Клинико-патоморфологическая характеристика и этиотропная терапия брюшного тифа
На правах рукописи
КОВАЛЕНКО
Александр Николаевич
КЛИНИКО-ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ БРЮШНОГО ТИФА
14.01.09 – инфекционные болезни
14.03.02 – патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург – 2010
Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации
Научные консультанты:
Заслуженный деятель науки РФ академик РАМН
доктор медицинских наук профессор Лобзин Юрий Владимирович
доктор медицинских наук профессор Цинзерлинг Всеволод Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич
доктор медицинских наук профессор Сологуб Тамара Васильевна
Заслуженный врач РФ,
доктор медицинских наук профессор Ариэль Борис Моисеевич
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита состоится 20 сентября 2010 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских диссертаций Д 215.002.01 при Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.
Автореферат разослан 29 апреля 2010 г.
Ученый секретарь совета
доктор медицинских наук профессор
Пономаренко Геннадий Николаевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Брюшной тиф относится к распространенным, в ряде случаев тяжело протекающим заболеваниям, приводящим к значительному экономическому и социальному ущербу во многих странах мира. В развитых странах во второй половине ХХ в. произошло существенное уменьшение заболеваемости в результате целенаправленных санитарно-противоэпидемических и лечебно-профилактических мероприятий, но болезнь остается серьезной проблемой здравоохранения в развивающихся странах. Длительность стационарного лечения, поражение многих органов и систем организма, развитие тяжелых осложнений и рецидивов, а в ряде случаев – и летальных исходов, ставят брюшной тиф в ряд актуальных инфекций. По современным оценкам в мире ежегодно регистрируется 16–21 млн новых случаев инфекции и 200–600 тыс. летальных исходов, связанных с брюшным тифом [Parry C.M. et al., 2002; Crump J.A. et al., 2004; Pegues D.A. et al., 2010].
В Российской Федерации заболеваемость брюшным тифом носит спорадический характер (показатели заболеваемости в первое десятилетие XXI в. около 0,1 на 100 тыс. населения). Подъем заболеваемости в последние годы произошел в городах с наибольшим числом людей, выезжавших в эндемичные по брюшному тифу регионы (полуостров Индостан, Юго-Восточная Азия и др.), а также мигрантов из Средней Азии и Закавказья, прежде всего в Москве и Санкт-Петербурге. Увеличение числа больных брюшным тифом в этих мегаполисах произошло и среди местного населения, относящегося к социально неблагополучным группам населения [Марамович А.С. и соавт., 2006; Жебрун А.Б. и соавт., 2009]. Периодически отмечаются и групповые вспышки брюшного тифа [Мефодьев В.В., 2003].
Существует мнение, что во второй половине XX в. произошел патоморфоз брюшного тифа. Облегчение тяжести заболевания обосновывали действием социальных факторов, приведших к повышению неспецифической резистентности организма человека, созданию иммунной прослойки в результате вакцинации населения в эндемичных регионах, изменением биологических свойств возбудителя, а также с применением антибактериальной терапии [Бунин К.В. и соавт., 1976; Белозеров Е.С. и соавт., 1978].
Эти обстоятельства вместе с резким снижением смертности от брюшного тифа привели к мнению о том, что заболевание перестало быть проблемой как в эпидемиологическом, так и в клинико-терапевтическом отношении. Изучение проявлений заболевания в период войны в Афганистане [Иванов К.С., 1985–2004; Волжанин В.М., 1993–2004; Ляшенко Ю.И., 1994] и во время эпидемических вспышек в Таджикистане и Киргизии [Рафиев Х.К., 2003; Жолдошев С.Т., 2003] поставило под сомнение представление о более легком течении «современного» брюшного тифа. Имеются многочисленные сообщения о тяжелом течении болезни в странах Юго-Восточной Азии и полуострова Индостан [Parry C.M. et al., 2002; Bhan M.K. et al., 2005].
Полиорганность поражений, присущая брюшному тифу, проявляется в полной мере при тяжелом течении заболевания, приводя к развитию функциональной недостаточности жизненно важных органов и систем. Вместе с тем данные о непосредственных причинах смерти и осложнениях, выявленных у погибших от инфекции больных, относятся преимущественно к первой половине XX в. и не всегда базируются на детализированных патологоанатомических исследованиях [Дерман Г.Л. и соавт., 1933; Аничков Н.Н. и соавт., 1935; Вальдман А.А., 1937]. Кроме того, ряд положений нуждается в пересмотре с точки зрения современных представлений о критических состояниях. Многие вопросы патогенеза и патоморфогенеза болезни не могут считаться вполне решенными или требуют переосмысливания с современных методических позиций.
На протяжении десятилетий хлорамфеникол (левомицетин) оставался стандартом антимикробной терапии брюшного тифа. Во второй половине XX в. широко применялись также ампициллин и ко-тримоксазол, что привело в 1990-х гг. к развитию повсеместной резистентности к ним. Глобальное распространение устойчивых сероваров возбудителя брюшного тифа (Salmonella enterica серовар Typhi, допустимое сокращение S. Typhi) стало основным препятствием применения этих лекарств. Поэтому к настоящему времени препаратами выбора этиотропной терапии стали фторхинолоны. Однако в начале XXI в. появились сообщения о снижении и их терапевтической эффективности [Dashti A.A. et al., 2008; Mahmud A.K. et al., 2008]. Следовательно, в настоящее время складывается ситуация, в которой имеется реальная угроза появления брюшного тифа, не поддающегося терапии известными антимикробными препаратами.
В связи с изменяющейся резистентностью S. Typhi к антибиотикам актуально совершенствование этиотропной терапии. Сравнение эффективности применения препаратов из групп цефалоспоринов и фторхинолонов до настоящего времени в отечественной литературе не нашло достаточного отражения. Необходима оптимизация подходов к антибактериальной терапии брюшного тифа в условиях роста лекарственной резистентности возбудителя и недостаточной эффективности антибиотиков.
Таким образом, проблема совершенствования клинической и патоморфологической диагностики брюшного тифа, а также антимикробной терапии инфекции представляется актуальной для современного научного и практического учения об инфекционных болезнях и патологической анатомии.
Цель исследования. На основании комплексной клинико-морфологической характеристики современного течения брюшного тифа и результатов антибактериальной терапии разработать стратегию ведения больных с брюшным тифом.
Задачи исследования
1. Сравнить клинические проявления современного брюшного тифа в условиях спорадической заболеваемости и в период эпидемической вспышки.
2. Изучить структуру и характер осложнений, возникающих у больных при спорадической заболеваемости и во время эпидемической вспышки брюшного тифа.
3. У больных с летальным исходом брюшного тифа сопоставить характер осложнений и непосредственных причин смерти в зависимости от проводившейся терапии.
4. По данным анализа патоморфологических проявлений у умерших от брюшного тифа уточнить характер воспалительных клеточных реакций в патогенезе болезни.
5. На основании изучения применения антимикробных препаратов разных фармакологических групп обосновать этиотропную терапию брюшного тифа.
Научная новизна исследования
Определена оптимальная стратегия ведения больных брюшным тифом, направленная на купирование основных клинических проявлений заболевания с учетом клинико-морфологических особенностей современного течения болезни и анализа эффективности применения антимикробных препаратов.
Дана характеристика современного течения брюшного тифа при спорадической заболеваемости и во время эпидемической вспышки. Преобладали среднетяжелое (75,9 % при спорадической заболеваемости и 65,1 % во время эпидемической вспышки) и тяжелое (21,0 % при спорадической заболеваемости) течение с ярким проявлением основных синдромов заболевания у большинства больных. Выявлены практически все известные осложнения брюшного тифа, в том числе при спорадической заболеваемости перфорация брюшнотифозных язв (1,9 %) и кишечное кровотечение (6,4 %). Свойственные «классическому» заболеванию неспецифические гнойно-воспалительные осложнения (абсцессы, флегмоны, остеомиелит и пр.) после введения в терапию антибактериальных средств установлены у небольшого числа больных (3,1%). Изменения периферической крови менее выражены, чем в доантибиотический период: отсутствует лейкоцитоз в первые дни болезни, в разгар инфекции при сохранении анэозинофилии не выявляется лейкопения менее 3109/л, при среднетяжелом и тяжелом течении наблюдается анемия, а у реконвалесцентов выявлен лимфомоноцитоз.
Сравнительное изучение патоморфологических проявлений за полувековой период позволило установить одновременное наличие нескольких осложнений (пневмония, инфекционно-токсический шок, перфоративный перитонит, кишечное кровотечение и др.) у умерших от брюшного тифа. После начала лечения антибиотиками в структуре осложнений, выявленных при наступлении летального исхода, уменьшилась частота пневмонии с 74,2 до 51,8 %. Одновременно возросла доля инфекционно-токсического шока с 25,8 % до 51,8 %. Непосредственной причиной смерти пациентов с брюшным тифом явились инфекционно-токсический шок (31,7 %), пневмония (28,6 %), перфоративный перитонит (26,2 %) и сепсис (8,7 %). Установлено одновременное наличие различных структурных изменений лимфатических образований кишечника (мозговидное набухание, некроз пейеровых бляшек, стадия очищения язв и т.д.) у большинства умерших (95,2 %). Этиотропная терапия способствовала уменьшению доли погибших от пневмонии.
В клеточном составе инфильтратов пейеровых бляшек, мезентериальных лимфатических узлов и печени преобладали макрофаги (CD68+ клетки), обнаружено подавление В- и Т-зависимого иммунного ответа. Установлена роль повреждения дендритных клеток (CD23+) в развитии патологических изменений.
Применение цефалоспоринов III поколения в ранние сроки болезни привело к более быстрому прекращению лихорадки (в среднем 4 суток), уменьшению частоты развития осложнений, острого бактериовыделения и сократить продолжительность стационарного лечения больных брюшным тифом до 25 суток.
Практическая значимость
Представление о клинико-морфологических проявлениях современного течения брюшного тифа и анализ эффективности применения антибактериальных препаратов позволили сформулировать новую стратегию в лечении больных брюшным тифом, направленную на скорейшее прекращение клинических проявлений заболевания, уменьшение частоты осложнений, рецидивирующего течения и длительности стационарного лечения.
Количественные оценки диагностической значимости клинических и лабораторных признаков современного брюшного тифа, а также его осложнений позволяют своевременно дифференцировать данную инфекцию в группе заболеваний со сходной клинической картиной.
Установлено одновременное поражение лимфатического аппарата кишечника, относящееся к различным морфологическим стадиям (мозговидного набухания, некроза пейеровых бляшек и др.), что необходимо учитывать в диагностике возможных ранних кишечных осложнений брюшного тифа, проведении комплексной этиотропной и патогенетической терапии, а также при патологоанатомическом исследовании.
Определена оптимальная по составу панель иммуногистохимических маркеров, которые должны использоваться при диагностике поражения лимфатического аппарата кишечника и печени у больных брюшным тифом.
Обосновано применение цефалоспорина III поколения (цефтриаксона) в ранние сроки болезни для достижения наилучшего терапевтического эффекта, заключающегося в уменьшении периода клинических проявлений болезни и частоты развития осложнений, рецидивирующего течения, острого бактериовыделения возбудителя и сокращении сроков стационарного лечения больных брюшным тифом.
Личное участие автора в получении результатов
Автором сформулированы цель, задачи и основные идеи планирования исследования, разработана методика исследования, выполнены сбор, статистическая обработка материала.
Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и патоморфологических исследований, а также мониторинг эффективности и безопасности антимикробной терапии. Автором изучены и подробно проанализированы результаты гистологических и иммуногистохимических исследований, полученных в настоящем исследовании. Автором лично проведена разработка всех архивных историй болезни и протоколов патологоанатомических вскрытий, сформулирована база данных. Полученные результаты статистически обработаны и обобщены.
Основные положения, выносимые на защиту
- Стратегия в лечении больных брюшным тифом, направленная на скорейшее прекращение клинических проявлений болезни, уменьшение частоты осложнений, рецидивирующего течения, острого бактериовыделения возбудителя у реконвалесцентов и продолжительности стационарного лечения пациентов.
- Для современного течения брюшного тифа характерно:
– при спорадической заболеваемости преобладание среднетяжелой и тяжелой форм болезни при минимальном количестве легких форм; у значительной части больных отмечено осложненное течение инфекции;
– во время эпидемической вспышки при раннем активном выявлении в основном наблюдаются среднетяжелые и легкие формы брюшного тифа, тяжелые формы и осложнения сведены к минимуму.
- Применение антибактериальных препаратов изменило структуру осложнений у умерших и непосредственных причин смерти за счет уменьшения доли пневмонии. Основной причиной летальных исходов в последние годы был инфекционно-токсический шок, на втором месте – перфоративный перитонит. Патоморфологические проявления брюшного тифа у большинства умерших (95,2 %) характеризуются одновременным проявлением нескольких морфологических стадий изменений лимфоидного аппарата кишечника, а у 36,5 % – всеми известными стадиями структурных изменений лимфоидного аппарата кишечника, при этом стадийность морфологических изменений прослеживается в отношении каждой отдельной пейеровой бляшки.
- Этиотропная терапия цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон) обладает преимуществом в сравнении с антимикробным лечением фторхинолонами (ципрофлоксацин) или комбинированной терапией (цефалоспорин III поколения и ципрофлоксацин), что проявляется уменьшением длительности и выраженности клинических проявлений, сокращением числа осложнений и уменьшением трудопотерь.
Реализация и внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в учебную и практическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний), кафедр патологической анатомии, микробиологии, общей и военной эпидемиологии ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, кафедры патологии медицинского факультета ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет». Разработанные критерии клинико-лабораторной диагностики и терапевтические схемы применяются в практической работе инфекционных отделений лечебных учреждений МО РФ и в ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им С.П. Боткина» (Санкт-Петербург).
Исследование выполнено в рамках плановых научно-исследовательских работ. Материалы исследования легли в основу подготовленных указаний по клинике, диагностике, лечению и профилактике брюшного тифа, паратифов А и В в Вооруженных Силах Российской Федерации (2009 г.) и указаний по клинике, диагностике, лечению и профилактике дизентерии и других острых кишечных инфекций в Вооруженных Силах Российской Федерации (2009 г.).
Апробация и публикация материалов исследования
Результаты и материалы исследования доложены и обсуждены на VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (г. Санкт-Петербург, 2000 г.), V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), симпозиуме «Инфекции и сердце», (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), IV Международном конгрессе по антимикробной терапии (г. Москва, 2001 г.), Всероссийской научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии «Клинические перспективы в инфектологии» (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), VII Республиканской научно-практической конференции «Брюшной тиф: актуальные вопросы в клинике» (г. Махачкала, 2001 г.), научно-практической конференции «Актуальные инфекции XXI века», посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина (г. Санкт-Петербург, 2002 г.), IX Российском научном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002 г.), научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине» (г. Санкт-Петербург, 2002 г.), VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (г. Санкт-Петербург, 2006 г.), II съезде Российского общества патологоанатомов (г. Москва, 2006 г.), заседании общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов Санкт-Петербурга (2006 г.), научно-практической конференции «Современные аспекты острых кишечных инфекций» (г. Ташкент и г. Самарканд, 2006 г.), VII Российском съезде инфекционистов (г. Нижний Новгород, 2006), VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Российской научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Международном евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням (г. Витебск, 2008 г.), Международной конференции «Инфекционные заболевания в чрезвычайных ситуациях» (г. Киев, 2008 г.), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008 г.).
По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования результатов исследований, выполненных на соискание ученой степени доктора медицинских наук.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 353 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, пять глав результатов собственно исследований), обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Текст сопровожден пятью клиническими примерами, 44 таблицами, 62 рисунками и одним приложением. Библиографический указатель включает 437 источника литературы, в том числе 165 отечественных и 272 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Клиническая часть работы основана на результатах обследования и лечения 756 больных брюшным тифом, а также материалах патологоанатомического исследования 126 умерших от этой болезни.
Изученные пациенты были разделены на две группы. Первая группа больных была преимущественно со спорадическим вариантом распространения и в основном с «местным» характером инфицирования. Эту группу составили 577 чел., находившихся на лечении в ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина». Данная группа представляла практически всех взрослых брюшнотифозных больных в Санкт-Петербурге (до 1991 г. – Ленинград) в 1975–2006 гг. Количество госпитализированных больных уменьшалось ежегодно в течение 1975–2004 гг., однако с конца 2004 г. был отмечен подъем заболеваемости брюшным тифом в Санкт-Петербурге (рис. 1).
Рис. 1. Динамика количества госпитализированных больных брюшным тифом (1975–2006 гг.) в Санкт-Петербурге
Возраст больных варьировал от 15 до 73 лет и в среднем составил 29,2 года. Большинство было в возрасте до 30 лет (61,2 %, 353 чел.). Среди пациентов преобладали лица мужского пола (63,6 %, 367 чел.).
Не выезжали из Санкт-Петербурга в период, соответствующий максимальному инкубационному для брюшного тифа, 370 чел. (64,1 %). Поступило из эпидемических очагов (с количеством заболевших максимум 6 чел.) 7,8 % больных. У 45,8 % пациентов определены различные факторы, способствующие инфицированию, в том числе наличие в близком окружении хронического бактериовыделителя S. Typhi (у 1,6 % заболевших в 1975–1989 гг.). Эпидемиологические предпосылки не выявлены у 44,9 % больных.
Госпитализация больных во второй половине 1970-х гг. происходила в среднем на 13,1 день болезни, а в 2000–2006 гг. – на 16,2 сут. (p < 0,001). Длительность стационарного лечения составила в среднем 38,7 сут. (при неосложненном течении – 33,2 сут., при осложненном – 61,5 сут.).
Вторая группа больных (179 чел.) была изучена во время эпидемической вспышки в организованном коллективе в 2006 г. Обследование и лечение больных осуществлялось в инфекционном центре ФГУ «442 ОВКГ ЛенВО» МО РФ. Все заболевшие были лицами мужского пола в возрасте 17,8 лет в среднем, находившимися в одинаковых условиях профессиональной деятельности, быта и питания. Больные поступали в госпиталь в среднем на 5,5 сут. от начала болезни, продолжительность стационарного лечения составила в среднем 42,7 сут.
Основным методом подтверждения диагноза брюшного тифа в обследованных группах больных был бактериологический (табл. 1).
Таблица 1
Подтверждение диагноза брюшного тифа
| Подтверждение диагноза | I группа, n = 577 | II группа, n = 179 | ||
| абс. ч. | % | абс. ч. | % | |
| Выделением возбудителя | 529 | 91,7 | 127 | 70,9 |
| Гемокультура | 446 | 77,3 | 115 | 64,2 |
| Копрокультура | 199 | 34,5 | 23 | 12,8 |
| Гемокультура+копрокультура | 119 | 20,6 | 11 | 6,1 |
| Уринокультура | 5 | 0,9 | 0 | 0 |
| Из желчи или тканей | 7 | 1,2 | 1 | 0,6 |
| РНГА положительная | 390* | 67,6 | 129 | 72,1 |
| РНГА отрицательная | 104** | 18,0 | 50 | 27,9 |
| Бактериологическими + серологическими методами | 572 | 99,1 | 172 | 96,1 |
| Клинико-эпидемиологически | 5 | 0,9 | 7 | 3,9 |
* Cерологическое исследование было выполнено у 494 (85,6 %) больных анализируемой группы.
** У больных с бактериологически подтвержденным диагнозом.
Частота положительных результатов бактериологического и серологического подтверждения диагноза соответствует обобщенным литературным данным [Бунин К.В. и соавт., 1976; Волжанин В.М. и соавт., 1993; Pegues D.A. et al., 2010].
Чувствительность к антибактериальным препаратам на среде Мюллера–Хинтон и интерпретацию результатов определяли согласно МУК 4.12.1890-04. В 2002–2006 гг. чувствительность к антибиотикам была исследована с помощью автоматического микробиологического анализатора «Vitek 2 compact 30» (компания Biomeri, Франция). Контроль качества определения чувствительности проводили с использованием штаммов E.coli ATCC 25922 и E.coli ATCC 35218.
Во время эпидемической вспышки в 2006 г. для определения чувствительности к налидиксовой кислоте использовался метод серийных разведений в плотной среде. При проведении молекулярного типирования выделенных от больных культур S. Typhi с применением мультиплексной полимеразной цепной реакции и анализа VNTR-профиля (Variable-Number Tandem-Repeat Analysis) [Lindstedt B.-A, 2003; Liu Y., 2003] установлено, что культуры были идентичны по совокупности изученных культурально-морфологических, серологических, биохимических, биологических и генетических свойств и были отнесены к одному серовару.
Больные получали этиотропную и патогенетическую терапию, проводимую в зависимости от тяжести состояния и стадии инфекционного процесса. Антибактериальные средства применяли до 10-го дня нормальной температуры тела.
Большинство назначенных антибиотиков обладали доказанной эффективностью в отношении S. Typhi и их использование было обосновано действующими ранее рекомендациями [Бунин К.В. и соавт. 1976; Белозеров Е.С. и соавт., 1978; Страчунский Л.С. и соавт., 2000]. Это были хлорамфеникол (левомицетин), ампициллин, аминогликозиды (гентамицин и канамицин), ко-тримоксазол, фуразолидон, фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин) и цефалоспорины (цефтриаксон, цефотаксим и др.). Антимикробная терапия считалась эффективной при существенном улучшении в состоянии больного (прекращение интоксикации, нормализация температуры тела, положительная динамика других клинических проявлений болезни). Если в течение четырех-пяти суток этиотропной терапии не происходило значительного перелома в состоянии больного, то антибиотик считался малоэффективным и заменялся на другой. Учитывались также рецидивы болезни и бактериовыделение возбудителя при контрольных исследованиях, а также отмена препаратов из-за неблагоприятных реакций (аллергических, диспепсических), возникших в процессе терапии.
Патологоанатомическое исследование включало экспертный анализ протоколов вскрытия 126 умерших больных брюшным тифом в 1947–2006 гг. В четырех наблюдениях (2005–2006 гг.) проводилось исследование с использованием дополнительных гистологических и иммуногистохимических окрасок. Среди умерших 56,3 % было моложе 30 лет.
Морфологические исследования были проведены сотрудниками патологоанатомического отделения ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» (зав. отделением Д.В. Комарова). Иммуногистохимическое исследование выполнено сотрудником кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им И.П. Павлова» доцентом д.м.н. В.В. Байковым (зав. кафедрой профессор д.м.н. М.Г. Рыбакова).
Исследование осуществляли трехшаговым авидин-биотин-перокидазным методом на срезах с парафиновых блоков толщиной 5 мкм в соответствии со стандартным протоколом. Использовали поликлональные кроличьи антитела к CD3, моноклональные мышиные антитела к CD8 (клон С8/144В), CD20 (клон L26), CD68 (клон PG-1M), CD138 (клон MI 15), Ki-67 (клон MIB-1) (все вышеперечисленные – производства Dako, Дания) и моноклональные мышиные антитела к CD10 (клон 56C6) и CD23 (клон 1B12) (Novocastra, Великобритания).
Полученные клинические и лабораторные данные подвергались статической обработке. Использовали методы описательной статистики с определением числовых характеристик переменных – средней арифметической (Х), средней ошибки средней (mx), частости (P) и ее среднеквадратической ошибки (mp). Определяли достоверность различия средних значений по t-критерию Стьюдента в репрезентативных выборках. Для оценки значимости различий частостей использовался 2 (хи-квадрат).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Характеристика клинической картины брюшного тифа
в современных условиях
В анализируемых группах больных наиболее частой формой заболевания была среднетяжелая (у 75,9 % в I группе и 61,5 % во II группе). В I группе больных чаще, чем во время эпидемической вспышки, наблюдалась тяжелая форма (21,0 % и 1,1 %), реже – легкая (3,1 % против 37,4 %, p < 0,001 для всех).
Характер и динамика симптомов брюшного тифа в обеих изученных группах больных были сходными, зависели не от характера распространения заболевания, – спорадический или эпидемический, – а от степени тяжести болезни. Клиническая картина инфекции характеризовалась проявлением основных симптомов аболевания при всех формах тяжести (табл. 2).
Рецидив был у 57 (9,9 %) больных I группы и у 10 (5,6 %, p < 0, 05) пациентов II группы.
Таблица 2
Основные симптомы брюшного тифа
| Симптомы заболевания | I группа, n = 577 | II группа, n = 179 | ||
| абс. ч. | % | абс. ч. | % | |
| Начало болезни: острое постепенное | 340 | 58,9 | 145 | 81,0*** |
| 237 | 41,1 | 34 | 19,0*** | |
| Максимальная температура тела: до 37,9°С 38,0–38,9°С 39–40,5°С выше 40,5°С | ||||
| 3 | 0,5 | 45 | 25,1*** | |
| 33 | 5,7 | 73 | 40,8*** | |
| 519 | 89,9 | 47 | 26,3*** | |
| 22 | 3,8 | 14 | 7,8 | |
| Слабость | 577 | 100,0 | 172 | 96,6* |
| Головная боль | 546 | 94,6 | 154 | 86,0** |
| Озноб или познабливание | 382 | 66,2 | 55 | 30,7*** |
| Нарушение сна | 514 | 89,1 | 25 | 14,0*** |
| Снижение аппетита | 539 | 93,4 | 98 | 54,7*** |
| Тифозный статус | 93 | 16,1 | 7 | 3,9*** |
| Экзантема | 417 | 72,3 | 18 | 10,1*** |
| Гиперемия слизистой зева | 387 | 67,1 | 146 | 81,6*** |
| Трахеобронхит | 316 | 54,8 | 89 | 49,7 |
| Артериальная гипотензия | 417 | 72,3 | 49 | 27,4*** |
| Относительная брадикардия | 314 | 54,4 | 89 | 49,7 |
| Тахикардия | 147 | 25,5 | 49 | 27,4 |
| Тошнота и рвота | 354 | 61,4 | 16 | 8,9*** |
| Утолщение и обложенность языка | 514 | 89,1 | 45 | 25,1*** |
| Увеличение печени | 547 | 94,8 | 143 | 79,9*** |
| Увеличение селезенки | 523 | 90,6 | 120 | 67,0*** |
| Боли в животе | 188 | 32,6 | 27 | 15,1*** |
| Метеоризм | 416 | 72,1 | 47 | 26,3*** |
| Терминальный илеит | 262 | 45,4 | 53 | 29,6*** |
| Послабление стула | 205 | 38,7 | 53 | 29,6* |
| Задержка стула | 171 | 32,3 | 49 | 27,4 |
* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.
В период разгара болезни при исследовании периферической крови были типичны снижение общего количества лейкоцитов, анэозинофилия, умеренная анемия. Не было выявлено лейкоцитоза, свойственного первым 10 дням заболевания или лицам молодого возраста [Ляшенко Ю.И., 1994; Pegues D.A. et al., 2010].
Частота наблюдаемых осложнений в анализируемых группах существенно различалась (табл. 3): осложнения чаще были выявлены у больных I группы в сравнении с наблюдаемыми во время эпидемической вспышки (18,2 % против 5,0 %, p < 0,001). Осложнения у больных I группы наблюдались даже с бльшей частотой, чем по обобщенным данным современных иностранных авторов [Bhan M.K. et al., 2005; Pegues D.A. et al., 2010].
Таблица 3
Структура осложнений у больных брюшным тифом
| Осложнение | I группа, n = 577 | II группа, n = 179 | ||
| абс. ч. | % | абс. ч. | % | |
| Пневмония | 76 | 13,2 | 5 | 2,8*** |
| Кровотечение кишечное | 37 | 6,4 | 0 | 0*** |
| Психоз инфекционный | 23 | 4,0 | 0 | 0*** |
| Инфекционно-токсический шок | 20 | 3,5 | 0 | 0*** |
| Миокардит | 14 | 2,4 | 4 | 2,2 |
| Гнойно-воспалительные осложнения | 18 | 3,1 | 4 | 2,2 |
| Перфоративный перитонит | 11 | 1,9 | 0 | 0*** |
| Плеврит экссудативный | 7 | 1,2 | 1 | 0,6 |
| Шок гиповолемический | 4 | 0,7 | 0 | 0* |
| Неврит периферический | 2 | 0,3 | 0 | 0 |
| Абсцесс селезенки | 0 | 0 | 1 | 0,6 |
* p < 0,05; *** p < 0,001.
В I группе пациентов особенностью было одновременное наличие двух и более осложнений у большинства (74,3 %) больных с осложнениями. В основных источниках литературы подобные факты не приводятся, хотя отдельные специалисты и сообщали о выявлении у 1/5 больных нескольких осложнений одновременно [Гончаров В.В. и соавт., 1990]. Во II группе только у 1,1 % больных были выявлены сочетание двух и более осложнений. Также отмечена бльшая частота пневмонии (13,2 %) у больных I группы в сравнении с данными иностранных исследователей [Dutta T.K. et al., 2001; Huang D.B. et al., 2005]. Пневмония была наиболее частым осложнением, установленным у больных брюшным тифом (у 13,2 % и 2,8 % больных I и II групп соответственно).
Небольшая частота осложнений у больных II группы в сравнении с данными других авторов [Ляшенко Ю.И., 1994; Махнёв М.В., 2001] может быть объяснена реализацией концепции раннего активного выявления инфекционных больных и проводимой этиотропной терапией, а также проведением комплекса мероприятий, направленных на профилактику возможных осложнений [Матковский В.С. и соавт., 1977].
Внутрибрюшные осложнения развились только у больных I группы. Перфорация брюшнотифозных язв была у 1,9 % больных, как и по обобщенным данным отечественных авторов [Казанцев А.П., 1975; Белозеров Е.С. и соавт., 1978; Войновский Е.А. и соавт., 1995; Волжанин В.М., 2000]. Прободение кишечника чаще наблюдалось на третьей-четвертой неделях заболевания (54,6 %), но было и на второй (27,3 %), и во время рецидива на седьмой-восьмой неделях инфекции (18,2 %). Кишечное кровотечение у большинства больных было на второй (24,3 %), третьей (32,4 %) и четвертой (21,6 %) неделях. На пятой неделе и позже (21,7 %) кишечное кровотечение во всех случаях отмечено при рецидиве инфекции.
Во время эпидемической вспышки (2006 г.) наблюдали редкое осложнение брюшного тифа – нагноение ложных кист селезенки на фоне тяжелого течения заболевания и развития других осложнений (миокардита, пневмонии, экссудативного плеврита и ограниченного перитонита). Подобное поражение селезенки, клинически трактованное у данного больного как ее абсцесс, относится к исключительно редким [Войкулеску М., 1964; Lambotte O. et al., 2001] осложнениям брюшного тифа.
При сопоставлении результатов изучения клинических проявлений брюшного тифа с данными первой половины XX в. [Рагоза Н.И. и соавт., 1935; Розенберг Н.К., 1935] и итогами исследований второй половины XX в. [Карюк С.Е., 1970; Белозеров Е.С. и соавт., 1978; Ляшенко Ю.И., 1994] установлено устойчивое уменьшение частоты постепенного начала заболевания, его тяжелого течения, осложнений (преимущественно за счет гнойно-воспалительных осложнений). В то же время и в конце XX – начале XXI вв. течение брюшного тифа в случае отсутствия своевременной антибактериальной терапии мало отличалось от такового в доантибиотический период первой половины XX в.
Тяжелое и осложненное течение брюшного тифа закончилось летальным исходом у 1,7 % больных I группы. Сходные данные о частоте летальных исходов приводят другие авторы [Мусабаев И.К. и соавт., 1980; Волжанин В.М. и соавт., 2004], что значительно меньше, чем регистрировалось в первой половине XX в. [Розенберг Н.К., 1935; Вогралик Г.Ф., 1938] и наблюдалось в эндемичных регионах в последнее десятилетие [Bhan M.K. et al., 2005; Pegues D.A. et al., 2010].
Непосредственные причины смерти и осложнения при летальных исходах брюшного тифа
Проанализированы характер и частота осложнений, выявленных по данным аутопсий, а также непосредственные причины смерти у 126 умерших от брюшного тифа. Летальные исходы наступали с первой недели болезни (1,6 %) и до десятой (4,0 %) недели включительно. Чаще это происходило на третьей (23,0 %) и четвертой (23,8 %) неделях инфекции.
Клинические проявления брюшного тифа у больных с неблагоприятным исходом болезни отличались разнообразием и большим числом осложнений – в среднем 2,9 на каждого умершего (табл. 4).
Таблица 4
Осложнения, выявленные у умерших от брюшного тифа (n =126)
| Осложнение | Количество осложнений | |
| абс. ч. | % | |
| Пневмония | 87 | 69,0 |
| Шок инфекционно-токсический | 40 | 31,7 |
| Перитонит перфоративный | 36 | 28,6 |
| Перитонит без перфорации | 6 | 4,8 |
| Кишечное кровотечение | 14 | 11,1 |
| Плеврит экссудативный | 13 | 10,3 |
| Сепсис* | 11 | 8,7 |
| ДВС-синдром | 8 | 6,3 |
| Миокардит | 6 | 4,8 |
| Ценкеровский некроз | 3 | 2,4 |
| Менингоэнцефалит | 3 | 2,4 |
| Тромбоэмболия легочной артерии | 2 | 1,6 |
| Кровоизлияние в надпочечники | 2 | 1,6 |
| Прочие гнойно-воспалительные осложнения | 59 | 46,8 |
| Истощение | 72 | 57,1 |
*Сепсис был установлен в результате прижизненного выделения из крови и гнойно-воспалительных очагов грамположительной флоры.
Частота и характер осложнений, установленных по результатам аутопсий, в целом была близка обобщенным результатам исследований отечественных специалистов [Аничков Н.Н. и соавт., 1935; Вальдман А.А., 1937; Рудницкая Э.И., 1951].
Первое место (31,7 %) занимали проявления инфекционно-токсического шока («брюшнотифозная интоксикация» по терминологии авторов прежних лет), как и в недавних исследованиях зарубежных авторов [Montasser M.F. et al., 1991; Azad A.K., 1997]. Часто была установлена пневмония (28,6 %). В отличие от полученных в Афганистане в 1980-х гг. данных [Бобин А.Н., 1993–2005] значительно реже были выявлены миокардит, геморрагический синдром и менингоэнцефалит и в то же время чаще – проявления инфекционно-токсического шока.
Редким осложнением был ценкеровский некроз (рабдомиолиз прямых мышц передней брюшной стенки), выявленный в 2,4 % аутопсий, относящихся к середине XX в. После начала этиотропной терапии брюшного тифа ценкеровский некроз не наблюдали.
Большая частота гнойно-воспалительных осложнений, таких как абсцессы, флегмоны, тромбофлебит и других, была выявлена в период до применения этиотропной терапии. После начала терапии хлорамфениколом, а при тяжелом течении болезни и развитии осложнений – комбинированной антибактериальной терапии, при аутопсии не выявлялись такие осложнения, как перихондриты, остеомиелиты и артриты, характерные для брюшного тифа прежних лет [Давыдовский И.В., 1956; Движков П.П., 1964].
Проявления геморрагического синдрома, которые с современных позиций можно трактовать как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), наблюдались при развитии сепсиса на фоне брюшного тифа и встречались в 6,3 %.
По данным аутопсий, с наибольшей частотой были выявлены различные поражения органов дыхания. Чаще была установлена пневмония (у 69,0 %), наблюдались реже бронхиты (31,0 %) и плеврит (10,3 %). В трех случаях (2,4 %) в доантибиотический период развился абсцесс легкого, в единичных наблюдениях – инфаркт или гангрена легкого.
В результате бактериологического исследования легочной ткани и плеврального выпота этиология пневмоний и плеврита была расценена как смешанная. Возбудитель брюшного тифа из ткани легких был выделен у 10,3 % умерших с пневмонией (7,7 % без пневмонии, p > 0,05). В этих наблюдениях S. Typhi была выделена в ассоциации с другими микроорганизмами, являвшимися основной причиной воспаления легких (пневмококки, стафилококки и др.). Подобного мнения о вторичном характере пневмонии придерживался Г.С. Кулеша (1931). В то же время брюшнотифозный характер пневмонии, описанный в единственной работе Ю.М. Лазовского и соавт. (1947), послужил причиной сохраняющегося мнения о брюшнотифозной этиологии пневмонии у больных брюшным тифом. Утверждая о специфическом характере пневмонии, авторы опирались на два момента: наличие геморрагического компонента в легочной ткани и преобладание мононуклеарных клеток над лейкоцитами в экссудате. С современных позиций геморрагический компонент экссудата может быть объяснен проявлениями ДВС-синдрома. Отсутствие клинической характеристики больных и ограниченные возможности 40-х гг. XX в. не позволяют однозначно трактовать представленные результаты. В иностранных обзорах и руководствах данных о специфической брюшнотифозной пневмонии не приводится [Bhan M.K. et al., 2005; Pegues D.A. et al., 2010].
Выделение S. Typhi из мокроты или легочной ткани при аутопсии не может служить доказательством специфического характера пневмонии. Бактериемия, являющаяся закономерным проявлением заболевания, объясняет попадание возбудителя в ткани легких и в альвеолярное содержимое или бронхиальный секрет. У части умерших пневмония была одним из проявлений сепсиса, развившегося на фоне брюшного тифа. В этих наблюдениях обнаружение возбудителя в ткани легких закономерно. Таким образом, на основании клинико-морфологических сопоставлений на материале исследования оснований для диагностирования специфической брюшнотифозной пневмонии не было.
Сравнительное изучение структуры осложнений по данным аутопсии (табл. 5), выявленных в период до применения этиотропной терапии (группа I) и после ее начала (группа II) установило достоверно значимое уменьшение частоты пневмонии (74,2 % против 51,8 %, p < 0,05) и увеличение частоты инфекционно-токсического шока (25,8 % против 51,8 %, p < 0,05). В целом не было выявлено достоверных отличий структуры осложнений у умерших больных в доантибиотический период (1947–1955 гг.) в сравнении с таковыми при проведении антимикробной терапии в период 1956–2006 гг., (2 = 18,55; p > 0,05).
Изменение структуры осложнений привело к видоизменению непосредственных причин смерти. Хотя характер и частота причин летального исхода во многом соответствовали таковым в доантибиотический период [Дерман Г.Л., 1933; Рагоза Н.И. и соавт., 1935] и во время эпидемических вспышек в Афганистане [Бобин А.Н. и соавт., 1993–2005], были выявлены некоторые особенности.
Таблица 5
Осложнения по данным аутопсий до и после применения этиотропной терапии
| Осложнение | Группа I (1947–1955 гг.), n = 97 | Группа II (1956–2006 гг.), n = 29 | ||
| абс. ч. | % | абс. ч. | % | |
| Пневмония | 72 | 74,2 | 15 | 51,8* |
| Шок инфекционно-токсический | 25 | 25,8 | 15 | 51,8* |
| Перитонит перфоративный | 25 | 25,8 | 11 | 37,9 |
| Перитонит без перфорации | 4 | 4,1 | 2 | 6,9 |
| Кишечное кровотечение | 8 | 8,2 | 6 | 20,7 |
| Плеврит экссудативный | 10 | 10,3 | 3 | 10,3 |
| Сепсис | 7 | 7,2 | 3 | 10,3 |
| ДВС-синдром | 6 | 6,2 | 2 | 6,9 |
| Миокардит | 3 | 3,1 | 3 | 10,3 |
| Ценкеровский некроз | 3 | 3,1 | 0 | 0 |
| Менингоэнцефалит | 2 | 2,1 | 1 | 3,4 |
| Тромбоэмболия легочной артерии | 1 | 1,0 | 1 | 3,4 |
| Кровоизлияние в надпочечники | 1 | 1,0 | 1 | 3,4 |
| Прочие гнойно-воспалительные осложнения | 49 | 50,5 | 10 | 34,5 |
| Истощение | 60 | 61,9 | 12 | 41,4 |
* p < 0,05.
В структуре непосредственных причин смерти (табл. 6) преобладали инфекционно-токсический шок (31,7 %), пневмония (28,6 %) и перитонит (26,2 %). Эти причины в сумме определили 86,5 % летальных исходов. Часто был установлен сепсис (8,7 %), подтвержденный высевом различных микроорганизмов (E. coli, Streptococcus spp., S. aureus и др.) из гнойно-воспалительных очагов. Редкими непосредственными причинами смерти были тромбоэмболия легочной артерии, менингоэнцефалит и кровоизлияния в надпочечники. Механизмы развития данных патологических процессов остаются неизученным. Можно считать, что их пато- и танатогенетическое значение при наступлении летальных исходов было минимальным.
Таблица 6
Непосредственные причины смерти при брюшном тифе (n = 126)
| Непосредственная причина смерти | Количество наблюдений | |
| абс. ч. | % | |
| Инфекционно-токсический шок | 40 | 31,7 |
| Пневмония | 36 | 28,6 |
| Перитонит перфоративный | 33 | 26,2 |
| Сепсис | 11 | 8,7 |
| Тромбоэмболия легочного ствола | 2 | 1,6 |
| Менингоэнцефалит | 2 | 1,6 |
| Кровоизлияние в надпочечники | 1 | 0,8 |
| Тромбоз сагиттального синуса | 1 | 0,8 |
Результаты исследования дают основания полагать, что летальные исходы, причинами которых ранее считали тяжелую общую («брюшнотифозную») интоксикацию, обусловлены острой недостаточностью кровообращения, связанной с инфекционно-токсическим шоком. Последний остается ведущей непосредственной причиной смерти, как и в исследованиях доантибиотического периода [Криницкий Ш.И., 1928; Дерман Г.Л. и соавт., 1933] и в эндемичных регионах в недавнее время [Montasser M.F., 1991]. В то же время в материалах прошлых лет некоторые специалисты указывали в качестве основной причины летальных исходов перфоративный перитонит [Билибин А.Ф. и соавт., 1949], пневмонию [Рагоза Н.И. и соавт., 1935]. По данным выполненного исследования, в отличие от мнения А.Н. Бобина и соавт. (1993–2005), нет основания считать миокардит среди ведущих непосредственных причин смерти при брюшном тифе.
Прободение брюшнотифозных язв кишечника остается среди ведущих причин летальных исходов, как и по мнению А.Н. Бобина (2005) и Aziz M. et al. (2005). По данным выполненного исследования, у части умерших перфорация развивалась необычно рано – на первой и второй неделе брюшного тифа. Вместе с тем перфорация язв на ранних сроках болезни не может быть объяснена в рамках представлений о строгой и одномоментной стадийности изменений во всех лимфоидных образованиях кишечника.
Менингоэнцефалит был установлен в двух наблюдениях (1,6 %), относящихся ко времени, когда еще не применялась этиотропная терапия.
При наступлении летальных исходов на четвертой неделе болезни и позже имело место выраженное истощение. На фоне истощения осложнения, в том числе и сепсис, протекали без выраженной клинической картины. Вследствие возникшей полиорганной недостаточности проводимые лечебные мероприятия оказались неэффективными.
Сравнительное изучение структуры летальных исходов выявило достоверное различие (2 = 10,8; p < 0,05) непосредственных причин смерти за период 1947–1955 гг. от таковых после введения в практику этиотропной терапии (табл. 7).
Таблица 7
Сравнительная структура непосредственных причин смерти при брюшном тифе в доантибиотический период и в период от начала применения антибиотиков
| Непосредственные причины смерти | Период наблюдения 1947–1955 гг., n = 97 | Период наблюдения 1956–2006 гг., n = 29 | ||
| абс. ч. | % | абс. ч. | % | |
| Инфекционно-токсический шок | 27 | 27,8 | 13 | 44,9 |
| Пневмония | 34 | 35,1 | 2 | 6,9* |
| Перитонит перфоративный | 24 | 24,7 | 9 | 31,0 |
| Сепсис | 8 | 8,3 | 3 | 10,3 |
| Другие | 4 | 4,1 | 2 | 6,9 |
| Всего: | 97 | 100,0 | 29 | 100,0 |
* p < 0,001.
Отличие обусловлено уменьшением доли пневмонии с 35,1 до 6,9 % (t = 4,87; p < 0,001). Это произошло, вероятно, из-за применения антибиотиков широкого спектра (пенициллина, цефалоспоринов и др.) при развитии пневмонии у больных брюшным тифом. Косвенно данный факт подтверждает мнение о вторичном характере подобной пневмонии. Не было установлено достоверных различий (p > 0,05) в частоте непосредственных причин смерти в сравниваемых группах инфекционно-токсического шока, перфоративного перитонита, сепсиса и осложнений, включенных в подгруппу «другие» (менингоэнцефалит, тромбоэмболия легочной артерии и кровоизлияние в надпочечники, тромбоз сагиттального синуса и кровоизлияние в стволовую часть головного мозга).
Патоморфологические проявления брюшного тифа
Патоморфологическое исследование слизистой оболочки и лимфатического аппарата кишечника при наступлении летальных исходов брюшного тифа выявило наличие всех известных из литературы структурных изменений. При этом только у 4,8 % умерших установленные в кишечнике изменения можно было отнести к одной «классической» стадии. Это было в одном случае (0,8 %) из 126 аутопсий – присутствие мозговидного набухания пейеровых бляшек (вторая неделя болезни по данным истории болезни). В пяти (4,0 %) наблюдениях, относящихся к поздним срокам заболевания (не ранее восьмой недели), была обнаружена только характерная пигментация на месте язв. В большинстве случаев (95,2 %) изменения лимфоидного аппарата и слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок можно было отнести одновременно к двум или трем стадиям. У 36,5 % умерших одномоментно присутствовали все стадии изменения лимфатического аппарата кишечника.
Выявленные изменения лимфатического аппарата кишечника у большинства умерших не были строго связаны со сроками брюшного тифа. Так, некроз пейеровых бляшек выявлялся со второй по шестую недели заболевания (максимум у 93,3 % на четвертой неделе). «Чистые» язвы были установлены при наступлении летальных исходов с первой по десятую неделю болезни. Стадия пигментации на месте предшествующих язв кишечника была выявлена не ранее третьей недели инфекции.
Наряду с типичными для брюшного тифа поражениями подвздошной кишки в 71,4 % наблюдений отмечены морфологические изменения толстой кишки. Они включали гипертрофию и изъязвления солитарных лимфатических фолликулов, вплоть до некроза с перфорацией, отек, гиперемию и очаговые кровоизлияния слизистой оболочки. В целом выраженность патоморфологических проявлений в толстой кишке уменьшалась по направлению от слепой к прямой кишке. Тотальное поражение слизистой оболочки и солитарных фолликулов толстой кишки на всем ее протяжении (по типу «илеотифлита») было у 7,9 % умерших.
Во всех наблюдениях были выявлены изменения в селезенке и печени. Селезенка была гипертрофирована, при микроскопическом исследовании характер поражения имел вид либо очагового некроза, окруженного крупными макрофагами, либо наблюдались диффузные скопления «брюшнотифозных клеток». Морфологические изменения печени заключались в ее гипертрофии у большинства умерших. При микроскопическом исследовании выявлялись брюшнотифозные гранулемы и мелкоочаговые некрозы.
При гистологическом исследовании поражение головного мозга заключалось в периваскулярном и перицеллюлярном отеке, ишемических и «тяжелых» изменениях нервных клеток, умеренных проявлениях васкулита. Картина менингоэнцефалита не была выявлена ни в одном случае.
При морфологическом исследовании почек было выявлено венозное полнокровие, дистрофические изменения эпителия извитых канальцев. Признаки специфического для брюшного тифа поражения не определялись.
Для уточнения локализации S. Typhi была предпринята попытка выявления микроорганизма в ткани с помощью окраски азуром-эозином по Романовскому. В срезах подвздошной кишки из брыжеечных лимфатических узлов и печени вне и внутриклеточно определялись только немногочисленные мелкие образования, напоминающие фрагменты бактерий.
Иммуногистохимическое исследование
В четырех наблюдениях (2005–2006 гг.) проведено иммуногистохимическое исследование кишечника, брыжеечных лимфатических узлов и печени умерших от брюшного тифа.
При иммуногистохимическом исследовании подвздошной кишки ткань групповых лимфоидных фолликулов была отчетливо разделена на сегменты, в каждом из которых имеется собственно В-фолликул и небольшой толщины паракортикальная зона. В-фолликулы представлены преимущественно мантийными клетками, клетки светлого центра располагаются в виде маленьких разобщенных кластеров. Между описанными сегментами в виде довольно широких лент лежат крупные клетки макрофагального типа. Местами некроз отдельных клеток и небольших групп их. Клетки макрофагального типа имели следующий фенотип: CD68+, S100–. Ki-67 – единичные положительные. Среди Т-лимфоцитов отмечалось преобладание CD4 над CD8, единичные CD57. В популяции В-лимфоцитов CD138 установлены единичные положительные клетки.
При исследовании лимфатических узлов брюшной полости в них определялись обширные скопления макрофагов в паракортексе и по ходу промежуточных синусов, некроз отдельных клеток и их групп. Картина подавления В- и Т-зависимого иммунного ответа (мелкие фолликулы без центров размножения, единичные крупные клетки в паракортексе, низкая пролиферативная активность в В- и Т-зонах, CD23 положительные клетки – единичные). Установленный иммунофенотип макрофагов и иммуноархитектоника ткани соответствовали таковой в кишке.
В печени отмечалась гиперплазия купферовских клеток. Избыток лимфоцитов в синусоидах. В портальных трактах и местами вне связи с ними – преимущественно округлые скопления крупных макрофагов («гранулемы») с дистрофическими изменениями и некрозами разной протяженности. Иммунофенотип макрофагов соответствовал описанному в кишечнике.
Таким образом, установлено, что в брюшнотифозных гранулемах резко преобладают макрофаги. Количество В-лимфоцитов значительно снижено. Отсутствуют клеточные популяции, характерные для реакций гиперчувствительности немедленного типа. Выявлена убыль дендритных клеток с фенотипом CD23, что, возможно, имеет значение в морфогенезе развивающихся изменений.
Этиотропная терапия больных брюшным тифом
Был проведен ретроспективный анализ применения антибиотиков, использовавшихся для лечения брюшнотифозных больных в ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина». Всего 707 больным было назначено 1824 антимикробных препарата, относящихся к различным фармакологическим группам (рис. 2).
Рис. 2. Структура антимикробных препаратов, применявшихся у больных брюшным тифом в 1975–2006 гг. (цифрами показано количество курсов лечения).
Динамика применения основных антибиотиков представлена на рис. 3. Основными препаратами, использовавшимися до недавнего времени, были хлорамфеникол и аминогликозиды. С середины 1990-х гг. начали применяться фторхинолоны и цефалоспорины III поколения. За анализируемый период произошло увеличение среднего числа препаратов, назначенных одному больному (в среднем с 1,8–1,9 в 1976–1977 гг. до 4,8–4,4 в 2004–2007 гг.). Увеличение среднего количества антибиотиков на одного больного сопровождалось увеличением средней продолжительности этиотропной терапии с 16,7–16,6 сут. в середине 1970-х до 24,2–24,4 сут. в 2005–2007 гг.
Рис. 3. Динамика применения антибактериальных препаратов основных фармакологических групп для терапии брюшного тифа в 1975–2007 гг.
Современная этиотропная терапия брюшного тифа была изучена у 117 больных, однородных по возрасту, полу, условиям труда, быта и питания. Основную группу составили 40 чел., леченных цефтриаксоном (роцефин) по 4 г в сутки внутримышечно при среднетяжелом и тяжелом течении болезни (табл. 8). В контрольную группу № 1 вошли 37 чел., получавших ципрофлоксацин (ципробай) по 0,5 г два раза в сутки внутрь при среднетяжелом течении инфекции. В контрольную группу № 2 были включены 40 больных, у которых терапия проводилась сочетанным применением ципрофлоксацина – по 0,5 г два раза в сутки внутрь с цефотаксимом по 2 г в сутки внутримышечно. Оценка эффективности этиотропной терапии проводилось на основании динамического наблюдения за клиническими проявлениями болезни. Результаты этих исследований представлены в табл. 8 в виде среднестатистических показателей продолжительности симптомов брюшного тифа, а также частоты осложнений и рецидивов.
Преимущество было доказано достоверным уменьшением длительности основных клинических проявлений болезни в результате использования цефтриаксона в сравнении с терапией у больных контрольных групп № 1 и 2. При лечении цефтриаксоном, в сравнении с терапией ципрофлоксацином или комбинацией цефотаксима с ципрофлоксацином, реже были зарегистрированы осложнения и рецидивы брюшного тифа, а также достоверно меньше была продолжительность стационарного лечения больных. Все больные выздоровели.
Таблица 8
Антибактериальная терапия больных брюшным тифом во время эпидемической вспышки
| Симптомы* | Средняя продолжительность в днях,  | ||
| Основная группа (n = 40) | Контрольная группа № 1 (n = 37) | Контрольная группа № 2 (n = 40) | |
| Лихорадка | 3,9 ± 1,0 | 8,2 ± 0,8** | 7,6 ± 1,2*** |
| Общая слабость | 6,5 ± 1,3 | 12,6 ± 1,3** | 12,5 ± 1,3*** |
| Головная боль | 4,2 ± 0,8 | 7,8 ± 1,1** | 7,7 ± 1,1*** |
| Нарушение аппетита | 4,0 ± 1,0 | 5,2 ± 1,0** | 5,1 ± 0,9*** |
| Нарушение сна | 3,0 ± 0,7 | 4,6 ± 0,9** | 4,2 ± 0,6*** |
| Заторможенность | 1,9 ± 0,1 | 3,9 ± 0,6** | 3,6 ± 0,6*** |
| Относительная брадикардия | 2,9 ± 0,9 | 5,8 ± 0,9** | 5,5 ± 0,8*** |
| Артериальная гипотензия | 4,9 ± 1,0 | 6,9 ± 0,8** | 6,6 ± 1,1*** |
| Глухость сердечных тонов | 4,1 ± 0,8 | 5,9 ± 1,3** | 5,6 ± 1,1*** |
| Утолщение и обложенность языка | 5,9 ± 0,9 | 7,0 ± 1,1** | 6,8 ± 1,2*** |
| Терминальный илеит | 5,3 ± 0,8 | 6,5 ± 1,2** | 6,1 ± 1,1*** |
| Гепатомегалия | 7,3 ± 1,1 | 9,5 ± 1,4** | 9,2 ± 1,5*** |
| Спленомегалия | 6,4 ± 0,8 | 8,2 ± 1,1** | 7,8 ± 0,9*** |
| Длительность стационарного лечения | 25,5 ± 1,4 | 30,2 ± 2,7** | 30,4 ± 2,0*** |
| Осложнения, % | 0 | 13,5 ± 5,6** | 5,0 ± 3,4 |
| Рецидив, % | 2,5 ± 2,5 | 10,8 ± 4,9 | 5,0 ± 3,4 |
* Продолжительность симптомов после начала терапии; ** p1-2 < 0,05; *** p1-3 < 0,05.
Диспансерное наблюдение за всеми переболевшими в течение установленного периода, осуществленное на основании регламентирующих документов [Профилактика брюшного тифа и паратифов. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1.2137-06, 2006; Брюшной тиф, паратифы А и В: указания по диагностике, лечению и профилактике в Вооруженных Силах Российской Федерации, 1999], бактериовыделения возбудителя брюшного тифа не выявило.
Анализ применения основных антибиотиков за период 1975–2007 гг. представлен в табл. 9. Препараты были применены в виде монотерапии (хлорамфеникол, ампициллин, канамицин, фуразолидон, фторхинолоны – ципрофлоксацин и офлоксацин, цефазолин и цефтриаксон) или в форме сочетания некоторых препаратов. Выбор представленных комбинаций антибактериальных препаратов был определен исходя из их широкого применения ранее (ампициллин + гентамицин) или в последние годы (ципрофлоксацин + цефалоспориновый препарат, в частности цефотаксим).
Хлорамфеникол, наиболее широко использованный антибиотик в терапии брюшного тифа, был назначен 338 больным. У 76,6 % больных лечение закончилось выздоровлением. Хлорамфеникол приводил к нормализации температуры тела в среднем на 6,6 сут. лечения. Возможной причиной того, что антибиотик оказался клинически неэффективным у 15,1 % больных, у 14,5 % развился рецидив и у 17,5 % – выявлено бактериовыделение S. Typhi при контрольном исследовании, была резистентность возбудителя к хлорамфениколу (у 19,8 % культур).
Клинически неэффективной у значительной части больных оказалась терапия ампициллином, канамицином, цефазолином: эти антибиотики были заменены в ходе лечения у 34,3, 76,7 и 88,9 % пациентов соответственно. Отсутствие рецидива болезни, острого бактериовыделения и неблагоприятных реакций при использовании цефазолина объясняется большой частотой замены этого антибиотика из-за отсутствия клинического эффекта (88,9 %). Сочетанное применение ампициллина с гентамицином закончилось отменой из-за отсутствия клинического эффекта у 37,9 %, рецидивом у 13,8 % и бактериовыделением возбудителя при контрольном обследовании у 10,3 % больных.
Фторхинолоны (ципрофлоксацин у 75 больных и офлоксацин – у 18) показали большую клиническую эффективность в сравнении с хлорамфениколом. Это касалось в первую очередь сроков нормализации температуры тела (в среднем на 4,2 сут. в сравнении с 6,6 сут. при лечении хлорамфениколом, p < 0,001), частоты рецидива (10,7 % против 14,5 %, p > 0,05), острого бактериовыделения возбудителя (6,5 % против 17,5 %, p < 0,05) и неблагоприятных реакций (2,1 % против 8,3 %, p < 0,05). Замена фторхинолонов в ходе лечения из-за отсутствия клинического эффекта, наблюдаемая чаще, чем при лечении хлорамфениколом (23,7 % против 15,1 %, p > 0,05) была отмечена в 2004–2006 гг. при лечении больных от которых были выделены культуры S. Typhi, обладавшие высоким уровнем резистентности к налидиксовой кислоте (54,8 %).
Таблица 9
Применение антимикробных препаратов для терапии брюшного тифа
| Препарат | Количество пациентов, абс. ч. | Полирезистентные серовары (в скобках – к налидиксовой кислоте)*, % | Средний день прекращения лихорадки, сут. ( ) | Отмена из-за отсутствия эффекта, % | Рецидив, % | Острое бактерио-выделение, % | Неблаго-приятные реакции, % |
| Хлорамфеникол | 338 | 19,8 (0) | 6,6 | 15,1 | 14,5 | 17,5 | 8,3 |
| Ампициллин** | 35 | 40 (0) | 6,7 | 34,3 | 17,5 | 22,5 | 14,3 |
| Канамицин | 30 | 0 | 6,4 | 76,7 | 10 | 10 | 6,7 |
| Гентамицин + ампициллин | 29 | 24,1 (0) | 6,9 | 37,9 | 13,8 | 10,3 | 6,9 |
| Фуразолидон** | 27 | 18,5 (0) | 6,5 | 14,8 | 14,8 | 22,2 | 11,1 |
| Фторхинолоны | 93 | 41,9 (54,8) | 4,2 | 23,7 | 10,7 | 6,5 | 2,1 |
| Цефазолин | 27 | 18,5 (0) | 6,0 | 88,9 | 0 | 0 | 0 |
| Цефтриаксон | 40 | 0 (40) | 3,9 | 2,5 | 2,5 | 0 | 0 |
| Цефотаксим + ципрофлоксацин | 40 | 0 (40) | 7,6 | 7,5 | 5,0 | 5 | 0 |
* Полирезистентными сероварами S. Typhi считались устойчивые одновременно к хлорамфениколу, ампициллину и ко-тримоксазолу. К налидиксовой кислоте тестировались микроорганизмы, выделенные в 2004–2007 гг.
** Ампициллин и фуразолидон применялись только при легком течении болезни.
Оптимальная клиническая эффективность для лечения больных брюшным тифом, вызванного возбудителем, устойчивым к налидиксовой кислоте (следовательно, к фторхинолонам) была установлена для цефалоспоринa III поколения цефтриаксона. Применение цефтриаксона приводило к нормализации температуры тела у больных в среднем на 3,9 сут., частота отмены препарата из-за клинической неэффективности составила 2,5 %, так же как и рецидива болезни. Бактериовыделения возбудителя при контрольном бактериологическом обследовании реконвалесцентов и неблагоприятных реакций на препарат не отмечено.
Применение другого цефалоспоринового препарата III поколения – цефотаксима в сочетании с ципрофлоксацином – показало худшие результаты, чем использование цефтриаксона. Это выразилось в большей продолжительности нормализации температуры тела у больных (7,6 сут. против 3,9 сут. при лечении цефтриаксоном, p < 0,001), бльшей частоте отмены комбинации этих антибиотиков (7,5 % против 2,5 %, p > 0,05), частоте рецидивов (5,0 % в сравнении с 2,5 %, p > 0,05) и бактериовыделения возбудителя (5,0 % против 0 %, p > 0,05). Возможной причиной меньшего клинического эффекта комбинации цефотаксима с ципрофлоксацином в сравнении с применением цефтриаксона была резистентность возбудителя к налидиксовой кислоте (определяющей устойчивость к фторхинолонам) [Aarestrup F.M. et al., 2003; Crump J.A. et al., 2003]. В свою очередь, цефотаксим был применен в меньшей дозе (2 г/сут) в сравнении с цефтриаксоном (4 г/сут), что также могло иметь значение.
Сочетанное применение антибиотиков редко оказывалось успешнее монотерапии. Так, у 45,9 % больных, леченных с применением хлорамфеникола, препарат применялся одновременно с другими антибиотиками (аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны). Продолжительность курсов комбинированной терапии в среднем была 23,7 сут. против 16,6 сут. (p < 0,05) при лечении только хлорамфениколом. При этом частота отмены комбинированной терапии была больше, чем при монотерапии (23,6 % и 15,1 %, p < 0,05). Это было обусловлено изначально более тяжелым течением болезни у больных, получавших комбинированное лечение.
По результатам проведенного исследования наилучшие результаты для лечения больных брюшным тифом, вызванным возбудителем со сниженной чувствительностью к налидиксовой кислоте (следовательно, к фторхинолонам), является цефтриаксон.
ВЫВОДЫ
- Клинические проявления брюшного тифа сохранили все основные признаки, свойственные «классической» инфекции. При спорадической заболеваемости у большинства больных развивались среднетяжелая (75,9 %) и тяжелая (21,0 %) формы болезни, легкое течение было только у 3,1 % больных. Уменьшение ежегодного количества заболевших привело к более поздним выявлению и госпитализации: во второй половине 1970-х гг. госпитализация происходила в среднем на 13,0 день болезни, а в 2000–2006 гг. – на 16,2 сут. (p < 0,001). Болезнь характеризовалась продолжительным стационарным лечением (38,7 сут. в среднем, а при тяжелом течении и при развитии осложнений – 61,5 сут.) и развитием летальных исходов у 1,7 % больных.
- Во время эпидемической вспышки в организованном коллективе раннее активное выявление больных (поступали в инфекционный стационар в среднем на 5,5 сут. от начала болезни) и этиотропная терапия эффективными в отношении конкретного серовара возбудителя антимикробными препаратами обусловили более легкое течение заболевания. Чаще наблюдалась легкая форма (у 37,4 %). Основной клинической формой была среднетяжелая (61,5 %), тяжелая форма брюшного тифа была установлена у немногих (1,1 %) больных.
- У больных брюшным тифом при спорадическом характере заболеваемости в структуре осложнений чаще других наблюдались пневмония (13,2 %), инфекционно-токсический шок (3,5 %) и миокардит (2,4 %). Внутрибрюшные осложнения – перфорация брюшнотифозных язв (1,9 %) и кишечное кровотечение (6,4 %) – развились у больных при их поздней госпитализации. Другие гнойно-воспалительные осложнения регистрировались нечасто: 3,1 % при спорадической заболеваемости и 2,2 % во время эпидемической вспышки. При массовом заболевании в организованном коллективе количество осложнений было минимальным: пневмонии у 2,8 % и миокардит у 2,4 %, а кишечных осложнений брюшного тифа не было.
- Путем клинико-морфологических сопоставлений уточнена структура осложнений при наступлении летальных исходов брюшного тифа (в среднем 2,9 осложнения на каждого умершего). Наиболее частыми осложнениями были пневмония (69,0 %), инфекционно-токсический шок (31,7 %), перфоративный перитонит (28,6 %), кишечное кровотечение (11,1 %), плеврит (10,3 %) и сепсис (8,7 %). Применение антимикробных препаратов изменило структуру осложнений: произошло уменьшение частоты пневмонии (с 74,2 % в период без этиотропной терапии до 51,8 % после начала применения антибиотиков, p < 0,05) и увеличение частоты инфекционно-токсического шока (с 25,8 до 51,8 %, p < 0,05). В целом структура осложнений, выявленная при наступлении летальных исходов без этиотропной терапии, достоверно не отличалась от структуры осложнений при проведении лечения различными антибиотиками (2 = 18,55; p > 0,05).
- Ведущими непосредственными причинами смерти были инфекционно-токсический шок (31,7 %), пневмония (28,6 %) и перфоративный перитонит (26,2 %). Достаточно часто был установлен сепсис (8,7 %). Редкими причинами смерти были тромбоэмболия легочной артерии, менингоэнцефалит или кровоизлияние в надпочечники. Летальные исходы чаще наступали на третьей (23,0 %) и четвертой (23,8 %) неделях болезни. Терапия антимикробными препаратами оказала влияние на изменение структуры непосредственных причин смерти: достоверно уменьшилась доля погибших от пневмонии (с 35,1 % в период без лечения антибиотиками до 6,9 % после начала этиотропной терапии, p < 0,001). При этом доли умерших от инфекционно-токсического шока (27,8 % и 44,8 %), перфоративного перитонита (24,7 % и 31,0 %), сепсиса (8,3 % и 10,3 % соответственно) и некоторых других причин достоверно не изменились (p > 0,05 во всех случаях).
- Характер структурных изменений в лимфоидном аппарате кишечника умерших от брюшного тифа больных соответствует классическим описаниям, но стадийные морфологические изменения закономерно прослеживаются только в отношении каждой пейеровой бляшки. На протяжении терминального участка подвздошной кишки выявлены изменения лимфатического аппарата, находящиеся одновременно на разных стадиях морфогенеза (в 95,2 % аутопсий). При этом в 36,5 % наблюдений одномоментно присутствовали все морфологические стадии поражения лимфатического аппарата кишечника. Выявленные изменения не были строго связаны со сроками заболевания. Так, некроз пейеровых бляшек установлен со второй по шестую недели брюшного тифа, а стадия «чистых» язв – с первой по десятую неделю. Некротические изменения лимфоидного аппарата кишечника привели к развитию прободения язв, отмеченных преимущественно на третьей-пятой неделях болезни (63,9 % перфораций). Прободение брюшнотифозных язв было как на второй неделе заболевания, так и в более поздние сроки болезни (на шестой неделе и позже – 30,5 % перфораций).
- Клеточная основа гранулем лимфатического аппарата кишечника (лимфоидных фолликулов и мезентериальных лимфатических узлов), а также других органов (печени, селезенки) представлена преимущественно клетками CD68+ (макрофагами), количество лимфоцитов (CD3+, CD8+, CD20+, CD57+) существенно снижено. Количество дендритных клеток (CD23+) небольшое, большая их часть разрушена. Установлена картина подавления В- и Т-зависимого иммунного ответа (мелкие фолликулы без центров размножения, единичные крупные клетки в паракортексе, низкая пролиферативная активность в В- и Т-зонах, CD23+ положительные клетки – единичные).
- Антимикробная терапии больных брюшным тифом, вызванным возбудителем со сниженной чувствительностью к налидиксовой кислоте (следовательно, к фторхинолонам), цефалоспорином III поколения (цефтриаксон) привела к быстрому прекращению лихорадки (в среднем 3,9 сут.), уменьшению частоты осложнений, рецидивирующего течения заболевания, острого бактериовыделения возбудителя у реконвалесцентов и значительно сократила продолжительность стационарного лечения больных брюшным тифом (до 25,5 сут. в среднем).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Дифференциальную диагностику брюшного тифа в современных условиях необходимо проводить с учетом поздней госпитализации и применения антимикробных препаратов на догоспитальном этапе. При оценке клинической картины заболевания следует учитывать высокую частоту острого начала, преимущественно среднетяжелое течение с ярким проявлением всех присущих инфекции симптомов, сохранение свойственных брюшному тифу гематологических сдвигов.
- При планировании лечебно-диагностических мероприятий развитие основных осложнений следует ожидать в следующие сроки: инфекционно-токсический шок – на второй-третьей неделях, перфорация брюшнотифозных язв и кишечное язвенное кровотечение – со второй по четвертую недели, миокардит – с конца второй недели, пневмония – начиная с конца первой недели брюшного тифа.
- При проведении этиотропной терапии необходимо учитывать меняющуюся чувствительность S. Typhi к антимикробным препаратам. Этиотропную терапию следует проводить антимикробными препаратами из группы цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон 4 г/сут) или, только при сохранении чувствительности микроорганизма, фторхинолонами (резистентность к фторхинолонам должна определяться по устойчивости к налидиксовой кислоте).
- В патологоанатомической практике при оценке возможных сроков болезни в первую очередь следует опираться на клинические данные. При использовании для определения длительности брюшного тифа поражения лимфатических образований кишечника необходимо учитывать и изменения других органов и систем (легкие, миокард, печень и др.). При танатологическом анализе необходимо учитывать характер распределения непосредственных причин смерти в зависимости от давности брюшного тифа. В начале заболевания (первые две недели) причиной летального исхода обычно является инфекционно-токсический шок, на третьей-четвертой неделях – перфоративный перитонит. В более поздние сроки больные чаще погибают от развития сепсиса, пневмонии и менингоэнцефалита.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Коваленко, А.Н. Применение препаратов фторхинолонового ряда для терапии брюшного тифа у детей / А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2001. – С. 71.
- Коваленко, А.Н. Сочетанные инфекции у больных брюшным тифом / А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2001. – С. 71–72.
- Лобзин, Ю.В. Факторы риска и их значимость в развитии критических состояний у больных брюшным тифом / Ю.В. Лобзин, А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2001. – С. 86–87.
- Коваленко, А.Н. Применение препаратов фторхинолонового ряда для терапии брюшного тифа / А.Н. Коваленко // Материалы VII Республиканской научно-практической конференции «Брюшной тиф: актуальные вопросы в клинике». – Махачкала, 2001. – С. 140–142.
- Коваленко, А.Н. Поражение миокарда при брюшном тифе / А.Н. Коваленко // Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней ВМедА «Клинические перспективы в инфектологии». – СПб, 2001. – С. 97–98.
- Коваленко, А.Н. Брюшной тиф в Санкт-Петербурге за период 1990–2001 гг. / А.Н. Коваленко, В.В. Русальчук, М.И. Рахманов и соавт. // Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина «Актуальные инфекции XXI века». – СПб, 2002. – С. 62–64.
- Шестакова, Т.И. Этиологическая структура сальмонеллезной инфекции в больнице им. С.П. Боткина / Т.И. Шестакова, А.Н. Коваленко, Л.Ю Петрова, И.И. Волков // Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина «Актуальные инфекции XXI века». – СПб, 2002. – С. 105–106.
- Коваленко, А.Н. Терапия поражения сердца у инфекционных больных препаратом неотон / А.Н. Коваленко, А.М. Алексеев, А.В. Шупинский // Материалы IX Российского научного конгресса «Человек и лекарство». – М., 2002. – С. 212–213.
- Ахмедов, Д.Р. Антибиотикорезистентность S. typhi и Sh. Flexneri / Д.Р. Ахмедов, З.Г.Тагирова, А.Н. Коваленко и соавт. // «Проблема инфекции в клинической медицине». Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С. 26–27.
- Коваленко, А.Н. Брюшной тиф в Санкт-Петербурге за период 1987–2002 гг. / А.Н. Коваленко, О.В. Савчук, К.В. Фисун // «Проблема инфекции в клинической медицине». Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С. 160–161.
- Рахманов, М.И. Применение препарата «Ронколейкин» при брюшном тифе / М.И. Рахманов, А.Н. Коваленко // «Проблема инфекции в клинической медицине». Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С. 285–286.
- Шестакова, Т.И. Этиологическая структура сальмонелл в инфекционном стационаре // Т.И. Шестакова, Л.Ю. Петрова, А.Н. Коваленко // «Проблема инфекции в клинической медицине». Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С. 418.
- Лобзин, Ю.В. Сочетанная инфекция брюшного тифа и вирусных гепатитов А и Е / Ю.В. Лобзин, А.Н. Коваленко // Воен-мед. журн. – 2002. – Т. 324, № 2. – С. 52–53.
- Коваленко, А.Н. Эффективность различных фторхинолонов в терапии брюшного тифа: результаты 8-летнего мониторинга / А.Н. Коваленко, М.А. Абдуллаева, М.И. Рахманов // VI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2003. – С. 219.
- Коваленко, А.Н. Эффективность применения Ронколейкина в терапии тяжелых форм сальмонеллеза / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов // VI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2003. – С. 214.
- Волжанин, В.М. Брюшной тиф (Typhus abdominalis), паратифы А и В (Paratyphi A et B) / В.М. Волжанин, А.Н. Коваленко // Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В. Лобзина. 3-е изд., доп. и перераб. – СПб., 2003. – С. 21–38.
- Коваленко, А.Н Применение Ронколейкина в терапии брюшного тифа / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов // Материалы VI Российского Съезда врачей-инфекционистов. – СПб., 2003. – С. 174–175.
- Коваленко, А.Н Антибактериальная терапия брюшного тифа: анализ 8-летнего опыта / А.Н. Коваленко, М.А. Абдуллаева, М.И. Рахманов // Материалы VI Российского Съезда врачей-инфекционистов. – СПб., 2003. – С. 175.
- Цинзерлинг, В.А. Непосредственные причины смерти при брюшном тифе и паратифах А и В / В.А. Цинзерлинг, А.Н. Коваленко, Б.Б. Фурсов // Материалы VI Российского Съезда врачей-инфекционистов. – СПб., 2003. – С. 423.
- Коваленко, А.Н Кишечные осложнения у умерших при брюшном тифе / А.Н. Коваленко, В.А. Цинзерлинг, В.Е. Карев // Российская научно-практ. конф. «Узловые вопросы борьбы с инфекцией». – СПб., 2004 – С. 268.
- Коваленко, А.Н Непосредственные причины смерти при брюшном тифе / А.Н. Коваленко, В.А. Цинзерлинг, В.Е. Карев // Российская научно-практ. конф. «Узловые вопросы борьбы с инфекцией». – СПб., 2004 – С. 268–269.
- Волжанин, В.М. Брюшной тиф, паратифы А и В и другие сальмонеллезы / В.М. Волжанин, А.Н. Коваленко // Избранные вопросы терапии инфекционных больных. Руководство для врачей. Под ред. Ю.В. Лобзина. – СПб., 2005. – С. 335–358.
- Лобзин, Ю.В. Брюшной тиф: современное состояние проблемы / Ю.В. Лобзин, В.М. Волжанин, А.Н. Коваленко // Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. – 2005. – Т.7, № 1. – С. 47–67.
- Коваленко, А.Н Брюшной тиф у ВИЧ-инфицированных / А.Н. Коваленко, Ю.И. Буланьков, М.Д. Сорокина и соавт. // Российская научно-практ. конф. «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». – СПб., 2006. – С.151.
- Коваленко, А.Н Брюшной тиф в Санкт-Петербурге в 2005 г. / А.Н. Коваленко, М.Д. Сорокина, С.С. Першин, В.В. Ващенков // Российская научно-практ. конф. «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». – СПб., 2006. – С.152.
- Коваленко, А.Н Патоморфология брюшного тифа / А.Н. Коваленко, В.А. Цинзерлинг, В.В. Байков // Российская научно-практ. конф. «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». – СПб., 2006. – С.152–153.
- Лобзин, Ю.В. Узловые вопросы патогенеза брюшного тифа / Ю.В. Лобзин, В.А. Цинзерлинг, А.Н. Коваленко // Эпидемиология и инфекц. болезни. – 2006. – № 1. – С. 55–59.
- Цинзерлинг, В.А. Анализ летальных исходов брюшного тифа / В.А. Цинзерлинг, А.Н. Коваленко, В.В. Байков // Труды II Съезда Российского общества патологоанатомов. – М., 2006. – С. 418–419.
- Коваленко, А.Н. Патоморфология брюшного тифа / А.Н. Коваленко, А.В. Цинзерлинг, В.В. Байков // Материалы VII Российского съезда инфекционистов. – Нижний Новгород, 2006. – С. 88.
- Коваленко, А.Н. Брюшной тиф у больных ВИЧ-инфекцией / А.Н. Коваленко, Ю.И. Буланьков // Материалы VII Российского съезда инфекционистов. – Нижний Новгород, 2006. – С. 252.
- Цинзерлинг, В.А. Анализ летальных исходов брюшного тифа / В.А. Цинзерлинг, А.Н. Коваленко, В.В. Байков // Арх. патологии. – 2007. – № 1 – С. 36–40.
- Коваленко, А.Н. Осложнения и исходы брюшного тифа / А.Н. Коваленко, В.А. Цинзерлинг, В.В. Байков // Современные проблемы патологии. Сборник научных трудов под ред. член-корр. РАМН Н.М. Аничкова. – СПб, 2007. – С. 165–173.
- Коваленко, А.Н. Современный брюшной тиф / А.Н. Коваленко, В.А. Кондратёнок, М.К. Шишкин // VIII Всероссийская науч.-практ. конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб, 2007. – С.55.
- Коваленко, А.Н. Особенности современного брюшного тифа / А.Н. Коваленко // Медлайн Экспресс. – 2007 – № 6 (194). – С. 15–18.
- Колкутин, В.В. Клинико-морфологическая трактовка разрыва полостного образования селезёнки как редкого осложнения брюшного тифа / В.В. Колкутин, Г.Е. Труфанов, А.Н. Коваленко, А.В. Ковалев // Воен.-мед. журн. – 2007. Т. 328, № 11. – С. 20–24.
- Коваленко, А.Н. Лечение брюшного тифа / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов, В.М. Волжанин // Сиб. мед. журн. (Иркутск) – 2008. – № 7. – С. 125–128.
- Коваленко, А.Н. Патогенез брюшного тифа: взгляд с современных позиций // А.Н. Коваленко, Ю.В. Лобзин, В.А. Цинзерлинг // Вестн. Санкт-Петербургского университета (серия 11: Медицина). – 2008. – Вып. 3. – С. 86–94.
- Яковлев, А.А. Клинические проявления брюшного тифа в Санкт-Петербурге / А.А. Яковлев, А.Н. Коваленко, И.П. Федуняк и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. – 2009. – № 1. – С. 37–41.
- Лобзин, Ю.В. Эпидемиологическая характеристика, диагностика и профилактика брюшного тифа в организованных коллективах / Ю.В. Лобзин, П.И. Мельниченко, П.И. Огарков и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. – 2009. – № 1. – С. 41–45.
- Волжанин, В.М. Брюшной тиф у военнослужащих / В.М. Волжанин, Ю.В. Лобзин, А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов // Эпидемиология и инфекц. болезни. – 2009. – № 1. – С. 45–49.
- Кондратёнок, В.А. Опыт оказания медицинской помощи в инфекционном центре многопрофильного госпиталя во время вспышки брюшного тифа / В.А. Кондратёнок, В.В. Лютов, А.Н. Коваленко и соавт. // Воен.-мед. журн. – 2009. Т. 330, № 4. – С. 67–68.
- Коваленко, А.Н. Подклассы специфических IgG при брюшном тифе / А.Н. Коваленко, А.М. Иванов, М.Е. Мешкова и соавт. // Российский иммунологический журнал. – 2008. – № 2–3, Т. 2 (11). – С. 248.
- Коваленко, А.Н. Брюшной тиф: опыт последнего десятилетия / А.Н. Коваленко, Иванов А.М., Одинаев Н.С. и др. // Журнал инфектологии. – 2009. – Т.1., № 2–3. – С. 69–72.
- Коваленко, А.Н. Абсцесс селезёнки при брюшном тифе: клинико-морфологическая трактовка осложнения / А.Н. Коваленко, В.В. Колкутин, А.В. Ковалев и др. // Журнал инфектологии. – 2009. – Т.1., № 4. – С. 49–54.
