Роль мукоцилиарной недостаточности в контроле течения бронхиальной астмы
На правах рукописи
ОДИРЕЕВ Андрей Николаевич
РОЛЬ МУКОЦИЛИАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
В КОНТРОЛЕ ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
14.01.25 - пульмонология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Барнаул - 2010
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания
Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.
Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор
Колосов Виктор Павлович
академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Луценко Михаил Тимофеевич
Официальные оппоненты: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Сидорова Лидия Дмитриевна
доктор медицинских наук, профессор
Волков Вениамин Тимофеевич
доктор медицинских наук
Беднаржевская Татьяна Витальевна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова».
Защита диссертации состоится «___» _______________ 2010 г. в ___ часов на заседании совета Д 208.002.02 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан «___»___________ 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
д.м.н., профессор Цеймах Е.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. В последние годы предметом пристального внимания и тревоги пульмонологов всего мира является проблема тяжелого, фармакотерапевтически неконтролируемого, резистентного к лечению даже новыми классами лекарственных препаратов течения бронхиальной астмы (БА), сопровождающегося высокой частотой инвалидизации и смертности больных (А.Г.Чучалин 2007; Н.П.Княжеская, 2008; Л.М.Огородова и соавт., 2008; J.Bousguet et al., 2007; E.D.Bateman et al., 2008). Недостаточная эффективность базисной терапии в условиях регулярного лечения может быть ассоциирована как с генетически детерминированной кортикостероидной резистентностью, так и снижением ответа на кортикостероиды, связанным с прогрессированием воспаления и ремоделирования (РМ) дыхательных путей (ДП), в значительной мере обусловливающих сохранение у пациентов симптомов бронхиальной гиперреактивности (БГР) и обструкции бронхов (Б.А.Черняк, И.И.Воржева, 2008).
В такой ситуации у больных БА страдает деятельность мукоцилиарной системы (МЦС) – важного механизма защиты структурных элементов и функции многих клеток ДП от различных аллергенов, вирусных и бактериальных агентов, что проявляется снижением эффективности бронхиального мукоцилиарного клиренса (МЦК) и формированием мукоцилиарной недостаточности (МЦН). В свою очередь, результатом стойкой МЦН и мукостаза может являться развитие хронического воспаления и фиброзных изменений в мелких ДП, а так же ослабление действия ингаляционных препаратов для базисной терапии астмы (В.И.Кобылянский, 2006; S.H.Randell, R.C.Boucher, 2006; E.J.Morcillo, J.Cortijo, 2006; L.Bjermer, 2007; M.A.Mall, 2008). Поэтому, своевременная диагностика и коррекция МЦН у больных БА, на наш взгляд, имеет существенное значение для клинической пульмонологии.
Вместе с тем, количество клинических исследований, характеризующих функцию МЦК у больных БА, весьма немногочисленно, а в большинстве своем они довольно фрагментарны (И.И.Хелимская, 1998; В.А.Добрых и соавт., 1999; С.В.Тришина, Н.Н.Каладзе, 2003; Б.И.Козлов, 2005; B.K.Rubin et al., 2002; M.C.Rose, J.A.Voynow, 2006; M.A.Mall, 2008). Остаются неясными некоторые патофизиологические механизмы формирования МЦН у больных БА. Еще предстоит до конца выяснить значение вклада МЦН в развитие резистентности пациентов к базисной терапии и формирование фармакотерапевтически неконтролируемой БА. Если роль МЦН при БА достаточно значима, то ограниченные сейчас для практической пульмонологии сведения, характеризующие деятельность МЦС у больных БА, не позволяют в полной мере проводить целенаправленную коррекцию МЦН, что в итоге не может не влиять на результаты лечения пациентов и эффективность профилактических мероприятий.
До настоящего времени недостаточно разработаны и внедрены в клиническую практику диагностические подходы, способствующие раннему выявлению нарушений МЦК. Простые и доступные способы диагностики МЦН и прогнозирования уровня фармакотерапевтического контроля астмы с позиции нарушения функции МЦС могли бы явиться основой дифференцированного терапевтического вмешательства, направленного на своевременную коррекцию МЦН и оптимизацию базисной терапии БА. Следует обратить внимание и на поиск оптимальных способов патогенетической коррекции МЦН, особенно на ранних стадиях формирования последней.
Цель исследования состоит в определении морфофункциональных механизмов формирования МЦН на различных этапах развития БА, оценке ее роли в патогенезе нарушения вентиляционной функции легких, РМ бронхов, бронхиальной обструкции и развитии фармакотерапевтически неконтролируемой БА; разработке на этой основе модели прогнозирования уровня фармакотерапевтического контроля БА; оптимизации методов терапии, направленных на коррекцию МЦН.
Задачи исследования
- Дать клинико-функциональную характеристику деятельности МЦС у больных БА на различных этапах течения заболевания, определить характер взаимосвязей выраженности МЦН с тяжестью бронхиальной обструкции и активностью воспалительного процесса в ДП.
- Изучить возможность использования функциональных показателей бронхиальной проходимости и активности воспалительного процесса в ДП в качестве критериев оценки состояния МЦС, на основании выявленных взаимосвязей разработать комплекс диагностики МЦН.
- Установить роль цилиарной дисфункции мерцательного эпителия бронхов, нарушений вязкоэластических свойств трахеобронхиального секрета и десенситизации -адренергических рецепторов в развитии МЦН у больных БА.
- Изучить особенности морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов в зависимости от тяжести клинико-функциональных симптомов БА, установить значимость вклада процессов РМ в формирование МЦН.
- Охарактеризовать взаимосвязи между степенью МЦН и тяжестью РМ бронхов, выраженностью нарушений двигательной активности ресничек мерцательного эпителия, вязкоэластических свойств секрета бронхов и -адренергической рецепции, с учетом выявленных закономерностей разработать способы диагностики МЦН.
- Определить прогностическое значение МЦН в контроле течения БА, разработать способы прогнозирования развития фармакотерапевтически неконтролируемой астмы, основанные на применении комплексной морфофункциональной характеристики МЦС.
- Обосновать эффективность использования антагониста цистеиновых лейкотриенов зафирлукаста и холинолитика длительного действия тиотропия бромида для базисной терапии больных БА с учетом их влияния на деятельность МЦС, разработать способы прогнозирования результативности применения этих препаратов для коррекции МЦН.
Научная новизна работы
Новизна исследования заключается в определении роли и места МЦН в контроле течения БА, системном подходе к изучению морфофункциональных механизмов формирования МЦН как одного из ключевых звеньев патогенеза обструктивных нарушений при БА. Установлена прогностическая значимость МЦН в развитии РМ бронхов, прогрессировании бронхиальной обструкции и формировании фармакотерапевтически неконтролируемого течения БА.
Впервые на основании комплексного клинико-морфофункционального исследования дана глубокая всесторонняя оценка деятельности МЦС у больных БА. Показано значение недостаточности функции МЦК как одного из ведущих патофизиологических механизмов при БА. Определен характер взаимосвязи МЦН с тяжестью астмы и бронхиальной обструкцией, выраженностью воспалительного процесса и РМ бронхов. На основании обнаруженных взаимосвязей МЦН со структурными морфологическими изменениями эпителиальной выстилки слизистой оболочки бронхов установлена роль патофизиологического феномена МЦН как индикатора тяжести РМ бронхов и прогрессирования бронхиальной обструкции у больных БА.
Вскрыты особенности ключевых физиологических параметров, обеспечивающих функционирование МЦК. Установлен характер взаимоотношений между снижением цилиарной активности мерцательного эпителия, нарушением вязкоэластических свойств секрета бронхов и десенситизацией -адренергических рецепторов, дана оценка их вклада в формирование МЦН у больных БА, позволяющая использовать эти показатели в качестве дополнительных диагностических критериев, характеризующих деятельность МЦС, разработаны новые подходы к диагностике МЦН. Патенты РФ на изобретения отражают мировую новизну полученных знаний по вопросу диагностики МЦН в клинической практике.
Впервые установлен вклад МЦН в формирование резистентности к стандартной базисной терапии и развитие фармакотерапевтически неконтролируемой БА. Предложены новые подходы к прогнозированию уровня фармакотерапевтического контроля БА, основанные на применении комплексной морфофункциональной характеристики МЦС.
Впервые с использованием широкого спектра методов клинико-морфофункциональной диагностики проведена оценка терапевтической эффективности антагониста лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста и холинолитика длительного действия тиотропия бромида с позиции их влияния на МЦС, определено место указанных препаратов в достижении контроля БА путем коррекции МЦН. С учетом имеющихся патогенетических связей, на основе изучения в процессе проводимого лечения динамики изменения основных параметров, характеризующих функцию МЦС, раскрыта потенциальная возможность применения зафирлукаста и тиотропия бромида для коррекции МЦН, основанная на прогнозировании их дополнительного клинического эффекта.
Научно-практическая значимость
Результаты исследования доказывают взаимосвязанный характер воспалительных, морфофункциональных изменений в ДП и нарушения функционирования МЦК при БА. С использованием оригинальных подходов научно обоснована и разработана совокупность критериев и способов диагностики МЦН, основанных на применении функциональных, эндоскопических и морфофункциональных методов оценки состояния ДП у пациентов с астмой. Данный диагностический комплекс рекомендуется применять при обследовании больных БА и включать в план динамического наблюдения. Это является важным для своевременной диагностики МЦН, прогнозирования уровня контроля астмы с позиции нарушений деятельности МЦС, выбора адекватной базисной терапии с учетом ее потенциальной способности к коррекции МЦН.
Разработаны основанные на математическом моделировании простые и доступные для использования в повседневной клинической деятельности способы диагностики МЦН, способы прогнозирования фармакотерапевтически неконтролируемого течения астмы, способы прогнозирования дополнительного терапевтического эффекта зафирлукаста и тиотропия бромида для коррекции МЦН в рамках стандартной базисной терапии БА. Указанные вероятностные модели диагностики и прогнозирования могут явиться основой для разработки новых медицинских технологий диагностики и прогнозирования нестабильного течения БА.
Основные положения, выносимые на защиту
- У больных БА хронический воспалительный процесс в сочетании с БГР приводит к морфофункциональным нарушениям в ДП, проявляющимся перестройкой морфологической структуры эпителия и всех компонентов стенки бронхов, нарушением вязкоэластических свойств трахеобронхиального секрета, прогрессирующим угнетением функции мерцательного эпителия бронхов, следствием чего является снижение эффективности МЦК и развитие МЦН. В формировании МЦН важная роль принадлежит нарушению функциональной способности -адренергических рецепторов.
- Выраженность МЦН находится в тесной зависимости от активности воспалительного процесса в ДП, степени бронхиальной обструкции и тяжести течения БА.
- МЦН является функциональным «индикатором» выраженности структурных и воспалительных изменений в ДП. Степень МЦН определяется характером и тяжестью морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов, уровнем снижения цилиарной активности мерцательного эпителия и нарушения вязкоэластических свойств секрета бронхов.
- Комплексное изучение специфики взаимосвязей функции МЦС, бронхиальной проходимости, -адренергической рецепции и морфофункционального состояния слизистой оболочки бронхов позволяет значительно улучшить диагностику эффективности МЦК и своевременно верифицировать МЦН.
- МЦН принадлежит существенная роль в формировании фармакотерапевтически неконтролируемой БА. МЦН является значимым прогностическим критерием развития фармакотерапевтически неконтролируемой БА.
- У больных БА сочетанное с общепринятой ингаляционной кортикостероидной и бронхолитической терапией 2-агонистами применение антагониста лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста и холиноблокатора длительного действия тиотропия бромида приводит к снижению степени МЦН. Прогнозирование клинической эффективности этих препаратов с позиции их влияния на МЦС позволяет существенно оптимизировать коррекцию МЦН в рамках стандартной базисной терапии, определить показания к пересмотру схемы лечения и усилению симптоматической терапии МЦН муколитическими средствами.
Внедрение результатов исследования
Разработаны и внедрены в практику «Способ диагностики мукоцилиарной недостаточности» (патент РФ №2364332, 2009 г), «Способ диагностики мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой» (патент РФ №2365329, 2009 г). Издано пособие для врачей «Диагностика эффективности функционирования мукоцилиарного бронхиального клиренса при хронических обструктивных болезнях легких» (Благовещенск, 2004). Опубликована глава в руководстве для научных работников и врачей-пульмонологов «Механизмы этиопатогенеза и пути коррекции неспецифических заболеваний дыхательной системы» (Благовещенск, 2004).
Результаты работы внедрены в практику клинических подразделений ДНЦ ФПД СО РАМН, пульмонологического и эндоскопического отделений Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница» г. Благовещенска. Полученные данные используются в преподавательской деятельности на кафедре пульмонологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ».
Личный вклад автора
Постановка задач, определение методологии исследований, интерпретация полученных данных проведены автором лично. Результаты исследований, выполненных в соавторстве, использованы исключительно в объеме личного вклада автора. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составила 85%, в анализе и обобщении результатов работы – 100%. Автором лично проведены эндоскопические исследования, цитоморфологическое и морфофункциональное исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости и бронхобиопсий, изучение физических свойств секрета бронхов, исследование цилиарной активности мерцательного эпителия бронхов, статистический анализ.
Апробация работы
Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на II съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2007). Материалы диссертации представлены на 7, 12, 13, 16, 17, 18 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания; II Дальневосточном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2005); IV съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006); III конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества (Астана, 2007); IV конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества и V Международном конгрессе пульмонологов Центральной Азии (Ташкент, 2008); Международном симпозиуме «Медицинская наука и здравоохранение России и Японии в начале XXI века. Пути развития и перспективы» (Благовещенск, 2007); II Российской научной конференции "Системный анализ в медицине" (Благовещенск, 2008); Региональной научно-практической конференции с международным участием «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск, 2008); V Китайско-Российском Международном форуме «Биомедицинская и фармацевтическая наука» (Харбин, 2008); совместном Российско-Китайском научном семинаре «Механизмы формирования мукоцилиарной недостаточности при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких» (поддержан грантом 09-04-92852 ГФЕН_г Российского фонда фундаментальных исследований, Благовещенск, 2009).
Публикации
По теме диссертации в отечественной и зарубежной печати опубликовано 45 научных работ (из них 10 – в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях из Перечня ВАК, в том числе зарегистрировано 2 патента РФ на изобретения). Издано пособие для врачей, опубликована глава в руководстве для научных работников и врачей-пульмонологов.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста, включает обзор литературы, три главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, рекомендации для внедрения в практику, список литературы. Материалы исследования иллюстрированы 38 рисунками, содержат 69 таблиц. Список литературы включает 432 источника: 203 отечественных и 229 зарубежных автора.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Обследование пациентов осуществляли на базе отделений клиники и поликлиники Учреждения Российской академии медицинских наук Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН: пульмонологического, эндоскопического, лабораторной и функциональной диагностики, и научных подразделений – лаборатории профилактики неспецифических заболеваний легких (руководитель – д.м.н., профессор В.П.Колосов), и лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких (руководитель – академик РАМН М.Т.Луценко). Радиоизотопные исследования были выполнены на базе отделения радиоизотопной диагностики Амурского областного онкологического диспансера (зав. отделением – И.Н.Лукьянов) под руководством к.м.н., доцента А.Б.Пирогова.
Исследования были проведены с учетом нормативных документов и одобрены Комитетом по биомедицинской этике ДНЦ ФПД СО РАМН. У всех здоровых и больных лиц было получено информированное согласие.
Комплексное клинико-морфофункциональное обследование выполнено 289 пациентам, в том числе 265 больным БА и 24 здоровым добровольцам. Диагноз астмы выставлен с учетом Международной классификации болезней ВОЗ (МКБ-10), Глобальной стратегии по лечению и профилактике БА (GINA, 2002-2008) и требований Комиссии Номенклатурного комитета Всемирной организации по аллергии (2003).
Исходное обследование пациентов проводили в период обострения заболевания в условиях пульмонологического отделения, при снижении интенсивности клинических симптомов и достижении частичного фармакотерапевтического контроля астмы. Под наблюдением находилось 265 больных БА, в возрасте от 18 до 64 лет. Средний возраст пациентов составил 38,4±1,9 года. Диагноз устанавливали исходя из анамнеза, типичных клинических симптомов, обратимости бронхиальной обструкции при пробе с бронхолитиками более 15%. Согласно классификации ВОЗ, учитывающей этиологический фактор БА, исследуемая совокупность была представлена преимущественно смешанной формой (J 45.8) астмы. Для диагностики степени тяжести заболевания учитывали выраженность и количество дневных и ночных симптомов астмы, потребность в применении 2-агонистов, уровень снижения показателей бронхиальной проходимости (ОФВ1, ПСВ) и их вариабельность в течение суток (GINA, 2002). В качестве критериев фармакотерапевтического контроля использовали уровни контролируемой, частично контролируемой и неконтролируемой БА (GINA, 2006).
Изначально группы больных были сформированы соответственно тяжести БА. В первую группу включены 85 (32%) пациентов с легким персистирующим течением астмы. Во вторую группу вошли 112 (42%) больных БА средней степени тяжести. Третью группу представляли 68 (26%) пациентов с тяжелым течением астмы. Среди больных БА преобладали женщины – 160 (60%), мужчин обследовано 105 (40%). Средний возраст больных 1-й группы составил 25,2±1,5 лет. Статистически достоверного различия в возрасте среди больных 2-й и 3-й группы не выявлялось – 41,4±1,8 лет и 44,8±3,2 года (р>0,05). Длительность заболевания у больных БА в среднем составила 11,5±1,7 лет. На момент обследования курили 43 (16%) больных.
В контрольную группу были включены 24 практически здоровых добровольца, средний возраст которых составил 34,4±2,0 года. Среди здоровых лиц находилось 10 (42%) мужчин и 14 (58%) женщин, из них курили 3 (13%) участников исследования. При отборе пациентов для контрольной группы пользовались следующими критериями: отсутствие жалоб со стороны легочной и сердечно-сосудистой систем, отсутствие легочных заболеваний в анамнезе, отсутствие физикальных данных, подтверждающих легочную или сердечно-сосудистую патологию, нормальные показатели спирографии, отсутствие изменений в легких по данным крупнокадровой флюорографии грудной клетки.
Исследование МЦК осуществляли радиологическим методом при помощи динамической ингаляционной пульмоносцинтиграфии. В качестве радиофармпрепарата (РФП) использовали меченые 99mТс-микросферы альбумина из набора ТСК-5 фирмы «Сеа Ire Sorin» (Франция), активностью 200-250 МБк с исходным размером частиц 19-50 мкм, которые перед проведением ингаляции вводили в распылитель ультразвукового ингалятора, создающий дисперсию аэрозоля 5-10 мкм. Распределение ингалированных частиц РФП в легких и их эвакуацию из ДП анализировали с использованием гамма-камеры и комплекса системы обработки данных сразу же после ингаляции и через 1 час.
Бронхофиброскопию (БФС) проводили бронхофиброскопом фирмы «Olympus», модель BF-1Т20 (Япония). Выраженность воспалительного процесса изучали с применением качественно-количественного показателя – индекса активности эндобронхита (ИАЭ, в % от максимального значения), учитывающего комплекс эндоскопических признаков воспаления в ДП (С.И.Овчаренко, 1998). Эндоскопические признаки гиперреактивности бронхов (ЭГРБ) устанавливали на основании изменения размеров просвета сегментарного бронха (сужение в % от исходного размера) при выполнении бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) по методике В.А.Герасина и соавт. (1994). В бронхолаважной жидкости (БАЛЖ) определяли процентное соотношение клеток (А.И.Карпищенко, 1999), содержание гистамина и серотонина изучали методом Л.Я.Прошиной (1981) с использованием флюориметра «Hitachi» (Япония), уровень малонового диальдегида определяли спектрофотометрическим методом по В.Б.Гаврилову и соавт. (1997), содержание токоферола выявляли флюорометрическим методом по L.G.Hansan et al. (1966). Вязкоэластические свойства (ВЭС) трахеобронхиального секрета (ТБС), полученного при бронхоскопии, определяли методом утончающейся нити (А.В.Базилевский и соавт., 1992) с измерением времени релаксации (ВР, с) прибором «Реотестер» (Россия).
Забор биопсийного материала со слизистой оболочки среднедолевого бронха выполняли биопсийными щипцами FB 19-C «Olympus» (Япония). Для исследования двигательной активности ресничек мерцательного эпителия (МЭ) биоптат помещали в камеру с питательной средой Хенкса, частоту биения ресничек изучали с помощью микроскопа «Micros MC-10» (Австрия), телевизионной камеры «SK-2134 AIP», фирмы «Sony» (Япония), монитора, прибора регистрации движения биологических объектов и компьютера. Биоптаты для морфологического исследования фиксировали в жидкости Карнуа, после обезвоживания заливали в парафин. Срезы толщиной 4-6 мкм получали на санном микротоме, окраску проводили гематоксилином и эозином. Полутонкие срезы толщиной до 1 мкм готовили на ультрамикротоме «LKB-8800» (Швеция) и окрашивали толуидиновым синим. Просмотр материала осуществляли с помощью микроскопа, оснащенного морфометрической насадкой и цифровой фотокамерой. Компьютерную морфометрическую оценку изображений биоптатов в виде микрофотографий выполняли в графическом редакторе «Adobe Photo-Shop 7.0» (Л.И.Волкова и соавт., 2002), для каждого увеличения рассчитывали коэффициент соотношения пиксель/мкм. Устанавливали высоту реснитчатой каймы и эпителиального пласта, толщину базальной мембраны. Оценивали выраженность метаплазии эпителия, состояние секретирующих структур, степень развития бронхиальных желез, состояние микроциркуляторного русла и степень гиперплазии гладкомышечных клеток, состояние соединительной ткани, наличие и распространенность воспалительной клеточной инфильтрации (Г.И.Непомнящих, 1979; Б.И.Козлов, 1995; А.А.Григоренко, 1997).
Функциональное состояние -адренорецепторов (БАР) изучали радиологическим методом, используя наборы фирмы «Амершам» (Великобритания) и -сцинцитиллярный счетчик Rack- 1217 (В.Н.Славнов, 1988), по уровню увеличения циклического 3,5 аденозинмонофосфата (цАМФ) в лимфоцитах периферической крови после стимуляции адреналином (пмоль/106 клеток).
Статистический анализ проводили с помощью экспертной системы (Н.Н.Ульянычев, 1993) на основе стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по парному и непарному параметрическому (t) критерию Стьюдента. Для определения достоверности различий в случаях негауссовых распределений использовали непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни. Анализ распространенности признака в сравниваемых группах (частоты альтернативного распределения) проводили по критерию 2 К.Пирсона. Использовали корреляционный, регрессионный и дискриминантный анализ.
Результаты исследования и их обсуждение
При изучении основных параметров ингаляционной пульмоносцинтиграфии было установлено, что в общей совокупности больных БА значения интегрального показателя МЦК легких оказались значительно более низкими, в сравнении с параметрами здоровых лиц (29,2±2,8 и 45,9±1,1% за 1 час, соответственно, р<0,001). Картина снижения элиминации РФП носила прогрессирующий характер в зависимости от тяжести болезни. У пациентов с тяжелой астмой средние значения параметров МЦК составляли 24,2±1,5% за 1 час (р<0,001 в сравнении со здоровыми лицами), у больных среднетяжелой БА показатели колебались в пределах 30,8±1,7% за 1 час (р<0,001 в сравнении со здоровыми лицами). У больных с легким течением астмы значения показателя МЦК были более высокими (39,2±2,5%; р<0,05 в сравнении со здоровыми лицами). Крайне низкие величины МЦК у пациентов с тяжелой БА и у больных средней степени тяжести достоверно отличались как от показателей у здоровых лиц (р<0,001), так и значений МЦК у больных с легким течением БА (р<0,01). Вместе с тем, и у пациентов с астмой средней тяжести скорость выведения РФП оказалась достоверно ниже (р<0,01), чем у больных легкой БА.
В результате анализа и обобщения полученных индивидуальных значений МЦК были выделены три степени МЦН. На основании рекомендаций Н.Н.Канаева, изложенных в «Руководстве по клинической физиологии дыхания» (1980), с учетом величины среднеквадратичного отклонения () показателя от среднего значения (М), нами статистически обоснованы границы «нормы» и градации отклонения от нее для показателя МЦК. В соответствии с данными рекомендациями, для показателя, изменения которого носят, как в данном случае, одностороннюю направленность, за диапазон «нормы» были взяты изменения, находящиеся в пределах М±1,65 (=5,38). При отклонении параметра на величину, превышающую установленную границу, диагностировали МЦН. Для степенной оценки МЦН были использованы следующие статистические критерии отклонения от «нормального» значения МЦК (табл. 1).
Таблица 1
Границы «нормы» и градации отклонения МЦК от «нормы»
| МЦК, % за 1 час | Степень МЦН | |||
| Отсутствует, 0 степень (менее 1,65) | Умеренная, I степень (1,65-3) | Значительная, II степень (3,0-5) | Выраженная, III степень (более 5) | |
| Более 37,0 | 36,9-29,7 | 29,6-19,0 | Менее 19,0 | |
Из 265 больных БА отсутствие МЦН (0 степень) установлено у 25 (9%) больных, а у 240 (91%) пациентов были обнаружены различные по выраженности признаки МЦН, в том числе I степени – у 66 (28%) больных, II степени – у 96 (40%) пациентов и III степени – у 78 (32%) больных.
Выявлена взаимосвязь выраженности МЦН и тяжести астмы. Так, для 59 (87%) больных тяжелой БА была характерна МЦН III степени, у остальных 9 (13%) выявлена II степень МЦН (2=73,52; р<0,001). Среди больных среднетяжелой астмой у 80 (71%) преобладала МЦН II степени (2=41,14; р<0,001), у остальных пациентов в равной мере (2=1,31; р>0,05) в 19 (17%) случаях установлена III степень, и в 13 (12%) случаях – I степень МЦН. Среди больных с легким течением БА у 53 (62%) пациентов достоверно (2=28,82; р<0,001) превалировала I степень МЦН, у 25 (30%) больных признаки МЦН отсутствовали, и только у 7 (8%) больных была зафиксирована МЦН II степени.
Установлена тесная взаимосвязь тяжести МЦН и выраженности обструкции бронхов. Данные литературы свидетельствуют об участии функциональных нарушений МЦС в механизмах формирования бронхиальной обструкции уже на начальных этапах развития БА (И.В.Хелимская, 1998; М.Т.Луценко и соавт., 2002; T.G.O, Riordan et al., 1992; J.Bousquet et al., 2000). Оценка критериев нормы и градации отклонения от нормы ОФВ1 (% от должных величин) проводилась на основании данных Р.Ф.Клемента и соавт. (1987). Усиление тяжести МЦН происходило по мере снижения ОФВ1. Из 28 больных с нормальными показателями ОФВ1, у 9 пациентов (32%) уже имелись признаки недостаточности функции МЦК в виде I степени МЦН. Изменения скорости МЦК в пределах I-II степеней МЦН наблюдались у больных БА даже при незначительной обструкции бронхов. Так, из 62 больных с умеренным снижением ОФВ1, только у 6 (10%) пациентов признаков МЦН не было выявлено, вместе с тем у 44 (71%) обследованных было установлено достоверное (2=23,56; р<0,001) преобладание МЦН I степени, а у 12 (19%) пациентов зафиксирована II степень МЦН. При более значительной обструкции бронхов снижение МЦК в пределах II степени МЦН было характерно для 68 (69%) из 98 больных (2=29,46; р<0,001), МЦН I и III степеней в равной мере наблюдалась у 13 (13%) и 17 (17%) пациентов, соответственно (2=0,68; р>0,05), а нормальных значений МЦК у больных со значительным снижением ОФВ1 отмечено не было. При резких и крайне резких бронхообструктивных нарушениях у 61 (79%) из 77 больных с высокой достоверностью (2=52,59; р<0,001) преобладала МЦН III степени, а у остальных 16 (21%) пациентов установлена II степень МЦН.
В общей совокупности больных БА выполненные исследования показали наличие положительной корреляционной связи между МЦК и спирометрическими показателями бронхиальной проходимости. Установлена тесная корреляция между МЦК и ОФВ1 (г=0,28; р<0,001), МОС25 (г=0,17; р<0,01), МОС50 (г=0,19; р<0,01), МОС75 (г=0,21; р<0,001). Разделив общую совокупность больных на две выборки – с наличием МЦН (240 пациентов) и отсутствием МЦН (25 больных), мы установили между ними статистически достоверные отличия средних значений параметров бронхиальной проходимости (табл. 2).
Таблица 2
Различия средних значений показателей бронхиальной проходимости
в выборках больных БА с наличием и отсутствием МЦН
| Показатели (% от долж.) | Отсутствие МЦН | Наличие МЦН | р |
| ОФВ1 | 88,6±3,3 | 68,1±2,0 | <0,001 |
| МОС25 | 67,6±4,0 | 45,2±3,2 | <0,001 |
| МОС50 | 56,2±3,4 | 42,8±2,5 | <0,01 |
| МОС75 | 53,0±3,5 | 40,3±3,0 | <0,01 |
В результате дискриминантного анализа, проведенного у больных с наличием и отсутствием МЦН, достоверность различия выборок по указанным параметрам составила 99,9%. Разработан способ диагностики МЦН (патент РФ на изобретение №2364332, 2009 г). Применив дискриминантное уравнение, определяют величину дискриминантной функции:
d = 0,605 ОФВ1 (% от долж.) - 0,001 МОС25 (% от долж.) + 0,470 МОС50 (% от долж.) + 0,113 МОС75 (% от долж.), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 69,01. МЦН диагностируют при d меньше граничного значения, а при d больше граничного значения (69,01) диагностируют отсутствие МЦН. Результаты проверки способа продемонстрировали его эффективность. Правильный диагноз определялся в 91,6% случаев. По нашему мнению, способ может быть использован для диагностики МЦН у больных с заболеваниями органов дыхания.
Как правило, сочетание нарушений бронхиальной проходимости и снижения МЦК у больных БА является следствием сложного взаимосвязанного многофакторного процесса, формирующегося в результате хронического аллергического воспаления и РМ морфологической структуры стенки бронха (А.Л.Черняев, 1998; P.D.Pare et al., 1997; D.Bumbacea et al., 2004). БФС выполнена 209 пациентам, воспалительные изменения выявлены у 187 (89%) из них. Средние значения показателя ИАЭ в общей совокупности больных БА составили 40,1±1,9%. В выборке из 49 пациентов с МЦН III степени выявлены наиболее высокие параметры ИАЭ (58,6±4,1%), которые превышали средние значения ИАЭ в группе из 80 больных с МЦН II степени (42,0±3,6%; р<0,01), выборке 58 пациентов с МЦН I степени (23,3±3,0%; р<0,001) и у 22 больных с отсутствием МЦН (12,1±1,9%; р<0,001). В общей совокупности больных установлена тесная корреляционная взаимосвязь МЦК и ИАЭ (r=-0,31; p<0,001).
У больных БА снижение показателя МЦК в легких достаточно высоко совпадало с визуальной оценкой выраженности воспаления в ДП. Так, из 49 пациентов с МЦН III степени у 20 (41%) больных воспалительные изменения в бронхах характеризовались как резко выраженные (ИАЭ в пределах от 77 до 100%), а у 28 (57%) пациентов – как выраженные (ИАЭ в пределах от 44 до 66%). Среди больных с наличием МЦН II степени у 51 (64%) пациента установлена выраженная активность эндобронхита (2=13,38; р<0,001), только у 18 (23%) больных (2=45,23; р<0,001) воспаление в ДП носило умеренную интенсивность (ИАЭ в пределах от 11 до 33%), у остальных пациентов в 9 (11%) случаях зарегистрирована резко выраженная активность эндобронхита и лишь у 2 (2%) больных воспалительных изменений в бронхах не обнаружено. Из 58 пациентов с МЦН I степени только у 10 (17%) больных (2=16,09; р<0,001) в эндоскопической картине установлены выраженные воспалительные изменения, в то время как у 48 (83%) пациентов признаки воспаления были умеренными или отсутствовали. В выборке больных с отсутствием МЦН у 15 (68%) пациентов призаков воспаления в ДП не установлено (2=5,81; р<0,05), у 6 (27%) воспалительные изменения были умеренными, и лишь у 1 (5%) – выраженными.
Хорошо известно, что воспаление и БГР при БА являются тесно взаимосвязанными факторами, участвуют в процессах РМ структурных компонентов стенки бронха и отрицательно влияют на работу МЦС (F.L.M.Ricciardolo, 2003). Мы сочли возможным охарактеризовать состояние реактивности ДП на основании оценки локальной ответной реакции слизистой оболочки на стимуляцию физиологическим раствором при выполнении БФС (В.А.Герасин и соавт., 1994). Был изучен уровень взаимосвязанного влияния интенсивности воспалительной реакции и местных проявлений ЭГРБ на функцию МЦС у 15 здоровых лиц и 69 больных БА с различной выраженностью МЦН. У всех здоровых добровольцев просвет бронха после БАЛ практически не изменялся (в пределах 0-10,0% от исходного размера), что считалось признаком нормальной реактивности. Вместе с тем, симптомы ЭГРБ были выявлены у 84% больных БА. В общей совокупности пациентов с астмой корреляционный анализ продемонстрировал наличие достоверной взаимосвязи между ЭГРБ и ОФВ1 после пробы с фенотеролом, отражающей как степень обратимости бронхиальной обструкции, так и наличие скрытого бронхоспазма (r=0,34; р<0,01), кроме того установлена связь ЭГРБ и ИАЭ (r=0,67; p<0,001).
У пациентов с МЦН III степени были выявлены наиболее высокие показатели ЭГРБ (56,2±3,3%), которые достоверно превышали средние значения данного признака в выборках больных с МЦН II степени (38,4±3,0%; р<0,001), I степени (20,5±2,8%; р<0,001) и пациентов с отсутствием МЦН (6,9±1,0%; р<0,001). Средние значения ИАЭ у больных с наличием МЦН составили 44,5±2,5%, в то время как в выборке пациентов с отсутствием МЦН только 12,1±1,9% (р<0,001). Показатели ЭГРБ у больных с наличием МЦН находились в пределах 39,2±2,1%, а в выборке с отсутствием МЦН составили всего лишь 6,9±1,0% (р<0,001). В общей совокупности больных установлена высокая обратная корреляционная зависимость МЦК и ЭГРБ (r=-0,52; p<0,001).
Таким образом, вклад воспаления и БГР в формирование МЦН у больных БА является значимым. При дискриминантном анализе достоверность различий между выборками больных с наличием и отсутствием МЦН по показателям ИАЭ и ЭГРБ составила 99,9%. Это позволило разработать способ диагностики МЦН (патент РФ на изобретение №2365329, 2009 г). С помощью дискриминантного уравнения определяют величину дискриминантной функции:
d = 0,483 ЭГРБ (сужение просвета бронха после БАЛ в % от исходн. размера) – 1,716 ИАЭ (в % от макс. значения), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой составляет (-26,62). МЦН у больных БА диагностируют при d меньше граничного значения, при d больше граничного значения (-26,62) диагностируют отсутствие МЦН. Результаты проверки способа установили его эффективность. Правильный диагноз определялся в 94,2% случаев. Мы пришли к заключению, что способ может быть использован для диагностики МЦН у больных БА.
У 94 больных БА с МЦН различной степени выраженности и 15 здоровых лиц был изучен клеточный состав БАЛЖ, дающий дополнительную информацию о патологических изменениях в ДП, взаимосвязанных с воспалением и БГР, и в значительной мере отражающий нарушения транспортной, слизеобразующей и защитной функций слизистой оболочки бронхов (Г.Б.Федосеев и соавт., 1984; М.Т.Луценко и соавт., 2002; A.A.Humbles et al., 2004; J.J.Lee et al., 2004). Кроме того, результаты нашего исследования свидетельствовали о патологическом влиянии на функцию МЦК повышенного содержания в БАЛЖ гистамина и серотонина, а так же дисбаланса в системе перекисного окисления липидов (повышения содержания малонового диальдегида на фоне снижения антиоксидантной активности токоферола). Мы пришли к выводу, что некоторые показатели цитологического и биохимического состава БАЛЖ можно использовать в клинической практике для условной диагностики МЦН. Данное суждение основано на наличии в общей совокупности больных БА корреляционных связей между МЦК и содержанием в БАЛЖ эпителия (r=-0,32; р<0,05), нейтрофильных лейкоцитов (r=-0,41; р<0,01), эозинофилов (r=-0,40; р<0,01), количеством гистамина (r=-0,41; р<0,01), серотонина (r=-0,64; р<0,001), малонового диальдегида (r=-0,75; р<0,001), токоферола (r=0,67; р<0,001). Отличия между выборками больных с наличием и отсутствием МЦН выражались в содержании в БАЛЖ клеток эпителия (9,78±2,35 и 3,16±0,40%, соответственно, р<0,01), нейтрофилов (15,26±3,09 и 4,79±1,06, соответственно, р<0,001), эозинофилов (3,14±0,24 и 0,61±0,12%, соответственно, р<0,001), гистамина (0,26±0,028 и 0,11±0,022 мкг/мл, соответственно, р<0,001), серотонина (0,14±0,012 и 0,09±0,020 мкг/мл, соответственно, р<0,05), малонового диальдегида (1,19±0,021 и 0,91±0,016 ммоль/мл, соответственно, р<0,001), токоферола (0,63±0,018 и 0,79±0,016 мкг/мл, соответственно, р<0,001). При дискриминантном анализе достоверность различий значений указанных показателей в выборках больных БА с наличием и отсутствием МЦН составила 99,0%, что позволило разработать совокупность вероятностных моделей диагностики МЦН:
d = 2,888 эозинофилы (в %) - 0,919 нейтрофилы (в %) - 3,801 клетки эпителия (в %), где: d – дискриминантная функция, граничное значение которой (-58,36). Мы пришли к выводу, что при значении d менее (-58,36) у больных БА можно предполагать наличие МЦН, а при d более (-58,36) – ее отсутствие. Вероятность ошибочной классификации составляет 17,0%.
d = 4,828 гистамин (мкг/мл) + 38,534 серотонин (мкг/мл), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой 5,29. Мы пришли к заключению, что при значении d более 5,29 у больных БА можно предполагать наличие МЦН, а при d менее 5,29 – отсутствие последней. Вероятность ошибочной классификации составляет 16,0%.
d = -2,901 малоновый диальдегид (ммоль/мл) + 35,511 токоферол (мкг/мл), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой 22,15. Мы пришли к выводу, что при значении d менее 22,15 у больных БА можно предполагать наличие МЦН, а при d более 22,15 – ее отсутствие. Вероятность ошибочной классификации составляет 10,0%.
В целом ряде работ можно почерпнуть сведения относительно того, что увеличение количества ТБС, изменение его физико-химических свойств в сторону повышения вязкости и адгезивности сопровождается снижением эффективности как кашлевого клиренса, так и МЦК (В.А.Добрых и соавт, 1999; М.Т.Луценко и соавт., 2002; С.В.Тришина, Н.Н.Каладзе, 2003; Б.И.Козлов, 2005; В.И.Кобылянский, Е.Ю.Окунева, 2006; J.V.Fahy et.al., 2000). При анализе характера поведения кривых и показателей ВЭС секрета бронхов у 15 здоровых лиц и 188 больных БА, нами выявлено статистически достоверное ухудшение физических характеристик ТБС у пациентов с астмой в сравнении с параметрами, установленными у здоровых лиц. В выборке здоровых лиц показатель ВР секрета составлял 0,029±0,0025 с, у пациентов с БА – 0,059±0,0081 с (р<0,001). В общей совокупности больных отмечалось возрастание частоты встречаемости физически неоднородного секрета до 34,3±2,8%, а у здоровых участников исследования физически «аномальный» ТБС обнаруживался только в 18,2±2,1% случаев (р<0,001). Нарушения оптимальных физических характеристик ВЭС секрета бронхов значительно влияли на параметры МЦК. У пациентов с нормальными показателями МЦК средние значения ВР образцов ТБС, хотя и превышали параметры в группе здоровых лиц, статистически достоверных отличий между ними мы не зафиксировали (0,038±0,004 и 0,029±0,0025 с, соответственно, р>0,05). Вместе с тем, у больных с МЦН суммарные значения ВР секрета находились в пределах 0,066±0,009 с, достоверно превышая показатели у пациентов с отсутствием МЦН (p<0,01) и здоровых лиц (p<0,001). В общей совокупности больных была установлена обратная корреляционная зависимость МЦК от ВР секрета (r=-0,20; р<0,05). Выраженность такой связи по-разному проявлялась в выборках пациентов с различной степенью МЦН. Учитывая результаты обследования здоровых лиц, за диапазон «нормальных» значений ВР секрета были взяты изменения, находящиеся в пределах М-1,65 (=0,0096). При отклонении параметра на величину, превышающую установленную границу (0,044 с), диагностировали нарушение ВЭС (увеличение ВР секрета).
Установлено, что из 46 пациентов с МЦН III степени только у 3 (7%) больных были зафиксированы нормальные значения ВР (менее 0,044 с). У 21 (46%) больного в этой выборке нарушения ВЭС секрета бронхов характеризовались как выраженные (ВР более 0,077 с), у 16 (35%) пациентов – как значительные (ВР пределах 0,059-0,077 с), а у остальных 6 (13%) больных с МЦН III степени установлены умеренные нарушения ВЭС (ВР в пределах 0,044-0,058 с). Среди 68 больных с МЦН II степени только в 2 (3%) случаях установлены нормальные значения ВР, у 9 (13%) пациентов степень нарушения ВЭС секрета была умеренной, а у остальных больных в 49 (72%) случаях отмечалось значительное, и в 8 (12%) – выраженное увеличение ВР секрета. Из 52 больных с наличием МЦН I степени у 33 (64%) преобладали умеренные нарушения ВЭС секрета (2=7,53; р<0,01), у 8 (15%) больных обнаружено значительное повышение ВР, и у 11 (21%) пациентов значения ВР находились в нормальных интервалах. Из 22 больных с отсутствием МЦН у 15 (68%) пациентов значения ВР секрета не были изменены, а у остальных 7 (32%) увеличение было умеренным.
Известно, что снижение цилиарной активности МЭ играет важную роль в формировании МЦН и является точным функциональным показателем, характеризующим недостаточность эскалаторной функции МЦС (Г.И.Непомнящих, 1979; Б.И.Гельцер, 1994; J.A.Elias, 2000; D.Davies et al., 2003). Для выяснения степени влияния цилиарной дискинезии на выраженность МЦН была изучена поверхность биоптатов слизистой оболочки бронхов у 155 больных БА и 10 практически здоровых лиц. У всех здоровых участников исследования на поверхности биоптатов были обнаружены обширные зоны функционально активного МЭ, средняя частота биения ресничек составляла 9,86±0,45 Гц. У больных астмой, в отличие от здоровых лиц, частота биения была значительно ниже (4,39±0,42 Гц; р<0,001), и статистически достоверно ухудшалась с возрастанием степени МЦН. Кроме того, у больных БА были установлены нарушения функционирования цилиарного аппарата: различное по частоте биение ресничек близлежащих клеток (динамическая гетерогенность); неритмичное и нестабильное по высоте взмаха колебание; биение ресничек одной клетки с различной частотой, вплоть до полной кратковременной остановки.
Наиболее высокая средняя частота биения ресничек МЭ зарегистрирована в выборке больных с отсутствием МЦН (6,91±0,72 Гц), хотя и она была снижена в сравнении со здоровыми лицами (р<0,01). У пациентов с МЦН I степени цилиарная активность МЭ была еще ниже (5,32±0,25; р<0,05 по отношению к больным с отсутствием МЦН). Крайне низкая частота биения ресничек установлена у больных с МЦН III степени (2,21±0,20 Гц, р<0,001 по отношению к больным с отсутствием МЦН), и низкая – в выборке пациентов с МЦН II степени (3,40±0,41 Гц; р<0,001 по отношению к больным с отсутствием МЦН).
Изучена сопряженность тяжести МЦН и степени цилиарной дискинезии у больных БА. Учитывая результаты обследования здоровых лиц, за диапазон «нормальных» значений частоты биения ресничек МЭ были взяты изменения, находящиеся в пределах М-1,65 (=1,42). При отклонении параметра на величину, превышающую установленную границу (менее 7,5 Гц), диагностировали снижение частоты биения ресничек МЭ.
Обнаружено, что из 42 пациентов с МЦН III степени, у 34 (81%) больных нарушения цилиарной активности были выраженными (менее 2,8 Гц), в том числе у 5 (12%) пациентов за счет снижения их частоты биения, у 29 (69%) – вследствие тотальной акинезии или полной редукции ресничек. У 6 (14%) пациентов с МЦН III степени установлена значительная степень цилиарной дисфункции (в пределах от 5,7 до 2,8 Гц), и только у 2 (5%) зафиксирована умеренное снижение частоты биения ресничек МЭ (в пределах от 7,5 до 5,6 Гц).
Из 55 больных с наличием II степени МЦН только в 6 (11%) случаях снижение частоты биения ресничек МЭ было умеренным, у 22 (40%) пациентов отмечалась значительная, и у 27 (49%) – выраженная степень цилиарной дискинезии. У 25 (46%) больных с выраженным нарушением двигательной функции МЭ на поверхности биоптатов наблюдалась полное отсутствие цилиарной активности, вместе с тем среди больных с МЦН II степени количество установленных случаев с такой морфофункциональной картиной было достоверно ниже, чем в выборке пациентов с МЦН III степени (2=5,37; р<0,05).
Среди 39 больных с МЦН I степени у 20 (51%) пациентов установлена умеренная степень снижения частоты биения ресничек МЭ, в 4 (10%) случаях обнаружена значительная степень цилиарной дисфункции, а у 6 (15%) значения частоты биения были в пределах «нормы». У 9 (23%) больных было обнаружено выраженное снижение частоты биения ресничек, среди них у 4 (10%) пациентов – за счет тотальной акинезии.
Наиболее благоприятная морфофункциональная картина наблюдалась у больных БА с нормальными показателями МЦК. Среди них, у 13 (68%) пациентов имелась относительно высокая частота биения ресничек МЭ (2=5,15; р<0,05), у 3 (16%) больных выявлено умеренное снижение частоты биения, у 1 (5%) пациента – значительная цилиарная дискинезия, и у 2 (11%) установлена тотальная акинезия ресничек МЭ бронхов.
Выраженность цилиарной дисфункции у больных БА была связана с активностью воспаления в слизистой оболочке бронхов. Тесные взаимоотношения прослеживались между снижением частоты биения ресничек МЭ и высокими значениями ИАЭ у больных с МЦН III степени (г=-0,51; р<0,01) и МЦН II степени (г=-0,40; р<0,05). У пациентов с МЦН I степени установлена умеренная обратная корреляционная зависимость между низкими показателями ИАЭ и повышением частоты биения ресничек МЭ (г=-0,34; р<0,05), а у больных БА с отсутствием МЦН выраженность такой связи возрастала (г=-0,60; р<0,01).
Корреляционные взаимосвязи прослеживались между снижением частоты биения ресничек МЭ и высокими значениями ВР секрета у больных с МЦН III степени (г=-0,39; р<0,05) и МЦН II степени (г=-0,36; р<0,05). У пациентов с МЦН I степени была установлена обратная корреляционная зависимость между низкими показателями ВР и достаточно высокой частотой биения ресничек МЭ (г=-0,40; р<0,05), аналогичная связь имелась у больных БА с отсутствием МЦН (г=-0,52; р<0,05).
Для расширения возможности диагностики МЦН у больных БА предлагается вероятностная математическая модель, основанная на использовании дискриминантного анализа. При его проведении между выборками больных с наличием и отсутствием МЦН достоверность различий по показателям частоты биения ресничек МЭ, ВР секрета и ИАЭ составила 100,0%. Разработано дискриминантное уравнение:
d = 0,044 ИАЭ (в % от макс. значения) + 0,60 ВР секрета (с) - 1,641 частота биения ресничек МЭ (Гц), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой (-11,09). Мы считаем, что при d более (-11,09) у больных БА можно предполагать наличие МЦН, при d менее (-11,09) – ее отсутствие. Вероятность ошибочной классификации составляет 6,0%.
У больных БА в формировании снижения эффективности МЦК, кроме механизма индуцирования воспаления, БГР и нарушения проходимости ДП, существенная роль принадлежит проявлениям другого феномена – адренергического дисбаланса (Г.Б.Федосеев, 1995; Б.И.Шмушкович, 1997; F.Qing et al., 1997; E.R.Sutherland, R.J.Martin, 2003). Последний, с современных позиций, рассматривается в виде снижения -адренореактивности и повышения -адренореактивности не только эффекторных клеток ДП, но и клеток периферической крови, как следствие воспаления и приема 2-агонистов (Б.И.Шмушкович, 1997; V.M.Keatings et al., 1997; T.Oguma et al., 2006).
Функциональная способность БАР исследована у 19 здоровых лиц и 92 больных БА. Прирост цАМФ в лимфоцитах периферической крови после стимуляции адреналином у большинства больных БА оказался более низким (48,7±2,1 пмоль/106 клеток), чем у здоровых добровольцев (72,1±3,6 пмоль/106 клеток). В общей совокупности больных БА установлена взаимосвязь между цАМФ и ИАЭ (r=-0,65; р<0,001), цАМФ и ОФВ1 (r=0,44; р<0,01), цАМФ и МЦК (r=0,42; р<0,01).
Был изучен характер влияния функции БАР на МЦК. В выборке из 16 пациентов с нормальными показателями МЦК средние значения цАМФ статистически достоверно не отличались от параметров у здоровых лиц (66,3±3,1 и 72,1±3,6 пмоль/106 клеток, соответственно, p>0,05). У 76 больных БА с наличием МЦН суммарные значения показателей цАМФ в лимфоцитах периферической крови составили 41,2±3,8 пмоль/106 клеток и были значительно ниже, чем у пациентов с отсутствием МЦН и здоровых лиц (p<0,001). Среди больных с МЦН наиболее низкие показатели цАМФ были установлены в выборке из 23 пациентов с МЦН III степени (26,1±3,2 пмоль/106 клеток) и в выборке из 31 больного с МЦН II степени (43,6±4,0 пмоль/106 клеток). У 22 пациентов с МЦН I степени функциональная способность БАР была снижена в сравнении с показателями у больных с отсутствием МЦН (56,4±2,0; р<0,05). В общей совокупности больных БА зарегистрирована корреляция между частотой биения ресничек МЭ и цАМФ (r=0,30; р<0,05), обратная корреляция между ВЭС секрета и цАМФ (r=-0,35; р<0,01). При проведении дискриминантного анализа в выборках больных БА с наличием и отсутствием МЦН установлены достоверные отличия по параметрам цАМФ, ИАЭ, ВР секрета и частоты биения ресничек МЭ. Достоверность различия выборок по указанным показателям составила 99,5%. Для диагностики МЦН разработано дискриминантное уравнение:
d = -0,840 ВР секрета (с) - 0,062 уровень цАМФ в лимфоцитах периферической крови + 0,016 ИАЭ (в % от макс. значения) - 1,582 частота биения ресничек МЭ (Гц), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой (-14,56). Мы считаем, что при d более (-14,56) у больных БА можно предполагать наличие МЦН, при d менее (-14,56) – отсутствие МЦН. Вероятность ошибочной классификации 12,0%.
Исследованы биоптаты слизистой оболочки на уровне среднедолевого бронха у 155 больных БА и 10 практически здоровых лиц. У всех здоровых лиц слизистая оболочка сохраняла нормальный план строения, морфологические признаки воспалительной реакции отсутствовали. У 146 (94%) больных были выявлены воспалительные изменения в слизистой оболочке бронхов, сочетающиеся ее структурной перестройкой различной степени выраженности. Если у здоровых лиц не было обнаружено выраженных изменений в строении эпителиального пласта, то у 73 (47%) больных БА нарушения характеризовались необратимыми изменениями морфологической структуры слизистой оболочки в виде метаплазии и атрофии эпителия. Гистологическая картина в биоптатах позволила у всех больных БА установить морфологический диагноз хронического бронхита. В общей совокупности из 155 больных морфологическая форма катарального бронхита была определена у 65 (42%), катарально-склерозирующего бронхита – у 62 (40%), склерозирующего бронхита – у 22 (14%) пациентов.
Для изучения вклада структурных морфологических нарушений в тяжесть МЦН была создана модель из 92 больных БА, которым выполнен полный комплекс эндоскопической и морфофункциональной диагностики. Группы были сформированы в зависимости от выраженности функциональных проявлений недостаточности МЦК. В 1-ю группу вошли 14 (15%) больных с отсутствием МЦН, во 2-й группе находились 20 (22%) пациентов с наличием МЦН I степени; 3-ю группу составили 38 (41%) больных с МЦН II степени, 4-я группа состояла из 20 (22%) пациентов с МЦН III степени.
Нарастание тяжести МЦН у больных БА было обусловлено снижением функциональной способности ресничек МЭ наряду с избыточной вязкостью секрета бронхов, при этом у пациентов с выраженным угнетением скорости МЦК установлены максимальные проявления такого дисбаланса (табл. 3).
Таблица 3
Сравнительная характеристика средних значений показателей МЦК, частоты биения ресничек МЭ, ВР секрета бронхов и ИАЭ в группах
больных БА с различной выраженностью МЦН
| Показатели | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | 4-я группа |
| МЦК, % за 1 час | 40,7±1,4 | 35,3±1,9* | 29,7±2,5*** | 17,5±3,8*** |
| Частота биения ресничек МЭ, Гц | 7,19±0,25 | 5,31±0,74* | 4,46±0,60** | 2,33±0,21*** |
| ВР секрета, с | 0,027±0,008 | 0,039±0,008 | 0,058±0,009* | 0,077±0,015** |
| ИАЭ, % от макс. | 13,3±1,6 | 24,8±4,7* | 44,2±4,5*** | 55,2±3,4*** |
Примечание. Здесь и в табл. 4: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001 – достоверность различий с больными 1-й группы.
Установлена зависимость МЦН от тяжести структурных морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов (табл. 4).
Таблица 4
Сравнительная характеристика средних значений морфометрических показателей бронхобиоптатов в группах больных БА с различной выраженностью МЦН
| Показатели | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | 4-я группа |
| Высота реснитчатой каймы МЭ, мкм | 6,15±0,22 | 4,97±0,18* | 3,47±0,32** | 2,16±0,35*** |
| Высота эпителия, мкм | 26,6±1,8 | 31,9±1,2* | 37,2±2,7** | 36,6±4,1* |
| Толщина базальной мембраны, мкм | 3,25±0,19 | 3,38±0,13 | 4,09±0,34* | 8,03±0,51*** |
Несмотря на разнообразную морфологическую картину, в общей совокупности больных БА были выявлена достоверная взаимосвязь между МЦК и высотой реснитчатой каймы (r=0,24; р<0,05), толщиной базальной мембраны (r=-0,33; p<0,01), высотой эпителиального пласта (r=-0,25; p<0,05). Корреляционный анализ продемонстрировал наличие высокой достоверной зависимости МЦК от ИАЭ (r=-0,45; p<0,001), выраженности цилиарной дискинезии (r=0,51; p<0,001) и повышения ВЭС секрета (r=-0,29; p<0,01).
С учетом установленных корреляций построено уравнение регрессии:
МЦК (% за 1 час) = 23,0 - 84,0 ВР секрета (с) + 1,80 частота биения ресничек МЭ (Гц) + 0,64 высота реснитчатой каймы (мкм).
Уравнение отражает степень зависимости МЦК от ВЭС секрета и морфофункционального состояния реснитчатого аппарата бронхов. Регрессия объясняет 83,4% дисперсии МЦК. Значимость регрессии составляет 99,0%.
Таким образом, установленные корреляции в полной мере отражают характер взаимоотношений состояния функции МЦК и тяжести воспалительных и перестроечных процессов в ДП у больных БА, что не противоречит результатам исследований других авторов (N.H.T.Ten Hacken et al., 2003; H.Nagai, 2005; A.James, 2005). Мы считаем, что МЦН является чувствительным функциональным «индикатором неблагополучия» состояния ДП у больных БА, поскольку тяжесть МЦН тесно связана с выраженностью воспаления и РМ бронхов. На наш взгляд, своевременная диагностика МЦН может являться существенным дополнительным критерием оценки характера течения астмы.
При разделении общей совокупности больных БА на две выборки – с наличием и отсутствием МЦН, между ними были установлены статистически достоверные различия по изучаемым параметрам (табл. 5).
Таблица 5
Различия средних значений показателей в выборках
больных БА с наличием и отсутствием МЦН
| Показатели | Наличие МЦН | Отсутствие МЦН | р |
| МЦК, % за 1 час | 28,4±2,0 | 40,7±1,4 | <0,001 |
| ВР секрета, с | 0,063±0,009 | 0,027±0,008 | <0,01 |
| Частота биения ресничек МЭ, Гц | 4,05±0,43 | 7,19±0,25 | <0,001 |
| ИАЭ, % от макс. | 42,8±4,9 | 13,3±1,6 | <0,001 |
| Высота реснитчатой каймы, мкм | 3,48±0,35 | 6,15±0,22 | <0,001 |
| Высота эпителия, мкм | 36,1±2,7 | 26,6±1,8 | <0,01 |
| Толщина базальной мембраны, мкм | 5,22±0,30 | 3,25±0,19 | <0,001 |
В результате дискриминантного анализа, проведенного в выборках больных БА с наличием и отсутствием МЦН, достоверность различия по указанным выше параметрам составила 99,9%, что позволило разработать способ диагностики МЦН. Применив данную вероятностную модель диагностики, можно условно установить наличие или отсутствие МЦН, не используя трудоемкий и дорогостоящий радиоаэрозольный метод определения МЦК. Диагностика МЦН осуществляется решением дискриминантного уравнения:
d = 0,075 ИАЭ (в % от макс. значения) + 11,870 ВР секрета (с) - 2,167 частота биения ресничек МЭ (Гц) + 0,447 высота реснитчатой каймы (мкм) + 0,094 высота эпителия (мкм) - 0,381 толщина базальной мембраны (мкм), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой (-10,17). Мы пришли к выводу, что при значении d менее (-10,17) можно судить об отсутствии МЦН, при d более (-10,17) у больных БА предполагается наличие МЦН. Вероятность ошибочной классификации 4,7%.
Учитывая различную оснащенность учреждений здравоохранения, для повседневной клинической практики можно использовать более доступное с методической точки зрения уравнение:
d = -0,620 высота эпителия (мкм) + 11,095 высота реснитчатой каймы МЭ (мкм) - 2,637 толщина базальной мембраны (мкм), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой 12,40. Мы пришли к вводу, что при значении d более 12,40 можно диагностировать отсутствие МЦН, при значении d менее 12,40 у больных БА предполагается наличие МЦН. Вероятность ошибочной классификации 14,6%.
Для выяснения роли МЦН в формировании фармакотерапевтической резистентности больных БА к стандартной базисной терапии, исходно была сформирована совокупность из 130 пациентов, в которую вошли 32 больных с легким течением заболевания, 58 пациентов с астмой средней степени тяжести, и 40 больных тяжелой БА. Все пациенты получали базисную терапию в соответствии с рекомендациями GINA (2006-2008), основанную на ступенчатом или пошаговом подходе. Предшествующая базисная терапия у 43% больных носила нерегулярный характер, 20% пациентов принимали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) только в периоды обострения болезни, у 5% диагноз БА был установлен впервые.
При поступлении в стационар лечение подвергалось корректировке с учетом тяжести клинико-функциональных симптомов астмы. В дальнейшем у 75 (58%) больных в качестве препаратов выбора для базисной ингаляционной кортикостероидной терапии были использованы бекламетазона дипропионат (Беклазон эко, «Norton Waterford», Ирландия), флутиказона пропионат (Фликсотид, «Glaxo Smith Kline», Великобритания) или будесонид (Пульмикорт турбухалер, «AstraZeneca», Швеция/Великобритания), обладающие высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и мощной противовоспалительной активностью. Остальные 55 (42%) больных получали комбинированный препарат сальметерол/флутиказона пропионат (Серетид, «Glaxo Smith Kline», Великобритания). У части пациентов с тяжелым течением БА, в соответствии с отечественной формулярной системой, ИГКС сочетали с системными глюкокортикостероидами (СГКС). В качестве СГКС применяли пероральный преднизолон в среднесуточной дозе 0,5 мг/кг коротким курсом (Ю.С.Ландышев и соавт., 2001). Пациентов со стероидорезистентностью исключали из исследования. Использовали бронхолитические препараты короткого действия (фенотерол, сальбутамол) или фенотерол/ипратропия бромид в количестве 4-6 доз/сут. У 38 (29%) пациентов бронхолитическая терапия осуществлялась пролонгированным 2-агонистом сальметеролом в дозе 50 мкг/сут, в два приема с интервалом 12 часов. Обследование проводили при первичном поступлении пациентов, а затем через 12 и 48 недель лечения и наблюдения. Для самостоятельной оценки уровня контроля пациенты использовали стандартный тест по контролю над астмой «Asthma control taste». Оценка проводилась за период 4 недель по системе баллов. Результат в 25 баллов свидетельствовал о полном контроле над симптомами астмы, от 20 до 24 баллов – о частичном контроле, менее 20 баллов – об отсутствии контроля БА.
Установлено, что у больных тяжелой БА после 48 недель лечения восстановление цилиарной активности МЭ происходит наименее активно, что обусловлено персистированием хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов, дискринией и отсутствием тенденции к снижению вязкости ТБС. Неполное восстановление структуры слизистой оболочки бронхов и мукоцилиарного аппарата, в совокупности с выраженными патофизиологическими нарушениями, обусловливает недостаточную обратимость измененного интегрального показателя МЦК в ответ на 48 недельную терапию. Так, в общей совокупности больных БА после 48 недель лечения количество пациентов с отсутствием МЦН увеличилось с 14 до 25 (2=3,93; р<0,05), число больных с МЦН I степени повысилось с 20 до 33 (2=4,47; р<0,05), значительно снизилось количество пациентов с МЦН II степени с 38 до 21 (2=7,21; р<0,01). Вместе с тем, число пациентов с МЦН III степени уменьшилось с 20 только до 13 человек (2=1,80; р>0,05), что свидетельствует о недостаточной обратимости изначально низкого МЦК в ответ на длительную базисную терапию.
В результате 48 недельного мониторинга у 92 больных БА, полностью завершивших наблюдение, определены значительные различия ответа на стандартную базисную терапию по параметрам количества дневных и ночных симптомов астмы, потребности в препаратах для купирования приступов, вариабельности ПСВ. Проведена оценка эффективности противоастматической терапии в зависимости от степени тяжести заболевания (табл. 6).
Таблица 6
Эффективность базисной терапии у больных с различной тяжестью течения БА
| Показатели эффективности | Легкое течение (n=24) | Средней тяжести (n=48) | Тяжелое течение (n=20) |
| Полный контроль | 10 (41,6%) | 2 (4,2%) | - |
| Частичный контроль | 13 (54,2%) | 31 (64,6%) | 9 (45,0%) |
| Отсутствие контроля | 1 (4,2%) | 15 (31,3%) | 11 (55,0%) |
Полный или частичный контроль над симптомами астмы был получен у 23 (96%) из 24 пациентов с исходно установленным легким течением БА, у 33 (69%) из 48 больных среднетяжелой астмой и только у 9 (45%) из 20 больных тяжелой БА. В итоге, у 65 (71%) участников исследования установлена фармакотерапевтически контролируемая или частично контролируемая астма (группа А), у 27 (29%) больных течение болезни расценено как неконтролируемое (группа В). Методом ретроспективного анализа у больных в указанных группах были зафиксированы статистически значимые отличия параметров исходных клинико-функциональных симптомов и зарегистрирована их динамика изменения в течение 48 недель терапии (табл. 7).
У больных группы А в течение всего периода наблюдения преимущественно сохранялась клиническая ремиссия БА, показаний к госпитализации не возникало, коррекция лечения осуществлялась в амбулаторных условиях. Принципиально иной была картина течения заболевания у больных в группе В. Клинические проявления астмы у них отличались частыми и тяжелыми обострениями, требующими лечения в условиях стационара, необходимостью увеличения дозы ИГКС и частого подключения СГКС. У 7 (26%) больных оставалась потребность в постоянном приеме СГКС (средняя доза преднизолона по истечении 48 недель составила 5,2±0,3 мг/сут, начальная – 12,4±1,2 мг/сут), у 14 (52%) пациентов, несмотря на использование максимально высоких доз ИГКС, периодически возникала необходимость в назначении коротких курсов СГКС (от 7 до 14 дней) в дозе, не превышающей 15 мг/сут преднизолона. Характерным для 19 (70%) больных в группе В было постоянное наличие клинические признаков МЦН (хрипы при аускультации, непродуктивный кашель, выделение вязкой мокроты), поэтому в арсенал медикаментозных средств дополнительно пришлось подключать муколитические и мукорегулирующие препараты, лечебные бронхоскопии.
Таблица 7
Сравнительная характеристика средних значений основных клинико-функциональных и эндоскопических показателей в группах больных БА
в процессе 12 и 48 недель мониторирования
| Показатели | Исходные | Через 12 недель | Через 48 недель | |||
| группа А (n=65) | группа В (n=27) | группа А (n=65) | группа В (n=27) | группа А (n=65) | группа В (n=27) | |
| Дневные симп-томы, число/сут | 3,82±0,79 | 7,21±1,20* | 0,85±0,14 | 4,91±1,33** | 0,11±0,09 | 3,15±1,02** |
| Ночные симп-томы, число/сут | 0,80±0,11 | 1,42±0,27* | 0,28±0,10 | 1,12±0,39* | 0,03±0,01 | 0,49±0,14** |
| Препараты для купирования приступов, инг/сут | 3,39±0,14 | 5,72±0,91* | 1,01±0,22 | 3,93±0,85** | 0,10±0,03 | 2,04±0,68** |
| Вариабельность ПСВ, % | 26,2±3,1 | 52,3±5,1*** | 12,6±1,0 | 38,7±4,9*** | 6,1±0,3 | 36,2±5,0*** |
| ОФВ1, % от долж. | 71,2±3,1 | 63,0±2,4* | 85,2±3,3 | 68,2±3,9** | 89,1±4,2 | 69,6±5,0** |
| ИАЭ, % от макс. | 26,0±3,0 | 55,4±4,2*** | 14,8±2,2 | 25,0±2,6** | 15,1±2,9 | 25,0±3,4* |
Примечание. * - р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001 – уровни значимости различий показателей между группами А и В на различных этапах наблюдения.
У больных в группе А к 12 неделе наблюдения параметры ОФВ1 значительно увеличились в сравнении с исходными значениями, и на протяжении всего периода исследования были достоверно выше, чем у пациентов в группе В (табл.7). К завершению наблюдения у 30 (46%) больных группы А была достигнута полная ликвидация признаков обострения эндобронхита, у 28 (43%) пациентов отмечалась существенная положительная динамика с сохранением остаточных явлений обострения воспалительного процесса, и только у 7 (11%) больных не получено изменений в эндоскопической картине. В то же время, у 8 (30%) пациентов группы В выявлялись признаки обострения воспалительного процесса, частичная регрессия воспаления отмечена у 17 (63%) больных, а у 2 (7%) пациентов наблюдалась отрицательная динамика. У 19 (70%) больных в группе В содержание эозинофилов и нейтрофилов в БАЛЖ к 48 неделе оставалось значительно более высоким, чем у пациентов в группе А.
К завершению наблюдения между больными в изучаемых группах сохранялись достоверно значимые различия практически по всем показателям, в той или иной мере характеризующим деятельность МЦС. Наиболее существенные сдвиги среди рассматриваемых параметров МЦС произошли в активизации цилиарной активности МЭ. У больных в группе В, наряду с отсутствием значимой динамики морфологических изменений, сохранялись выраженные нарушения цилиарной активности МЭ и оставались довольно высокими показатели ВЭС секрета бронхов. При этом, значения МЦК у больных с неконтролируемым течением астмы, хотя и достоверно повысились в сравнении с исходными показателями, но были гораздо ниже, чем у больных в группе А, что указывало на недостаточную обратимость МЦК под действием базисной терапии (табл. 8).
Таблица 8
Сравнительная характеристика средних значений показателей деятельности МЦС в группах больных БА с различным ответом на 48-недельную терапию
| Показатели | Исходные | Через 48 недель | р1, р2 | ||
| группа А (n=65) | группа В (n=27) | группа А (n=65) | группа В (n=27) | ||
| Частота биения ресничек МЭ, Гц | 4,30±0,41 | 2,75±0,12*** | 6,15±0,24 | 3,97±0,89* | р1<0,001 р2>0,05 |
| Высота реснитчатой каймы, мкм | 4,82±0,29 | 2,56±0,36*** | 5,24±0,75 | 2,83±0,50** | р1>0,05 р2>0,05 |
| ВР секрета, с | 0,042±0,012 | 0,074±0,006* | 0,035±0,005 | 0,053±0,007* | р1>0,05 р2<0,05 |
| МЦК, % за 1 час | 31,8±2,1 | 20,2±2,5** | 39,3±1,4 | 28,2±2,9** | р1<0,01 р2<0,05 |
Примечание: * - р<0,05; **- р<0,01; *** - р<0,001 – уровни значимости различий показателей между группами А и В на различных этапах наблюдения; р1 – уровень значимости различий исходных показателей и через 48 недель терапии в группе А; р2 – уровень значимости различий исходных показателей и через 48 недель терапии в группе В.
В группе А при завершении наблюдения доля пациентов с сохраняющимися признаками МЦН составляла 66%, в то время как МЦН в группе В определялась у 89% больных (2=4,98; р<0,05). Оценочный риск развития неконтролируемой БА в выборке пациентов с наличием МЦН составил 0,36, в выборке больных с отсутствием МЦН – 0,12. Таким образом, оценочный относительный риск формирования неконтролируемой астмы, связанный с МЦН, составил 3,0 (другими словами, вероятность развития неконтролируемой астмы у больных, течение болезни которых подвержено влиянию МЦН, в три раза выше, чем у пациентов с отсутствием МЦН). При этом выраженность проявлений МЦН у больных с неконтролируемой БА оставалась более высокой (табл. 9).
Таблица 9
Характер обратимости МЦН в группах больных БА с различным ответом на 48-недельную терапию (количество больных в абсолютных значениях и %)
| Показатели | Исходные | Через 48 недель | ||
| группа А (n=65) | группа В (n=27) | группа А (n=65) | группа В (n=27) | |
| МЦН отсутствует | 13 (20,0) | 1 (3,7)* | 22 (33,8) | 3 (11,1)* |
| МЦН I степени | 18 (27,7) | 2 (7,4)* | 25 (38,5) | 8 (29,6) |
| МЦН II степени | 27 (41,5) | 11 (40,7) | 15 (23,1) | 6 (22,2) |
| МЦН III степени | 7 (10,8) | 13 (48,1)** | 3 (4,6) | 10 (37,0)** |
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001 – уровни значимости различий показателей между группами А и В на различных этапах наблюдения.
Действительно, если в группе А завершению наблюдения МЦН III и II степени сохранялась только у 18 (28%) больных, то в группе В уже у 16 (59%) пациентов (2=8,15; р<0,01). При этом относительный риск формирования неконтролируемой БА у пациентов с наличием МЦН III и II степени составил 2,61, а у больных с МЦН I степени – только 0,75. Таким образом, среди пациентов с наличием МЦН, именно МЦН III и II степени оказывала существенное влияние на исходы лечения. Атрибутивный риск развития неконтролируемой БА у пациентов с МЦН III и II степени составил 0,62. Следовательно, у 60% больных с МЦН III и II степени формирование неконтролируемой БА непосредственно связано с данным прогностическим фактором.
В результате дискриминантного анализа было установлено, что группы А и В изначально, с достоверностью 99,0% различались по интегральному показателю МЦК. На основании установленных закономерностей разработана эвристическая модель прогнозирования предполагаемого уровня фармакотерапевтического контроля БА с использованием дискриминантного уравнения:
d = -0,651 МЦК (% за 1 час), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой (-17,52). Мы пришли к заключению, что при d менее (-17,52) можно прогнозировать фармакотерапевтически контролируемое или частично контролируемое течение БА, при d более (-17,52) можно прогнозировать фармакотерапевтически неконтролируемое течение астмы с вероятностью правильного прогноза 92,5%.
При дискриминантном анализе между указанными группами были установлены не менее значимые различия по исходным параметрам, тесно взаимосвязанным с интегральным показателем МЦК. Для прогнозирования предполагаемого уровня фармакотерапевтического контроля над течением БА предлагается применять дискриминантное уравнение:
d = -0,468 ИАЭ (% от макс. значения) - 180,08 ВР секрета (с) + 0,513 высота реснитчатой каймы (мкм) + 0,210 частота биения ресничек МЭ (Гц), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой (-20,34). Мы считаем, что при значении d более (-20,34) можно прогнозировать фармакотерапевтически контролируемое или частично контролируемое течение БА, при d менее (-20,34) можно прогнозировать фармакотерапевтически неконтролируемое течение астмы с вероятностью правильного прогноза 94,1%.
Важным механизмом развития РМ бронхов, определяющим выраженность нарушений деятельности МЦС, является нарушение обмена арахидоновой кислоты с гиперпродукцией цистеиновых лейкотриенов. Современные возможности воздействия на ключевые метаболические звенья морфофункциональных нарушений при БА с применением антагонистов цистеиновых лейкотриенов позволяют активно вмешиваться в процессы перестройки ДП (И.В.Лещенко, Н.Д.Пономарева, 2007; A.James, 2005). Однако до настоящего времени сведения об использовании препаратов этой группы в качестве средств длительного контроля над персистирующей астмой нельзя считать исчерпывающими. Недостаточно изучено влияние антилейкотриеновых препаратов на структурные изменения слизистой оболочки ДП и функцию МЦК.
С целью изучения клинической эффективности зафирлукаста для коррекции МЦН и разработки способа прогнозирования дополнительного корригирующего эффекта зафирлукаста в отношении МЦН, в 12 недельное клиническое исследование были включены 68 больных с установленной смешанной формой БА (J 45.8), в том числе 25 мужчин и 43 женщины. В зависимости от вариантов терапии больные были разделены на группы. В 1-й группе 38 пациентов получали низкие или средние дозы флутиказона пропионата (Фликсотид, «Glaxo Smith Kline», Великобритания) в сочетании с ежедневным приемом зафирлукаста (Аколат, «AstraZeneca», Швеция/Великобритания) в суточной дозе 40 мг. Во 2-й группе 30 больных лечили только низкими или средними дозами флутиказона пропионата. Для купирования приступов применяли комбинированный бронходилататор (фенотерол/ипратропия бромид). Клинико-функциональное обследование осуществляли исходно и через 12 недель.
Результаты лечения больных БА свидетельствовали о достаточной эффективности предпринятой терапии в обеих клинических группах. Вместе с тем, более выраженные положительные изменения клинико-функциональных симптомов астмы и параметров МЦК были установлены среди пациентов, дополнительно принимавших зафирлукаст. Реализация такого эффекта происходила за счет аддитивного с ИГКС положительного влияния препарата на воспаление слизистой оболочки бронхов, функцию БАР и двигательную активность МЭ.
Средние значения МЦК в общей совокупности больных БА после лечения достоверно повысились (с 28,3±2,1 до 37,6±1,8% за 1 час, р<0,01), при этом показатели МЦК во 2-й группе оставались низкими относительно параметров, установленных после лечения у больных 1-й группы (33,0±1,8 и 38,0±1,6% за 1 час, соответственно, р<0,05). Здесь итоговые высокие средние значения показателей МЦК в сравнении с исходными свидетельствовали о более лучшей обратимости МЦН (табл. 10).
Таблица 10
Характер обратимости МЦН в группах больных БА в зависимости от вида
терапии (количество пациентов, абсолютные значения)
| Степень МЦН | 1-я группа (n=38) | 2-я группа (n=30) | 2 | р | ||
| исходные показатели | через 12 недель | исходные показатели | через 12 недель | |||
| МЦН отсутствует | 6 | 22** | 7 | 10 | 4,05 | <0,05 |
| I степень МЦН | 10 | 5* | 8 | 10 | 3,96 | <0,05 |
| II степень МЦН | 18 | 9* | 13 | 8 | 0,08 | >0,05 |
| III степень МЦН | 4 | 2 | 2 | 2 | 0,06 | >0,05 |
Примечание: * – р<0,05; ** – р<0,001; – достоверность различия между исходными показателями и после 12 недель лечения; 2 – значение критерия альтернативного распределения (Пирсона) показателей между больными в 1-й и 2-й группах после 12 недель терапии; р – достоверность различия между показателями у больных в 1-й и 2-й группах после 12 недель терапии.
Вместе с тем, были обнаружены различия реагирования МЦК на лечение и у больных 1-й группы. Среди них у 11 (29%) пациентов сохранялась МЦН II и III степени. С позиции оценки функции МЦС такой ответ на терапию был расценен как неудовлетворительный. С целью выяснения причин различной реакции МЦК на 12 недельную терапию зафирлукастом, больные 1-й группы по результатам лечения были разделены на две подгруппы. В подгруппу 1А были включены 27 пациентов с отсутствием или умеренными нарушениями МЦН I степени (удовлетворительный результат терапии). В подгруппу 1В вошли 11 больных с наличием МЦН II и III степени (неудовлетворительный результат терапии). При ретроспективном анализе в указанных подгруппах были выявлены достоверные различия как по исходным клинико-функциональным показателям, так и параметрам, характеризующим деятельность МЦС.
Так, у больных в 1В подгруппе в сравнении с пациентами в 1А подгруппе исходно выявлялось более выраженное снижение МЦК (21,4±2,5 и 34,6±2,0 % за 1 час, соответственно, р<0,001), низкий уровень цАМФ в лимфоцитах периферической крови (40,1±2,0 и 56,2±1,6 пмоль/106 клеток, соответственно, р<0,001), снижение функциональной активности ресничек МЭ бронхов (2,71±0,13 и 5,23±0,54 Гц, соответственно, р<0,001); наблюдались отличия в высоте реснитчатой каймы (2,02±0,29 и 5,88±0,52 мкм, соответственно, р<0,001), высоте эпителия (56,8±8,2 и 37,8±4,0 % за 1 час, соответственно, р<0,05), толщине базальной мембраны (8,9±1,63 и 4,8±0,92 мкм, соответственно, р<0,05). Наблюдались отличия исходных параметров и в эндоскопической картине – средние значения ИАЭ в 1В подгруппе составляли 55,2±4,8%, а в 1А подгруппе только 37,5±3,0% (р<0,01).
В результате дискриминантного анализа было установлено, что указанные выборки пациентов изначально различались по указанным параметрам с достоверностью 99,9%. На основании выявленных отличий разработаны математические модели прогнозирования эффективности зафирлукаста для коррекции МЦН у больных БА легкой и средней тяжести, для чего предлагается использовать следующие дискриминантные уравнения:
d = 2,128 МЦК (% за 1 час) - 1,238 уровень цАМФ в лимфоцитах периферической крови + 1,861 ИАЭ (% от макс. значения), где d - дискриминантная функция, граничное значение которой 51,91. Мы считаем, что при d менее 51,91 можно прогнозировать положительное влияние на МЦС сочетанной с ИГКС терапии зафирлукастом, при d более 51,91 можно предполагать резистентность МЦС к такой терапии с вероятностью правильного прогноза 89,0%.
d = 0,408 ИАЭ (% от макс. значения) - 0,407 частота биения ресничек МЭ (Гц) - 0,029 высота реснитчатой каймы (мкм) + 0,048 высота эпителия (мкм) + 0,469 толщина базальной мембраны (мкм), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой 13,38. Мы пришли к заключению, что при d менее 13,38 можно прогнозировать эффективное дополнительное воздействие зафирлукаста на МЦК, при d более 13,38 можно судить о резистентности МЦС к лечению с вероятностью правильного прогноза 92,5%.
Известно, что около 20% больных тяжелой БА с резистентностью к стандартным средствам базисной терапии, нарастающими признаками дыхательной недостаточности и формированием легочного сердца, страдают и ХОБЛ. Результаты исследований свидетельствуют о существенном терапевтическом эффекте тиотропия бромида у больных с сочетанием БА и ХОБЛ как при изолированном применении препарата, так и в комбинации с 2-агонистами (H.Magnussen et al., 2008). Вместе с тем, в литературе отсутствуют сведения, позволяющие установить характер влияния тиотропия на функцию МЦК и структурные изменения слизистой оболочки бронхов у такого рода пациентов.
С целью клинико-морфофункциональной и прогностической оценки эффективности тиотропия бромида для коррекции МЦН у больных БА в сочетании с ХОБЛ обследовано 67 больных – 50 (75%) мужчин и 17 (25%) женщин. Тяжесть БА и ХОБЛ определяли в соответствии с Международными согласительными документами по диагностике и лечению БА и ХОБЛ. У всех больных диагностирована смешанная форма БА (атопическая, инфекционно-аллергическая). Астма средней тяжести установлена у 40 (60%) пациентов, тяжелое течение БА – у 27 (40%) больных. ХОБЛ 2-й стадии выявлена у 35 (52%) пациентов, 3-й стадии – у 32 (48%) больных.
Критериями включения в исследование служили: диагноз БА и ХОБЛ, возраст 40 лет, стаж курения >10 пачек-лет, лечение ИГКС в течение 1 года до вхождения в исследование, постбронходилатационный ОФВ1<80% от должного, постбронходилатационное отношение ОФВ1/ФЖЕЛ <70%, бронходилатационный ответ 200 мл и 12% от добронходилатационного ОФВ1.
Исходное обследование проводили при условии достижения частичного фармакотерапевтического контроля над симптомами астмы, контрольное – на заключительных сроках стационарного лечения (через 3 недели) и через 12 недель от начала терапии. В зависимости от вида терапии среди больных были сформированы две группы. В 1-ю группу вошли 39 пациентов, с первых дней наблюдения дополнительно к традиционной терапии принимавших тиотропия бромид (Спирива, «Boehringer Ingelheim», Германия) через порошковый капсульный ингалятор «Handi Haler» («Boehringer Ingelheim», Германия) в дозе 18 мкг/сут в течение 12 недель. Указанный препарат больные использовали впервые. Во 2-й группе находились 28 пациентов, получавших только традиционную терапию. Группы были сопоставимы как в количественном отношении (2=3,61; р>0,05), так и по полу, возрасту, тяжести течения БА и ХОБЛ.
Анализ эффективности терапии установил ее хорошую результативность в обеих клинических группах, но более отчетливая динамика клинико-функциональных симптомов наблюдалась у пациентов, дополнительно к ИГКС принимавших тиотропий. Средние значения МЦК в общей совокупности больных БА в сочетании с ХОБЛ через 12 недель достоверно повысились (с 22,8±2,6 до 31,4±1,9% за 1 час, р<0,01), но не достигли «нормы». При этом показатели МЦК во 2-й группе оставались более низкими относительно параметров, установленных у больных 1-й группы, что указывало на недостаточную обратимость МЦК под действием лечения. Через 12 недель лечения среди 28 пациентов, получавших традиционную терапию, тяжесть МЦН снизилась только у 12 (43%) больных (2=0,07; р>0,05), в то время как из 39 пациентов, дополнительно принимавших тиотропия бромид, подобный эффект установлен у 24 (62%) больных (2=4,15; р<0,05).
Вместе с тем, и у больных 1-й группы были обнаружены значительные различия реагирования МЦК на лечение тиотропием. Среди них у 15 (38%) пациентов сохранялась МЦН II и III степени, что с позиции оценки функционирования МЦС было расценено как неудовлетворительный ответ на терапию. Для выяснения причин различной реакции МЦК на терапию тиотропия бромидом, больные 1-й группы по результатам лечения были разделены на две подгруппы. В подгруппу 1А были включены 24 пациента с отсутствием МЦН или МЦН I степени (удовлетворительный результат терапии). В подгруппу 1В вошли 15 больных с МЦН II и III степени (неудовлетворительный результат терапии).
При ретроспективном анализе между указанными подгруппами были выявлены достоверные различия как по исходным клинико-функциональным показателям, так и параметрам, характеризующим деятельность МЦС. Так, у больных в 1В подгруппе в сравнении с пациентами в 1А подгруппе исходно выявлялось более выраженное снижение МЦК (15,4±1,8 и 30,7±3,3 % за 1 час, соответственно, р<0,001) и частоты биения ресничек МЭ (2,32±0,15 и 5,14±0,68 Гц, соответственно, р<0,001). Между подгруппами 1В и 1А выявлены различия в высоте реснитчатой каймы (1,74±0,53 и 3,03±0,19 мкм, соответственно, р<0,05), высоте эпителия (64,2±9,8 и 40,3±5,9 мкм, соответственно, р<0,05), толщине базальной мембраны (9,65±2,52 и 3,38±0,98 мкм, соответственно, р<0,05), величине ИАЭ (53,5±2,9 и 35,2±4,2%, соответственно, р<0,01).
В результате дискриминантного анализа было установлено, что указанные выборки пациентов изначально, с достоверностью 99,9% различались по интегральному показателю МЦК. Разработан способ прогнозирования эффективности титропия бромида для коррекции МЦН у больных БА в сочетании с ХОБЛ с использованием дискриминантного уравнения:
d = -0,597 МЦК (% за 1 час), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой составляет (-13,42). Мы считаем, что при d менее (-13,42) у больных БА в сочетании с ХОБЛ можно прогнозировать положительный эффект тиотропия бромида в отношении МЦК, при d более (-13,42) можно предполагать наличие резистентности МЦС к терапии тиотропия бромидом с вероятностью правильного прогноза 89,5 %.
При дискриминантном анализе между подгруппами 1А и 1В были установлены статистически значимые различия по исходным параметрам, характеризующим выраженность воспаления, РМ и тесно взаимосвязанным с интегральным показателем МЦК. Для прогнозирования эффекта тиотропия бромида для коррекции МЦН предлагается применять дискриминантное уравнение:
d = -0,024 частота биения ресничек МЭ (Гц) - 0,088 высота реснитчатой каймы МЭ (мкм) + 0,018 высота эпителия (мкм) - 0,386 толщина базальной мембраны (мкм) - 0,274 ИАЭ (% от макс. значения), где d – дискриминантная функция, граничное значение которой составляет (-10,93). Мы пришли к заключению, что при d более (-10,93) у больных БА в сочетании с ХОБЛ можно прогнозировать положительный эффект тиотропия бромида в отношении МЦК, при d менее (-10,93) можно предполагать резистентность МЦС к терапии тиотропием с вероятностью правильного прогноза 90,1%.
ВЫВОДЫ
- У подавляющего большинства больных БА (в 90%) выявляется снижение эффективности МЦК, происходит развитие МЦН. Степень МЦН тесно сопряжена с тяжестью течения заболевания и активностью воспаления в ДП.
- Недостаточность функции МЦК у пациентов с астмой формируется на ранней стадии течения болезни на фоне скрыто протекающих нарушений бронхиальной проходимости. Тяжесть МЦН у больных БА находится в прямой зависимости от выраженности обструкции бронхов. Наличие статистически значимых корреляционных связей между МЦК и функциональными показателями бронхиальной проходимости позволяет использовать последние для скрининговой диагностики МЦН.
- У 80% пациентов с астмой степень снижения функции МЦК коррелирует с выраженностью эндоскопических проявлений воспалительного процесса и гиперреактивности бронхов, повышением содержания в ДП клеток воспаления и биологически активных веществ, дисбалансом в системе перекисного окисления липидов. Условную «качественную» диагностику нарушений МЦК с определением наличия или отсутствия МЦН у больных БА можно проводить по эндоскопическим критериям оценки активности воспаления, выраженности эндоскопических признаков гиперреактивности бронхов, параметрам цитологического и биохимического состава БАЛЖ.
- У больных БА страдает деятельность основополагающих физиологических параметров, обеспечивающих функционирование МЦК. У абсолютного большинства пациентов нарушения цилиарной активности МЭ (в 84%) и физических свойств секрета бронхов (в 80%) в сочетании с дисфункциональным состоянием БАР оказывают негативное влияние на МЦК.
- У 100% больных БА с выраженным и значительным снижением параметров интегрального показателя МЦК установлено нарушение функции цилиарного аппарата МЭ бронхов. Выраженность цилиарной дискинезии у 81% больных БА тесно связана с патологическим изменением физических свойств ТБС. Дискринические нарушения у больных БА характеризуются ростом количества и вязкости ТБС, увеличением его физической неоднородности и отмечаются у 96% пациентов со значительным и выраженным снижением МЦК.
- Степень МЦН определяется тяжестью воспалительных и морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов, выраженностью нарушений структуры и функции реснитчатого аппарата МЭ и повышением ВЭС секрета бронхов. Комплексная интегральная оценка указанных параметров позволяет осуществлять «качественную» диагностику нарушений МЦК и устанавливать наличие или отсутствие МЦН.
- У 30% больных БА, получающих стандартную базисную терапию в полном объеме в течение 48 недель, выявляется фармакотерапевтически неконтролируемое течение заболевания. На развитие терапевтической резистентности оказывает влияние тяжесть течения астмы, степень выраженности воспалительных и бронхообструктивных нарушений в ДП, тяжесть структурной перестройки бронхов, степень нарушения функционального состояния МЦС.
- У 89% пациентов с фармакотерапевтически неконтролируемым течением астмы после 48 недель лечения сохраняется МЦН, в том числе у 60% больных с неконтролируемой астмой определяется МЦН III и II степени, которая является существенным прогностическим фактором развития резистентности к стандартной базисной терапии. Недостаточное восстановление изначально низкого МЦК у больных с фармакотерапевтически неконтролируемой БА связано с неудовлетворительной динамикой регрессии воспаления и отсутствием улучшения морфофункциональной структуры слизистой оболочки бронхов. Предполагаемый уровень фармакотерапевтического контроля БА можно прогнозировать по исходному уровню МЦК или с учетом разработанного комплекса эндоскопической и морфофункциональной оценки состояния ДП.
- У 70% больных БА легкой и средней тяжести использование для базисной терапии сочетания ИГКС и зафирлукаста в стандартной дозе в течение 12 недель приводит к улучшению клинического течения заболевания и показателей функции внешнего дыхания, снижению интенсивности воспаления и улучшению морфофункционального состояния слизистой оболочки бронхов, активизации деятельности МЦС. Корригирующий эффект зафирлукаста в отношении МЦН можно прогнозировать по исходным показателям МЦК, эндоскопическим параметрам активности воспалительного процесса в ДП, содержанию цАМФ в лимфоцитах периферической крови или с использованием морфофункционального комплекса оценки состояния ДП.
- У 60% больных тяжелой и среднетяжелой БА в сочетании с ХОБЛ применение тиотропия бромида в течение 12 недель в стандартной дозе в качестве дополнительного к лечению ИГКС препарата пролонгированной бронхолитической терапии сопровождается улучшением клинико-функциональных показателей БА и ХОБЛ и снижением морфофункциональных проявлений МЦН. Эффективность применения тиотропия бромида для коррекции МЦН у больных БА с клинико-функциональными признаками ХОБЛ можно прогнозировать по исходному уровню МЦК, или с помощью эндоскопического и морфофункционального комплекса оценки состояния ДП.
Рекомендации для внедрения в практику
- У больных БА с целью осуществления ранней диагностики нарушений МЦС рекомендуется определять интегральный показатель МЦК методом ингаляционной пульмоносцинтиграфии.
- Оптимальным подходом к интерпретации параметров интегрального МЦК в клинической практике является выделение градаций снижения эффективности МЦК (степеней МЦН) на основании разработанных диагностических критериев нормы и степени отклонения МЦК от нормы (Диагностика эффективности функционирования мукоцилиарного бронхиального клиренса при хронических обструктивных болезнях легких: пособие для врачей. Благовещенск, 2004. 36 с.). Применение такого подхода к оценке нарушений МЦК существенно упрощает трактовку результатов ингаляционной пульмоносцинтиграфии для врача-клинициста и оптимизирует процесс лечения и динамического наблюдения больных БА.
- В повседневной клинической работе альтернативой радионуклидному методу диагностики интегрального показателя МЦК может являться использование других, тесно взаимосвязанных диагностических критериев, характеризующих деятельность МЦС. Они основаны на применении функциональных показателей бронхиальной проходимости, эндоскопических параметров активности воспаления и выраженности БГР, цитологического и биохимического состава БАЛЖ, показателей ВЭС секрета бронхов и частоты биения ресничек МЭ, основных морфометрических параметров оценки структуры слизистой оболочки бронхов, определении функциональной способности БАР.
- Использование методов математического моделирования позволяет применять указанные параметры оценки деятельности МЦС для проведения условной «качественной» диагностики нарушений МЦК и определять наличие или отсутствие МЦН с использованием скрининговых способов диагностики (патент РФ на изобретение №2364332, 2009; патент РФ на изобретение №2365329, 2009). Предлагается дифференцированный выбор дискриминантных моделей диагностики, что позволит использовать их в зависимости от диагностического потенциала каждого конкретного лечебного учреждения.
- Интегральный показатель МЦК или комплекс взаимосвязанных критериев диагностики нарушений МЦС можно применять для прогнозирования фармакотерапевтического контроля БА с точки зрения нарушений деятельности МЦС и влияния МЦН на развитие терапевтической резистентности к базисной терапии, для прогнозирования эффективности коррекции МЦН в рамках стандартной базисной терапии БА. К использованию в клинической практике предлагаются вероятностные прогнозные модели, основанные на решении дискриминантных уравнений.
- Указанный комплекс диагностических и прогностических параметров в совокупности с дискриминантными моделями диагностики и прогнозирования полностью или частично рекомендуется включать в схему обследования и динамического наблюдения за больными БА. Это имеет существенное значение для ранней диагностики МЦН, прогнозирования уровня фармакотерапевтического контроля астмы с учетом нарушений МЦК и оптимизации коррекции МЦН в рамках стандартной базисной терапии БА.
- Установленное позитивное влияние на МЦС зафирлукаста в сочетании с ИГКС (у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести) и тиотропия бромида в комбинации с ИГКС (у больных астмой в сочетании с ХОБЛ) обосновывает перспективу использования данных препаратов с целью коррекции нарушений МЦК. Прогнозирование корригирующего потенциала этих средств в отношении МЦН, основанное на решении дискриминанных уравнений, является важным для пересмотра схемы лечения и своевременного назначения дополнительной симптоматической муколитической терапии или ее усиления.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Эффективность комбинированной терапии фликсотидом и аколатом в лечении неконтролируемой тяжелой бронхиальной астмы с позиций патофизиологии рецепторов глюкокортикоидных гормонов / А.Б. Пирогов, Е.В. Надточий, Л.Ю. Ошур, А.Н. Одиреев, И.Н. Лукьянов, Т.И. Тюрикова // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2004. – Вып.16. – С.22–28.
- Ошур Л.Ю., Одиреев А.Н., Надточий Е.В. Роль и место несостоятельности мукоцилиарного клиренса трахеобронхиального дерева как маркера тяжелой бронхиальной астмы // III конференция молодых ученых России с международным участием, Москва, 20-24 января 2004 г.: сборник трудов. – М., 2004. – С.274.
- Капиллярный кровоток в легких у больных среднетяжелой бронхиальной астмой на фоне стандартной базисной терапии / А.Б. Пирогов, И.Н. Лукьянов, А.Н. Одиреев, Т.И. Тюрикова // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2004. – Вып.17. – С.29–34.
- Диагностика эффективности функционирования мукоцилиарного бронхиального клиренса при хронических обструктивных болезнях легких. Пособие для врачей / М.Т. Луценко, А.Б. Пирогов, Ю.М. Перельман, А.Н. Одиреев, И.Н. Лукьянов. – Благовещенск, 2004. – 36 с.
- Одиреев А.Н. Клинико-морфофункциональная оценка эффективности базисной противовоспалительной терапии больных бронхиальной астмой с позиции функционирования мукоцилиарной системы // Механизмы этиопатогенеза и пути коррекции неспецифических заболеваний дыхательной системы / М.Т.Луценко, Ю.М.Перельман, В.П.Колосов, А.Б.Пирогов, А.Н.Одиреев, В.П. Самсонов. – Благовещенск, 2004. – Т.1. – С. 143–166.
- Одиреев А.Н. Эндобронхиальная санационная терапия мукоцилиарной недостаточности у больных среднетяжелой бронхиальной астмой // Материалы конгресса «Человек и лекарство», Владивосток, 2005 г. – Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2005. – №4 (42). – С.87.
- Одиреев А.Н. Эффективность методов эндобронхиальной санационной терапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2005. – Вып.20. – С.48–53.
- Сурнин Д.Е., Одиреев А.Н. Двигательная активность ресничек мерцательного эпителия бронхов и вязкость трахеобронхиального содержимого у больных ХОБЛ // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. Материалы научно-практической конференции терапевтов, посвященной 50-летию кафедры госпитальной терапии АГМА. – Благовещенск: ГОУ ВПО АГМА, 2006. – С.153–154.
- Сурнин Д.Е, Одиреев А.Н. Исследование двигательной активности ресничек мерцательного эпителия бронхов и вязкости трахеобронхиального содержимого у больных хронической обструктивной болезнью лёгких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2006. – Вып.22 (приложение). – С.11–16.
- Влияние комплексной бронхоскопической санационной терапии на мукоцилиарный клиренс у больных тяжелой бронхиальной астмой / А.Н. Одиреев, А.Б. Пирогов, Д.Е. Сурнин, М.И. Шматок, И.Н. Лукьянов // IV съезд аллергологов и иммунологов СНГ. Российский национальный конгресс аллергологов и иммунологов. III Российская конференция по иммунотерапии, Москва, 11-14 сентября 2006 г.: тез. докл. – Аллергология и иммунология. – 2006. – Т.7, №3. – С.319.
- Одиреев А.Н. Характеристика нарушений мукоцилиарного транспорта у больных бронхиальной астмой // 16 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. II конгресс Евро-Азиатского респираторного общества, Санкт-Петербург, 14-17 ноября 2006 г.: сборник трудов. – СПб., 2006. – С.24.
- Одиреев А.Н., Шматок М.И., Сурнин Д.Е. К вопросу о диагностической ценности бронхоскопии у больных бронхиальной астмой // 16 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. II конгресс Евро-Азиатского респираторного общества, Санкт-Петербург, 14-17 ноября 2006 г.: сборник трудов. – СПб., 2006. – С.246.
- Пирогов А.Б., Одиреев А.Н. Предикторы предсказания тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы (фенотип – brittle) // 16 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. II конгресс Евро-Азиатского респираторного общества, Санкт-Петербург, 14-17 ноября 2006 г.: сборник трудов. – СПб., 2006. – С.25.
- Одиреев, А.Н., Колосов В.П., Сурнин Д.Е. Диагностика мукоцилиарной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью лёгких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2006. – Вып.23 (приложение). – С.47–50.
- Колосов А.В., Одиреев А.Н. Диагностика мукоцилиарной недостаточности у больных ХОБЛ с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. – 2007. – Вып.25. – С.94–95.
- Одиреев А.Н., Колосов А.В., Сурнин Д.Е. Коррекция мукоцилиарной недостаточности с использованием тиотропия бромида у больных хронической обструктивной болезнью легких II стадии // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2007. – Вып.26. – С.17–22.
- Предиктивный вклад табакокурения в формирование нарушений мукоцилиарного клиренса у больных хроническим необструктивным бронхитом / А.Н. Одиреев, А.Б. Пирогов, И.Н. Лукьянов, А.А. Ермолаев // 17 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Казань, 2-5 октября 2007 г.: сборник трудов. – Казань, 2007. – С.166.
- Одиреев А.Н., Колосов А.В., Приходько А.Г. Диагностика нарушений мукоцилиарного трахеобронхиального клиренса у больных ХОБЛ с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // 17 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Казань, 2-5 октября 2007 г.: сборник трудов. – Казань, 2007. – С.237.
- Характеристика мукоцилиарной недостаточности у больных ХОБЛ / А.Н. Одиреев, В.П. Колосов, А.Б. Пирогов, И.Н. Лукьянов // III конгресс Евро-Азиатского респираторного общества, Астана, 6-8 мая 2007 г.: сборник трудов. – Астана, 2007. – С.164–165.
- Влияние отдельных параметров функционирования мукоцилиарной системы на формирование мукоцилиарной недостаточности у больных ХОБЛ / А.Н. Одиреев, В.П. Колосов, Д.Е. Сурнин, И.Н. Лукьянов // III конгресс Евро-Азиатского респираторного общества, Астана, 6-8 мая 2007 г.: сборник трудов. – Астана, 2007. – С.165.
- Прогнозирование эффективности тиотропия бромида для коррекции мукоцилиарной недостаточности у больных ХОБЛ средней тяжести /А.Н. Одиреев, В.П. Колосов, Д.Е. Сурнин, А.Б. Пирогов // III конгресс Евро-Азиатского респираторного общества, Астана, 6-8 мая 2007 г.: сборник трудов. – Астана, 2007. – С.165.
- Влияние 6-недельной терапии тиотропия бромидом на показатели бронхиального мукоцилиарного транспорта у больных ХОБЛ II стадии / А.Н. Одиреев, В.П. Колосов, Д.Е. Сурнин // III конгресс Евро-Азиатского респираторного общества, Астана, 6-8 мая 2007 г.: сборник трудов. – Астана, 2007. – С.165.
- Роль отдельных компонентов функциональной системы трахеобронхиального клиренса у больных ХОБЛ / А.Б. Пирогов, В.П. Колосов, Ю.М. Перельман, А.Н. Одиреев // III конгресс Евро-Азиатского респираторного общества, Астана, 6-8 мая 2007 г.: сборник трудов. – Астана, 2007. – С.166.
- Odireev A.N. The influence of the therapy by tiotropium bromide on mucociliary clearance in patients with chronic obstructive pulmonary disease of the II stage // Book of abstract, commemorating 15 years of Russia-Japan medical exchange under the guidance of Japan-Russia medical exchange foundation (1992-2007). – Blagoveshchensk, 2007. – P.79.
- The contribution of the cough clearance to the effective clearing of bronchial tubes in patients with chronic obstructive pulmonary disease / A.B. Pirogov, V.P. Kolosov, J.M. Perelman, A.N. Odireev // Book of abstract, commemorating 15 years of Russia-Japan medical exchange under the guidance of Japan-Russia medical exchange foundation (1992-2007). – Blagoveshchensk, 2007. – P.83.
- Формирование изменений функционирования мукоцилиарного трахеобронхиального клиренса у больных хроническим необструктивным бронхитом на фоне табакокурения / А.Н. Одиреев, А.Б. Пирогов, И.Н. Лукьянов // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2008. – Вып. 28. – С.12–15.
- Одиреев А.Н. Характеристика вклада цилиарной дисфункции и дискринических нарушений в развитие мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой // IV конгресс Евро-Азиатского респираторного общества. V Международный конгресс пульмонологов Центральной Азии, Ташкент, 5-7 мая 2008 г.: сборник трудов. – Ташкент, 2008. – С.24.
- Одиреев А.Н., Колосов В.П., Веретенникова Е.Н. Взаимосвязь мукоцилиарного клиренса и показателей клеточной воспалительной реакции в бронхоальвеолярной лаважной жидкости у больных бронхиальной астмой // IV конгресс Евро-Азиатского респираторного общества. V Международный конгресс пульмонологов Центральной Азии, Ташкент, 5-7 мая 2008 г.: сборник трудов. – Ташкент, 2008. – С.24.
- Одиреев А.Н., Колосов В.П., Пирогов А.Б. Возможности бронхоскопии для оценки мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой // IV конгресс Евро-Азиатского респираторного общества. V Международный конгресс пульмонологов Центральной Азии, Ташкент, 5-7 мая 2008 г.: сборник трудов. – Ташкент, 2008. – С.143.
- Информационная значимость цитологического состава бронхолаважной жидкости для диагностики мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой / А.Н. Одиреев, М.Т. Луценко, А.Б. Пирогов, Е.Н. Веретенникова // Информатика и системы управления. – 2008. – №2 (16). – С.151–153.
- Одиреев А.Н., Сурнин Д.Е., Колосов А.В. Интегрированная оценка функционирования мукоцилиарной системы у больных хронической обструктивной болезнью легких // Информатика и системы управления. – 2008. – №2 (16). – С.153–155.
- Kolosov V.P., Odireev A.N., Perelman J.M. The prediction of tiotropium bromide effect on correction of mucociliary insufficiency in chronic obstructive pulmonary disease // Book of abstract. The 5th Sino-Russia forum of biomedical and pharmaceutical science – integration of traditional and modern medicine, Harbin, China. – 2008. – P.304–305.
- Одиреев А.Н., Колосов В.П., Пирогов А.Б. Вклад функционального состояния мукоцилиарной системы в эффективность стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой // Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона. Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию Хабаровского края, 10-11 июня 2008 г. – Хабаровск: Изд-во ГОУ ВПО ДВГМУ, 2008. – С.237–242.
- Одиреев А.Н., Пирогов А.Б., Колосов А.В. Роль табакокурения в формировании мукоцилиарной недостаточности у больных хроническим бронхитом // Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона. Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию Хабаровского края, 10-11 июня 2008 г. – Хабаровск: Изд-во ГОУ ВПО ДВГМУ, 2008. – С.242–245.
- Роль некоторых бронхоскопических симптомов в оценке мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой / А.Н. Одиреев, В.П. Колосов, А.В. Колосов, А.Б. Пирогов // Дальневосточный медицинский журнал. – 2008. – №4. – С.13–15.
- Одиреев А.Н., Андриевская И.А., Луценко М.Т. Вклад изменений в системе медиаторов воспаления в формирование мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2008. –Вып. 29. – С.18–21.
- Прогностическое значение мукоцилиарной недостаточности в достижении фармакотерапевтического контроля бронхиальной астмы / А.Н. Одиреев, В.П. Колосов, М.Т. Луценко, А.Б. Пирогов // Уральский медицинский журнал. – 2008. – №13 (53). – С.39–46.
- Использование параметров кривой «поток-объем» для диагностики мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой / А.Н. Одиреев, В.П. Колосов, Ю.М. Перельман, А.Б. Пирогов // 18 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Екатеринбург, 9-12 декабря 2008 г.: сборник трудов. – Уральский медицинский журнал. – 2008 (приложение). – С.28.
- Одиреев А.Н., Андриевская И.А., Луценко М.Т. Участие некоторых биогенных аминов в формировании мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой // 18 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Екатеринбург, 9-12 декабря 2008 г.: сборник трудов. – Уральский медицинский журнал. – 2008 (приложение). – С.30.
- Особенности функционирования мукоцилиарной системы у больных хронической обструктивной болезнью легких при лечении тиотропия бромидом / Д.Е.Сурнин, А.Н.Одиреев, В.П.Колосов, А.В.Колосов // Пульмонология. – 2009. – №1. – С.67–72.
- Одиреев А.Н., Колосов В.П., Луценко М.Т. Новый подход к диагностике мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой // Бюллетень СО РАМН. – 2009. – №2 (139). – С.77–82.
- Одиреев А.Н. Особенности функционирования мукоцилиарной системы у больных бронхиальной астмой при лечении зафирлукастом // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. – 2009. – Вып. 31. – С.16–21.
- Одиреев А.Н., Колосов А.В. Оценка эффективности применения тиотропия бромида у больных бронхиальной астмой в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких с позиции функционирования мукоцилиарной системы // Якутский медицинский журнал. – 2009. – №3 (27). – С.29–32.
- Способ диагностики мукоцилиарной недостаточности: пат. 2364332 Рос. Федерации: МПК А 61 В 5/091 / авторы и заявители А.Н. Одиреев, В.П. Колосов, Ю.М. Перельман, А.Б. Пирогов; патентообладатель ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН. №2008122132/14; заявл. 02.06.2008; опубл. 20.08.2009, Бюллетень №23.
- Способ диагностики мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой: пат. 2365329 Рос. Федерации: МПК А 61 В 5/00 / авторы и заявители А.Н. Одиреев, В.П. Колосов, А.Б. Пирогов; патентообладатель ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН. №2008122116/14; заявл. 02.06.2008; опубл. 27.08.09, Бюллетень №24.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
| БА | Бронхиальная астма |
| БАЛ | Бронхоальвеолярный лаваж |
| БАЛЖ | Бронхоальвеолярная лаважная жидкость |
| БГР | Бронхиальная гиперреактивность |
| БФС | Бронхофиброскопия |
| БАР | -адренергические рецепторы |
| ВЭС | Вязкоэластические свойства |
| ВР | Время релаксации |
| ДП | Дыхательные пути |
| ИГКС | Ингаляционные глюкокортикостероиды |
| ИАЭ | Индекс активности эндобронхита |
| МОС25 | Мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 25% ФЖЕЛ |
| МОС50 | Мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ |
| МОС75 | Мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 75% ФЖЕЛ |
| МЦК | Мукоцилиарный клиренс |
| МЦС | Мукоцилиарная система |
| МЦН | Мукоцилиарная недостаточность |
| МЭ | Мерцательный эпителий |
| ОФВ1 | Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду |
| ПСВ | Пиковая скорость выдоха |
| РМ | Ремоделирование |
| РФП | Радиофармпрепарат |
| СГКС | Системные глюкокортикостероиды |
| ТБС | Трахеобронхиальный секрет |
| 99mТс | Технеций |
| ХОБЛ | Хроническая обструктивная болезнь легких |
| цАМФ | Циклический 3,5 аденозинмонофосфат |
| ЭГРБ | Эндоскопический признак гиперреактивности бронхов |
