Варианты поражения сердечно-сосудистой системы у новорожденных, рожденных женщинами с сифилисом
На правах рукописи
Захарова Людмила Алексеевна
«Варианты поражения сердечно-сосудистой системы у новорожденных, рожденных женщинами с сифилисом»
14.01.08 - Педиатрия
14.01.05 - Кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2010
Работа выполнена на кафедре детских болезней РУДН, отделений для недоношенных и новорожденных детей и дневного стационара
Детской клинической инфекционной больницы № 6 г. Москвы
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Е.А.Дегтярева
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Н.П. Котлукова
Доктор медицинских наук, профессор, Д.М.Аронов
Ведущее учреждение: НЦЗД РАМН
Защита диссертации состоится "__"__июня___ 2010 г в 14 час.
на заседании диссертационного Совета Д.850.018.01 Научно-практического Центра Интервенционной кардиоангиологии г. Москвы (117049), Москва, Сверчков переулок, 5)
Автореферат разослан "___"______________ 2010 г.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НПЦ «Кардиоангиология»: 117198, Москва, Сверчков переулок, 5
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук И. Е. Чернышова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
В мире ежегодно регистрируется от 50-70 миллионов случаев заболевания сифилисом. В период с 1988 по 1996 годы заболеваемость сифилисом в России, включая сифилис беременных и ранний врождённый сифилис (РВС), увеличилась в 62 раза, приняла эпидемический характер. Положительные эпидемиологические тенденции наметились только с 1998 года, когда заболеваемость сократилась на 19% (Борисенко К.К. с соавт., 1999; Арбузова И.А., 2001; Доля О.В., 2001; Кондратьева Е.М., 2004; Макаренко А.В., 2007; Enders M. Et al.,2006). Тем не менее, в силу объективных социально-экономических проблем, увеличения процессов миграции населения, число новорожденных детей, рожденных женщинами с сифилисом, госпитализированных в Детскую клиническую больницу № 6 УЗ САО г. Москвы за последнее пятилетие увеличилось более чем в 4 раза (Рис.1).
РИС. 1 Поступление детей, рожденных женщинами с сифилисом
в ДИКБ №6 г. Москвы
Классические клинические и морфологические исследования прошлых лет характеризуют поражение сердечно-сосудистой системы при сифилисе генерализованным васкулитом, сифилитическим аортитом с последующим развитием аортальной недостаточности, аневризм аорты, специфических коронариитов, стенозированием коронарных артерий, реже миокардиодистрофией, миокардитом (Н.И. Энгельгард, 1873; Райц М.М., 1927; Плетнев Д.Д., 1928г ; Коган – Ясный В.М. с соавт., 1930; Короткий Н.Г., с соавт., 1999; Туманова Е.Л., 2004 ; Virchow,1859г. ; Wilks, 1863г.; Hertz, 1873г ; Backhaus, 1897г.; Simon, 1900г).
Данные о частоте поражения сердечно – сосудистой системы при раннем врождённом сифилисе немногочисленны и противоречивы, все исследования проводились у детей старше 1 года. Большинство авторов отмечает их редкость, чаще описываются миокардиты, которые по ряду данных наблюдаются в 12,5% случаев (Молочков В.А. с соавт., 1999; Рассказов Н.И. с соавт., 1999; Brown M.D. et al., 2006). Клинически неуловимые в ранний период варианты кардио-васкулярного сифилиса обусловлены генерализованным васкулитом. Экспериментально установленный патогенез специфических васкулитов достаточно сложен и, помимо непосредственного воздействия на интиму кровеносного русла с последующим нарушением ряда эндотелий-зависимых процессов, уже на инициальных этапах процесса включает и иные механизмы (Григорьев П.С., 1938.; Зенин А. С., 1939.; Эльман Б. А., 1939 ; Яковлев М.В. с соавт., 2001 Thomas D.D., 1988 г. ; Riley B.S. et all, 1994г.). Так, наличие на поверхности бледной трепонемы белка Тр0751, обеспечивает избирательную адгезию спирохеты к компоненту экстрацеллюлярного матрикса( Cameron C.E., 2003 г.),активация моноцитов липопротеином наружной мембраны спирохет (Radotf J.I., 1995) и стимуляция антигеном бледной трепонемы массой 47 kDa экспрессии рецепторов адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина), ведут к прогрессированию лимфоцитарно- макрофагальной инфильтрации (Riley U.S., 1992 ; Lee M.G., 2000 ) с запуском каскада иммуновоспалительных реакций, с синтезом провоспалительного цитокина интерлейкина-1, усиливающего эндогелий-зависимую коагуляцию (Родионов А.Н., 1997 г. ; Alder J.D., Friess L., Tengowski M., 1990.), нарушением элименационных процессов, ведет к развитию ряда клинических проявлений, в том числе специфических васкулитов и периваскулитов (Борисенко К.К., Лезвинская Е.М. 1984 ; Brause B.D., Roberts R.B., 1978 ). Развитие сифилитического, преимущественно интерстициального миокардита сочетается с дегенеративно-дистрофическими и ишемическими процессами в миокарде всилу токсико-инфекционного воздействия инфекции на мышцу сердца, инфекционно-коронарогенного повреждения в результате поражения коронарных сосудов (острого васкулита сосудов миокарда по П. Е. Лукомскому), а также повреждения вследствие нарушения нейроэндокринной регуляции и обменных процессов Даштаянц А.Г.,Фришман Н.П.,1976.; Neuburgery R., Terplan C.K., 1923; Brown W.H., Pearce L., 1926; Jordan H.F., 1986). Появились указания на возможность достоверного прижизненного выявления донозологических признаков миокардита при раннем сифилисе у взрослых по чувствительным электрокардиографическим признакам изменения электрогенеза миокарда левого желудочка сердца, по изменению фазовых показателей систолы, снижению вариабильности сердечного ритма, даже если формально эти показатели укладываются в границы референтных значений. Показана возможность диагностики ранних сифилитических васкулитов на основании обнаружения признаков эндотелиальной дисфункции и нарушений эндотелиально-тромбоцитарного гомеостаза (Шейх – Заде К.Ю., 2001; Яковлев М.В. с соавт., 2001 Катханов А.М. с соавт., 2004; Туманова Е.Л., 2004).
В периоде новорождённости поражение сердечно – сосудистой системы при раннем врождённом сифилисе не изучалось. И, хотя, в последние годы установлена параллельная и взаимообусловленная активация (в том числе инфекционными агентами) структурных и регуляторных генов иммунного ответа (провоспалительных цитокинов ФНО-а и IL-1, 4, 5) и факторов гипертрофического ответа миокарда (генов атриального и мозгового натрийуретических пептидов – ANР и BNР), лежащая в основе патологического ремоделирования и миокардиальной дисфункции (Hunter J.J. et al., 1999; Molkentin J.D., 2000; Zaichuk T.A. et al., 2004; Кеvin О. et al., 2008 ) оценка информативности повышения биохимических маркеров повреждения миокарда (тропонинов и натрийуретических пептидов) является принципиально новой проблемой детской кардиологии.
Целью исследования явилась комплексная оценка сердечно-сосудистой системы у детей, рожденных женщинами с сифилисом, на основании клинико-функциональных и новых биохимических критериев в сопоставлении с наличием специфического лечения во время беременности.
Задачи исследования.
- Комплексное изучение функционального состояния сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей, рожденных женщинами с сифилисом.
- Биохимический скрининг ферментативных маркеров миокардиального повреждения: ЛДГ и ЛДГ 1,2, КФК и КФК-МВ, уровня Тропонина I, уровня мозгового натрийуретического пептида (NТ- pro BNP), как раннего маркера сердечной недостаточности.
- Сопоставление данных функционального обследования и биохимических критериев миокардиального повреждения с наличием специфического лечения матери во время беременности.
- Изучение различий в частоте и характере сердечно-сосудистой патологии у детей с манифестным ранним врожденным сифилисом (РВС) и при пассивном переносе антител от матери.
- Разработка рекомендаций по диспансерному кардиологическому наблюдению детей, рожденных женщинами с сифилисом.
Научная новизна. Впервые, при комплексной оценке функционального состояния сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей, рожденных женщинами с сифилисом, установлена достоверно большая частота врожденных пороков сердца, малых сердечных аномалий, заболеваний, опосредованных внутриутробным васкулитом ( врожденных гемморагических поражений ЦНС, конъюнктивитов, флебитов). Показано отсутствие достоверных различий в частоте и характере сердечно-сосудистой патологии при манифестном раннем врожденном сифилисе (РВС) и при пассивном переносе антител от матери. Впервые в нашей стране у новорожденных детей проведен расширенный биохимический скрининг ферментативных маркеров миокардиального повреждения с изучением уровня Тропонина I и уровня мозгового натрийуретического пептида (NТ- pro BNP), позволившие установить донозологическое повреждение миокарда у детей, серопозитивных по сифилису. Установлено, что именно сифилитическая инфекция вносит максимальный вклад в повышение маркеров общего и миокардиального повреждения. Доказано, что адекватное специфическое лечение матери во время беременности достоверно снижает частоту сердечно – сосудистой патологии у новорожденных.
Практическая значимость. Реализована новая модель первичного и диспансерного наблюдения детей, рожденных женщинами с сифилисом, включающая комплексное кардиологическое обследование, включающее морфо-функциональные исследование и расширенный биохимический скрининг маркеров миокардиального повреждения. Обоснована необходимость изменения существующих протоколов и пролонгирования наблюдения детей с пассивным переносом антител от матери не только венерологами, но и детскими кардиологами. Полученные данные могут быть использованы при разработке стандартов обследования и кардипротекции для детей, серопозитивных по сифилису в периоде новорожденности.
Реализация результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу отделений для недоношенных и новорожденных детей и дневного стационара, отделения инфекционной кардиологии ДИКБ №6 УЗ САО г. Москвы (гл. врач проф. Е.А Дегтярева), в педагогический процесс кафедры детских болезней РУДН. В практику рутинного обследования и лечения детей, серопозитивных по сифилису, помимо стандартов (Методические рекомендации МЗ РФ 98/273, 1999) внедрены биохимический скрининг изучения маркеров повреждения миокарда, протоколы кардиоцитопротекции.
Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на объединенной научной конференции кафедры детских болезней РУДН и НПЦ «Кардиоангиология» г. Москвы. Материалы доложены на Всероссийских конгрессах «Детская кардиология 2008»; на Конгрессах «Соматические аспекты инфекционной патологии у детей, 2008 и 2010»; на Конгрессе педиатров России 2010г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе 1 в центральной печати.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 136 отечественных и 77 иностранных источников. Работа изложена на 126 страницах машинописи, из них 106 страниц текста, содержит 23 таблицы и 17 рисунков.
Автор выражает благодарность своему научному руководителю, коллективу кафедры детских болезней РУДН, коллективу Детской клинической больницы № 6 УЗ САО г. Москвы, руководству клинико-биохимической лаборатории ГКБ №70 г. Москвы, КВД№ 13 САО г. Москвы за содействие в организации исследований.
Материал и методы.
С целью изучения частоты поражения сердечно - сосудистой системы у детей, рожденных женщинами с сифилисом, в периоде новорожденности, обследовано 216 новорожденных детей в возрасте 7-28 дней (8.3±0,4), рожденных женщинами с сифилисом, составивших основную группу (гр.I). Дети, 117 (54.2%) мальчиков и 99 (45.8%) девочек, 6 двоен, госпитализировались в стационар из родильных домов в возрасте 7 – 28 дней (8.3 ±0.4 суток) с гестационным возрастом от 28 до 41 недели, ( 35.74±0.62), с массой тела при рождении от 1270.0 до 4600.0 г. ( 1860.75±154 г.), длиной тела от 36 до 57 см (ср. 47.53±2,52). Обследование проведено в период с 2006-2008г. (Табл.1).
В группу сравнения (гр. II) были включены 72 новорожденных ребенка идентичного возраста от матерей без сифилиса. В основной группе были выделены 2 подгруппы. В I.1 подгруппу были включены 24 ребенка, матери которых получили специфическое лечение сифилиса во время беременности в полном объёме, в подгруппу I.2 вошли 192 ребенка, рожденные женщинами с сифилисом, не получавшими (или получившими в неполном объеме) специфического лечения во время беременности.
Табл.1.
Клиническая характеристика детей основной и контрольной групп
| Основная I n=216 | Контрольная II n=72 | |
| Возраст детей при поступлении в стационар | 8. 3 суток ± 0.4 | 5.3 суток ± 0.6 |
| Гестационный возраст | 35. 74 недель ± 0,62 | 36. 26 недель ± 0,25 |
| Масса тела при рождении | 1860.75 гр. ± 154гр. | 1970 гр. ± 226гр. |
| Длина тела | 47. 53 см ± 2.52 | 48. 24 см ± 3.22 |
Кроме того в возрасте от 2-х до 10 лет обследованы 40 детей, рожденных женщинами с сифилисом, проходивших лечение в периоде новорожденности в той же клинике в период 1996-2006 г. (гр. III) и в качестве группы сравнения, 30 детей идентичного возраста от здоровых матерей (гр. IV).Изучались медико-социальные характеристики женщин, больных сифилисом, анамнез заболевания. Комплексное обследование всех детей помимо общеклинических исследований включало осмотры венеролога, детского кардиолога, невролога, окулиста, отоларинголога, нейросонографию, и рентгенографию трубчатых костей. Регистрировалась ЭКГ в 12 стандартных отведениях. ЭХО-кардиография с изучением морфологических характеристик, показателей насосной и сократительной функции миокарда была проведена 150-ти детям основной и 72-м детям контрольной группы.
Проводились серологические исследования крови и ликвора на сифилис и биохимический скрининг ферментативных маркеров миокардиального повреждения: ЛДГ и ЛДГ1,2, КФК и КФК-МВ, уровень Тропонина I измерялся в нг/ мл методом иммунофлюоресценции (Сопрыкин Д.Б.,1982; Pesce M.A.,1982). Уровень мозгового натрийуретического пептида (NТ- pro BNP), как раннего маркера сердечной недостаточности измерялся в пг/мл методом непрямой (конкурирующей) иммунофлюоресценции и оценивался с учетом указаний, что в качестве нижней границы нормы для NТ- pro BNP в популяции приняты значения 125 пг/ мл, хотя в качестве пороговых фигурируют и значения от 4-х до 450 пг/ мл., конкретные значения для новорожденных детей в норме и при патологии в литературе не приведены. Результаты оценивались с использованием методов параметрической и непараметрической статистики, адекватных поставленным задачам, по критериям Стьюдента, 2, Манна-Уитни.
Результаты и их обсуждение.
Проанализированы медико–социальные характеристики 210-ти матерей, серопозитивных по сифилису, из которых 101 (48.1%) женщина проживала в Москве и Московской области, 24 (11.4%) -в других городах России и 85 (40.5%) в ближнем зарубежье (Украина, Молдавия, Белоруссия, республики Закавказья и др.). Среди матерей, болевших сифилисом, по сравнению с матерями детей контрольной группы, было достоверно (2=9.96(df=1); p=0.0016) больше женщин младше 18 лет, соответственно 38 (18%) и 2 (2.8%), и женщин с более ранним началом половой жизни ( соответственно с 16.4±0,3 и с 18.8±0,7 лет). Матери, больные сифилисом были социально дезадаптированы: курили 102 (48.5%), злоупотребляли алкоголем - 51 (24.3%), употребляли наркотики – 36 (17.1%). Впервые во время родов сифилис был диагностирован у 152 (72.4%) женщин, во время беременности у 15 (7.1%), сифилис до начала беременности диагностирован у 43 (20.5%) женщин. Специфическое лечение в полном объёме к моменту родов получили только 24 (11.4%) женщины, 186 (89%) женщин не наблюдались в женской консультации и не были 3-х кратно обследованы на сифилис, что предусмотрено в качестве меры, предохраняющей плод от инфекции.
Из 216 новорождённых основной (I) группы недоношенными родились 104 (48%), с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) 67 (31%). В контрольной группе (II) из 72 детей недоношенными родились 33(45.8%), со ЗВУР по гипотрофическому типу 11(15,3%). Таким образом среди детей, рожденных матерями с сифилисом было достоверно больше детей со ЗВУР (2=6.98(df=1);p=0.0092). Все дети перенесли перинатальную гипоксию различной степени тяжести. Клинических неонатальных судорог не было выявлено ни в одном из наблюдений. При нейросонографии (НСГ), проведенной в первые дни, в среднем на 5.8±0.32 сутки жизни, геморрагические изменения- внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) II степени были выявлены у 33 (15.3%) в основной группе и у 6 (8.4%) детей в контрольной группе, ишемические поражения у 151(69.9%) и у 53 (73.6%), смешанные ишемически-геморрагические поражения у 29 (13.4%) и у 9 (12.5%) детей основной и контрольной групп соответственно. Таким образом, в целом группы не различались по тяжести перинатальных поражений ЦНС, но среди детей, рожденных матерями с сифилисом, было достоверно больше детей с геморрагическим поражением ЦНС (2=2.22 (df=1);р=0.1359), что может являться дополнительным прижизненным свидетельством вазотропности возбудителя. Сопутствующие гнойно – септические заболевания достоверно чаще встречались у детей в основной группе. Омфалит был диагностирован у 95 (43.8%) детей и у 22 (30,5%) в контрольной группе (2=4.04(df=1); p=0.0446), флебит пупочной вены у 28 (12.9%) детей в основной группе и не наблюдался в контрольной группе детей (2=10.34(df=1);p=0,0013). Гнойный конъюнктивит наблюдался у 26 (12%) детей в основной группе и у 5 (6.9%) детей в контрольной группе (2=1.46 (df=1); p=0.2273), сочетание малых гнойных инфекций (конъюнктивита с омфалитом) отмечено у 21(9.7%) в основной и у 4 (5,5%) детей в контрольной группе (2=1.18(df=1); p=0.2768). Это подтвердило наше предположение о течении внутриутробного васкулита и данные других исследователей, указывающих на специфическое поражение не только артерий (Молочков В.А., Кряжева С.С., 1999; Катханов А.М., Шейк-Заде К.Ю., 2000; Riley B.S. et all, 1994; Carranza N. Jr. el al., 1997), но и вен в виде специфического флебита venae saphenae, venae poplitea, реже вен верхних конечностей у взрослых (D.D. Thomas и соавт., 1988). Пневмония наблюдалась у 9 (4.2%) детей основной и у 4 (5.5%) детей контрольной группы Ранний неонатальный сепсис у 2-х (0.92%) детей и гнойный врожденный менингит у 1 (0.46%) ребёнка наблюдались только в основной группе (2=0.33(df=1); p=0.056). На основании клинических данных и серологического обследования РВС был диагностирован у 19 (8.8%) детей и пассивный перенос антител от матери с титрами от 1:16 до 1:320 у 197 (91.2%) детей. Наиболее частыми клиническими симптомами РВС инфекции в наших наблюдениях были костные изменения в виде остеохондрита 1–2 степени у 12 (63.1%) детей и периостита у 5-ти (26.3%) детей. Сифилитическая пузырчатка наблюдалась у 9-ти (47.3%), сифилитический ринит у 4-х (21%), сифилитический гепатит был диагностирован у 7-и (36.8%) детей, сифилитический менингит у 3-х (21%) детей. Специфическое лечение и профилактика врожденного сифилиса во всех случаях проводилась согласно методическим указаниям ( МЗ РФ №98/273, 1999). Негативация положительных серологических реакций (РИФ, РИБТ, РПГА) в группе детей с пассивным переносом антител от матери отмечалось у 23 (19,1%) детей до 3 месяцев, у 56 (46,7%) детей до 6 месяцев, у 41 (34,2%) детей от 6 месяцев до 1 года. Лечение сопутствующей патологии в обеих группах, включая этиотропную, иммунотропную терапию, проводилось по принятым в неонатологии стандартам. Для метаболической цитопротекции парентерально вводились сукцинат-содержащие препараты и макроэрги( растворы реамберина и цитофлавина, неотона, DL- карнитина, калий-магниевых препаратов) орально назначались L- карнитина, убихинона и глютаминовой кислоты).
Негативация положительных серологических реакций в группе детей с пассивным переносом антител к сифилитической инфекции от матери отмечалось у 23 (19.1%) детей до 3 месяцев, у 56 (46.7%) детей до 6 месяцев, у 41 (34.2%) детей от 6 месяцев до 1 года.
При клинической оценке состояния сердечно-сосудистой системы проводимой у детей основной и контрольной групп в первые сутки после поступления из родильного дома (на 3-5 день жизни) область сердца визуально была не изменена. Окраска кожных покровов была обычной, периоральный цианоз наблюдался у 14(6.5%) детей в основной группе и у 2(2.8%) детей в контрольной группе, общего цианоза, видимой пульсации в ярёмной и эпигастральной области ни в одном случае не отмечалось. Одышка с частотой дыхания более 60 в минуту, отмечалась у 34(15.7%) детей в основной группе и у 4(5.5%) детей в контрольной группе, соответственно ср. (72 ±5.2) и (68±4.8). Патологической пульсации или ослабления пульсации на сосудах не определялось. Увеличение печени от 2.5 до 4-х см. наблюдалось у 38(17.6%) детей в основной группе и у 2(2.8%) детей в контрольной группе, увеличение печени от 4-х до 5-ти см. наблюдалось у 6(2.8%) детей только в основной группе. Пастозность тканей, как проявление отёчного синдрома недоношенных детей наблюдалась у 49(22.6%) детей в основной группе и у 14(19.4%) детей в контрольной группе. Отёки, обусловленные НК отсутствовали. Аускультативно тоны сердца были звучными у всех обследованных детей, ритмичными у 197(91.2%) детей в основной группе и у 70(97.2%) детей в контрольной группе. У 19(8.8%) детей в основной группе и у 2(2.8%) детей в контрольной группе наблюдалась аритмия с частотой сердечных сокращений от 80 до 120 в минуту. Синусовая тахикардия с частотой сердечных сокращений более 160(ср.170±3.8) в минуту наблюдалась у 44(20.4%) детей в основной группе и у 5(6.9%) детей в контрольной группе. У 178(84.7%) детей в основной группе и у 49(68%) детей в контрольной группе над областью сердца выслушивался систолические шумы различной локализации, позволявшие судить о характере и топике патологии. При ЭКГ- исследовании, проведенном в первые сутки после поступления детям основной и контрольной групп, у всех детей помимо характерных особенностей неонатальной легочной гипертензии, отмечались выраженные изменения реполяризации с депрессией или подъемом сегмента ST ( не более 1,5 мм), уменьшением амплитуды или инверсией зубца T в левых и правых грудных отведениях. По количеству детей с низковольтажным ЭКГ группы не различались, соответственно 121 (56 % наблюдений) в основной и 36 (50 % наблюдений) в контрольной группах. Изменения ЭКГ при ВПС, диагностированных впоследствии, были неспецифичными. В динамике на фоне идентичной терапии, включая метаболическую, признаки электрической нестабильности миокарда, энергетического дефицита, изменения реполяризации уменьшались достоверно медленнее у детей в основной группе.
При ЭХО-кардиографическом исследовании сердечно–сосудистой системы в возрасте до 1 месяца гемодинамически значимые ВПС отмечались только у 3-х детей в основной группе : ДМЖП -8мм в сочетании с ДМПП-6мм и стенозом ЛА с градиентом 40 мм РТ ст ; ДМЖП-6мм в сочетании с ДМПП-8 мм и ОАП и ДМЖП-7 мм, врожденная недостаточность митрального клапана с регургитацией 3+ и ОАП). Врождённые пороки сердца (ВПС) небольшой гемодинамической значимости (небольшие межжелудочковые и межпредсердные дефекты до 5 мм, изолированный умеренный стеноз лёгочной артерии с градиентом 20-25 мм рт.ст. и сочетание данных ВПС наблюдались достоверно чаще в основной группе у 17 (11.3%) детей и лишь у 2-х (2,8%) детей в контрольной группе (2=6,07(df=1); р=0.0137). Табл.2.
Табл.2.
Результаты эхо-кардиографического исследования сердечно-сосудистой системы новорожденных детей основной и контрольной групп.
| Всего | Основная (n=150) | Контрольная (n=72) | Chi-square (df=1) |
| ВПС | 20(13.3%) | 2(2.7%) | 2=6.07(df=1); р=0.0137 |
| Фетальные коммуникации | 102(68%) | 63(87.5%) | 2=9.69(df=1); р=0.0019 |
| МСА | 20(13.3%) | 3(4.1%) | 2=4.40(df=1); р=0.0359 |
| КТИ | 0.52 ± 0.025 | 0.53± 0.027 | 2=5.39(df=1); р=0.0621 |
| ФВ ЛЖ | 69.00±5.31% | 74 ±4.07% | 2=7.40(df=1); р=0.0781 |
| НК 0 | 124 (82.7%) | 70 (97.2%) | 2=4.02(df=1); р=0.0274 |
| НК I-II | 26 (17.3%) | 2 (2.8%) | 2=6.03(df=1); р=0.00124 |
Число малых сердечных аномалий (МСА) в группе детей, рожденным женщинами с сифилисом также было достоверно более высоким. Напротив, частота персистирующих фетальных коммуникаций была достоверно выше в контрольной группе.( Табл.2). При анализе частоты патологии сердца у новорожденных в зависимости от проводимого специфического лечения матери во время беременности оказалось, что в целом частота сердечной стигматизации, включая ВПС и МСА, не различалась по подгруппам, хотя отмечена тенденция, не достигающая степени статистической значимости (вероятно из-за малой выборки) к увеличению частоты ВПС в группе детей, матери которых не получали специфического лечения во время беременности. Однако, при сравнении с контрольной группой II в подгруппе детей I,2, матери которых не получали специфического лечения во время беременности,
количество ВПС (соответственно 14.8% и 2.8%, 2 =7.14 (df=1); р=0,007) и МСА (соответственно 13.3% и 4.1% ; 2 =4.14 (df=1) ; р=0,04 ) было достоверно более высоким. (Табл. 3).
Важным фактом явилось относительное увеличение частоты более раннего (в возрасте 21.3 ± 5.3 дней) закрытия артериального протока в группе новорожденных, матери которых не получали специфического лечения во время беременности, что так же, возможно, обусловлено течением раннего васкулита с повышением адгезивных свойств сосудистой стенки, спонтанной и индуцированной тромбоцитарной агрегацией и коллаген-индуцированной гиперагрегацией при развитии эндотелиальной дисфункции, обусловленной специфическим инфицированием возбудителем, тропным к сосудистой стенке, т.е. ранним васкулитом. При анализе частоты МСА и ВПС в группах детей с РВС и при пассивном переносе АТ от матери оказалось, что достоверные различия в частоте поражения сердца отсутствуют, что подтверждает значимость специфической инфекции у матери для развития фетопатий независимо от последующей реализации сифилитической инфекции у плода. При оценке результатов биохимического скрининга в I и II группах детей показатели АСТ и АЛТ в среднем были умеренно повышены в обеих группах, но были достоверно выше у детей основной группы.
Табл.3.
Виды пороков сердца
| Вид ВПС | Всего | Основная группа I N=150 | Контрольная группа II n=72 | |
| I.1 n=22 | I.2 N=128 | |||
| Всего | 20 (13,3%) | 1 (4,5%) | 19 (14,8%) | 2 (2,7%) |
| ДМЖП | 3 | нет | 3 | 1 |
| Стеноз ЛА | 3 | нет | 3 | нет |
| ДМПП | 2 | нет | 2 | нет |
| ДМЖП+ДМПП | 1 | 1 | нет | нет |
| Стеноз ЛА+ОАП | 2 | нет | 2 | нет |
| ДМЖП+ОАП | 3 | нет | 3 | 1 |
| ДМПП+ОАП | 2 | нет | 2 | нет |
| ДМЖП+ Вр. митр. недостаточность +ОАП | 1 | нет | 1 | нет |
| ДМЖП+ДМПП+ Стеноз ЛА | 2 | нет | 2 | нет |
| ДМЖП+ДМПП+ Стеноз ЛА+ОАП | 1 | нет | 1 | нет |
Показатели общей ЛДГ и КФК и их сердечных изоферментов ЛДГ 1,2, и КФК–МВ, превышали нормальные значения в обеих группах, при индивидуальном сопоставлении отражали тяжесть общего инфекционного процесса и наличие инфекционных очагов и также были достоверно выше у детей основной группы, рожденных женщинами с сифилисом. В среднем, значения Тропонина I и мозгового натрийуретического пептида (NТ- pro BNP) были в пределах нормы в обеих группах. Учитывая отсутствие кардиомегалии (КТИ в группах I и II соответственно 0.52±0.025 и 0.53±0.027) и нормальные значения насосной функции миокарда (ФВ ЛЖ в группах I и II соответственно 69.00 %±5.31 и 74.00 %±4.07), это казалось бы исключало наличие манифестного врожденного миокардита. Тем не менее значения характерных, но недостаточно специфичных, для миокардиального повреждения маркеров ЛДГ1.2., КФК-МВ, в основной группе были не только повышены по сравнению с нормальными, но и достоверно превышали таковые в контрольной группе детей. Высоко специфичные для миокардиального повреждения показатели Тропонина I и натрийуретического пептида, не превышали нормальных значений, но достоверно (не менее, чем в 2- 3 раза) превышали таковые в группе контроля, подтверждая донозологические миокардиальное повреждение (миокардит) в группе детей, рожденных женщинами с сифилисом (Табл.4).
Табл.4.
Биохимический скрининг и маркеры повреждения миокарда
у детей основной (I) группы и контрольной (II) групп.
| Анализ/ Группа | Основная n= 216 | Контрольная n=72 | (Mann-Whitney U test) p-level0,05 | ||||||
| Median | St. err | Confidence | Median | St. err | Confidence | ||||
| -95% | +95% | -95% | +95% | ||||||
| ACT | 45.00 | 3.17 | 47.77 | 60.31 | 37.25 | 2.28 | 35.95 | 45.07 | 0.00 |
| АЛТ | 35.00 | 3.49 | 33.48 | 47.25 | 22.00 | 2.04 | 23.32 | 31.47 | 0.00 |
| ЛДГ | 50.36 | 17.64 | 581.31 | 650.85 | 412.35 | 20.89 | 376.33 | 462.21 | 0.00 |
| ЛДГ1,2 | 198.70 | 13.40 | 194.37 | 247.20 | 111.30 | 7.22 | 102.24 | 131.93 | 0.02 |
| КФК | 182.30 | 11.88 | 193.25 | 240.10 | 140.40 | 10.27 | 128.60 | 170.86 | 0.01 |
| КФК-МВ | 34.30 | 3.15 | 35.22 | 47.67 | 25.60 | 3.50 | 23.19 | 37.58 | 0.01 |
| Тропонин I нг/мл | 0.02 | 0.00 | 0.02 | 0.02 | 0.01 | 0.00 | 0.00 | 0.01 | 0.00 |
| NТ- pro BNP пг/мл | 21.1 | 0.00 | 20.9 | 30.4 | 10.3 | 0.00 | 10.1 | 10.9 | 0.00 |
При анализе биохимических показателей с использованием различных группирующих признаков мы попытались оценить тенденцию к повышению высоко специфичных маркеров повреждения миокарда (Тропонина I и натрий-уретического пептида NТ- pro BNP) в зависимости от вклада сифилитической инфекции в общий инфекционный процесс. В основной группе детей (I) были выделены подгруппы : IА- куда были включены дети с висцеральным РВС без сопутствующей инфекции (n=7); IB, куда были включены дети с РВС в сочетании с неспецифической генерализованной инфекцией (n=6) и IC, куда были включены дети с пассивным переносом антител от матери в сочетании с неспецифической генерализованной инфекцией (n=11). В результате проведенного исследования было установлено, что в подгруппе детей IA с висцеральным РВС без сопутствующей неспецифической инфекции значения ЛДГ, ЛДГ 1,2 КФК, КФК-МБ, Тропонина I и натрий-уретического пептида NТ- pro BNP, достоверно в 2 - 3 раза превышали таковые в группе детей с пассивным переносом антител от матери и генерализованной инфекцией (IC) (Табл.5.)
Табл.5.
Маркеры повреждения миокарда у детей подгруппы I А
(с РВС без сопутствующей инфекции) и
IC ( с пассивным переносом антител от матери в сочетании
с неспецифической генерализованной инфекцией).
| Анализ/ Группа | Группа IA n=7 | Группа IC n=11 | |||||||
| Median | St. err | Confidence | Median | St. err | Confidence | (Mann-Whitney U test) p-level0.05 | |||
| -95% | +95% | -95% | +95% | ||||||
| АСТ | 74.00 | 37.20 | 54.25 | 265.92 | 57.00 | 16.70 | 33.39 | 107.82 | 0.01 |
| АЛТ | 50.00 | 80.25 | 215.79 | 474.79 | 37.00 | 9.63 | 23.08 | 66.02 | 0.02 |
| ЛДГ | 720.00 | 204.13 | 62.28 | 169.35 | 446.00 | 42.01 | 376.59 | 564.83 | 0.04 |
| ЛДГ 1,2 | 336.00 | 163.60 | 227.75 | 1180.08 | 104.20 | 27.21 | 8.85 | 202.15 | 0.04 |
| КФК | 207.80 | 177.79 | 433.28 | 1096.68 | 180.85 | 22.49 | 101.73 | 201.97 | 0.03 |
| КФК-МВ | 43.20 | 33.23 | 79.98 | 206.05 | 1.40 | 5.00 | 12.64 | 34.94 | 0.00 |
| Тропонин I нг/мл | 0.02 | 0.00 | 0.02 | 0.03 | 0.01 | 0.00 | 0.01 | 0.03 | 0.01 |
| NT-рro BNP пг/мл | 60.1 | 0.00 | 42.0 | 90.3 | 20.0 | 0.00 | 10.01 | 20.1 | 0.00 |
В подгруппе детей с РВС и генерализованной инфекцией несифилитической этиологии (IВ) значения КФК и ЛДГ в 1,5 раза, значения КФК-МВ, ЛДГ 1,2 в 3 раза, а значения Тропонина I и натрий-уретического пептида NТ- pro BNP в 2 раза превышали таковые в группе детей с пассивным переносом антител от матери и генерализованной инфекцией (IC) (Табл.6.)
Табл.6
Маркеры повреждения миокарда у детей подгруппы I В
(с РВС в сочетании с неспецифической генерализованной инфекцией и IC (с пассивным переносом антител от матери в сочетании с неспецифической генерализованной инфекцией).
| Анализ/ Группа | Группа IB n=6 | Группа IC n=11 | (Mann-Whitney U test) p-level0,05 | ||||||
| Median | St. err. | Confidence | Median | St. err. | Confidence | ||||
| -95% | +95% | -95% | +95% | ||||||
| АСТ | 68.75 | 69.89 | 30.52 | 323.69 | 57.00 | 16.70 | 33.39 | 107.82 | 0.23 |
| АЛТ | 49.25 | 99.20 | 72.69 | 437.32 | 37.00 | 9.63 | 23.08 | 66.02 | 0.78 |
| ЛДГ | 855.12 | 110.99 | 596.74 | 116.37 | 446.00 | 42.01 | 377.59 | 564.83 | 0.04 |
| ЛДГ 1,2 | 430.65 | 87.29 | 273.09 | 721.90 | 104.20 | 27.21 | 80.85 | 202.15 | 0.12 |
| КФК | 204.05 | 10.48 | 64.36 | 616.97 | 180.85 | 22.49 | 101.73 | 201.97 | 0.55 |
| КФК-МВ | 64.50 | 31.94 | 2.24 | 166.49 | 18.40 | 5.00 | 12.64 | 34.94 | 0.01 |
| Тропонин I нг/мл | 0.02 | 0.03 | 0.03 | 0.16 | 0.01 | 0.00 | 0.01 | 0.03 | 0.03 |
| NТ- pro BNP пг/мл | 60.41 | 0.00 | 5.05 | 70.25 | 20.14 | 0.00 | 10.21 | 20.32 | 0.00 |
Таким образом, полученные результаты позволяют считать вклад сифилитической инфекции в повышение маркеров общего и миокардиального повреждения наиболее значимым. Ранее в работах Катханова А.М.,2000; Шейх-Заде К.Ю. с соавт., 2001; Яковлева М.В. с соавт., 2001 на основании фазового анализа кардиоцикла, вычисления межфазовых индексов сократимости и работы левого желудочка были установлены донозологические признаки миокардиального повреждения при скрытом сифилисе у женщин, так как большинство показателей, находясь в пределах нормальных (физиологических), имели достоверные отличия от контрольных значений. Это, по мнению авторов, с одной стороны, подтверждало наличие миокардиального повреждения на любой стадии заболевания сифилисом, но с другой свидетельствовало о компенсированном (доклиническом) течении миокардита. Достоверное повышение показателей «внутри нормальных» отражало, по мнению авторов, «напряжение регуляции» сердца и работы по поддержанию нормального сердечного выброса на фоне доказанного ими снижения электрогенеза, сократимости и систолического объема желудочков с компенсаторными тахикардией и увеличением конечно-диастолического объема сердца, связанного с мобилизацией миогенного механизма Франка-Старгинга. Наши данные согласуются с позицией вышеперечисленных авторов и подтверждают наличие внутриутробного донозологического (скрытого) сифилитического повреждения миокарда (миокардита), углубляя представления о его механизмах на основании новых биохимических критериев. Последнее может служить основой для дальнейших исследований физиологии сердца и изучения доклинических состояний сердечной мышцы, что ранее декларировалось цитируемыми авторами. Следует подчеркнуть, что сравнение частоты выявления кардиальной патологии, морфофункциональных показателей, и значений маркеров повреждения миокарда у детей, серопозитивных по сифилису ( как при РВС, так и при пассивном переносе антител от матери) в периоде новорожденности не выявило достоверных различий (р0,05).Результаты наших исследований обосновывают необходимость изменения существующих протоколов и пролонгирования сроков наблюдения детей с пассивным переносом антител от матери с сифилитической инфекцией и необходимость эпидемиологической регистрации случаев пассивного переноса антител от матери с сифилитической инфекцией, не получавшей лечения во время беременности, как принято в зарубежной практике и рекомендовалось исследованиями Макаренко А.В. (2007).
Для оценки особенностей развития в отдаленные сроки в возрасте от 2-х до 10 лет (ср. возраст 4.3±0.22 лет) обследовано 40 детей (III гр.), которые ранее в периоде новорожденности, до начала настоящего исследования ( в период 1996-2006г.) были серопозитивными по сифилису, наблюдались с диагнозом «пассивный перенос антител от матери» и получали профилактическое специфическое лечение в ДИКБ №6 г. Москвы. РВС ни у кого не диагностировался и после проведенного профилактического специфического лечения, эти дети были выписаны под наблюдение КВД по месту жительства. В возрасте одного года дети были сняты с учёта в КВД, в поликлинике их анамнез был не известен, должное диспансерное наблюдение не проводилось. Анализ анамнестических данные показал, что часто болеющими (более 10 раз в год) были 17 (42.5%) детей, кардиальные жалобы предъявляли 5(12.5%) детей, жалобы невротического характера (тревоги, страхи, нарушения сна) наблюдались у 6-ти(15%.) детей. При оценке физического развития и его гармоничности (по шкалам Стюарта и индексам ДюРанта-Лайнера отставали в физическом развитии 22(55%) ребёнка. Синдром соединительно-тканной дисплазии (ССТД) вообще встречался у 38(95%) детей в III группе и у 16(53.3%) детей в IV группе, выраженная дисплазия соединительной ткани (III степени, с числом стигм более 5-ти) у 18 (45%) детей в III группе и только у 4-х(13.6%) детей в группе сравнения ( гр. IV). Наиболее частыми фенотипическими проявлениями СТД, были патология кожи, черепа и опорно-двигательного аппарата, т.е. фенотип CSC (cutis, skeleton, cranium), что является маркером возможной сердечно-сосудистой патологии (Т.Bonnet et.al. 1988 ; D. Barr et. al. 1991). К моменту нашего обследования только 2 (5%) ребёнка были осмотрены кардиологом, ЭКГ-исследование было проведено 8-ми (20%) детям, ЭХО-кардиологическое исследование не проводилось ни в одном случае. В группе сравнения ( гр. IV) из 30-ти здоровых детей, идентичного возраста от 2-х до 12-ти лет (средний возраст 4.8±0.34лет), рождённых здоровыми (по данным медицинской документации) женщинами, все дети были в удовлетворительном состоянии, « часто болеющих» ( более 10 раз в году ) было достоверно меньше - 5(16.6%) детей. Дети не отставали в физическом развитии, выраженная СТД(III ст.) наблюдалась только у 4-х(13.6%) детей.
При анализе результатов клинико-функционального исследования сердечно – сосудистой системы детей III и IV групп в отдаленные сроки оказалось, что частота ВПС и МСА была достоверно выше у детей, рождённых серопозитивными по сифилису женщинами. Врождённые пороки сердца небольшой гемодинамической значимости (межжелудочковые и межпредсердные дефекты до 5 мм наблюдались у 5( 12.5%) детей в III группе (в 2-х случаях обнаруживались ДМЖП-4-5мм, в одном случае ДМПП-4мм, в 2-х случаях сочетание этих пороков) и только у 1 (3%) ребёнка в IV группе (ДМЖП-5мм). МСА в виде дополнительных трабекул левого желудочка сердца, аневризм МПП, ПМК наблюдались достоверно чаще у 36(87%) детей в III группе и лишь у 8 (27%) детей в IV группе детей. Следует подчеркнуть, что в 100% наблюдений в III группе детей отмечалась та или иная сердечная патология, в то время, как в IV группе у 70% детей патологии сердца не наблюдалось. Следует подчеркнуть, что обследование сердечно – сосудистой системы в отдаленные сроки в других группах пациентов подтвердили ранее выявленные нами закономерности и воспроизводимость клинических эффектов сифилитической инфекции у матери для развития впоследствии патологической стигматизации.
К сожалению, после выписки из стационара, по ряду объективных и субъективных причин, наблюдение за детьми всех групп было неудовлетворительным, 77 (39%) детей в последующем не состояли на учете в кожно-венерологическом диспансере (КВД) по месту регистрации. Дети с пассивным переносом антител снимались с диспансерного наблюдения в КВД в возрасте одного года, а врачам детских поликлиник был неизвестен анамнез детей, рожденных женщинами с сифилисом ввиду соблюдения врачебной тайны, и кардиологическое обследование в динамике впоследствии отсутствовало.
Таким образом, на основании новых комплексных объективных критериев тяжести внутриутробного миокардиального повреждения показана возможность своевременной диагностики и эффективность применения дифференцированной кардиопротекции при донозологических формах миокардитов новорожденных, серопозитивных по сифилису.
ВЫВОДЫ.
1.Отмечено достоверное увеличение частоты и тяжести сопутствующей врожденной инфекционной патологии, включая патологию, опосредованную васкулитами (омфалиты, флебиты пупочной вены) у детей, рожденных женщинами с сифилисом, по сравнению с группой контроля, соответственно у 173 (80.1%) и у 35(48.6%).
2.Обнаружено достоверное увеличение частоты ВПС и малых сердечных аномалий у детей, рожденных от матерей с сифилисом, по сравнению с группой контроля ( ВПС были диагностированы у 13.3% и у 2.7% детей, МСА у 13.3% и у 4.1% детей в основной и контрольной группах, соответственно).
3.Отсутствие адекватного специфического лечения матери во время беременности сопровождается достоверным увеличением частоты ВПС и малых сердечных аномалий у новорожденных детей, серопозитивных по сифилису, причем частота ВПС увеличивалось до 14,8% и число МСА до 13,3% по сравнению с 2,8% и 4,1% в контрольной группе.
4. Достоверные различия в клинической картине и частоте поражения сердца в группах детей с манифестным ранним врожденным сифилисом (РВС) и при пассивном переносе АТ от матери отсутствуют.
5. Получены достоверные иммуно-биохимические критерии внутриутробного донозологического повреждения сердечно-сосудистой системы в виде миокардита при сифилитической инфекции в виде достоверного повышения Тропонина I и мозгового натрийуретического пептида NТ- pro BNP по сравнению с контрольной группы сравнения ( соответственно 21.1пг/мл и 10.1пг/мл, р=0.00 ).
6. На основании анализа по различным группирующим признакам установлено, что у новорожденных, серопозитивных по сифилису, с сопутствующей неспецифической инфенцией, именно сифилитическая инфекция вносит максимальный вклад в повышение маркеров повреждения миокарда.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Рекомендуем использовать разработанную нами новую модель комплексного кардиологического обследования с изучением морфо-функциональных параметров и расширенного биохимического скрининга маркеров миокардиального повреждения (Тропонина I и мозгового натрийуретического пептида NТ- pro BNP) для первичного обследования в стационаре и для диспансерного наблюдения детей, рожденных женщинами с сифилисом,
2.Эффективные индивидуальные протоколы кардиопротекции и терапии инфекционной патологии миокарда у новорожденных, серопозитивных по сифилису, должны базироваться на объективных критериях тяжести внутриутробного миокардиального повреждения.
3.Рекомендуем провести междисциплинарное обсуждение врачами-венерологами, педиатрами, кардиологами, организаторами здравоохранения обоснованную нами необходимость изменения существующих протоколов для документального пролонгирования сроков наблюдения детей с пассивным переносом антител от матери с сифилитической инфекцией.
4.Рекомендуем провести междисциплинарное обсуждение врачами- венерологами, педиатрами, кардиологами, организаторами здравоохранения вопроса о необходимости эпидемиологической регистрации случаев пассивного переноса антител от матери с сифилитической инфекцией, не получавшей лечения во время беременности (как это принято в зарубежной практике), так как клиническая картина и частота поражения сердца в группах детей у этих детей не отличается от таковой при РВС.
5. Полученные данные могут быть использованы при разработке стандартов обследования и кардипротекции для детей, серопозитивных по сифилису в периоде новорожденности.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ,
- Кардиальная патология у детей с ранним неонатальным сифилисом.// Тезисы ( Материалы ??) Всероссийская научно – практическая конференция «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», 19-20 мая 2008 г., Москва., С…. (Соавторы: Е.А. Дегтярева)
- Функциональная оценка и иммунобиохимический скрининг сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей, рожденных женщинами с сифилисом.// Тезисы V Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2008», 6-7 июня 2008 г., Москва. (Соавторы: Е.А. Дегтярева)
- Состояние сердечно – сосудистой системы у новорождённых детей, рожденных женщинами с сифилисом. // Вопросы практической педиатрии, том 5, №2, 2010 г., С.24-28. (Соавторы: Е.А. Дегтярёва, В.И. Мурый, А.А. Шокин).
- Новые критерии поражения внутриутробного поражения сердечно – сосудистой системы у новорождённых детей, рождённых женщинами с сифилисом //Материалы Конгресса Всероссийская научно – практическая конференция «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», 19-20 мая 2010 г., Москва, С.. (Соавторы: Е.А. Дегтярева)
