы исследования включали клинический анализ крови и мочи, определение СОЭ, содержания общего белка и белковых фракций, трансаминаз, С-реактивного белка (СРБ), креатинина, мочевины, ревматоидного фактора (РФ), антикератиновых антител (АКА), антиперинуклеарного фактора (АПФ).
Определение титров РФ осуществлялось методом латекс-агглютинации с помощью наборов фирмы Cypress (Бельгия) в соответствии с прилагаемой инструкцией. Исследование титров АКА и АПФ проводилось с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции.
Показатели качества жизни больных РА оценивались с использованием протокола SF-36.
Статистический анализ проводился c помощью программной системы STATISTICA для Windows (версия 6.0). Применялись непараметрические методы (достоверность изменений внутри групп оценивалась с помощью критерия Вилкоксона, значимость различий между группами определялась по критерию Манна-Уитни). Корреляционный анализ осуществлялся с использованием метода Спирмена. Результаты считались достоверными при уровне статистической значимости результатов р< 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В группе больных, получивших ПТ МТ и ДМ, через 1 месяц наблюдалось снижение числа болезненных и числа припухших суставов, индекса HAQ, уменьшение длительности утренней скованности, снижение уровня СОЭ и СРБ (табл. 1). У всех пациентов отмечалось достоверное снижение выраженности болевого синдрома и активности ревматоидного артрита, оцениваемых врачом и пациентом по ВАШ.
Через 1 месяц после проведения ПТ МТ и ДМ у 10% больных отмечалось 70-процентное улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов, у 33%- 50-процентное улучшение, у 50%- 20-процентного улучшения, у 6% значимого улучшения самочувствия не наблюдалось.
При обследовании через 6 месяцев у этих пациентов сохранялось достоверное значимое снижение активности заболевания по всем оцениваемым показателям (длительность утренней скованности, количество болезненных и припухших суставов, индекс HAQ, ВАШ оценки боли, оценка активности РА врачом и пациентом по ВАШ, уровни СОЭ, СРБ) (табл. 1).
Таблица 1
Динамика клинико-лабораторных показателей у больных РА, получавших пульс-терапию метотрексатом и дексаметазоном
| До пульс-терапии | Через 1 месяц | Через 6 месяцев | |
| Утренняя скованность, часов. | 3,8 ± 2,92 | 1,0 ± 1,73*** | 2,0 ± 2,45*** |
| Число болезненных суставов | 19,8 ± 9,12 | 4,8 ± 6,59*** | 8,5 ± 9,25*** |
| Число припухших суставов | 15,4 ± 5,33 | 2,0 ± 3,4*** | 4,4 ± 5,45*** |
| HAQ, баллов | 1,6 ± 0,67 | 0,7 ± 0,60*** | 0,9 ± 0,63*** |
| ВАШ оценки боли, см. | 7,8 ± 1,57 | 3,8 ± 1,91*** | 4,7 ± 1,90*** |
| ВАШ оценки активности РА врачом, см. | 6,9 ± 1,21 | 3,3 ± 1,63*** | 4,2 ± 1,91*** |
| ВАШ оценки активности РА пациентом, см. | 7,7 ± 1,46 | 3,9 ± 1,93*** | 4,6 ± 1,64*** |
| СОЭ, мм/час | 46 ± 14,4 | 23 ± 11,8*** | 28 ± 16,8*** |
| СРБ, мг/л | 78 ± 60,5 | 24 ± 15,1*** | 43 ± 54,1*** |
Примечание: *** — р<0,001 — уровень достоверности по сравнению с данными обследования до пульс-терапии
Анализируя полученные данные через 6 месяцев, мы выявили прямые корреляционные связи между показателями СРБ и количеством болезненных (r=0,64, p<0,01) и припухших (r=0,68, p<0,01) суставов, длительностью утренней скованности (r=0,58, p<0,01), индексом HAQ (r=0,37, p<0,01), оценкой болевого синдрома (r=0,38 p<0,01), а также оценками активности болезни врачом (r=0,49, p<0,01) и пациентом (r=0,49, p<0,01) по ВАШ. Аналогичная корреляционная связь выявлена в отношении уровня СОЭ.
У больных, получивших ПТ ЦФ и МП, через 1 месяц наблюдалось значимое снижение индекса HAQ, числа болезненных и припухших суставов, уменьшение длительности утренней скованности, выраженности болевого синдрома по ВАШ, активности РА, оцениваемой врачом и пациентом по ВАШ, а также снижение уровня СОЭ и СРБ (табл. 2).
В соответствии с критериями улучшения ACR через 1 месяц после окончания ПТ ЦФ и МП 19% больных соответствовали 50-процентному улучшению, 55% - 20-процентному улучшению, у 26% значимого улучшения самочувствия не наблюдалось.
Таблица 2
Динамика клинико-лабораторных показателей у больных РА, получивших пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном
| До пульс-терапии | Через 1 месяц | Через 6 месяцев | |
| Утренняя скованность, часы | 4,3 ±3,88 | 1,3±2,03** | 2,9±3,48* |
| Число болезненных суставов | 23,1±10,52 | 15,9±10,78*** | 20,0±11,21** |
| Число припухших суставов | 14,7±6,26 | 7,1± 6,19*** | 14,8± 10,56 |
| HAQ, баллов | 1,6 ± 0,71 | 1,0 ± 0,18* | 1,3 ± 0,55 |
| ВАШ оценки боли, см. | 7,2± 1,84 | 4,2± 2,27*** | 6,4±2,77 |
| ВАШ оценки активности РА врачом, см. | 7,3±1,29 | 4,0±1,65*** | 6,3±2,10 |
| ВАШ оценки активности РА пациентом, см. | 7,2 ± 1,44 | 5,7 ± 1,53* | 6,3 ± 2,52 |
| СОЭ, мм/час | 51 ± 10,7 | 27 ± 10,8*** | 41 ± 16,1* |
| СРБ, мг/л | 69 ± 48,4 | 28 ± 23,0** | 57 ± 32,4 |
Примечание: * — р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001 — уровень достоверности по сравнению с данными обследования до пульс-терапии
Анализируя результаты обследования пациентов этой группы через 6 месяцев мы выявили, что количество припухших суставов, оценка боли по ВАШ, оценки активности РА пациентом и врачом по ВАШ, а также индекс HAQ и уровень СРБ достоверно не отличались от исходных значений. Уровень СОЭ оставался достоверно ниже исходного, однако имелась тенденция к его нарастанию.
При сравнении результатов, полученных в 2 группах через 1 месяц после лечения, обращала на себя внимание достоверно более значимая положительная динамика течения РА (число болезненных и число припухших суставов (р<0,001), оценка тяжести состояния пациентом по ВАШ, (р<0,05)) у больных после проведения ПТ МТ и ДМ, по сравнению с пациентами, получившими ПТ ЦФ и МП. Наряду с этим уменьшение активности РА оказалось также более стойким у пациентов, получивших ПТ МТ и ДМ. Через 6 месяцев у этих больных сохранялось достоверное снижение активности заболевания по всем оцениваемым показателям. Нами было выявлено более выраженное снижение числа болезненных (р<0,001) и числа припухших суставов (р<0,001), уменьшение оценки боли (р<0,05) и оценок активности РА врачом и пациентом (р<0,05) по ВАШ, а также снижение уровня СОЭ и СРБ (р<0,05) у пациентов после проведения ПТ МТ и ДМ, чем в группе больных получивших ПТ ЦФ и МП.
Показатели улучшения ACR, свидетельствовали о том, что, через 6 месяцев после проведения ПТ МТ и ДМ 1 пациент (1% случаев) соответствовал критериям клинико-лабораторной ремиссии заболевания, 5% больных - критериям 70-процентного улучшения, 25% - 50-процентного улучшения, 46% - 20-процентного улучшения, у 23% пациентов значимого улучшения самочувствия не было выявлено. Через 6 месяцев после ПТ ЦФ и МП было установлено, что у 69% больных ответа на терапию не отмечалось, а 20% улучшению течения РА соответствовали только 27% больных, а 50% -лишь 4% обследованных.
Можно полагать, что в основе выявленных различий клинических ответов на проводимую терапию между группами больных РА, получавших ПТ ЦФ и МП, а также МТ и ДМ лежат фармакологические свойства метотрексата. В низких дозах (до 10 мг/нед) он оказывает преимущественно противовоспалительный эффект, а высокие дозы МТ ведут к значимому иммуносупрессивному эффекту за счет его антипролиферативного действия. Циклофосфан относится к группе классических цитостатических препаратов с алкилирующим механизмом действия, он обладает значимым иммуносупрессивным эффектом, но его противовоспалительная активность выражена в меньшей степени.
В настоящее время окончательно не выяснена взаимосвязь между показателями эффективности терапии и продукцией аутоантител при РА. Следует отметить, что большинство исследователей предлагают относить снижение уровня аутоантител к критерию эффективности лечения РА. В связи с этим мы включили определение титров РФ, АКА и АПФ в перечень лабораторных тестов, оценивающих выраженность иммуносупрессивного действия различных схем интенсификации лечения РА.
Нами было выявлено статистически значимое снижение уровня титров РФ и АКА через 6 месяцев после ПТ МТ и ДМ (р<0,05) в отличие от группы больных, получивших ПТ ЦФ и МП (р >0,05).
Больные РА, получившие ПТ МТ и ДМ, были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия ответа на проведенное лечение. При сравнении этих групп обследованных удалось выявить более низкий уровень РФ через 6 месяцев после лечения у больных с наличием ответа на назначенную терапию, по сравнению с группой пациентов, у которых ответа на лечение не отмечалось (р<0,05). Кроме того у больных с ответом на лечение обнаружено снижение титров РФ и АКА в динамике, через 6 месяцев после ПТ МТ и ДМ по сравнению с исходными показателями (р<0,05).
Было определено, что у пациентов с исходными титрами АКА и АПФ 1/160 и выше ответа на терапию, соответствующего 50% и 70% улучшению течения РА не отмечалось.
Следует отметить, что уровни АПФ через 6 месяцев в группах пациентов с ответом и без ответа на проведенную терапию достоверно не различались. В то же время у больных с отсутствием эффекта от ПТ МТ и ДМ уровни АПФ через 6 месяцев достоверно нарастали.
Анализируя полученные данные через 6 месяцев после проведения ПТ МТ и ДМ, мы выявили прямые корреляционные связи между титрами ревматоидного фактора и индексом HAQ (r=0,25, p<0,05), числом болезненных (r=0,3, p<0,05) и числом припухших суставов (r=0,37, p<0,05), длительностью утренней скованности (r=0,37, p<0,05), оценкой боли пациентом по ВАШ (r=0,28, p<0,05), оценкой активности РА пациентом по ВАШ (r=0,29, p<0,05), оценкой активности РА врачом по ВАШ (r=0,38, p<0,01), а также уровнями СОЭ (r=0,32, p<0,01) и СРБ (r=0,49, p<0,01). В этой же группе больных определялась прямая корреляционная связь между уровнем АКА и СРБ через 6 месяцев после ПТ (r=0,32, p<0,05). Полученные изменения исследуемых показателей можно объяснить иммуносупрессивным влиянием проводимой терапии.
Нами было изучено качество жизни больных РА после проведения различных режимов интенсификации терапии. Достоверных различий в качестве жизни между выделенными группами до начала интенсификации лечения выявлено не было.
Анализ полученных данных показал, что наиболее низкие показатели качества жизни до лечения отмечались по шкалам “физического функционирования”, “ролевого физического функционирования”, “болевого синдрома” и “ролевого эмоционального функционирования” в обеих группах, что было связано с высокой активностью РА и выраженным болевым синдромом у этих пациентов.
При оценке показателей качества жизни у больных РА после проведения ПТ МТ и ДМ было выявлено статистически значимое улучшение по шкалам “физического функционирования”, “ролевого физического функционирования”, “болевого синдрома”, “жизнеспособности”, “общего состояния здоровья”, “социального и ролевого эмоционального функционирования”, а также “психического здоровья” (р<0,01), причем выявленное улучшение сохранялось и через 6 месяцев (табл.3).
В аналогичные сроки после завершения ПТ ЦФ и МП достоверных изменений показателей качества жизни у больных РА по сравнению с исходным уровнем обнаружено не было.
Таблица 3
Динамика показателей качества жизни у больных РА, получавших пульс-терапию метотрексатом и дексаметазоном
| Шкалы | До лечения | Через 1 месяц | Через 6 месяцев |
| Физическое функционирование | 18,0±18,68 | 37,4 ± 23,75*** | 33,2 ± 20,83*** |
| Ролевое физическое функционирование | 3,5±15,41 | 28,9 ± 36,77*** | 19,2 ± 33,25*** |
| Болевой синдром | 21,1 ±12,67 | 49,5 ± 20,72*** | 40,4 ± 18,01*** |
| Общее состояние здоровья | 33,4 ±12,75 | 40,5 ± 15,28*** | 39,7 ± 15,86** |
| Жизнеспособность | 22,0 ±15,76 | 49,3 ± 18,91*** | 42,0 ± 18,61*** |
| Социальное функционирование | 35,9 ±22,75 | 61,3 ± 23,52*** | 56,0 ± 24,59*** |
| Ролевое эмоциональное функционирование | 12,7 ±22,65 | 44,8 ± 42,80*** | 33,3 ± 38,80*** |
| Психологическое здоровье | 36,8 ± 20,54 | 55,1 ± 18,02*** | 53,0 ± 17,49*** |
Примечание: ** — р<0,01, *** — р<0,001 — критерий достоверности по сравнению с данными обследования до пульс-терапии
У пациентов, получивших ПТ МТ и ДМ, определялась достоверная обратная корреляционная связь между значениями по шкалам “физическое функционирование”, “болевой синдром”, “жизнеспособность”, “социальное функционирование” и количеством болезненных (p<0,01) и припухших суставов (p<0,05), а также между показателем шкалы “ролевое физическое функционирование” и количеством припухших суставов (p<0,05). Нами была выявлена достоверная отрицательная корреляционная зависимость между значениями по всем оцениваемым шкалам и длительностью утренней скованности, а также оценкой болевого синдрома пациентом по ВАШ, оценками активности заболевания врачом и пациентом по ВАШ. Обнаружена достоверная обратная корреляционная связь между значениями по шкалам “физическое функционирование”, “болевой синдром”, “жизнеспособность” и уровнем СРБ.
При анализе результатов лечения через 1 и 6 месяцев после проведения ПТ МТ и ДМ в группах пациентов с ранним и длительнотекущим РА наблюдалось значимое снижение активности заболевания по всем оцениваемым показателям (количество болезненных и припухших суставов, индекс HAQ, оценка боли пациентом по ВАШ, ВАШ оценки активности РА врачом и пациентом, уровень СОЭ и СРБ (р < 0,001)).
Сравнив результаты лечения в группах больных с различной длительностью заболевания через 6 месяцев, мы выявили достоверно более значимое уменьшение числа припухших суставов, снижение индекса HAQ, оценки боли пациентом по ВАШ, оценок активности РА врачом и пациентом по ВАШ, снижение уровня СОЭ в группе больных с длительностью заболевания менее 1 года (табл.4).
Таблица 4
Клинико-лабораторные показатели у больных ранним и длительнотекущим РА через 6 месяцев после пульс-терапии метотрексатом и дексаметазоном.
| Длительность заболевания до 1 года | Длительность заболевания более 2 лет | Р по Манну-Уитни | |
| Утренняя скованность, часов. | 1,1 ± 1,19 | 2,2 ± 2,68 | p > 0,05 |
| Число болезненных суставов | 5,4 ± 6,24 | 9,3 ± 9,91 | p < 0,06 |
| Число припухших суставов | 2,3 ± 3,11 | 5,0 ± 5,98 | p < 0,05 |
| HAQ, баллов | 0,6 ± 0,47 | 1,0 ± 0,67 | p < 0,05 |
| ВАШ оценки боли, см. | 3,9 ± 2,06 | 4,9 ± 1,80 | p < 0,05 |
| ВАШ оценки активности РА врачом, см. | 3,2 ± 1,68 | 4,4 ± 1,93 | p < 0,05 |
| ВАШ оценки активности РА пациентом, см. | 3,8 ± 1,74 | 4,8 ± 1,64 | p < 0,05 |
| СОЭ, мм/час | 21 ± 14,6 | 30 ± 16,8 | р < 0,05 |
| СРБ, мг/л | 44 ± 58,6 | 38 ± 48,0 | p > 0,05 |
У этих пациентов также определялась отчетливая тенденция к более значимому уменьшению числа болезненных суставов, по сравнению с больными с длительностью заболевания более 2 лет (р<0,06).
В настоящем исследовании побочные эффекты от проводимой терапии определялись в течение первого месяца терапии. Тошнота, гастралгии, анорексия встречались у 18% пациентов, получающих базисную терапию МТ и у 9,8% больных после ПТ МТ и ДМ. Выраженность этих проявлений была незначительной или умеренной и позволяла продолжать терапию метотрексатом.
Стойкое повышение уровня трансаминаз выявлено у 5 (4,5%) больных после ПТ МТ и ДМ, что потребовало отмены ПТ. В последующем в течение 1 месяца показатели трансаминаз нормализовывались, и больные продолжали прием базисных препаратов. Повышение уровня трансаминаз в группе больных, получающих базисную терапию МТ, было выявлено у 9 (9%) пациентов после приема первой дозы, что послужило причиной отмены метотрексата. Приведенные данные дают основание считать, что в исследованном диапазоне доз метотрексата частота гепатотоксического эффекта не зависела от дозы препарата.
В нашей работе явления стоматита развились у 1 (0,9%) больного только на фоне ПТ МТ и ДМ. У 2 (2%) больных после приема первой дозы МТ перорально развился аллергический дерматит, что потребовало его отмены и назначения десенсибилизирующей терапии.
Отмена пульс-терапии МТ в сочетании с ДМ потребовалась в 6 (5,4%) случаях. Из 100 обследованных больных РА, получающих стандартную базисную терапию МТ, он был отменен у 11 (11% пациентов). Таким образом, в целом частота и тяжесть токсических проявлений в обеих группах оказалась сравнимой.
Наиболее частым побочным эффектом у пациентов, получавших ПТ ЦФ и МП, являлась тошнота (40%), которая у 17% больных сопровождалась рвотой. Эти явления возникали в день введения ЦФ и требовали назначения симптоматической терапии. У 3% больных после введения ЦФ выявлено стойкое повышение трансаминаз, что послужило причиной для исключения пациентки из исследования и назначения гепатопротекторов.
На фоне использования ПТ как ЦФ в сочетании с МП, так и МТ и ДМ достаточно часто наблюдались жалобы больных на бессонницу, чувство жара, гиперемию лица, которые продолжались в течение нескольких часов после ПТ и не требовали дополнительного вмешательства.
В целом применение обоих вариантов ПТ не сопровождалось развитием серьезных побочных реакций.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что пульс-терапия МТ и ДМ обладает способностью значимо подавлять активность иммуновоспалительных процессов РА, что ведет к снижению клинических проявлений заболевания и улучшению качества жизни больных. Пульс-терапия ЦФ в сочетании МП через 1 месяц после проведения оказывает благоприятное влияние на проявления РА, однако результаты лечения оказываются нестойкими и через 6 месяцев наблюдается повышение клинико-лабораторной активности заболевания. Наряду с этим было выявлено, что пульс-терапия МТ и ДМ является адекватной схемой лечения для больных с высокой активностью РА в дебюте заболевания.
ВЫВОДЫ
- Пульс-терапия метотрексатом в сочетании с дексаметазоном, а также циклофосфаном и метилпреднизолоном ведет к снижению показателей клинико-лабораторной активности ревматоидного артрита в течение 1 месяца после проведенного лечения.
- Применение пульс-терапии метотрексатом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с пульс-терапией циклофосфаном и метилпреднизолоном приводит к более выраженному снижению клинико-лабораторной активности ревматоидного артрита через 6 месяцев после проведенного лечения.
- У больных с длительностью ревматоидного артрита менее 1 года под влиянием пульс-терапии метотрексатом и дексаметазоном отмечается более значимое снижение показателей клинико-лабораторной активности заболевания, чем у пациентов с длительностью заболевания более 2 лет.
- В группе больных ревматоидным артритом после проведения пульс-терапии метотрексатом в сочетании с дексаметазоном в отличие от пациентов, получавших пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном, в течение 6 месяцев наблюдается статистически достоверное улучшение показателей качества жизни по шкалам физического функционирования, ролевого физического функционирования, социального и ролевого эмоционального функционирования, болевого синдрома, общего состояния здоровья, жизнеспособности и психического здоровья.
- Частота и степень тяжести побочных эффектов, развивающихся у больных ревматоидным артритом на фоне пульс-терапии метотрексатом в сочетании с дексаметазоном, в течение 6 месяцев после лечения существенно не отличаются от данных показателей в группе пациентов, которые получают стандартную базисную терапию метотрексатом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Проведение больным ревматоидным артритом с высокой клинико-лабораторной активностью заболевания 3-х кратной внутривенной инфузии метотрексата в дозе 50 мг в сочетании с дексаметазоном (2 мг/кг) в/в с интервалом в 5 дней на фоне приема фолиевой кислоты (1 мг per os) ежедневно (за исключением дней введения метотрексата) ведет к улучшению течения ревматоидного артрита и показателей качества жизни пациентов.
- Назначение пульс-терапии метотрексатом и дексаметазоном рекомендуется больным с сохраняющейся высокой клинико-лабораторной активностью ревматоидного артрита, несмотря на проведение базисной терапии в течение 6 месяцев и более с использованием последовательно не менее двух базисных препаратов, наличием системных проявлений, а также пациентам с высокой активностью ревматоидного артрита в дебюте заболевания.
- При проведении пульс-терапии метотрексатом и дексаметазоном может наблюдаться повышение уровня печеночных трансаминаз в течение первых двух недель лечения, что требует определения их содержания в крови после каждого введения метотрексата. Повышение уровня трансаминаз в 3 раза и выше по сравнению с нормальными показателями является показанием к отмене пульс-терапии.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:
- Васильева Е.А. Агрессивная терапия СКВ с поражением ЦНС / Е.А. Васильева, А.Л. Маслянский, Е.П. Иливанова // Материалы IV конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа. — Великий Новгород, 2004. — С. 39—40.
- Маслянский А.Л. Отдаленные результаты интенсификации терапии ревматоидного артрита / А.Л. Маслянский, А.Л. Григорьева, Е.А. Васильева, Е.П. Иливанова // Материалы IV конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа. — Великий Новгород, 2004. — С. 101—102.
- Маслянский А.Л. Варианты интенсификации терапии ревматоидного артрита / А.Л. Маслянский, А.Л. Григорьева, Е.А. Васильева, Е.П. Иливанова // Научно-практическая ревматология — Тезисы «Школы молодых ревматологов» с конференцией «Актуальные вопросы практической и теоретической ревматологии» — Звенигород, 2004. — № 2. — С.134.
- Васильева Е.А. Использование высоких доз метотрексата в лечении больных РА / Е.А. Васильева, А.Л. Маслянский, А.Л. Григорьева, Е.П. Иливанова // Материалы V Северо-Западной конференции по ревматологии. — Санкт-Петербург, 2005. — С. 31-32.
- Маслянский А.Л. Применение сочетанной пульс-терапии метотрексатом и дексаметазоном в лечении раннего РА / А.Л. Маслянский, Е.А. Васильева, Е.П. Иливанова, В.И. Мазуров // Материалы V Северо-Западной конференции по ревматологии. — Санкт-Петербург, 2005. — С. 77—78.
- Васильева Е.А. Побочные эффекты пульс-терапии метотрексатом в сочетании с дексаметазоном у больных ревматоидным артритом / Е.А. Васильева, А.Л. Маслянский, Е.П. Иливанова // Научно-практическая ревматология. — Тезисы IV съезда ревматологов России. — Казань, 2005. — № 3. — С. 26.
- Васильева Е.А. Варианты интенсификации иммуносупрессивной терапии ревматоидного артрита / Е.А. Васильева, А.Л. Маслянский, Е.П. Иливанова, А.Л. Григорьева, В.М. Тришин, В.И. Мазуров // Научно-практическая ревматология. — 2007. — № 2. — С. 30—35.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ТЕКСТЕ
| АКА | - антикератиновые антитела |
| АПФ | - антиперинуклеарный фактор |
| БТ | - базисная терапия |
| ВАШ | - визуальная аналоговая шкала |
| ДМ | - дексаметазон |
| МП | - метилпреднизолон |
| МТ | - метотрексат |
| ПТ | - пульс-терапия |
| РА | - ревматоидный артрит |
| РФ | - ревматоидный фактор |
| СОЭ | - скорость оседания эритроцитов |
| СРБ | - С-реактивный белок |
| ЦФ | - циклофосфан |
| ACR | - Американская коллегия ревматологов |
| HAQ | - анкета оценки здоровья |
