Состояние некоторых показателей системы свертывания крови и липидного обмена у больных ревматоидным артритом и пути коррекции выявленных нарушений

На правах рукописи

БЕСТАЕВ Давид Владимирович

СОСТОЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ И ПУТИ КОРРЕКЦИИ ВЫЯВЛЕННЫХ

НАРУШЕНИЙ

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Владикавказ, 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ,

ХЕТАГУРОВА Зара Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

БАЛАБАНОВА Римма Михайловна

доктор медицинских наук, профессор

БУРДУЛИ Николай Михайлович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «____» июня 2008 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета в ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (362019 г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_____» ______________ 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук И. Г. Джиоев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) представляет одну из актуальных проблем современной ревматологии. Заболевание проявляется симметричным поражением суставов, внесуставными изменениями, в патогенезе которых ведущая роль принадлежат сочетанным сдвигам в составе клеточного и гуморального звеньев иммунитета (Балабанова Р. М., Бунчук Н. В., Насонова В. А., 2001; Alkaabi J.K., Levinson R, 2003).

В настоящее время РА рассматривается, как системное заболевание, что приводит к поражению не только суставов, но и внутренних органов (Мазуров В. И., 2001; Чичасова Н. В., 2001; Насонова В. А., 2003; Шилкина Н. П., 2005; Baier A., Gay S., Meineckel I., Pap T., 2003) Клиницистам известны частые проявления сосудистых катастроф у больных РА (Насонов Е. Л., 2005; Коршунов Н. И., 2005), однако механизмы развития этих нарушений до конца не раскрыты.

Имеющиеся в настоящее время сведения о функциональном состоянии системы свертывания крови при РА – содержание ПТИ, фибриногена, активности тромбоцитов, липидного обмена – уровень ХС ЛПВП, дислипопротеинемия, концентрация липопротеина А – основана на результатах изучения отдельных показателей состояния этих систем, и являются довольно противоречивыми. Необходимость комплексного исследования системы свертывания крови и липидного обмена обусловлена их взаимным влиянием, а также способностью оказывать однонаправленное или противоположное действие на различные процессы.

Кроме того выявленные нарушения системы свертывания крови и липидного обмена у отдельного больного позволит использовать индивидуальные методы их коррекции в каждом конкретном случае.

В литературе отсутствуют работы, посвященные параллельному исследованию указанных звеньев при РА. В большинстве работ не изучалась корреляция между клиническими особенностями и показателями системы свертывания крови, липидного обмена. Остается неясным целесообразность и способы коррекции сдвигов в показателях системы свертывания крови и липидного обмена в общем комплексе лечения больных ревматоидным артритом. Цель работы: комплексное исследование некоторых показателей системы свертывания крови, липидного обмена у больных РА, определение клинико-патогенетической значимости и выработка подходов к коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования.

1. Изучить содержание уровней протромбинового индекса (ПТИ), международного нормализованного отношения (МНО), фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в плазме крови у больных РА и лиц контрольной группы (КГ).
2. Исследовать уровень общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови у больных РА и у лиц контрольной группы (КГ).
3. Определить связь выявленных нарушений с клинической симптоматологией: формой, степенью активности, стадией и длительностью процесса.
4. Выявить корреляционную связь обнаруженных нарушений параметров системы свертывания крови, липидного спектра с факторами воспаления ФНО- и ИЛ-1 в сыворотке крови у больных РА в зависимости от клинических проявлений заболевания.
5. Изучить влияние статинов – медостатина - в комплексной терапии на показатели клинико-лабораторной активности процесса, свертывающей системы крови и липидного обмена.
6. Разработать практические рекомендации по исследованию системы свертывания крови, липидного спектра у больных РА.

Научная новизна исследования. Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное исследование некоторых показателей системы свертывания крови - ПТИ, МНО, фибриногена, АЧТВ, липидного спектра - ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ. Проведенный анализ свидетельствует о статистически достоверном изменении изучаемых показателей в зависимости от формы заболевания, степени активности артрита, стадии и длительности процесса.

Впервые установлены корреляционные связи, изучаемых показателей с клиническими, лабораторными показателями активности и стадии процесса.

Доказано, что уровень ПТИ, МНО, фибриногена, АЧТВ в крови меняется в сторону гиперкоагуляции в зависимости от формы заболевания, степени активности, стадии и длительности артрита.

Установлено, что концентрация ХС, ХС ЛПНП, ТГ достоверно повышалась в крови больных РА в зависимости от формы заболевания, степени активности, стадии и длительности артрита. Доказана прямая зависимость изменений показателей системы свертывания крови и липидного обмена от активности процесса и обратная корреляционная связь между величиной МНО, уровнем АЧТВ,

ХС ЛПВП и СОЭ, ФНО-, ИЛ-1. Практическая ценность. Полученные данные позволили предложить диагностические критерии нарушений у больных РА, которые коррелируют с другими клиническими признаками и могут использоваться для оценки прогноза заболевания. При РА обоснована необходимость исследования таких показателей как ПТИ, МНО, фибриноген, АЧТВ, ХС. ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов в крови, определяющие клиническую картину патологического процесса, тяжесть течения РА, а также выбор комплексного метода лечения.

Данные исследований позволяют рекомендовать в комплексном лечении больных РА медостатина в дозе 10 мг в сутки в течение 12 недель, что способствует уменьшению клинических проявлений заболеваний.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в работу ревматологического отделения клиники СОГМА, ревматологических кабинетов поликлиник РСО – Алания. Полученные данные используются в учебном процессе при чтении лекций, проведении практических занятий на кафедре пропедевтики внутренних болезней СОГМА, при проведении семинаров для слушателей курсов ФУВ СОГМА. Изданы методические рекомендации «Медостатин в комплексной терапии больных ревматоидным артритом».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных РА выявленное повышение уровня ПТИ, фибриногена в крови, и понижение величины МНО и уровня АЧТВ в крови, свидетельствует о несостоятельности системы свертывания крови, наклонности к гиперкоагуляции, что необходимо учитывать как на стационарном, так и амбулаторном этапах наблюдения пациентов.
2. У больных РА обнаружено повышение содержания ХС, ХС ЛПНП, триглицеридов и снижение ХС ЛПВП в крови, что дает возможность, учитывая её высокую атерогенность, говорить о повышенном риске развития кардиоваскулярных осложнений у больных РА.
3. Медостатин в комплексной терапии, оказывает нормализирующее влияние на клинико-лабораторные показатели активности патологического процесса у больных РА.

Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на кафедре пропедевтики внутренних болезней (2006, 2007 гг), на заседаниях Северо-Осетинского отделения ассоциации ревматологов РФ (2007 г), IV, V научных конференциях молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2005, 2006 гг), научной межкафедральной конференции сотрудников кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, госпитальной терапии, кафедры терапии ФУВ СОГМА (Владикавказ, 2008 г).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 тезисов и статей, в том числе и в рецензируемых журналах («Научно-практическая ревматология», г. Москва; «Вестник новых медицинских технологий», г. Тула).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного текста, иллюстрировано 29 таблицами и 6 рисунками, состоит их введения, 5 глав, обсуждения собственных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список используемой литературы 112 отечественных и 175 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая клиническая характеристика больных. Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней СОГМА, располагающейся на базе ревматологического отделения клиники СОГМА. Проведено комплексное клиническое и лабораторное исследование 105 больных достоверным РА в возрасте от 18 до 60 лет с длительностью заболевания от 1 до 9 и более л

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, идентичных по полу и возрасту обследованным больным, у которых клиническими обследованиями и методами лабораторной диагностики исключены какие – либо заболевания за последние 3 месяца. Среди обследованных больных было мужчин - 17 (16,2 %), женщин - 88 (83,8 %). Большинство наблюдаемых больных были молодого и среднего возраста, с длительностью заболевания от 3 до 9 лет. Для оформления диагноза пользовались рабочей классификацией и номенклатурой РА, разработанной Институтом ревматологии РАМН (1997), согласно которым выделяли суставную форму РА и РА с системными проявлениями, учитывали клинико-иммунологическую характеристику, течение, степень активности, рентгенологическую стадию артрита и функциональную способность больного. В соответствии с усовершенствованными критериями Американской ревматологической ассоциации (АРА) (1987), у всех больных было не менее 5 признаков РА, то есть имел место достоверный РА. У 12 (11,4 %) обследованных выявлен РА с системными проявлениями, у 93 (88,6 %) больных - суставная форма РА. Минимальная степень активности была у 10 (9,5%) больных, средняя – у 73 (69,5%), высокая – у 22 (21%) обследованных. Стадия процесса определялась по критериям Штейнброкера. I стадия РА диагностирована у 15 (14,3 %) больных, II у 48 (45,7 %), III – у 30 (28,6 %) обследованных, IV – у 12 (11,4 %) больных. У большинства больных 101 (96,2 %) наблюдали медленно прогрессирующее течение РА, у 4 (3,8 %) – быстро прогрессирующее течение заболевания.

Функциональная недостаточность суставов I степени установлена у 37 (35,2 %) больных, II – у 66 (62,9 %), III – у 2 (1,9 %) обследованных соответственно Станфордской анкете оценки здоровья HAQ, 1980, и с помощью индекса Lee. У 64 (61 %) обследованных больных профессиональная трудоспособность была утеряна.

Учитывая данные литературы о противовоспалительном и антитромбогенном действии статинов (Насонов Е. Л., 2003; Карпов Ю. Л., Сорокин Е. В., 2001; Грацианский, 2001, Кахарчук В. В. 2004, Рожкова Т. А., 2005), нами изучена эффективность лечения медостатином («Медокеми ЛТД» Кипр, 1409, Лимасол) в дозе 10 мг в сутки у 35 больных РА в динамике до и после 12 недель лечения. После прохождения лечения все больные брались на диспансерный учёт. Таким образом, у обследованных больных имелся достоверный ревматоидный артрит, ревматоидный артрит с системными проявлениями, полиартрит, у значительной части медленно прогрессирующее течение минимальной, средней и высокой степенями активности патологического процесса, I, II, III, IV стадии артрита. Методы исследования. Для оценки состояния системы свертывания крови определяли протромбиновый индекс (ПТИ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) на коагулометре “Solar”с использованием коммерческих тест – наборов российской фирмы “Ренам”, (международный индекс чувствительности тромбопластина = 1.25), в крови фибриноген - гравиметрическим методом по Р. А. Рутбергу. Рассчитывали величину - международное нормализованное отношение (МНО). Для характеристики липидного профиля у больных РА проведено количественное определение общего холестерина (ХС), липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови ферментативно – фотометрическим методом с использованием тест – наборов немецкой фирмы “Diasys” на биохимическом анализаторе “Stat – Fax”. Липидный профиль определялся в диапазоне волн 500 – 610 нм. Уровень цитокинов ФНО- и ИЛ-1 в сыворотке крови, у всех больных РА и у лиц КГ определяли методом ИФА на анализаторе “TECAN” с использованием коммерческих тест – наборов «Биохим – Мак» (Москва).

Полученные результаты исследований были обработаны методом вариационной статистики с использованием электронных таблиц и пакета статистического анализа Microsoft Excel по стандартным методам вариационного анализа. При этом вычислялись: среднеарифметическая (М), среднее квадратическое отклонение (Q), ошибка средней арифметической (m), критерий достоверности Стьюдента (t). Данные считались достоверными при значении p < 0,05. Для оценки взаимосвязи между признаками рассчитывали коэффициент корреляции (r).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У больных РА уровень ПТИ в крови колебался в пределах от 90% до 108%. Более значительное повышение уровня ПТИ в крови отмечено у пациентов с системными проявлениями РА (М ± m = 106,4 ± 1,36; КГ: М ± m = 91,4 ±2,14; р < 0,001) (табл. 1).

Таблица 1

Показатели системы гемостаза у больных ревматоидным

артритом (М ± m)

Группа обследованных	Показатель
	ПТИ (%)	МНО	фибриноген г/л	АЧТВ (сек)
Больные РА (n=105) Системные проявления (n=12) Суставная форма (n=93)	106,4 ± 1,36** 102,36 ± 4,45*	0,88 ± 0,07* 0,91 ± 0,06*	6,2 ± 0,9** 5,4 ± 1,12*	28,4 ± 1,3** 34,7 ± 2,4*
Степень активности: минимальная (n=15) средняя (n=73) высокая (n=22)	95,8 ± 1,6 102,46 ± 2,45** 104,02 ± 1,32**	0,98 ± 0,14 0,94 ± 0,16 0,90 ± 0,16*	3,2 ± 0,17 5,27 ± 1,2* 5,41 ± 1,1*	40,4 ± 1,0 33,9 ± 2,48* 29,5 ± 1,7**
Стадия: I (n=15) II (n=48) III (n=30) IV (n=12)	101,2 ± 2,1* 102,3 ± 2,43* 102,7 ± 0,37** 104,6 ± 0,46**	1,03 ± 0,08 0,97 ± 0,11 0,93 ± 0,05* 0,89 ± 0,08*	3,24 ± 0,16* 4,7 ± 0,81* 5,12 ± 0,92* 5,38 ± 0,24**	39,2 ± 1,8 33,4 ± 2,25* 33,23 ± 2,4* 29,1 ± 1,69**
Контрольная группа (n=30)	91,4 ± 2,14	1,2 ± 0,1	2,8 ± 0,09	41,4 ± 1,2

Примечание: ** - достоверность различий между группами здоровых и больных р < 0,001, * - р < 0,05

Концентрация ПТИ в крови обследованных больных РА достоверно повышалась при средней и высокой степени активности (р < 0,001) (табл. 1).

Проведенный корреляционный анализ показал наличие прямой положительной связи: r = + 0,43, р < 0,05 между уровнем ПТИ и СОЭ; r = + 0,51, р < 0,05 между данными уровня ПТИ и ФНО-; r = + 0,49, р < 0,05 между ПТИ и ИЛ-1.

В таблице 1 представлены данные уровня ПТИ в крови у обследованных больных РА в зависимости от стадии РА. Уже на I стадии артрита оказалось достоверное повышение показателя ПТИ (M ± m = 101,2 ± 2,1 %, р < 0,05), а при IV стадии процесса увеличение уровня ПТИ оказалось значительным (M ± m = 104,6 ± 0,46 %, (р < 0,001). Уровень ПТИ у обследованных пациентов РА в зависимости от длительности процесса представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Показатели системы свертывания крови у больных РА

в зависимости от длительности заболевания.

У больных с большей длительностью процесса активность системы свертывания значительно нарастает по сравнению с данными контрольной группы. Особенно показательны были данные об активности ПТИ, которая была заметно выше, чем у больных, с длительностью РА не более трех лет. Таким образом, более выраженное повышение уровня ПТИ в крови отмечено у самого тяжелого контингента больных РА - с системными проявлениями, высокой степени активности, III и IV стадии и длительностью процесса более 9 лет. При исследовании величины МНО у больных РА выявлено достоверное её снижение по сравнению с КГ (табл. 1). Величина МНО у пациентов РА с системными проявлениями и суставной формы составило в среднем M ± m = 0,88 ± 0,07 и M ± m = 0,91 ± 0,06 соответственно (табл. 1). Снижение величины МНО у больных РА определялось уже при минимальной степени активности (M ± m = 0,98 ± 0,14; КГ = 1,2 ± 0,1). Получены обратные корреляционные связи: r = - 0,38, р < 0,05 между величиной МНО и СОЭ; r = - 0,41, р < 0,05 между данными величины МНО и ФНО-; r = - 0,47, р < 0,05 между МНО и ИЛ-1 в крови. Достоверное снижение величины МНО отмечалось при III и IV стадии артрита (M ± m = 0,93 ± 0,05 и M ± m = 0,89 ± 0,08 соответственно; КГ = 1,2 ± 0,1) (табл. 1).

Анализ состояния величины МНО у больных РА в зависимости от длительности процесса выявил достоверное её снижение при продолжительности заболевания более 9 лет (M ± m = 0,91 ± 0,07, p < 0,05) (рис. 1). Концентрация фибриногена в крови больных оказалась достоверно повышена по сравнению с данными лиц КГ. При этом у пациентов с системными проявлениями это повышение было более выражено, чем при РА суставной формы (M ± m = 6,2 ± 0,9 г/л, M ± m = 5,4 ± 1,12 г/л соответственно; КГ = 2,8 ± 0,09 г/л) (табл. 1).

Уровень фибриногена в крови обследованных больных РА минимальной степени активности и у лиц КГ различался незначительно (M ± m = 3,2 ± 0,17 г/л, КГ = 2,8 ± 0,09 г/л), а при средней и высокой степени активности артрита отмечено статистически достоверное повышение уровня фибриногена (M ± m = 5,2 ± 1,2 г/л, M ± m = 5,41 ± 0,9 г/л, p < 0,05) по сравнению с данными у лиц КГ (табл. 1). Получены прямые положительные корреляционные связи: r = + 0,47, р < 0,05 между уровнем фибриногена и СОЭ; r = + 0,53, р < 0,05 между показателем уровня фибриногена и ФНО-; r = + 0,41, р < 0,05 между фибриногеном и ИЛ-1 в крови. У обследованных пациентов РА уровень фибриногена в крови стал повышаться уже при I стадии патологического процесса (M ± m = 3,24 ± 0,16 г/л), а при IV стадии это повышение было более значительным (M ± m = 5,38 ± 0,24 г/л) (табл. 1). Отмечено повышение уровня фибриногена в крови больных РА уже в начале заболевания. Однако, это повышение было достоверным в группе больных с длительностью РА 7 и более лет (рис. 1). Таким образом, у больных РА выявлено повышение концентрации фибриногена в крови, зависящее от формы заболевания, степени активности патологического процесса, стадии и длительности артрита, то есть от тяжести процесса. При изучении состояния АЧТВ в крови у больных РА (табл. 1) оказалось, что у пациентов с системными проявлениями артрита уровень АЧТВ понижался в большей степени, чем при суставной форме РА. У 9 (75%) пациентов РА с системными проявлениями уровень АЧТВ был пониженным, а у 3 (25 %) – нормальным. В группе больных суставной формой РА, уровень АЧТВ в крови был пониженным у 48 (51,6 %), нормальным у 29 (31,2 %), повышенным – у 16 (17,2 %) пациентов. При минимальной степени активности РА, уровень АЧТВ существенно не различался по сравнению с данными у лиц КГ, а при высокой степени активности артрита понижение уровня АЧТВ было более выраженным, чем при средней степени (M ± m = 29,5 8 ± 1,7 сек, M ± m = 33,9 ± 2,48 сек соответственно; КГ = 41,4 ± 1,2 сек) (табл. 1). Получены обратные корреляционные связи: r = - 0,32, р < 0,05 между уровнем АЧТВ и СОЭ; r = - 0,41, р < 0,05 между данными уровня АЧТВ и ФНО-; r = - 0,43, р < 0,05 между АЧТВ и ИЛ-1 в крови. При I стадии артрита уровень АЧТВ в крови у пациентов составил в среднем (M ± m = 39,2 ± 1,8 сек), в дальнейшем, по мере нарастания стадии процесса, отмечалось достоверное снижение уровня АЧТВ в крови, и при IV стадии составил в среднем M ± m = 29,1 ± 1,69 сек, КГ = 41,4 ± 1,2 сек (p < 0,001) (табл. 1). При длительности патологического процесса более 9 лет понижение уровня АЧТВ в крови больных РА оказался более выраженным (M ± m = 31,6 ± 2,4; p < 0,05), чем в дебюте артрита (рис. 1). Таким образом, у пациентов РА, на ранней стадии заболевания, при минимальной степени активности процесса колебание АЧТВ имеет разнонаправленный характер, что соответствует литературным данным (Редайтене Э., Дадонене И.), но по мере нарастания активности артрита, стадии и длительности заболевания, отмечено достоверное изменение уровня АЧТВ в крови больных РА в сторону гиперкоагуляции. Как показано в таблице 2, уровень ХС в сыворотке крови у больных РА, оказался повышенным по сравнению с данными у лиц контрольной группы (р < 0,05). При этом концентрация ХС в сыворотке крови, при системных проявлениях заболевания выше, чем у обследованных с суставной формой процесса.

Таблица 2

Липидный спектр у больных ревматоидным артритом (М ± m)

Группа обследованных	Показатель
	ХС ммоль/л	ХС ЛПВП ммоль/л	ХС ЛПНП ммоль/л	ТГ ммоль/л	ИА
Больные РА (n=105) Системные проявления (n=12) Суставная форма (n=93)	5,96 ± 0,71* 5,21 ± 0,27 *	1,44 ± 0,37** 1,63 ± 0,41*	4,14 ± 0,29** 4,01 ± 0,49**	2,3 ± 0,37 1,91 ± 0,41	4,1 3,1
Степень активности: минимальная (n=15) средняя (n=73) высокая (n=22)	4,28 ± 0,11 4,95 ± 0,12* 4,99 ± 0,08 *	2,38 ± 0,11 1,98 ± 0,42* 1,64 ± 0,17**	2,2 ± 0,09 3,1 ± 0,31* 3,87 ± 0,26**	1,66 ± 0,08 1,82 ± 0,19 1,96 ± 0,13	1,7 2,5 3,0
Стадия: I (n=15) II (n=48) III (n=30) IV (n=12)	4,36 ± 0,13 4,92 ± 0,41* 5,34 ± 0,26* 5,76 ± 0,24**	2,05 ± 0,22 1,74 ± 0,51 1,3 ± 0,53* 1,06 ± 0,29**	3,1 ± 0,33 3,74 ± 0,64* 3,91 ± 0,56** 4,32 ± 0,41**	1,68 ± 0,12 1,71 ± 0,31 1,86 ± 0,22 2,1 ± 0,16*	2,1 2,8 4,1 5,4
КГ (n=30)	4,31 ± 0,22	2,62 ± 0,14	2,08 ± 0,32	1,7 ± 0,08	1,6

Примечание: ** - достоверность различий между группами здоровых и больных (р < 0,001), * - (р < 0,05)

При анализе полученных результатов исследования оказалось, что в группе больных РА с системными проявлениями концентрация ХС в сыворотке крови была повышена у 7 (58,3%) пациентов, нормальна – у 3 (25%) и понижена – у 2 (16,7%) обследованных. У больных РА суставной формы артрита уровень общего холестерина оказался повышенным у 62 (66,7%), нормальным – у 21 (22,6%), пониженным – у 10 (10,7%) больных.

Как видно из таблицы 2, у больных РА с минимальной степенью активности концентрация ХС в сыворотке крови находилась в пределах нормы и составила в среднем M ± m = 4,28 ± 0,11 ммоль / л, по сравнению с данными у лиц КГ. При средней и высокой степенях активности патологического процесса выявлено достоверное повышение уровня ХС в сыворотке крови обследованных пациентов. Проведенный корреляционный анализ показал наличие прямой положительной связи: r = + 0,38, р < 0,05 между уровнем ХС и СОЭ; r = + 0,44, р < 0,05 между данными уровня ХС и ФНО-; r = + 0,42, р < 0,05 между ХС и ИЛ-1 в сыворотке крови. Концентрация ХС в сыворотке крови больных РА в зависимости от стадии заболевания представлена в таблице 2. У больных РА II, и особенно III и IV стадии среднее содержание ХС в сыворотке крови оказалось статистически достоверно выше, чем у лиц КГ. У пациентов, с длительностью РА до 3х лет, уровень ХС в сыворотке крови в среднем существенно не отличался от данных у лиц КГ (р > 0,05), при длительности заболевания до 9 лет уровень ХС в сыворотке крови нарастает и оказался достоверно повышенным, а при длительности патологического процесса более 9 лет повышение уровня ХС оказалось более выраженным (р < 0,001) (рис. 2).

Рис. 2. Показатели липидного обмена у больных РА в зависимости от длительности заболевания.

Следовательно, у больных РА, уровень ХС в сыворотке крови повышен. На ранних стадиях обнаружена лишь тенденция к повышению, по мере нарастания тяжести процесса это повышение оказалось значительным, особенно при длительности процесса от 9 и более лет. Таблица 2 иллюстрирует, что уровень ХС ЛПВП в сыворотке крови у больных РА оказался статистически достоверно пониженным по сравнению с данными у лиц контрольной группы (р < 0,05). Содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови у больных РА с системными проявлениями снижался более значительно (р < 0,02), чем у пациентов с суставной формой заболевания (р < 0,05) (табл. 2). У пациентов с минимальной и средней степенью активности процесса, уровень ХС ЛПВП в сыворотке крови понижался, по сравнению с данными у лиц КГ.

При высокой степени активности ХС ЛПВП в сыворотке крови у пациентов с РА, был достоверно понижен по сравнению с данными у лиц КГ (р < 0,001) (табл. 2). Корреляционный анализ показал наличие обратной связи: r = - 0,42, р < 0,05 между показателями ХС ЛПВП и у больных РА высокой степени активности; r = - 0,59, р < 0,05 между данными величины ХС ЛПВП и ФНО-; r = - 0,49, р < 0,05 между ХС ЛПВП и ИЛ-1 в крови. При I и II стадии процесса уровень ХС ЛПВП в крови был ниже, чем данные у лиц КГ. Однако при анализе средних показателей содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови достоверности понижения в обоих случаях не выявлено. У больных РА с III и IV стадией артрита уровень ХС ЛПВП в сыворотке крови понижался по сравнению с данными у лиц КГ существенно (р < 0,001) (табл. 2). Уровень ХС ЛПВП в сыворотке крови у больных РА в зависимости от длительности процесса представлен на рисунке 2. При анализе средних показателей содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови у больных РА, статистически достоверное снижение выявлено у пациентов с длительностью процесса более 9 лет, в сравнении с данными у лиц КГ (р < 0,05). Итак, у больных РА обнаружено понижение уровня ХС ЛПВП в сыворотке крови, зависящее от формы заболевания, степени активности, стадии и длительности артрита. Как показано в таблице 2, концентрация ХС ЛПНП в сыворотке крови у больных РА, оказалась повышенной по сравнению с данными у лиц контрольной группы (р < 0,05). Уровень ХС ЛПНП в сыворотке крови у больных РА с системными проявлениями повышался в большей степени, чем при суставной форме заболевания и составил в среднем, M ± m = 4,14 ± 0,29 ммоль / л, КГ = 2,13 ± 0,36 ммоль / л (р < 0,001) (табл. 2). При минимальной степени активности артрита уровень ХС ЛПНП в сыворотке крови обследованных пациентов, не отличался от данных, полученных у лиц КГ. При средней степени активности процесса, концентрация ХС ЛПНП была выше, чем у здоровых лиц, а при высокой степени процесса эта разница была существенной. Проведенный корреляционный анализ показал наличие прямой связи: r = + 0,51, р < 0,05 между показателями ХС ЛПНП и СОЭ; r = + 0,66, р < 0,05 между данными уровня ХС ЛПНП и ФНО-; r = + 0,52, р < 0,05 ХС ЛПНП и ИЛ-1 в сыворотке крови.

Среднее значение ХС ЛПНП в сыворотке крови пациентов РА при I стадии составило 3,1 ± 0,33 ммоль / л, больше, чем у лиц контрольной группы, однако эта разница оказалась недостоверной (р > 0,05), при II, III, и особенно IV стадии патологического процесса, изменения изучаемого показателя оказались более значительными (р < 0,001) (табл. 2).

На рисунке 2 представлены данные уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови у больных РА в зависимости от длительности заболевания.

У больных с длительностью процесса более от 3 лет и, особенно более 9 лет, уровень ХС ЛПНП в сыворотке крови достоверно повышался по сравнению с данными у лиц КГ (р < 0,05). Как видно из таблицы 2, уровень триглицеридов в сыворотке крови у больных РА имел тенденцию к повышению, однако статистической достоверности повышения не было выявлено (р > 0,001). Тем не менее, у больных РА с системными проявлениями, концентрация триглицеридов в сыворотке крови была выше, чем при суставной форме заболевания.

У больных с минимальной степенью активности патологического процесса, среднее содержание триглицеридов в сыворотке крови не отличалось от данных у лиц КГ (табл. 2). При средней и высокой степени РА, уровень триглицеридов в сыворотке крови оказался выше по сравнению с данными у лиц контрольной группы.

Выявлена прямая положительная корреляционная связь: r = + 0,41, р < 0,05 между показателями уровня ТГ и ФНО-; r = + 0,39, р < 0,05 между ТГ и ИЛ-1 в крови.

При I и II стадии артрита концентрация триглицеридов в сыворотке крови не отличалась от данных, полученных у лиц КГ, при III и IV стадии заболевания показатель повышался (табл. 2). Содержание триглицеридов в сыворотке крови у больных РА в зависимости от длительности заболевания представлен на рисунке 2. Выявлена тенденция к увеличению содержания триглицеридов в сыворотке крови у пациентов с длительностью РА до 9 лет. При длительности артрита более 9 лет средняя величина содержания триглицеридов в сыворотке крови оказалось достоверно выше, чем у лиц КГ (р < 0,05) (рис. 2). Для оценки атерогенности липидного спектра у обследованных больных РА, был рассчитан индекс атерогенности (ИА) (отношение уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности). Показатель ИА липидного обмена у обследованных больных РА представлен в таблице 2.

Как показано в таблице 2, у пациентов РА с системными проявлениями индекс атерогенности наиболее высокий, чем при суставной форме заболевания.

При минимальной степени активности заболевания ИА приближается к норме, полученной у лиц КГ; при средней и высокой степенях активности индекс атерогенности оказался высоким (табл. 2). При анализе полученных показателей оказалось, что у больных с I стадией ИА составил 2,1, при II стадии – 2,8, III – 4,1, при IV стадии артрита рост ИА оказался значительным (табл. 2). С учетом данных литературы о положительном влиянии статинов и с целью коррекции выявленных нарушений было проведено комплексное лечение с включением медостатина у 35 больных РА суставной формы, средней степени активности в возрасте от 41 до 60 лет. У всех больных заболевание протекало с частыми обострениями, с тенденцией к прогрессированию и вовлечением в процесс все новых суставов. Давность заболевания превышала 3 года. Больные поступали в стационар в период выраженного обострения заболевания, с преимущественным поражением суставов кисти, нижних конечностей. До лечения медостатином все больные неоднократно получали различные противовоспалительные и базисные препараты, физиотерапевтические процедуры. Большинство больных пользовались повторным стационарным лечением.

На боль в суставах в той или иной степени жаловались все больные, поступившие в стационар. У всех обследованных отмечались экссудативные проявления в суставах, ограничения объема движений за счет экссудативных и пролиферативных изменений в них, гипертермия.

После тщательного клинико-лабораторного и рентгенологического обследования, при отсутствии противопоказаний, проводилось комплексное лечение с включением медостатина. Медостатин назначался больным только по показаниям. Обследованные были разделены на две группы: 15 больных со средней степенью активности получали комплексное лечение с включением медостатина (1 группа) в дозе 10 мг 1 раз в сутки вечером, во время приема пищи, диклофенак в дозе 75 мг в сутки, продолжительно, далее заменен на найз в дозе 200 мг в сутки, метотрексат в дозе 7,5 мг в неделю, фолиевая кислота в дозе 5 мг 1 раз в неделю. Начало лечения проводилось в стационаре 14 дней, затем после выписки больные I группы продолжали прием комплексной терапии в течение 10 недель. 20 больных РА со средней степенью активности заболевания, идентичных по возрасту, тяжести течения (2 группа), которые получали только НПВП (диклофенак, найз), метотрексат 7,5 мг в неделю, фолиевая кислота в дозе 5 мг 1 раз в неделю. Длительность наблюдения и лечения составила 12 недель. Побочные явления в процессе лечения медостатином не наблюдались ни у одного больного. Но, учитывая возможность появления побочных эффектов, в период лечения медостатином, больные приглашались на осмотр и исследовался уровень печеночных трансаминаз. Изменение показателей не отмечено ни в одном случае.

Проводилась оценка суставного синдрома (боль по ВАШ, суставной индекс Ричи, сила сжатия кистей, время утренней скованности), а также лабораторных показателей: СОЭ, ПТИ, МНО, фибриноген, АЧТВ, ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ. Исследования показали у больных контрольной группы (2 группа) торпидность к лечению, судя по клинико-лабораторным показателям. Сроки обратного развития отдельных клинико-лабораторных признаков у больных РА при лечении медостатином приведены в таблице 3.

Таблица 3

Динамика клинико-лабораторных показателей у больных ревматоидным артритом, получавших (1 гр.) и не получавших

(2 гр.) медостатин в комплексном лечении (M ± m)

Показатели	I группа (n = 15)		p	II группа (n = 20)		p
	до лечения	после лечения		до лечения	после лечения
Оценка боли по ВАШ (0 – 10 см)	8,2 ± 1,4	3,9 ± 1,1	< 0,05	8,6 ± 1,6	6,1 ± 1,14	> 0,05
Утренняя скованность (мин)	180,4 ± 35,4	51,8 ± 34,03	< 0,05	174,1 ± 31,1	75,6 ± 25,4	< 0,05
Индекс Ричи (баллы)	30,2 ± 2,9	15,4 ± 4,6	< 0,05	27,5 ± 1,9	20,4 ± 2,1	< 0,05
Число болезненных суставов	25,2 ± 1,4	15,4 ± 3,4	< 0,05	21,1 ± 1,3	16,3 ± 2,4	> 0,05
Сила сжатия кисти левой (кг)	9,1 ± 1,7	14,31 ±2,1	> 0,05	8,7 ± 1,6	11,8 ± 2,04	> 0,05
Сила сжатия кисти правой (кг)	9,4 ± 1,9	13,4 ± 1,7	> 0,05	10,9 ± 1,8	12,1 ± 1,09	> 0,05
СОЭ (час)	36 ± 5,01	20,4 ± 4,1	< 0,05	33,4 ± 3,61	21,6 ± 3,04	< 0,05

Примечание: р – достоверность различия показателей до и после лечения.

Как видно из таблицы 3, у больных 1 группы по сравнению с результатами 2 группы, наиболее полный эффект лечения наблюдался к концу 12 недели. Динамика выражалась в улучшении самочувствия больных, уменьшении экссудативных проявлений, болей в суставах, увеличении объема движений в них, снижении СОЭ, улучшении показателей утренней скованности, индекса Ричи, уменьшении числа болезненных суставов.

Результаты исследования показали, что комплексная терапия, включающая медостатин через 12 недель способствует достоверному снижению активности заболевания, причем выраженности DAS соответствовала у больных 1 группы хорошему эффекту (по критериям EULAR, уменьшения DAS на 1,2 балла соответствует хорошему результату терапии).

10

8 7,1

6

4

2

0

исходные данные = 1,4 р < 0,05 12 недель

Рис. 3. Динамика индекса активности болезни DAS – 28 через 12 недель комплексного лечения РА с применением медостатина (1 группа).

Таблица 4

Динамика показателей системы свертывания крови и липидного обмена у больных ревматоидным артритом, получавших (1 гр.) и не получавших (2 гр.) медостатин в комплексном лечении (M ± m)

показатели	I группа (n = 15)		p	II группа (n = 20)		p
	до лечения	после лечения		до лечения	после лечения
ПТИ (%)	106,2 ± 1,4	101,4 ±1,2	< 0,05	105,3 ± 1,4	102,5 ± 0,81	> 0,05
МНО	0,8 ± 0,04	1,03 ± 0,08	< 0,05	0,91 ±0,91	1,1 ± 0,09	> 0,05
Фибриноген (г/л)	6,3 ± 1,1	4,1 ± 0,11	< 0,05	5,96 ± 1,4	4,81 ± 0,21	> 0,05
АЧТВ (сек)	29,1 ± 0,73	32 ± 0,89	< 0,05	28,4 ± 0,67	31,4 ± 1,21	> 0,05
ХС (ммоль/л)	6,41 ± 0,8	4,18 ± 0,34	< 0,05	5,83 ± 0,79	4,61 ± 0,51	> 0,05
ХС ЛПВП (ммоль/л)	1,08 ± 0,47	2,82 ± 0,34	< 0,05	1,11 ± 0,51	2,61 ± 0,33	< 0,05
ХС ЛПНП (ммоль/л)	4,12 ± 0,31	2,15 ± 0,42	< 0,02	4,27 ± 0,41	3,44 ± 0,29	> 0,05
ТГ (ммоль/л)	2,38 ± 0,23	1,71 ± 0,14	< 0,05	2,24 ± 0,19	1,99 ± 0,12	> 0,05

Примечание: р – достоверность различия показателей до и после

лечения.

При обследовании показателей системы свертывания крови - ПТИ, МНО, фибриногена, АЧТВ, липидного спектра – уровней ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ в крови у больных 1 группы через 12 недель с начала проведения комплексного лечения с включением медостатина была обнаружена тенденция к нормализации показателей (р < 0,05) (табл. 4), однако нормы не достигали. У больных РА 2 группы в процессе лечения достоверно уменьшались лишь время утренней скованности, индекс Ричи, СОЭ (табл. 4). Полученные данные позволяют прийти к заключению, что включение медостатина в комплексное лечение больных РА оказывает положительное влияние на показатели системы свертывания крови и улучшает показатели липидного обмена.

ВЫВОДЫ.

1. Комплексное изучение показателей системы свертывания крови и липидного спектра у больных РА выявило существенные изменения, зависимые от клинических проявлений заболевания и связанные с иммунновоспалительным процессом.
2. У больных ревматоидным артритом обнаружено повышение показателей протромбинового индекса, уровня фибриногена крови, снижение величины МНО, укорочение АЧТВ, что указывает на повышение активности системы свертывания крови.
3. Для большинства больных РА характерна дислипидемия - повышение уровня ХС, ХС ЛПНП, ТГ, понижение уровня ХС ЛПВП в крови. Изменения оказались значительными и коррелировали с выраженностью степени активности заболевания, стадией и длительностью процесса. Обнаруженная дислипидемия при повышенном содержании ФНО-, ИЛ-1 в крови больных РА, можно расценить как атерогенный фактор возможных кардиоваскулярных осложнений.
4. Выявленные нарушения состояния свертывания крови и липидного спектра при РА, коррелируя со степенью активности, стадией артрита, длительностью заболевания оказываются более значительными при системных проявлениях патологического процесса.
5. Полученные прямые и обратные корреляционные связи между показателем содержания ФНО-, ИЛ-1, ПТИ, МНО, фибриногена, АЧТВ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ в крови у больных ревматоидным артритом подтверждают вовлечение в иммунопатологический процесс системы свертывания крови и липидного обмена.
6. Комплексная терапия больных РА, включающая медостатин в дозе 10 мг в сутки в течение 12 недель способствует наступлению клинического улучшения у большинства больных, особенно с ранними формами заболевания, средней степени активности процесса. Одновременно обнаруживалась тенденция к нормализации показателей свертывания крови и дислипидемии, которые, однако, не достигали нормы, что подчеркивает глубокие изменения систем организма у больных ревматоидным артритом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных ревматоидным артритом, даже на ранних стадиях течения заболевания необходимо проводить комплексное исследование некоторых показателей системы свертывания крови и липидного обмена.
2. Из всех методов изучения показателей системы свертывания крови и липидного обмена у больных ревматоидным артритом особенно важным являются исследования протромбинового индекса, МНО, уровня фибриногена, АЧТВ, содержания общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и провоспалительных цитокинов - ФНО- или ИЛ-1. Исследования рекомендуется осуществлять в соответствии с клинической симптоматикой заболевания и целенаправленной коррекцией выявленных изменений.
3. Медостатин, оказывающий эффективное влияние на показатели иммунновоспалительного процесса, системы свертывания крови, липидного обмена являются важным методом комплексного лечения больных ревматоидным артритом суставной формы и может быть рекомендован при средней степени активности процесса, в дозе 10 мг 1 раз в сутки, вечером во время еды, ежедневно, в течение 12 недель.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Состояние микроциркуляции у больных ревматоидным артритом / Тотров И. Н., Бестаев Д. В., Габараева Л. Н. // Тезисы доклада IV съезда ревматологов России. - Казань, 2005; Научно – практ. ревматол. - №3. - 2005. – С. 69.

2. Сравнительная рентгенологическая характеристика ревматоидного артрита и остеоартроза / Амбалова С. А., Габараева Л. Н., Бестаев Д. В., Тотров И. Н. // Сборник научных трудов № 2 Северо-Осетинского отделения АНВШ РФ. – Владикавказ. - 2005. - С. 243-246.

3. Предварительные данные по состоянию свертывающей системы крови у больных РА / Габараева Л.Н.,Улубиева Е. А., Бестаев Д. В. // В сборнике научных трудов № 2 Северо-Осетинском Отделении Академии наук Высшей школы (СОО АНВШ) РФ. г. Владикавказ. - 2005. - С. 186 – 189.

4. Состояние эндотелия и свертывающая система крови у больных ревматоидным артритом / Хетагурова З. В., Габараева Л. Н., Бестаев Д. В. // В материалах II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний». - Воронеж. - 2006; Научно-практ. ревматол. - №2. – 2006. - С.119

5. Особенность раннего атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий и изменения липидного спектра при РА / Амбалова С. А., Тотров И. Н., Бестаев Д. В. // В сборнике научных трудов № 4 СОО АНВШ РФ. – Владикавказ. - 2006. - С.265 - 267.

6. Оценка липидного спектра у больных ревматоидным артритом / Габараева Л. Н., Бестаев Д. В., Амбалова С. А. // В материалах VI научной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий». – Владикавказ. – 2007. - С. 324.

7. Состояние липидного обмена у больных ревматоидным артритом / Хетагурова З. В., Бестаев Д. В., Габараева Л. Н. // В материалах III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний: «Боль - междисциплинарная проблема». – Смоленск. – 2007; Научно-практ. ревматол. - №2. – 2007. - С.142.

8. Некоторые реологические показатели у больных ревматоидным артритом / Бестаев Д. В. // Тезисы доклада IV конференции молодых ученых СОГМА. – Владикавказ. – 2005. - С. 14 – 15.

9. Состояние некоторых показателей свертывающей системы крови у больных / Бестаев Д. В. // Тезисы доклада V конференции молодых ученых СОГМА. – Владикавказ. – 2006. - С. 6.

10. Состояние показателей свертывающей системы крови и липидного спектра у больных ревматоидным артритом / Бестаев Д. В., Габараева Л. Н., Тотров И. Н. // Вестник новых медицинских технологий. – 2008. –т. 15. – №2. – С. 179 – 180.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РА – ревматоидный артрит;

ИЛ-1 – интерлейкин – 1;

ФНО- – фактор некроза опухоли – ;

СОЭ – скорость оседания эритроцитов;

СРБ – С - реактивный белок;

РФ – ревматоидный фактор;

АРА – Американская ревматологическая ассоциация;

ВАШ – визуальная аналоговая шкала;

Ig – иммуноглобулины;

КГ – контрольная группа;

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты;

r – коэффициент корреляции;

ИФА – иммуноферментный анализ;

DAS – Disease Activity Score;

ПС – припухшие суставы;

БС – болезненные суставы;

ОСЗ - общее состояние здоровья по ВАШ;

ПТИ – протромбиновый индекс;

МНО – международное нормализованное отношение;

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время;

ХС – общий холестерин;

ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности;

ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности;

ТГ – триглицериды;

ИА – индекс атерогенности.