WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Совершенствование методов диагностики и лечения рака тела матки

На правах рукописи

АДАМЯН Роберт Тигранович

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ

ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

РАКА ТЕЛА МАТКИ

14.00.14 онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск - 2007 г.

Работа выполнена в ГУ НИИ онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, Национальном центре онкологии им. В.А. Фанарджяна Министерства здравоохранения Республики Армения

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Лариса Александровна Коломиец
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Владимир Павлович Козаченко
доктор медицинских наук Сергей Александрович Тузиков
доктор медицинских наук Елена Николаевна Кологривова
Ведущее учреждение: Федеральное государственное учреждение Ростовский научно - исследовательский онкологический институт

Защита состоится “ ___” __________ 2007 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.001.32.01 ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу:

634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан « _____» ____________________ 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук И.Г. Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. За последние десятилетия во всех экономически развитых странах мира заболеваемость раком тела матки (РТМ) приобрела выраженную тенденцию к росту, и, опережая заболеваемость раком шейки матки, занимает в настоящее время в структуре онкогинекологической патологии первое место (Колосов А. Е., Столярова И. В., 2000; Новикова Е. Г. с соавт., 2005; Gu M. et al., 2000; Bartels P. H. et al., 2001; Purdie D. M. et al., 2001).

В то же время смертность от РТМ за этот же период существенно не снизилась (Марьина Л. А. с соавт., 1998; Колосов А. Е., Столярова И. В., 2000; Elit l. et al., 2000; Umesaki N. et al., 2000; Irvin W.P. et al., 2002), несмотря на то, что при этой патологии используются почти все имеющиеся на сегодня основные методы лечения онкобольных: хирургический (Бохман Я. В., 2002; Bremond A. et al., 2001; Kitchener H. C., 2001), лучевой (Колосов А. Е., Столярова И. В., 2000; Бохман Я. В., 2002; Anderson J. M. et al., 2000; Mundt A. J. et al., 2001; Ng T. Y. et al.,2001), гормоно- и химиотерапия (Бохман Я. В. с соавт., 1992; Урманчеева А. Ф., 2004; Umesaki N. et al., 2000; Imai M. et al., 2001; Irvin W.P. et al., 2002).

Определенные трудности встречаются перед клиницистом уже при выявлении РТМ, обусловленные отсутствием скринирующих программ (Lundstrom M. S., 2000; Numa F. et al., 2001) и возможностью окончательной верификации диагноза лишь морфологическим методом (Бохман Я. В., 2002; Del Priore G. et al., 2001; Clark T. J. et al., 2002; Nagai N. et al., 2002).

Однако и результаты морфологической диагностики РТМ не всегда бывают удовлетворительными. Цитологическое исследование аспиратов из полости матки и раздельное диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием соскобов позволяют поставить правильный диагноз лишь у 60-90% больных (Бохман Я. В., 2002; Самсонова А. с соавт., 2000; Suarez R. A. E. et al., 2000; Clark T. J. et al., 2002). Последнее, будучи инвазивной процедурой для большинства больных РТМ, учитывая их возрастной аспект (Бохман Я. В., 2002; Affargue F., 2001; Brinton L. A. et al., 2002), является достаточно травматичным, а также не вполне абластичным. (Бохман Я. В., 2002; Kobilkova J. et al., 2001).

Кроме того, указанные исследования не позволяют с достаточной точностью определить переход РТМ на слизистую оболочку цервикального канала (СОЦК), при котором необходимо расширение объема оперативного вмешательства (Марьина Л. А. 1998; Бохман Я. В., 2002; Zuna R. E. et al, 1996; Toki T. et al., 1998; Kobilkova J. et al., 2000).

Наиболее информативным методом диагностики РТМ на сегодня является гистероскопия, позволяющая не только визуализировать опухолевый процесс, установить с достаточной точностью его локализацию, в том числе и переход на СОЦК, но и произвести прицельную биопсию опухоли (Бохман Я. В., 2002; Gebauer G. et al., 2001; Symonds I., 2001).Однако, используемые в настоящее время гистероскопы, имеют ряд существенных недостатков, связанных с жестким тубусом. Из-за ригидности металлического тубуса имеют место конструктивные ограничения, которые не позволяют рассмотреть всю слизистую полости матки и цервикального канала (Symonds I., 2001; Shushan A. et al., 2002). Кроме того, возможно развитие осложнений: перфорация в области перешейка, дна матки, кровотечение (Wisawasukmongchol W. et al., 2001).

Несмотря на то, что многие клинические аспекты РТМ хорошо изучены и ряд факторов – ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, раннее менархе, поздняя менопауза, синдром Штейна-Левенталя и гормонально-активные опухоли яичников в сочетании с пониженной репродуктивной функцией рассматриваются в качестве онкологического риска (Сафина Н. С. с соавт., 2000; Берштейн Л. М. с соавт., 2000; Бохман Я. В., 2002; Маликова Л. В. с соавт., 2004; Weiderpass E. et al., 2000; Westhoff C. et al., 2000; Anderson K. E. et al., 2001), некоторые параметры общесоматического статуса этих больных не нашли достаточного отражения в данных литературы.

Малоизученным остается вопрос об иммунном статусе у больных РТМ (Минкина Г. Н., 1985; Вишневский А. С. с соавт., 1990; Бохман Я. В., 2002; Olt G. et al., 1996; Hashimoto I. et al., 2000). В то же время понимание механизмов иммунорегуляции имеет важное значение для решения как теоретических, так и практических задач, связанных с проблемой иммунодефицитных состояний у онкологических больных, и, в частности, у больных PТМ (Santin A. D. et al., 2000; Ripley D. et al., 2001; Vigano P. et al., 2001).

Известно, что иммунный дисбаланс может быть как причиной возникновения онкопатологии, так и влиять на результаты противоопухолевого лечения больных (Джирш Д. У., Флак Р. Е., 1982; Фрейдлин И. С., Ярилин А. А., 1999). Однако работ, углубленно и систематизированно касающихся этой темы у больных РТМ, до настоящего времени как в отечественной, так и в зарубежной литературе почти не имеется, как и исследований, посвященных изучению динамики показателей иммунной системы у этих больных в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки. Важным аспектом в этой проблеме остаются вопросы коррекции иммунной резистентности у онкобольных (Моисеенко В. М. с соавт., 1999; Grange J. M., Stantford J. L., 1990; King-Thom Chung et al., 2001). Возможность применения с этой целью вакцины БЦЖ связано с риском ряда осложнений (King-Thom Chung et al., 2001), и, кроме того, необходима частая ревакцинация, которая может стимулировать опухолевый рост (Джирш Д. У., Флак Р. Е., 1982; Моисеенко В. М. с соавт., 1999; King-Thom Chung et al., 2001).

В то же время проводимая иммуностимуляция далеко не всегда бывает эффективной как для нормализации иммунологических показателей, так и для улучшения отдаленных результатов лечения (Джирш Д. У., Флак Р. Е., 1982; Моисеенко В. М. с соавт., 1999; Бохман Я. В., 2002;). В этом плане представляется актуальным изыскание способов повышения результативности иммунокоррекции у больных РТМ.

Ряд дискуссионных вопросов остается в плане гормонотерапии больных РТМ. Гормонотерапия синтетическими прогестинами давно применяется при РТМ не только в качестве адъювантного, но и самостоятельного метода лечения (Бохман Я. В. с соавт., 1992; Бохман Я. В., 2002; Emons G. et al., 2000; Kaku T. et al., 2001). Однако эффективность ее не всегда удовлетворительна (Бохман Я. В., 2002; Урманчеева А. Ф., 2004; Emons G. et al., 2000; Imai M. et al., 2001), что обусловливает важность изучения причин гормонорезистентности у этих больных и поиска путей ее преодоления.

Остаются нерешенными ряд вопросов и в плане комплексного лечения больных РТМ. Хирургический способ лечения РТМ на сегодня применяется у большинства больных с этой патологией даже при распространенных стадиях (Баринов В. В. с соавт., 1998; Марьина Л. А. с соавт., 1998; Бокина Л. С соавт., 2000; Бохман Я. В., 2002; Bristow R. E., 2000; Bremond A. et al., 2001; Kitchener H. C., 2001). Выполняется простая или расширенная экстирпация матки с придатками (Бохман Я. В., 2002; Kaiuk V. G., 2000; Nicklin J. L. et al., 2000). Однако хирургическое вмешательство у больных РТМ, чаще всего находящихся в постменопаузальном периоде, нередко с выраженной сопутствующей патологией – ожирением, сахарным диабетом, гипертонической болезнью, сопряжено с высоким риском хирургических осложнений, обусловливающим необходимость оптимизации выполнения основных этапов оперативного вмешательства и разработки методов профилактики интра- и послеоперационных осложнений.

Таким образом, неудовлетворительные результаты диагностики и эффективности лечения РТМ определяют необходимость их дальнейшего совершенствования как с научной, так и с практической точек зрения.

Цель исследования. Разработать новые подходы к повышению эффективности диагностики и лечения рака тела матки.

Задачи исследования:

  1. Изучить факторы риска у больных РТМ.
  2. Оценить эффективность цитологического исследования аспиратов и гистологического – соскобов из полости матки и цервикального канала как метода дооперационной диагностики РТМ и его перехода на слизистую цервикального канала.
  3. Оценить эффективность фиброцервикогистероскопии (ФЦГС) в диагностике РТМ и его перехода на слизистую цервикального канала.
  4. Изучить иммунный статус и динамику иммунологических показателей у больных РТМ в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки.
  5. Оценить эффективность иммунокоррекции и иммунопротекторный эффект магнитотерапии и способов иммунизации туляремийной живой вакциной у больных РТМ как на этапах комбинированного лечения, так и в отдаленные сроки.
  6. Оценить эффективность разработанного способа гормонотерапии 17-ОПК больных раком тела матки, проводимой совместно с антикоагулянтами.
  7. Разработать способы выполнения основных этапов оперативных вмешательств у больных РТМ, снижающих частоту интра- и после-операционных осложнений.
  8. Провести сравнительную оценку эффективности разработанных методов лечения больных РТМ.

Научная новизна. Выявлены дополнительные факторы риска развития РТМ: пикнический и гиперстенический типы конституции с андроидным типом ожирения, преобладание в рационе жирной и углеводистой пищи, гиподинамия, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВ0(IV) группа крови и ее резус-отрицательная принадлежность.

Использование эндоскопической техники позволило разработать и впервые внедрить в клиническую практику метод ФЦГС, которой создает более благоприятные условия для обзора слизистой полости матки и цервикального канала.

Впервые изучен иммунный статус у больных РТМ до начала лечения, в процессе комбинированной терапии и в отдаленные сроки после нее, включая феномен контрасупрессии с выявлением его прогностического значения. Выявлено, что у больных РТМ уже при I-II стадии наблюдается дисбаланс параметров как естественного, так и адаптивного иммунного ответа и эффекта контрасупрессии, усугубляемых на этапах комбинированного лечения, особенно после лучевой терапии с сохранением режима иммуносупрессии до 5 лет у больных РТМ III-IУ стадии. Нормализация параметров иммунной системы наблюдается только у больных с I-II стадией через 5 лет после лечения.

Впервые обоснована возможность использования иммуномодулятора бактериальной природы – туляремийной живой вакцины у больных РТМ. Выявлены некоторые клеточные и молекулярные механизмы влияния вакцины на функционирование иммунной системы.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности иммунокоррекции у больных РТМ с помощью магнитотерапии, туляремийной живой вакцины и туляремийной живой вакцины на фоне антикоагулянтов. Выявлено, что магнитотерапия обладает иммунопротекторным воздействием на параметры иммунной системы только в отношении оперативного лечения при I-II стадии заболевания. Иммуностимуляция туляремийной живой вакциной оказывает иммунопротекторное воздействие у больных РТМ с I-II стадией процесса на всех этапах комбинированного лечения. Иммунизации больных РТМ туляремийной живой, проводимой на фоне антикоагулянтов, позволяет нормализовать параметры как естественного, так и адаптивного иммунного ответа при всех стадиях процесса и обладает иммунопротекторным воздействием на всех этапах при I-II стадии и хирургического этапа комбинированного лечения при III-IV стадии.

Впервые разработан и апробирован новый способ гормонотерапии 17-ОПК больных РТМ на фоне антикоагулянтов. Оценка его эффективности показала, что проведение его в неоадъювантном режиме статистически значимо ускоряет редукцию клинических симптомов РТМ, улучшает показатели гормонального патоморфоза, в адъювантном режиме повышает 2-х, 3-х и 5-летней общую выживаемость, статистически значимо увеличивает длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения по сравнению с гормонотерапией, проводимой без антикоагулянтов, при этом в двое снижая число тромбоэмболических осложнений.

Впервые разработаны и апробированы новые способы выполнения основных этапов хирургических вмешательств у больных РТМ: пересечения и лигирования связочного аппарата матки и придатков, идентификации мочеточников, лигирования сосудов в глубине малого таза, ушивания культи влагалища, перитонизации, ушивания послеоперационной раны передней брюшной стенки, лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря, которые статистически значимо увеличили безосложненное течение послеоперационного периода, уменьшили общую кровопотерю, сократили время выполнения основных оперативных вмешательств у больных РТМ.

Впервые проведен сравнительный анализ разработанных методов комплексного лечения больных РТМ по сравнению с традиционным. Показано, что способ лечения, включающий иммунизацию туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальную операцию + лучевую терапию + гормонотерапию на фоне антикоагулянтов статистически значимо увеличивает как 2-х, 3-х и 5-летнюю общую выживаемость, так длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения.

Практическая значимость. Проведенное исследование выявило дополнительные факторы онкологического риска по РТМ: гиперстеническая и пикническая конституция с андроидным типом ожирения, гиподинамия, преобладание в рационе углеводистой и жирной пищи, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВ0(IV) группа крови и ее резус-отрицательная принадлежность, которые необходимо учитывать при формировании групп риска.

Использование ФЦГС с морфологическим исследованием гистеробиоптатов позволяет диагностировать с высокой точностью малигнизированные полипы эндометрия, атипическую железистую гиперплазию эндометрия, эндофитную и экзофитную формы рака тела матки и со 100% чувствительностью, специфичностью и диагностической точностью переход опухолевого процесса на слизистую цервикального канала (Т2).

Выявленный дисбаланс иммунной системы позволил обосновать необходимость разработки различных методов иммуностимуляции у больных РТМ. Разработаны новые способы иммунокоррекции у больных РТМ- туляремийной живой вакциной и туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов. Проведенная сравнительная оценка эффективности различных методов иммуностимуляции у больных РТМ выявила, что у больных РТМ I-II стадии процесса магнитотерапия обладает иммунопротекторным действием только в отношении оперативного вмешательства, а иммуностимуляция туляремийной живой вакциной уже на всех этапах комбинированного лечения. У больных РТМ III-IV стадией процесса иммунопротекторное действие оказывает только иммунизация туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов. Оценка эффективности иммуностимуляции больных РТМ в отдаленные сроки показала увеличение 2-х, 3-х и 5-летней общей выживаемости и статистически значимое – длительности безрецидивного периода и средней продолжительности жизни после лечения.

Разработанный новый способ гормонотерапии, проводимой 17-ОПК на фоне АК, в неоадъювантном режиме позволяет статистически значимо ускорить редукцию клинической симптоматики у больных РТМ, а в адъювантном – увеличивает общую 2-х, 3-х и 5-летнюю выживаемость и статистически значимо длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения и вдвое уменьшая число тромбоэмболических осложнений. Разработанные новые способы оптимизации основных этапов хирургических вмешательств и лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря при РТМ, позволяют не только снизить частоту интра- и послеоперационных осложнений - кровотечения, повреждения мочеточников, параметритов, забрюшинных лимфокист, нарушений мочеиспускания, но и уменьшить общую кровопотерю и длительность выполнения оперативных вмешательств Проведенный сравнительный анализ разработанных методов лечения РТМ позволил выявить наиболее оптимальную схему, включающую иммунизацию туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальную операцию + гормонотерапию на фоне антикоагулянтов + лучевую терапию, позволяющую статистически значимо увеличить как 2-х, 3-х и 5-летнюю общую выживаемость, так длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Пикнический и гиперстенический типы конституции в сочетании с андроидным типом ожирения, жирная и углеводистая пища, гиподинамия, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВ0(IV) и резус-отрицательная принадлежность крови являются дополнительными факторами повышенного онкологического риска рака тела матки.
  2. Фиброцервикогистероскопия с морфологическим исследованием гистеробиоптатов является оптимальным методом диагностики малигнизированных полипов эндометрия, атипической железистой гиперплазии эндометрия, экзо- и эндофитной форм рака тела метки и его перехода на слизистую оболочку цервикального канала.
  3. У больных раком тела матки выявлен дисбаланс иммунной системы начиная с I-II стадии процесса, который усугубляется на этапах комбинированного лечения, особенно после ЛТ.
  4. Иммунизация туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов обладает иммунокоррегирующим влиянием на показатели врожденного и адаптивного иммунного ответа при всех стадиях заболевания и оказывает иммунопротекторное воздействие на этапах комбинированного лечения.
  5. Гормонотерапия 17-ОПК у больных РТМ, проводимая совместно с антикоагулянтами является более эффективной, чем проводимая без них.
  6. Оптимизация основных этапов хирургических вмешательств у больных РТМ, включающих пересечение и лигирование связочного аппарата матки и придатков, идентификацию мочеточников, лигирование сосудов в глубине малого таза, ушивание культи влагалища с дренированием параметриев, перитонизацию и ушивание операционной раны передней брюшной стенки позволяет снизить частоту интра- и послеоперационных осложнений.
  7. Оптимальной схемой комплексного лечения больных РТМ, статистически значимо увеличивающей 2-х, 3-х, 5-летнюю общую выживаемость, длительность безрецидивного периода и среднюю продолжительность жизни после лечения является иммунизация туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия на фоне антикоагулянтов.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Всесоюзном симпозиуме “Системный патогенетический подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозависимых опухолей у женщин” (Новгород, 1988 г.), симпозиуме с международным участием “Карцинома эндометрия”(г. Батуми, 1988г.), I Всесоюзном иммунологическом съезде (Сочи, 1989 г.), II съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы, Америки и Азии (Киев, 2000 г.), I съезде онкологов Республики Молдова (Кишинэу, 2000 г.), Международной конференции “Актуальные проблемы эндохирургии” (Ереван, 2000 г.), II Конгрессе онкологов закавказских государств (г. Баку, 2001 г.), Всеармянском международном хирургическом конгрессе (Ереван, 2003), III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004 г.).

Публикации. Результаты исследований, отражающие основные положения диссертации, опубликованы в 48 печатных работах, из них 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение в практику. Издано 8 методических рекомендаций, в том числе 1, утверждённые Минздравом СССР, получено 16 патентов Российской Федерации. Результаты исследования внедрены в гинекологическом отделении Национального центра онкологии им. В. А. МЗ РА и используются

в научно-педагогической работе на кафедре онкологии Харьковского ГИДУВа

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 256 страницах, включая 38 таблиц и 66 рисунков и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 336 источников, из них 68 отечественных и 268 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для проведенного исследования послужили клинико-морфологические данные о 686 первичных больных РТМ, 27 больных с МПЭ и 112 больных АЖГЭ, поступивших на обследование и лечение в отделения оперативной онкогинекологии и радиогинекологии НЦО им. В.А. Фанарджяна и РОД МЗ РА с 1982 по 2004 гг. Контрольную группу составили 120 женщин, у которых морфологически не было выявлено патологии со стороны эндометрия.



У 433 (63,1%) больных была выявлена высокодифференцированная, у 171 (24,9%) умеренной дифференциации, у 63 (9,2%) – низкодифференцированная аденокарцинома и у 19 (2,8%) - другие гистологические типы опухолей (плоскоклеточный, железисто-плоскоклеточный рак, аденоакантома).

В соответствии с Международной классификацией FIGO (ВОЗ, 1992) и TNM (ВОЗ, 2002) первую стадию заболевания при поступлении имели 385 (56,1%) больных, II-136 (19,8%), III-109 (15,9%) и IV-56 (8,2%). Экзофитную форму РТМ имели 142 (20,7%), эндофитную - 258 (37,6%) и смешанную - 286 (41,7%) больных.

Дизайн комплексного обследования 945 пациенток, включающего исследование общесоматического, акушерско-гинекологического статусов, анализ морфологических, биохимических, иммунологических параметров и показателей свертывающей системы крови представлен на Рис. 1.

Оценка общесоматического статуса включала определение конституции, степени ожирения, групповую и резус-принадлежность крови, наличие экстрагенитальной патологии. Конституция больных определялась по антропометрическим показателям по методу M.Dorsei, 1980. Выделяли нормостенический, астенический, гиперстенический и пикнический типы конституции. Для количественной оценки степени ожирения рассчитывали индекс массы тела (индекс Гарроу), исходя из росто-весовых показателей по формуле G.Brey, 1978:

Масса тела (кг)

ИМТ (индекс массы тела)= -------------------------

Рост (м2)

Согласно рекомендациям ВОЗ, показатель в диапазоне 20 – 24,9 кг/м2 расценивался как соответствие веса норме, 25-27 кг/м2 – избыточная масса тела, 27-30,9 кг/м2 – ожирение I-II степени, свыше 31 кг/м2 – ожирение III-IV степени.

`

Групповая принадлежность крови изучалась по системе AB0, резус-принадлежность - по системе Rh-Hr. Материалом для исследования служили эритроциты периферической крови. Определение антигенов указанных систем производили методом гемагглютинации соответствующими антисыворотками.

Изучение гинекологического и акушерского анамнезов проводили с выявлением возраста менархе и менопаузы, наличия в анамнезе воспалительных заболеваний и нарушений менструального цикла, синдрома поликистозных и гормонально-активных опухолей яичников, особенностей сексуальной и репродуктивной функции.

Морфологическое исследование проводилось по общепринятой методике и включало цитологическое исследование аспиратов и гистологическое – соскобов и гистеробиоптатов из полости матки и цервикального канала.

Фиброцервикогистероскопия проводилась по специальной разработанной и апробированной новой методике цервикогистероскопии с использованием гибкого фиброоптического эндоскопа с автоматическим устройством АД-1, специально приспособленным для непрерывного промывания полости матки.

Биохимическое исследование крови включало определение глюкозы ферментативным методом (1980), холестерин - по методике Илька (1980). У больных с глюкозой крови свыше 5,0 ммоль/л для определения скрытых нарушений углеводного обмена проводился стандартный тест с углеводной нагрузкой. Гликемический коэффициент Бодуэна в модификации А.А. Покровского (1980) определяли по формуле: КБодуэна =, где А – исходный уровень глюкозы, определяемой натощак, В - максимальный уровень глюкозы. В норме коэффициент Бодуэна равен 50-70% (В.Г. Колб, В.С. Камышников, 1991).

Показатели коагулограммы включали определение протромбинового индекса по методу В.Н. Туголукова (1980), времени рекальцификации - по методу Бергергофа-Рока (1980), тромботеста - по методу М.А. Котовидиковой (1980), фибриногена по методу Р.А. Рутберга (1980), фибринолитической активности - по методике Ковальского и Неверовского (1980), уровня фибриногена Б - методом Русаковой и Токарева (1980), толерантности плазмы к гепарину - по Полеру (1980), уровня кальция в крови - манганометрическим методом (В.П.Балуда и соавт., 1980).

Уровень эстрогенов определяли в суточной моче радиоиммунным методом (Е. Л. Пруден с соавт., 1997).

Исследование иммунологического статуса включало определение количества общих (по методике Jondal M. et al., 1972), активных (Wybran C., 1973), теофиллинчувствительных и теофиллинрезистентных (Limatibul S. et al., 1978) Е-РОК, реакции бласттрансформации лейкоцитов (РБТЛ) на митоген-фитогемагглютинин (ФГА) по методике Новикова Д.К., Новиковой В.И. (1979); показателя макрофагальной трансформации мононуклеаров (ПМТМ) по методике Демченко Т.А., Джагинян А.И. (1981); процента положительных реакций подавления прилипания и миграции лейкоцитов (РППЛ и РПМЛ) в присутствии опухолеассоциированного антигена по методике Halliday W. J. et al. (1980), гиперчувствительности замедленного типа на динитрохлорбензол (ГЗТ) по методу Catalone W. J., Chretien N. (1973) с оценкой результатов по Blemink E. (1974) Одновременно у больных исследовалась фагоцитарная активность нейтрофилов крови (ФАНК) в отношении стафилококков (штамм 200 Р) по общепринятой методике (Иванов А. И. с соавт., 1967) с учетом следующих критериев: а) фагоцитарное число (ФЧ) - процент нейтрофилов, участвующих в фагоцитозе; б) фагоцитарный индекс (ФИ) - среднее число микробов, фагоцитированных одним нейтрофилом; в) КМФН - количество микробов, фагоцитированных нейтрофилами в 1 мм3 крови; г) процент завершенного фагоцитоза (ПЗФ).

Также была изучена активность фермента лизоцима в сыворотке крови (ТЛСК) по методике Ермоловой З.В. (1973).

Эффект контрасупрессии (ЭКС) изучался в системе отмены конканавалин-индуцированной супрессии, при этом функциональную активность Т-супрессоров определяли методом двойной реакции бласттрансформации в модификации Гамбарова С.С. (1986).

Кроме того, у больных РТМ проводилась оценка показателей иммунного статуса после применения различных методов иммунокоррекции, а также в процессе комбинированного лечения и динамического наблюдения (Рис. 2).

Иммунокоррекция у больных РТМ проводилась с помощью магнитотерапии (МТ), туляремийной живой вакциной (ТЖВ) и туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов (ТЖВ на фоне АК). МТ проводили за 5-7 дней до начала комбинированного лечения низкочастотным электромагнитным аппаратом “Полюс-1” в течение 5 дней. Каждый день на тыльную поверхность кистей рук воздействовали переменным магнитным полем возрастающей интенсивности, создаваемым П-образным магнитным сердечником. В первый день - 90 э (эрстед) - 5 минут, во второй - 125 э (5 минут), в третий-пятый день - 125 э по 10 минут.

Иммуностимуляция больных РТМ ТЖВ (патент РФ №2092186, 1997) проводилась с использованием вакцины Одесского предприятия по производству бактерийных препаратов. Вакцинацию и оценку ее проводили согласно инструкции однократно накожным методом.

Иммуностимуляция ТЖВ на фоне АК (патент РФ №2093176, 1997) проводилась однократно накожным методом с использованием вакцины Одесского предприятия по производству бактерийных препаратов, но с назначением антикоагулянтов. Антикоагулянты назначались в средних терапевтических дозах: пелентан и аспирин 3 раза в день по 0,1 г и по 0,5 г внутрь соответственно, а фибринолизин – 1 раз в 5 дней в однократной дозе 20000 ЕД со стабилизатором (гепарин в дозе 10000 ЕД), в капельном режиме. Лечение проводилось под контролем коагулограммы в течение 20 дней.

Способ гормонотерапии (патенты РФ №2110994, 1998 и №2191554, 2002) включал назначение гормонотерапии 17-ОПК ежедневно по 500 мг внутримышечно в течение 10 дней при АЖГЭ и высокодифференцированной АКЭ и в течение 20 дней при умеренно- и низкодифференцированной АКЭ, в суммарной дозе 10 и 20 г соответственно. Одновременно назначались антикоагулянты пелентан и аспирин 3 раза в день по 0,1 г и по 0,5 г внутрь соответственно, а фибринолизин – 1 раз в 5 дней в однократной дозе 20000 ЕД со стабилизатором (гепарин в дозе 10000 ЕД), в капельном режиме. Лечение проводилось под контролем коагулограммы в течение 20 дней.

Новые способы выполнения основных этапов оперативных вмешательств, применяемых при РТМ, а также способ лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря включал: Способ пересечения и лигирования круглой связки матки и подвешивающей связки яичника (патент №2106811, 1998), способ перитонизации после экстирпации матки (патент №2014019, 1991), способ ушивания культи влагалища с дренированием параметриев и паракольпиев (патент №1575349, 1993), нового вида дренажа (патент №1618422, 1993), методики одномоментного пересечения кар­динальной и пузырно-шеечной связок матки каждой стороны вместе с сосудистым пучком (патент №1587691, 1993), способ лигирования культей связок матки и подвешивающей связки яичника (патент №2192187, 2002), способ предохранения мочеточника от повреждений при гинекологических операциях (патент №2140205, 1999), способ фиксации культи влагалища после экстирпации матки (патент №2137435, 1999), способ фиксации лигатуры (патент №2180191, 2002),способ профилактики воспалительных осложнений в забрюшинных пространствах малого таза после операции Вертгейма (патент №2122833, 1998), способ ушивания операционной раны после нижней продольной лапаротомии (патент №1779339, 1993), способ лечения атонии мочевого пузыря после радикальных оперативных вмешательств при раке матки (патент №2026642, 1995).

Дизайн лечения больных ТРМ и АЖГЭ представлен на рис 3. Лечение было проведено у 442 больных, в том числе у 68 больных АЖГЭ и 374 больных РТМ. Комбинированное лечение получили 123 больные РТМ, комплексное – 251 больная.

 Дизайн лечения больных АЖГЭ и РТМ В зависимости от проведенного-3

Рис. 3. Дизайн лечения больных АЖГЭ и РТМ

В зависимости от проведенного лечения было сформировано 6 групп больных РТМ:

- I группу составили 123 больные, которые получили комбинированное лечение по традиционной схеме: радикальная операция (РО)+ лучевая терапия (ЛТ);

- II группу составили 59 больных, которые получили комплексное лечение по схеме: неодъювантная гормонотерапия 17-ОПК+РО+ЛТ +17 ОПК. Всего проведено 12-15 курсов адъювантной гормонотерапии в течение 5 лет.

- III группу составили 52 больные, которые получили неоадъювантную гормонотерапию 17-ОПК на фоне АК + РО +ЛТ +17 ОПК на фоне АК. Всего проведено 12-15 курсов адъювантной гормонотерапии на фоне АК в течение 5 лет;

- IV группу составили 48 больных РТМ, которые до выполнения РО и ЛТ были иммунизированы ТЖВ;

- V группу составили 42 больные РТМ, у которых иммунизация ТЖВ была проведена на фоне АК, кроме того, курсы антикоагулянтной терапии проводилась в последующем в течение 5 лет. Всего проведено 12-15 курсов АК;

- VI группу составили 50 больных РТМ, которые получили комплексное лечение по схеме: иммунизация ТЖВ на фоне АК + РО + ЛТ + адъювантая гормонотерапия 17-ОПК, проводимая на фоне АК в течение 5 лет. Всего проведено 12-15 курсов 17 ОПК на фоне АК.

Было сформировано 2 группы больных АЖГЭ. Первая группа - 34 больных, у которых до выполнения РО был проведен курс неоадъювантной гормонотерапии 17-ОПК. Вторая- 34 больных, у которых неоадъювантная гормонотерапия 17-ОКП была проведена на фоне АК.

Дизайн оценки эффективности различных видов лечения больных РТМ и АЖГЭ представлен на Рис. 4.

 Дизайн оценки эффективности различных методов лечения больных АЖГЭ и-4

Рис. 4. Дизайн оценки эффективности различных методов лечения больных АЖГЭ и РТМ

Оценка непосредственных результатов лечения включала редукцию клинических симптомов и гормональный патоморфоз после неоадъвантной гормонотерапии у больных АЖГЭ и РТМ, а также заживление послеоперационной раны на фоне предоперационной иммунностимуляции различными методами: МТ, ТЖВ и ТЖВ на фоне АК. Оценивался удельный вес интра- и послеоперационных осложнений после новых способов выполнения основных этапов оперативных вмешательств у больных АЖГЭ и РТМ.

Отдаленные результаты лечения включали оценку 2-х, 3-х и 5-летней общей выживаемости, рассчитываемой по методу Каплан-Майер с использованием критериев Логранкова и Техана-Вилконсона, длительности безрецидивного периода (ДБП) и средней продолжительности жизни после лечения (СПЖПЛ) с применением дисперсионного анализа и метода Стьюдента. Анализ качественных данных проводился с использованием критериев Фишера и Хи-квадрат. Статистическая обработка полученных материалов проводилась с помощью компьютерных программ Statistica 6.0, SPSS 11.5 и Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изу­че­ние общесоматического статуса у больных РТМ показало увеличение числа женщин с гиперстенической и пикнической конституцией по сравнению с контролем (P<0,05). Обращает на себя внимание увеличение числа больных РТМ с андроидным типом ожи­ре­нием I-IV по сравнению с контролем (P<0,05), что полностью согла­су­ет­ся с данными литературы (Окулов В.Б., Войтенков Б.О., 1990; M. Marinaccio et al., 1995; Kamelle S.A. et al., 2001; Blythe J.G., 1997; Brinton L.A. et al, 2002). Возможно, что гиперстеническая и пикническая конституции больше предрасполагают к ожирению, чем нормостеническая, можно предположить, что и пониженная физическая актив­ность, отмечаемая в анамнезе у практически половины больных (48,2%, в контроле - у 38,3%, P<0,05), является одной из причин ожирения и также является фактором риска в отно­шении РТМ (Karttunen R. et al., 1991; Pfleiderer, A., 2001). Вероятно, гиподинамия связана с профессиональными особенностями больных РТМ, по­­ло­вина которых (50,1%) имеют высшее образование (в контроле – 27,5%, P<0,05), что подтверждает данные Littman AJ et al. (1999) о том, что большинство их отно­сится к хоро­шо обеспеченным в социально-экономическом отноше­нии слоям населения. Немаловажным аспектом в этом плане является и то, что большинство обследуемых больных РТМ предпочитали употребление жирной и углеводистой пищи.

Известно, что эстрогены в организме вырабатываются в жиро­вых депо, особенно в периоде постменопаузы, обусловливая хроническую эстрогенную стимуляцию эндомет­рия (Calleri L.F., 2000; Linn H.H. et al., 1995; Kalandidi A. et al., 1996; Brinton L.A. et al., 2002). У больных РТМ гиперэстрогения выявлялась статистически достоверно чаще, чем в контроле (P<0,05), и вполне вероятно по вышеперечисленным причинам.

РТМ нередко сопровождаются изменениями показателей свертывающей систем крови (Безрукова, О.Д. и др. 1986, Моисеенко В.М. и соавт., 1999; Weiss E. et al., 1999), причем в значительной степени они обус­лов­лены пожилым возрастом этих больных (Бохман Я.В., 1972; Бохман Я.В., 2002; Бохман Я.В. и др., 1979). Анализ гемо­коа­гуляционного потенциала, а также тромбоэмболических ос­ло­ж­­нений у больных РТМ показал превышение показателей коагулограммы, а также частоты варикозного расширения вен и флеботромбоза нижних конечностей по срав­нению с контролем (P<0,05), что также может рассматриваться одним из возможных факторов риска развития РТМ.

Выявленный значительный процент кардиопатий: климак­терической, диабетической, гипертензивной, ишемической у боль­ных РТМ (31,3%). По данным литературы они отмечаются у 23,56% больных (Trimble E.L. et al., 1998; Giacalone P.L. et al., 2001), определяемых от 2 до 6 и более лет до первых симп­то­мов РТМ, можно объяснить не только пожилым возрастом больных, но и тем, что сочетание ожирения, сахарного диабета, гипертонической болезни и кардиопатии также возможно является одним из аспектов в патогенезе РТМ.

Важным в плане возможных факторов онкологического риска является поиск генетических маркеров, в первую очередь антигенов различных изосерологических систем крови. В настоящее время известная связь некоторых групповых факторов крови и ее резус-принадлежности с рядом злокачественных новообразований женских половых органов. Отмечено повышение частоты заболеваемости РШМ у женщин с группой крови В (III), раком яичников - у женщин с группой 0 (I) и АВ (IV) (Бохман Я.В., 1976; Бохман Я.В., 1972). Женщины с группой крови А(II) более склонны к развитию опухолей трофобласта, чем женщины с группой 0 (I), а с группой АВ (IV) наиболее подвержены заболеванию хориокарциномой (Брауде И.Л., 1959). Выявленное нами снижение процента больных РТМ с 0(I) группой крови (P<0,002), увеличение с А (II), В (III) и особенно с АВ0(IV) группой (P<0,05) по сравнению с контрольной группой позволяет предположить, что наличие гемагглютининов и в сыворотке крови, и особенно их сочетание, оказывают онкопротекторное воздействие в отношении PТМ. В то же время повышение среди них процента больных с резус-отрицательной кровью (P<0,05) может служить основанием для предположения о возможном онкопротекторном воздействии и резус-положительной крови в отношении РТМ. На основании полученных данных можно предположить, что как групповая (АВ0(IV)), так и резус-отрицательная принадлежность крови, наряду с другими факторами, также могут в какой-то мере обусловить предрасположенность к заболеванию РТМ. В доступной литературе мы не встретили работ, посвященных изучению иммуногенетических маркеров эритроцитарных систем (АВ0 и Rh-Hr) у больных РТМ.

Роль дооперационной диагностики в постановке диагноза рака эндометрия и его стадий имеет большое значение, поскольку определяет объем оперативного лечения. До настоящего времени морфологический метод диагностики является основным для верификации патологии эндометрия и цервикального канала (Адамян Р.Т., 1998; Безрукова, О.Д. и др., 1986; Бохман, Я.В., 1976), при этом используется как цитологическое исследование аспиратов из полости матки, так и гистологическое –соскобов эндометрия и слизистой оболочки цервикального канала и биоптатов, полученных при гистероскопии. Последняя широко используется в онкогинекологии (Безрукова, О.Д. и др., 1986; Бохман Я.В., 2002; Брауде, И.Л., 1959), но имеет ряд недостатков (Бохман Я.В., 1972; Вишневская Е.Е.,. Бохман Я.В., 1994; Бессемельцев С.С. и др., 2001). Нами был предложен и апробирован метод цервикогистерскопии гибким эндоскопом – фиброскопом, который благодаря многим конструктивным особенностям создает более благоприятные условия для обзора слизистой полости матки и цервикального канала и проведено сопоставлении результативности используемых методов в диагностике РТМ, малигнизированных полипов эндометрия (МПЭ) и атипической железистой гиперплазии эндометрия (АЖГЭ) ( рис.5).

Анализ эффективности различных методов диагностики патологии эндометрия выявил, что цитологическое исследование аспиратов из полости матки позволяет поставить правильный диагноз МПЭ только в 25,9% случаев. При гистологическом исследовании соскобов из полости матки МПЭ распознаются уже в 51,8% случаев (P<0,05). Сочетанное использование обоих методов улучшает результативность диагностики только до 63% и только одновременное использование цитологического и гистологического исследования гистеробиоптатов позволяет статистически значимо увеличить эффективность диагностики до 92,3 % (P<0,05).

 Эффективность различных методов диагностики патологии эндометрия -5

Рис. 5. Эффективность различных методов диагностики патологии эндометрия

Примечание:

* P<0,05 по сравнению с цитологическим исследованием аспиратов из полости матки

** P<0,05 по сравнению с гистологическим исследованием аспиратов из полости матки

P<0,05 по сравнению с МПЭ

P<0,05 по сравнению с АЖГЭ

P<0,05 по сравнению с ЭнФ РТМ

Оценка эффективности различных методов диагностики АЖГЭ выявила, что цитологическое исследование аспиратов из полости матки является наименее результативным- 61,6%. При гистологическом исследовании соскобов эффективность диагностики повышается до 75% ( P<0,05), а наиболее эффективным методом является сочетанное морфологическое исследовании гистеробиоптатов (89,5%).

Анализ эффективности различных методов диагностики эндофитной формы РТМ показал, что сочетанное исследование аспиратов из полости матки с гистологическим исследованием соскобов статистически значимо превышает эффективность только цитологического исследования аспиратов (84,8% и 71,3% соответственно) и не отличается от результативности сочетанного цитологического и гистологического исследования гистеробиоптатов- 85,1%.

Анализ эффективности рассматриваемых методов диагностики экзофитной формы РТМ выявил, что для этой формы РТМ все рассматриваемые методы диагностики, проводимые на дооперационном этапе, отличаются высокой эффективностью и только сочетанное морфологическое исследование гистеробиоптатов статистически значимо превышает результативность цитологического исследования аспиратов из полости матки (97,2% и 82,9% соответственно, P<0,05).

Таким образом, сочетанное морфологическое исследование гистеробиоптатов, полученных при ФЦГС, является наиболее эффективным методом дооперационной диагностики рассматриваемой патологии эндометрия по сравнению с цитологическим исследованием аспиратов и гистологическим – соскобов из полости матки.

Особую важность представляет распознавание перехода опухолевого процесса на слизистую оболочку цервикального канала (СОЦК), так как в этом случае определяется уже II (T2) стадия заболевания, при которой необходимо расширение объема оперативного вмешательства.

Оценка эффективности диагностики Т2 при различных формах РТМ представлена на рис. 6. Эффективность диагностики Т2 при эндофитной форме РТМ наиболее низкой была при цитологическом исследовании аспиратов из полости матки (диагностическая точность - 56,7%, чувствительность – 39,4%, специфичность – 61,1%), а максимальных значений все три показателя достигали при сочетанном морфологическом исследовании гистеробиоптатов, полученных при ФЦГС (95,5%, 92,8% и 96,2% соответственно).

 Сравнительная эффективность различных методов диагностики перехода Т2-6

Рис. 6. Сравнительная эффективность различных методов диагностики перехода Т2 эндофитной формы РТМ (%).

При оценке эффективности диагностики перехода экзофитной формы РТМ на СОЦК видно, что результативность используемых методов диагностики выше по сравнению с эндофитной формой РТМ. При этом диагностическая точность – 74,7%, чувствительность – 66,7% и специфичность – 75,6% наблюдаются уже при гистологическом исследовании соскобов из цервикального канала и достигают 100% результативности при использовании сочетанного морфологического исследования гистеробиоптатов, полученных при ФЦГС (рис. 7).

 Сравнительная эффективность различных методов диагностики Т2-7

Рис. 7. Сравнительная эффективность различных методов диагностики Т2 экзофитной формы РТМ (%).

В настоящее время не подлежит сомнению, что организм человека обладает противоопухолевой иммунной и естественной резистентностью, а опухолевый рост сопровождается нарушением этих систем (Безрукова О.Д., 1986; Бохман Я.В., 2002; Вишневская Е.Е., 1994). Снижение или нарушение функции последних отражается на дальнейшем течении заболевания, поэтому при лечении злокачественных опухолей, наряду с основными методами (хирургический, химио- и лучевая терапии), применяется иммунностимуляция (Адамян Р.Т., 1998; Бохман Я.В. с соавт., 1979; Вишневская Е.Е., 1994).

Изучение иммунологического статуса у больных РТМ до начала лечения, в про­цес­се комбинированной терапии и в отдаленные сроки после нее, включая феномен контрасупрессии с выявлением его прогностического значения показал, что у больных РТМ до начала лечения уже при I-II стадии наблюдается дисбаланс иммунной системы- параметров как естественного, так и приобретенного иммунного ответа, усугубляемых на этапах комбинированного лечения, особенно после ЛТ. Восстановление сниженных показателей неспецифической противоопухолевой и естественной иммунной реактивности до контрольного уровня у больных с I-II стадией происходит через 5 лет после лечения, а при III-IV стадии большинство показателей его так и не достигает. (Рис. 8.).

 Динамика показателей иммунологической реактивности у больных РТМ на-8Рис. 8. Динамика показателей иммунологической реактивности у больных РТМ на этапах комбинированного лечения и в отдалённые сроки.

Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем (Р<0,05).

Проведен анализ различных методов иммунностимуляции. По данным литературы МТ обладает иммуномоделирующим действием, которое может вносить вклад в реализацию клинических эффектов посредством воздействия на регуляторные системы организма (Г.Н. Перфильева и соавт., 1983). Анализ эффективности МТ в качестве иммуностимулятора показал, что она нормализует показатели неспецифической противоопухолевой (Т-лимфоциты) и естественной иммунной резистентности (ФАНК, ГЗТ и титра лизоцима сыворотки крови), оказывая иммуннопротекторное воздействие только у больных РТМ с I-II стадией и только в отношении оперативного этапа комбинированного лечения (рис.9).

Возможно в основе получения эффекта стимуляции функциональной активности Т-лимфоцитов лежит усиление продукции цитокинов под воз­дейст­вием магнитотерапи, ко­торые способны вызывать стимуляцию пролиферации и диффе­ренцировки лимфоцитов, а также их миграцию из лимфоидных ор­ганов в пери­фери­че­с­кую кровь (Златник Е.Ю. и соавт., 2004).

Одним из методов активной неспецифической стимуляции противо­опухолевого иммунитета у онкологических больных является применение бакте­ри­альных антигенов - Corynebacterium parvum (C-parvum) (Бохман Я.В., 2002; Вишневский А.С. с соавт., 1990; Morice P., 2001) и вак­цины БЦЖ (Вишневский А.С. и др., 1990; Friedenreich C.M., 2001), которая в настоящее время используется лишь для лечения опухо­лей мочевого пузыря (Chen S.S., 1999). На основании проведенных экспериментальных исследований впервые была обоснована возможность использования иммуномодулятора бактериальной природы – туляремийной живой вакцины у больных РТМ.

 Влияние МТ на динамику иммунологических показателей у больных РТМ в-9

Рис. 9. Влияние МТ на динамику иммунологических показателей у больных РТМ в процессе комбинированного лечения и в отдалённые сроки

Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем (Р<0,05).

Полученными результатами эксперименталь­ных исследований в лаборатории канцеро- и мутагенеза НЦО им. В.А. МЗ РА было ус­­та­новлено, что предварительная (за 15 дней до введения цито­статиков) иммунизация животных-опухоленосителей ТЖВ снижает у них токсичес­кое действие этих препаратов (Данилова А.Б. и др., 1998; Нерсесян А.К., 1997), повышает резистентность живот­ных к патогенной флоре (Li Z. et al., 1998; Atzinger A., 2001; Fanning J., 2001; Eltabbakh G.H. et al., 2000) и радиорезистентность (Munkarah A., 2000), усиливает противоопухолевое действие ЛТ и удлиняет среднюю продол­жи­тель­ность жизни (Данилова А.Б. и др., 1998). Кроме того, было выявлено антиканцеро­ген­­ное, противоопу­холевое и анти­му­та­генное действие ТЖВ, при­чем более выраженное, чем у вакцины БЦЖ (Данилова А.Б. и др., 1998; Myers E.R., 1999).

Иммунизация экспериментальных животных ТЖВ способствовала: синтезу специфических антител, интерфе­рона-гамма (IFN-gamma), фактора некроза опухолей (TNF), интерлейкинов (IL) -2, -4, -6, -10 (Dilman V.M., 1994; Atzinger A., 2001; Cunha T.M. et al., 2001; Landoni F. et al., 1997 ). При этом было выявлено, что имму­ни­тет начинает формироваться через 5-10 суток после вакцинации, и в эти же сроки начинает возрастать противоопухолевая резистентность организма (Данилова А.Б. и др., 1998). В отличие от других микробных штаммов, ТЖВ ни в одном случае не стимулировала рост опухолей.

Изучение механизма повышения неспецифической резистентности при иммунизации ТЖВ показало, что не протеины, а очищенные липополисахариды, выделенные из нее, играют важ­ную роль в этом процессе (Kitchener H.C., 2001). В организме людей, иммунизированных ТЖВ, также обнаружены ак­ти­­вация Т-клеток, синтез специфических антител, IFN-gamma, IL-2, -4 и TNF-alpha (Fanning J., 2001). При этом показано, что стимулятором Т-клеток является специфический липопротеин, находящийся в антигенной структуре мик­ро­бов ТЖВ (Mariani A. et al., 2001). Кроме того, ТЖВ обладает эффективностью иммунизации, близкой к 100%, ее специфическая антигенная активность сохраняется до 5 лет. Длительное использование ТЖВ не выявило осложнений, связанных с вакцинацией (Данилова А.Б. и др., 1998).

На основании полученных данных было изучено влияние ТЖВ на динамику иммунологических показателей у больных РТМ в процессе комбинированного лечения и в отдалённые сроки (рис.10).

 Влияние ТЖВ на динамику иммунологических показателей у больных РТМ-10

Рис. 10. Влияние ТЖВ на динамику иммунологических показателей у больных РТМ в процессе комбинированного лечения и в отдалённые сроки.

Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем (Р<0,05).

Было выявлено что вакцинация ТЖВ статистически достоверно способствовала повышению показателей как естественного, так и приобретенного иммунного ответа, по сравнению с исходными данными, при всех стадиях опухолевого процесса, оказывает иммунопротекторное воздействие в отношении хирургического и лучевого этапов комбинированного лечения при I-II стадии, способствуя восстановлению всех иммунологических показателей через 2 года после лечения при I-II и через 5 лет - при III-IV стадии заболевания, возможно, что последнее может быть обусловлено наличием иммунносупрессирующих сывороточных факторов, которые выявляются на поздних стадиях опухолевого процесса (Бохман Я.В. с соавт., 1992).

Дополнительное применение иммуностимуляции ТВЖ у больных РТМ улучшает отдаленные результаты лечения этих больных, однако и их нельзя признать удовлетворительными (Бохман Я.В., 1976). Одна из вероятных причин резистентности к терапии может быть обусловлена тем, что опухолевые клетки как бы «окутываются» нитями фибрина наподобие «пленки», которая маскирует антигенные детерминанты их мембранных структур, вследствие чего они не распознаются иммунной системой организма как «чужеродные» (Бохман Я.В., 2002; Брауде И.Л., 1959). Кроме того, обволакивающий опухолевые клетки фибрин играет и барьерную роль — защищает их от атаки естественных и Т-киллеров и макрофагов (Джирш, Д.У., Флак Р.Е., 1982), тем более в свете данных, которые свидетельствуют о повышении содержания фибриногена крови у больных со злокачественными новообразованиями, и в частности у больных РТМ (Безрукова, О.Д. с соавт. 1986; Вишневская Е.Е.,. Бохман Я.В., 1994; Гуменюк Е.Г. с соавт., 1999). В связи с этим нами разработан метод иммунностимуляции больных РТМ, при котором иммунизация ТЖВ проводится на фоне антикоагулянтов.

Было изучено влияние иммунизации ТЖВ на фоне АК на динамику иммунологических показателей у больных РТМ в процессе комбинированного лечения и в отдалённые сроки (рис.11)

Анализ полученных данных свидетельствует, что иммунностимуляция ТВЖ на фоне АК нормализует изучаемые показатели и оказывает иммунопротекторное воздействие в отношении оперативного вмешательства при всех стадиях РТМ, а ЛТ – при I-II стадии. Нормализация параметров иммунной системы наблюдается через 2 года после окончания лечения при всех стадиях РТМ.

Достигнутый положительный эффект возможно является результатом того, что антикоагулянты, разрушая «окутывающую» опухолевые клетки фибриновую «пленку», создают беспрепятственные условия для воздействия на них Т- лимфоцитов, естественных киллеров и макрофагов организма на фоне иммунностимуляции. Соответственно, получены результаты, имеющие, прежде всего клиническое значение, косвенно свидетельствуют в пользу предположения об интимных механизмах данного эффекта.

 Влияние ТЖВ на фоне АК на динамику иммунологических показателей у-11

Рис. 11. Влияние ТЖВ на фоне АК на динамику иммунологических показателей у больных РТМ в процессе комбинированного лечения и в отдалённые сроки.

Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем ( Р<0,05).

Кроме того, был впервые изучен эффект контрасупрессии лимфоцитов крови больных РТМ на ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения. Данные об изучении контрасупрессии - как нового уровня иммунорегуляции представлены лишь в единичных работах (Бессемельцев С.С. с соавт., 2001; Бохман Я.В. с соавт., 1992; Гостищев В.К., Шалчкова Л.П., 2000). Было показано, что в популяции мононуклеаров человека присутствуют клетки, играющие большую роль в иммунологическом гомеостазе и выявлено нарушение взаимодействия в системе «супрессор - контрасупрессор» у этих больных. Не изученность индукции указанного эффекта при различных патологических состояниях и, в частности, при опухолевом росте возможно связано с отсутствием простого и удобного метода для его выявления и оценки.

Выявлено, что ЭКС также статистически значимо снижен уже при I-II стадии заболевания, а на этапах комбинированного лечения наблюдается его дальнейшее снижение. При этом возрастет процент больных с неопределявшимся у них ЭКС и статистически значимо – процент больных с инверсным эффектом, при котором имеется усиление супрессии, при III-IV стадии процесса (Рис. 12, 13).

 Динамика ЭКС у больных РТМ с I-II стадией в процессе-12

Рис. 12. Динамика ЭКС у больных РТМ с I-II стадией в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки.

Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем ( Р<0,05).

 Динамика ЭКС у больных РТМ с III-IV стадией в процессе-13

Рис. 13. Динамика ЭКС у больных РТМ с III-IV стадией в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки (%).

Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем (Р<0,05).

В то же время у больных с определявшимся ЭКС до лечения 5-летняя общая выживаемость была выше, чем у больных с неопределявшимся эффектом и статистически значимо, чем у больных с инверсным эффектом (Рис. 14).

 Влияние ЭКС на 5-летнюю общую выживаемость больных РТМ Примечание:-14

Рис. 14. Влияние ЭКС на 5-летнюю общую выживаемость больных РТМ

Примечание: * - Р<0,05 по сравнению инверсным эффектом.

Изучение влияния ТЖВ на ЭКС показало, что у больных РТМ во всех стадиях, иммунизированных ТЖВ на фоне АК до начала лечения процент больных с выявленным ЭКС повышается до нормы, оставаясь таким на обоих этапах комбинированного лечения при I-II стадии, а статистически значимого повышения инверсного эффекта (усиление супрессии), не наблюдается даже при III-IV стадии процесса (Рис. 15). Выявлено, что отдаленные результаты лечения оказались статистически значимо лучше у больных с выявленным эффектом контрасупрессии по сравнению с больными у которых указанный эффект не выявлялся и особенно с теми больными, у которых наблюдалась инверсия эффекта.

 Влияние ТЖВ на фоне АК на ЭКС у больных РТМ в процессе-15Рис. 15. Влияние ТЖВ на фоне АК на ЭКС у больных РТМ в процессе комбинированного лечения и в отдалённые сроки.

Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем ( Р<0,05).

Следовательно, наличие эффекта контрасупрессии до начала комбинированного лечения является благоприятным прогностических фактором у больных РТМ.

Анализ отдалённых результатов лечения больных РТМ, получивших комплексную терапию с предварительной иммунизацией ТЖВ и ТВЖ на фоне АК и больными РТМ, получивших традиционное лечение выявил, что иммунизация ТЖВ на фоне АК по сравнению с больными, получившими иммунизацию только ТВЖ повышает 2-х, 3-х и 5-летную общую выживаемость и статистически значимо увеличивает ДБП при I-II стадии - 23,0±1,9 мес., в контроле – 18,2±1,4 мес. (Р<0,05) и СПЖПЛ при III-IV стадии – 2,8±0,4 года, в контроле – 1,7±0,3 года (P<0,05). А при сравнении с группой больных, получивших традиционное комбинированное лечение, различия в 2-х, 3-х и 5-летней общей выживаемости оказались ещё более выраженными, при этом ДБП статистически значимо увеличилась как при I-II стадии – 23,9±1,9 мес., в контроле – 16,2±2,5 мес. (P<0,05), так и при III-IV стадии – 14,2±1,9 мес., в контроле – 7,0±1,1 мес. (P<0,05) ( рис.16). СПЖПЛ также статистически значимо увеличилась как при I-II стадии – 3,9±0,6 года, в контроле – 2,1±0,5 года (Р<0,05), так и при III-IV стадии - 2,8±0,4 года, в контроле – 1,6±0,3 года (Р<0,05) (Рис. 17).

 Длительность безрецидивного периода у больных РТМ, получивших-16

Рис.16. Длительность безрецидивного периода у больных РТМ, получивших комплексное лечение с иммунизацией ТВЖ на фоне АК.

 Средняя продолжительность жизни после лечения у больных РТМ,-17

Рис. 17. Средняя продолжительность жизни после лечения у больных РТМ, получивших комплексное лечение с иммунизацией ТВЖ на фоне АК.

Таким образом, предварительная иммунизация ТЖВ больных РТМ на фоне АК существенно улучшает показатели отдаленных результатов лечения по сравнению с больными, у которых иммунизация ТЖВ проводилась без АК, и с больными без иммунизации.

При изучении влияния ТЖВ на ближайшие результаты комбинированного лечения больных РТМ было выявлено, что после предварительной иммунизации ТВЖ больных I-IV стадий показатель безосложнённого заживления операционной раны, в отличие от МТ, и контроля был статистически значимо выше, а после предварительной иммунизации ТЖВ, проведенной на фоне АК, уже все показатели заживления операционной раны передней брюшной стенки и культи влагалища были лучше чем в группе контроля (P<0,05) (Рис. 18).

Гормонотерапия атипической гиперплазии эндометрия и РТМ синтетическими прогестинами давно применяется не только как компонент комбинированного и комплексного лечения больных с указанной патологией, но и как самостоятельный метод терапии (Бохман Я.В. с соавт., 1979). Однако проводимая гормонотерапия далеко не всегда бывает эффективной (Бохман Я.В., 1976; Урманчеева, 2004) и возможно одной из причин может быть наличие нитей фибрина в виде пленки вокруг опухолевых клеток, которая защищает их от различных воздействий (Адамян Р.Т., 1998; Вишневская Е.Е., Бохман Я.В., 1994). Об этом косвенно можно судить по повышенным параметрам гемокоагуляционного потенциала крови у больных с атипической гиперплазией и раком эндометрия (Безрукова О.Д. с соавт., 1986; Брауде И.Л., 1959).

В связи с этим был разработан способ гормонотерапии на фоне антикоагулянтов. Апробация его показала, что в неоадъювантном режиме он статистически достоверно ускоряет редукцию клинических симптомов и улучшает показатели гормонального патоморфоза в опухоли, особенно при высокодифференцированной АКЭ по сравнению с гормонотерапией без АК, особенно при высокодифференцированной АКЭ. В адъювантном режиме повышает 2-х, 3-х и 5-летнюю общую выживаемость и статистически значимо удлиняет ДБП до 14,1±1,7 месяца, без АК 9,7±1,4 мес. (P<0,01) и СПЖПЛ до 2,6±0,4 года, без АК 1,6±0,1 года (Р<0,02) при III - IV стадии заболевания. А при сравнении с группой больных, получивших традиционную комбинированную терапию различия в 2-х, 3-х и 5-летней выживаемости оказались ещё большими, а ДБП и СПЖПЛ были статистически значимо выше уже как при I-II, так и при III-IV стадиях процесса. ДБП при I-II стадии составила – 23,6±2,8 мес., в контроле 16,2±2,3 мес. (Р<0,01), 14,1±1,7 мес. при III-IV стадии, в контроле – 7,0±1,1 мес. (Р<0,001) ( рис.19). Средняя продолжительность жизни после лечения у больных I-II стадии составила 3,4±0,4 года, в контроле – 2,1±0,5 года (Р<0,008) и 2,6±0,4 года при III-IV стадии, в контроле – 1,6±0,3 года (Р<0,02) (Рис. 20).

 Длительность безрецидивного периода у больных РТМ, получивших-19Рис.19. Длительность безрецидивного периода у больных РТМ, получивших комплексное лечение с гормонотерапией на фоне АК.

 редняя продолжительность жизни у больных РТМ, получивших комплексное-20

Рис. 20 Средняя продолжительность жизни у больных РТМ, получивших комплексное лечение с гормонотерапией на фоне АК.

Применение этого метода позволило также сократить частоту тромбоэмболических осложнений у больных РТМ – до 9,3%, тогда как при проведении гормонотерапии без АК она составила 18,8% (P<0,05).

С целью профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных РТМ были разработаны и апробированы новые способы выполнения основных этапов хирургических операций, применяемых при этой патологии: пересечения и лигирования связочного аппарата матки и придатков, идентификации мочеточников, лигирования сосудов в глубине малого таза, ушивания культи влагалища с дренированием параметриев, перитонизации и ушивания операционной раны передней брюшной стенки. Оптимизация основных этапов оперативных вмешательств позволило исключить повреждение мочеточников, уменьшить общую кровопотерю до 415±48 мл, в контроле – 562±56 мл (Р<0,05), укоротить на 20-30% время выполнения основных оперативных вмешательств у этих больных (Р<0,05) и статистически значимо увеличить безосложненное течение послеоперационного периода – 79,2%, в контроле – 47,3% (Р<0,05) (рис.21). Разработанный способ лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря позволяет восстановить мочеиспускание у всех оперированных больных по поводу ТРМ.

 Эффективность разработанных способов выполнения основных этапов-21

Рис. 21. Эффективность разработанных способов выполнения основных этапов хирургических вмешательств, применяемых при РТМ

Проведен сравнительный анализ разработанных способов лечения больных РТМ. Было показано, что наиболее оптимальной схемой комплексного лечения больных РТМ является иммунизацию ТЖВ на фоне АК + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапию 17-ОПК на фоне АК. Оценка его эффективности показала, что он статистически значимо повышает 2-х, 3-х и 5-летнюю общую выживаемость (рис.22), удлиняет ДБП (рис.23) и СПЖПЛ (рис.24) по сравнению с традиционным способом лечения больных РТМ.

 Общая 2-х, 3-х и 5-летняя выживаемость у больных РТМ, получивших-22

Рис. 22. Общая 2-х, 3-х и 5-летняя выживаемость у больных РТМ, получивших комплексное лечение по схеме: ТВЖ на фоне АК + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия на фоне АК.

 Длительность безрецидивного периода у больных РТМ, получивших-23

Рис.23. Длительность безрецидивного периода у больных РТМ, получивших комплексное лечение по схеме: ТВЖ на фоне АК + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия на фоне АК.

 Средняя продолжительность жизни после лечения у больных РТМ,-24

Рис. 24. Средняя продолжительность жизни после лечения у больных РТМ, получивших комплексное лечение схеме ТВЖ на фоне АК + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия на фоне АК.

Таким образом, выявление дополнительных факторов онкологического риска РТМ, усовершенствование методов его диагностики, разработка новых способов выполнения основных этапов оперативных вмешательств, применяемых при этой патологии, а также новых методов иммуностимуляции и гормонотерапии с оптимизацией схем лечения, позволяют улучшить как диагностику, так и эффективность лечения больных РТМ.

ВЫВОДЫ

  1. К дополнительным факторам повышенного риска РТМ относятся: пикнический и гиперстенический типы конституции с андроидным типом ожирения, гиподинамия, преобладание в рационе жирной и углеводистой пищи, повышенный гемокоагуляционный потенциал, а также АВ0(IV) группа и резус-отрицательную принадлежность крови.
  2. Результативность диагностики малигнизированных полипов эндометрия при цитологическом исследовании аспиратов из полости матки составляет 25,9%, атипической гиперплазии эндометрия-61,6%, эндофитной формы рака тела матки -71,3%, экзофитной -83,9%, при гистологическом исследовании соскобов - 51,8%, 75%, 76,8% и 88,5% соответственно. Эффективность сочетанного цитологического и гистологического исследования гистеробиоптатов, полученных при фиброцервикогистероскопии, составляет 92,3%, 89,5%, 85,1% и 97,2% соответственно. Экзофитная форма рака тела матки распознается лучше эндофитной при всех методах диагностики.
  3. Сочетанное цитологическое и гистологическое исследование цервико- и гистеробиоптатов, полученных при фиброцервикогистероскопии, обладает 100% диагностической точностью, специфичностью и чувствительностью в диагностике Т2 экзофитной формы рака тела матки и 95,5%, 96,2%, 92,8%, соответственно при эндофитной форме.
  4. У больных РТМ выявляется дисбаланс иммунной системы как в отношении показателей Т-клеточного иммунитета, так и фагоцитарной активности нейтрофилов крови, который углубляется по мере прогрессирования заболевания и на этапах комбинированного лечения и сохраняется до 5 лет при III-IV стадии. Эффект контрасупрессии, определяемый у больных РТМ до начала лечения, является благоприятным прогностическим фактором 5-летней выживаемости.
  5. Магнитотерапия обладает иммунокоррегирующим влиянием у больных РТМ при I-II стадии процесса, оказывает иммунопротекторное воз-действие в отношении оперативного вмешательства и не влияет на восстановление иммунологических показателей в отдаленные сроки после лечения.
  6. Иммунизация туляремийной живой вакциной повышает показатели естественного и адаптивного иммунного ответа при всех стадиях процесса, оказывает иммунопротекторное воздействие на этапах комбинированного лечения при I-II стадии и способствует нормализации иммунологических показателей через 2 года после лечения при I-II и через 5 лет - при III-IV стадии заболевания.
  7. Иммунизация ТЖВ на фоне антикоагулянтов повышает показатели естественного и адаптивного иммунного ответа и оказывает иммунопротекторное воздействие в отношении оперативного вмешательства при всех стадиях РТМ, а лучевой терапии – при I-II стадии и способствует нормализации иммунологических показателей через 2 года после лечения.
  8. Разработанные способы выполнения основных этапов оперативных вмешательств, применяемых при РТМ: пересечения и лигирования связочного аппарата матки и придатков, идентификации мочеточников, лигирования сосудов в глубине малого таза, ушивания культи влагалища с дренированием параметриев, перитонизации, ушивания операционной раны передней брюшной стенки, статистически значимо увеличивают безосложненное течение послеоперационного периода – 79,2% (в контроле 47,3%, Р<0,05), уменьшают общую кровопотерю – 415±48 мл (в контроле – 562±56 мл, Р<0,05), укорачивая на 20-30% время выполнения операций (Р<0,05), а способ лечения послеоперационной атонии мочевого пузыря позволяет восстановить мочеиспускание у всех больных.
  9. Способ иммунокоррекции у больных раком тела матки туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов при комплексном лечении повышает 2-х, 3-х и 5-летнюю общую выживаемость и статистически значимо увеличивает длительность безрецидивного периода при I-II стадии до 23,0±1,9 мес., в контроле - 18,2±1,4 мес. (Р<0,05) и среднюю продолжительность жизни после лечения при III-IV стадии до 2,8±0,4 года, в контроле – 1,7±0,3 года (Р<0,05). При этом удельный вес первичного заживления послеоперационной раны передней брюшной стенки увеличивается до 68,5%, в контроле - 42,4% (Р<0,05).
  10. Способ гормонотерапии РТМ на фоне антикоагулянтов в неоадъювантном режиме статистически значимо редуцирует жалобы больных и улучшает показатели гормонального патоморфоза, а в адъювантном режиме повышает 2-х, 3-х и 5-летнюю общую выживаемость и статистически значимо удлиняет длительность безрецидивного периода до 14,1±1,7 месяца, без АК 9,7±1,4 мес. (Р<0,05) и среднюю продолжительность жизни после лечения до 2,6±0,4 года, без АК 1,6±0,1 года (Р<0,05) при III - IV стадии. При этом снижается процент тромбоэмболических осложнений – 9,3%, без АК – 18,8% (Р<0,05).
  11. Сравнительный анализ разработанных методов лечения больных РТМ показал, что иммунизация туляремийной живой вакциной на фоне антикоагулянтов + радикальная операция + лучевая терапия + гормонотерапия 17-ОПК на фоне антикоагулянтов статистически значимо повышают как 2-х, 3-х и 5-летнюю общую выживаемость (Р<0,02), так и длительность безрецидивного периода при I-II – 25,1±2,5 месяца, в контроле - 16,2±2,3 месяца (Р<0,002), при III-IV стадии – 21,1±2,7 месяца, в контроле - 7,0±1,1 месяца (Р<0,001), а также среднюю продолжительность жизни после лечения при I-II - 4,3±0,6 года, в контроле -2,1±0,4 года (Р<0,002), при III-IV стадии – 3,3±0,6 года, в контроле -1,6±0,3 года (Р<0,002), по сравнению с традиционной схемой лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Дополнительные факторы онкологического риска: пикнический и гиперстенический типы конституции в сочетании с андроидным типом ожирения, употребление жирной и углеводистой пищи, гиподинамия, повышенный гемокоагуляционный потенциал, АВ(IV) и резус-отрицательная принадлежность крови должны учитываться при формировании групп риска по РТМ.
  2. Оптимальным методом диагностики перехода РТМ на СОЦК является морфологическое исследование гистеробиоптатов, полученных при ФЦГС.
  3. Способ иммунизации ТЖВ, проводимой совместно с антикоагулянтной терапией пелентаном, аспирином и фибринолизином в средних терапевтических дозах в течение 20 дней до начала комбинированного лечения (РО + ЛТ) позволяет повысить 2-х, 3-х и 5-летнюю общую выживаемость и статистически значимо – ДБП при I-II и СПЖПЛ при III-IV стадиях процесса по сравнению с больными, у которых иммунизация ТЖВ проводилась без АК. При этом также статистически значимо повышается процент безосложнённого заживления раны передней брюшной стенки – 68,5%, в контроле – 42,4% (Р<0,05).
  4. Способ гормонотерапии РТМ 17-ОПК, проводимой совместно с АК в течение 10 дней при высокодифференцированной и 20 дней при умеренно- и низкодифференцированной АКЭ, в неоадъювантном режиме позволяет статистически значимо редуцировать клиническую симптоматику, а при комплексном лечении в адъювантном режиме позволяет повысить ДБП и СПЖПЛ при III-IV стадии процесса по сравнению с теми больными, у которых гормонотерапия проводилась без АК.
  5. Оптимальным методом лечения больных РТМ является комплексная терапия, включающая иммунизацию ТЖВ на фоне АК, радикальную операцию, лучевую терапию и гормонотерапию 17-ОПК, проводимую совместно с АК (12-15 курсов), при которой статистически достоверно повышается 2-х, 3-х, 5-летняя общая выживаемость, ДБП и СПЖПЛ при всех стадиях процесса по сравнению с традиционным методом лечения.
  6. При оперативных вмешательствах, выполняемых при РТМ, оптимальным является одномоментное пересечение кардинальных связок на дублированных зажимах после пальпаторной идентификации мочеточников, сшивание однородных тканей при ушивании культи влагалища – передней и задней стенок влагалища, переднего и заднего листков брюшины, линейная одноэтажная перитонизация возвратно-поступательным швом после предварительного сближения культей круглой и подвешивающей связок. У тучных больных РТМ ушивание операционной раны передней брюшной стенки целесообразно начинать с нижнего её угла, поскольку при этом имеется лучшая визуализация раны при большой толщине подкожной жировой клетчатки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Результаты изучения иммунореактивности организма больных раком тела матки // Журн. эксперим. и клинич. медицины. – 1986. – N 5. – С. 499-503. (Соавт. Мовсесян М.А., Гарибян Е.М., Арутюнян Д.Е., Гаспарян Н.А.).
  2. Клинико-иммунологическая характеристика больных раком эндометрия. // Актуальные вопросы онкологии: тезисы докладов научной конференции, посвященной 40-летию Онкологического Научного Центра им. В.А. МЗ Арм. ССР. – Ереван, 12-15 ноября 1986 г. – С. 43-45. (в соавторстве с Мовсесяном М.А., Гарибян Е.М, Арутюнян Д.Е, Гаспаряном Н.А.).
  3. Эффект контрасупрессии у человека // Доклады АН Арм. ССР. – 1987. – N 5. – С. 228-231. (Соавт. Гамбаров С.С., Агасарян Т.В., Мхеян Л.Д., Шекоян В.А., Хзрджян А.М., Адамян Н.В.)
  4. Метод фиброцервикогистероскопии в диагностике рака эндометрия и цервикального канала // Вопр. онкол. – 1987. – N 9. – С. 92-94. (Соавт. Мкртчян Л.Н., Амбарцумян А.М.)
  5. Рак эндометрия у больных гормонпродуцирующими опухолями яичников. // Всесоюзный симпозиум “Системный патогенетический подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозависимых опухолей у женщин”. Тезисы докладов. – Новгород, 21-22 апреля 1988 г. – С. 4.
  6. Электромагнитное излучение в комбинированном лечении больных раком тела матки. // Материалы симпозиума с международным участием “Карцинома эндометрия”. Тезисы докладов. -Батуми (Грузинская ССР), 7-8 октября 1988 г.-С. 97-98. (в соавторстве с Мовсесяном М.А., Сарьян А.В., Гарибян Е.М., Арутюнян Д.Е., Хачатрян Ш.В.).
  7. Иммуносупрессивная активность сыворотки крови больных раком тела матки // Экспер. онкол. – 1989. – N 2. – С. 73-74. (Соавт. Мовсесян М.А., Погосян Н.В.)
  8. Основы клинической иммунологии опухолей // Арохчапаутюн. – 1989. – N 5. – С. 34-37. (Соавт. Мовсесян М.А.)
  9. Применение электромагнитного излучения в качестве неспецифического иммуностимулятора в комбинированном лечении больных раком тела матки // Экспер. и клинич. медицина. – 1989. – N 5. – С. 413-417. (Соавт. Мовсесян М.А., Гарибян Е.М., Арутюнян Д.Е., Хачатрян Ш.В., Сарьян А.В.).
  10. Состояние Т-системы у больных раком тела матки. // I Всесоюзный иммунологический съезд. Тезисы докладов. – Сочи, 15-17 ноября 1989 г. –Т. 2. – С. 90. (в соавторстве с Мовсесяном М.А.,Гамбаровым С.С.).
  11. Показатели клеточного иммунитета у больных раком тела матки. // Материалы научной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения академика В.А.. Тезисы докладов. – Ереван, 1989. – С. 80-82. (в соавторстве с Мовсесяном М.А., Гамбаровым С.С., Гарибян Е.М., Арутюнян Д.Е., Хачатрян Ш.В.).
  12. Макрофагальная трансформация мононуклеаров крови у больных раком тела матки // Вопр. онкол. – 1990. – N 3. – С. 318-320. (Соавт. Мовсесян М.А., Хачатрян Ш.В.)
  13. Макрофагальная трансформация мононуклеаров и фагоцитарная активность нейтрофилов крови больных раком тела матки под влиянием интерферона ин витро // Иммунология. – 1990. – N 5. – С. 74 (рукопись деп. во ВНИИТИ, 26.12.89, N 7672-В). (Соавт. Мовсесян М.А., Арутюнян Д.Е., Хачатрян Ш.В.).
  14. Гормонотерапия на фоне АК у больных атипической гиперплазией и раком эндометрия (предварительное сообщение). // Экспериментальная и клиническая онкология (материалы научной конференции ОНЦ МЗ АрмССР). Тезисы докладов. – Ереван, 1990, выпуск I. – С. 4-5.
  15. Углеводный обмен у больных с онкопатологией эндометрия). // Экспериментальная и клиническая онкология (материалы научной конференции ОНЦ МЗ АрмССР). Тезисы докладов. – Ереван, 1990, выпуск I. – С. 49-50. (в соавторстве с Карамяном С.К., Казарян Л.С., Аветисян Е.Н., Хачатрян А.Г., Карагезяном Э.Г.).
  16. Применение туляремийной вакцины в качестве неспецифического стимулятора противоопухолевого иммунитета у больных раком тела матки. // Экспериментальная и клиническая онкология (материалы научной конференции ОНЦ МЗ АрмССР). Тезисы докладов. – Ереван, 1990, выпуск I. – С. 74-76. (в соавторстве с Мовсесяном М.А., Гарибян Е.М., Арутюнян Д.Е.).
  17. Основы иммунотерапии злокачественных новообразований // Арохчапаутюн. – 1990. – N 5. – С. 30-31. (Соавт. Мовсесян М.А., Мовсесян С.М.)
  18. Гиперпластические процессы и рак эндометрия у больных с гормонопродуцирующими опухолями яичников // Вопр. онкол. – 1991. – N 1. – С. 48-51.
  19. Влияние оперативного вмешательства на реакцию бласттрансформации и количество Т-лимфоцитов крови у больных раком тела матки и молочной железы // Журн. экспер. и клинич. медицины. – 1993. – N 3. – С. 59-63. (Соавт. Мовсесян М.А., Гарибян Е.М., Мовсесян С.М., Карапетян Н.В.)
  20. Влияние туляремийной живой вакцины на некоторые показатели иммунной и неспецифической противоопухолевой резистентности организма больных раком тела матки // Вопр. онкол. – 1995. – N 1.–С. 60-63. (Соавт. Мовсесян М.А., Гарибян Е.М., Арутюнян Д.Е.)
  21. Оценка результатов иммунохимиотерапии больных раком молочной железы (III-IV стадии) и тела матки (I-III стадии) // Вопр. онкол. – 1996. – N 1. – С. 66-69. (Соавт. Мкртчян Л.Н., Мовсесян М.А., Барсегян А.М.)
  22. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком тела матки в зависимости от эффекта контрасупрессии лимфоцитов крови // Вопр. онкол. – 1997. – N 6. – С. 599-601. (Соавт. Гамбаров С.С., Мовсесян М.А., Маркосян К.М.)
  23. Способ адъювантной иммунотерапии больных раком тела матки // Вопр. онкол. – 1997. – N 6. – С. 602-605. (Соавт. Мовсесян М.А.)
  24. Влияние туляремийной живой вакцины на динамику некоторых показателей иммунной и неспецифической противоопухолевой резистентности организма больных раком тела матки в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки // Вопр. онкол. – 1998. – N 3. – С. 330-333. (Соавт. Мовсесян М.А.)
  25. Влияние туляремийной живой вакцины на ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком тела матки // Вопр. онкол.– 1999. – N 3. – С. 314-316. (Соавт. Мовсесян М.А.)
  26. Влияние туляремийной живой вакцины на эффект контрасупрессии лимфоцитов крови у больных раком тела матки в процессе комбинированного лечения и в отдаленные сроки // Вопр. онкол. – 1999. – N 5. – С. 528-532. (Соавт. Мовсесян М.А., Маркосян К.М.).
  27. Гормонотерапия рака эндометрия 17-ОПК, проводимая совместно с антикоагулянтами. // Материалы II съезда онкологов стран СНГ с участием ученых Европы, Америки и Азии: Киев, 23-26 мая 2000 г. – N 980.
  28. Адамян Р.Т. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком эндометрия с применением гормонотерапии 17-ОПК, проводимой совместно с антикоагулянтами. // Материалы II съезда онкологов стран СНГ с участием ученых Европы, Америки и Азии: Киев, 23-26 мая 2000 г. – N 981.
  29. Особенности акушерско-гинекологического анамнеза у больных раком тела матки. // Материалы I съезда онкологов Республики Молдова: Кишинэу, 19-21 октября 2000 г. – С. 74-75.
  30. Особенности общего статуса больных раком тела матки. // Материалы I съезда онкологов Республики Молдова: Кишинэу, 19-21 октября 2000 г. – С.75.
  31. Диагностические возможности фиброцервикогистероскопии с морфологическим исследованием гистеробиоптатов при онкопатологии эндометрия и слизистой цервикального канала. // Международная конференция “Актуальные проблемы эндохирургии”: Тезисы докладов. – Ереван, 9-10 ноября 2000 г. – С. 104-106. (в соавт. с Амбарцумяном А.М.).
  32. Фиброцервикогистероскопия – новый метод визуализации слизистой цервикального канала и полости матки. // Международная конференция “Актуальные проблемы эндохирургии”: Тезисы докладов. – Ереван, 9-10 ноября 2000 г. – С. 107-109. (в соавт. с Амбарцумяном А.М.).
  33. Влияние туляремийной живой вакцины на эффект контрасупрессии лимфоцитов крови и отдаленные результаты комбинированного лечения у больных раком тела матки //Вопр. онкол. – 2001. – N 1. – С. 52-54. (соавт. Маркосян К.М.).
  34. Соотношение заболеваемости раком тела матки (PТМ) в различных регионах Республики Армения. // Материалы II Конгресса онкологов закавказских государств: Баку, Азербайджанская Республика, 17-19 мая 2001г. N 10. – С.7.
  35. Соотношение первичных больных раком шейки и раком тела матки (РШМ и РТМ) в Республике Армения. // Материалы II Конгресса онкологов закавказских государств: Баку, Азербайджанская Республика, 17-19 мая 2001 г. N 11. – С. 8.
  36. Способ гормонотерапии атипической гиперплазии и аденокарциномы эндометрия 17-ОПК, проводимой совместно с антикоагулянтами // Вопр. онкол. – 2001. – N 3. – С. 359-362.
  37. Заболеваемость раком шейки и тела матки в Республике Армения // Вопр. онкол. – 2001. – N 5. – С. 562-565.
  38. Диагностические возможности фиброцервикогистероскопии с морфологическим исследованием гистеробиоптатов при онкопатологии эндометрия и слизистой цервикального канала // Вопр. онкол. – 2002. – N 2. – С. 247-250. (Соавт. Амбарцумян А.М.)
  39. Сравнительная оценка эффективности цитологического и гистологического методов диагностики онкопатологии эндометрия и слизистой цервикального канала // Вопр. онкол. – 2002. – N 3. – С. 377-379.
  40. Tularemia live vaccine as a modifier of genotoxic and carcinogenic action of environmental factors. Archive of Oncology, 2002; 10 (4): 273-7. (Соавт. Nersesyan AK, Galstyan AM.).
  41. Лимфогенные метастазы у больных раком тела матки. // Материалы Всеармянского международного хирургического конгресса: Ереван, 2003. N13.3.– С. 320.
  42. Туляремийная живая вакцина как модификатор мутагенеза и канцерогенеза // Вопр. онкол. – 2004. – Том 50. – N 1. – С. 28-35. (Соавт. Нерсесян А.К., Галстян А.М.).
  43. Применение туляремийной живой вакцины в клинической онкологии // Вопр. онкол. – 2004. – Том 50. – N 1. – С. 68-74. (Соавт. Галстян А.М., Нерсесян А.К.).
  44. Отдаленные результаты лечения больных раком тела матки I стадии. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ: Минск, Белоруссия, 25-28 мая 2004 г. Часть 2. – С. 184.
  45. The use of tularemia live vaccine in clinical oncology. Archive of Oncology, 2004, 12 (1): 55-59. (Соавт. Galstyan AM, Nersesyan AK.)
  46. Micronuclei level in exfoliated buccal mucosa cells of patients with benign and malignant tumors of female reproductive organs and breast. Cytology and Genetics, 2004, 25 (3): 72-5. (Соавт. Nersesyan A.K.)
  47. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком тела матки с применением гормонотерапии 17-ОПК совместно с антикоагулянтами // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2005. – N 3.
  48. О групповой и резус-принадлежности крови армянок, больных раком тела матки // Вопр. онкол. – 2005. – N 5. – С. 575-576.

Методические рекомендации

  1. Методика и техника фиброцервикогистероскопии в онкогинекологической практике. Соавт.: Мкртчян Л.Н., Амбарцумян А.М.,Шахназарян Ж.С. Методические рекомендации утверждены МЗ СССР, Москва, 1987. – 10 с.
  2. Оценка и прогностическое значение некоторых показателей иммунитета у онкологических больных. Соавт.: Мовсесян М.А., Карапетян Н.В. Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1988. – 14 с.
  3. Применение диоксидина при операции Вертгейма. Соавт.: Погосян Ю.К. Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1989. – 7 с.
  4. Методика ушивания операционной раны после нижней продольной лапаротомии у тучных женщин. Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1991. – 8 с.
  5. Применение рыбьего жира при лечении послеоперационных атоний мочевого пузыря в онкогинекологической практике. Соавт.: Погосян Ю.К. Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1991. – 8 с.
  6. Способ перитонизации после операции экстирпации матки. Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1992. – 12 с.
  7. Способ ушивания культи влагалища с дренированием забрюшинных пространств малого таза при операциях экстирпации матки Соавт.: Погосян Ю.К. Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1992. – 10 с.
  8. Методика одномоментного пересечения кардинальной и пузырно-шеечной связок матки с сосудистым пучком каждой стороны при операции экстирпации матки. Соавт.: Погосян Ю.К. Методические рекомендации утверждены МЗ Республики Армения, Ереван, 1992. – 8 с.

Патенты РФ на изобретения:

  1. Способ перитонизации после экстирпации матки. N 2014019, 1991.
  2. Способ экстирпации матки. N 1575349, 1993.
  3. Способ экстирпации матки. N 1587691, 1993. Соавторы: Погосян Ю.К.
  4. Дренаж. N 1618422, 1993. Соавторы: Погосян Ю.К.
  5. Способ ушивания операционной раны после нижней продольной лапаротомии. N 1779339, 1993.
  6. Способ лечения атонии мочевого пузыря после радикальных оперативных вмешательств при раке матки. N 2026642, 1995. Соавторы: Погосян Ю.К.
  7. Средство для использования в комплексном лечении больных раком тела матки и легкого. N 2092186, 1997.
  8. Способ лечения рака молочной железы и рака тела матки. N 2093176, 1997. Соавторы: Мовсесян М.А., Барсегян А.М., Мкртчян Л.Н.
  9. Способ пересечения и лигирования круглой связки матки и подвешивающей связки яичника. N 2106811, 1998.
  10. Способ лечения рака эндометрия. N 2110994, 1998.
  11. Способ профилактики воспалительных осложнений в забрюшинных пространствах малого таза после операции Вертгейма. N 2122833, 1998.
  12. Способ фиксации культи влагалища после экстирпации матки. N 2137435, 1999.
  13. Способ предохранения мочеточника от повреждений при гинекологических операциях. N 2140205, 1999
  14. Способ фиксации лигатуры. N 2180191, 2002
  15. Способ лечения рака эндометрия. N 2191554, 2002.
  16. Способ лигирования культей связок матки и подвешивающей связки яичника. N 2192187, 2002.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЖГЭ – атипическая железистая гиперплазия эндометрия;

АК – антикоагулянты

ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа

ДБП – длительность безрецидивного периода;

ЛТ – лучевая терапия;

МПА – малигнизированные полипы эндометрия;

МТ – магнитотерапия;

ПЗФ – процент завершенного фагоцитоза;

РО – радикальная операция;

РТМ – рак тела матки;

СОЦК – слизистая оболочка цервикального канала;

СПЖПЛ – средняя продолжительность жизни после лечения;

ТЖВ – туляремийная живая вакцина;

ТЛСК – титр лизоцима сыворотки крови;

ФАНК – фагоцитарная активность нейтрофилов крови;

ФЦГС – фиброцервикогистероскопия;

ЭКС – эффект контрасупрессии;

ЭкФ РТМ – экзофитная форма рака тела матки;

ЭнФ РТМ – эндофитная форма рака тела матки.



 



<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.