Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных вич-инфекцией
На правах рукописи
Максимов
Семён Леонидович
КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ИСХОДЫ И ЛЕЧЕНИЕ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
14.01.09 – инфекционные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва - 2010
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный
медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный консультант: академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Ющук Николай Дмитриевич
Официальные оппоненты:
Член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней Первого Московского государственного медицинского университета Пак Сергей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» Никитин Игорь Геннадиевич
Доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» Шабалина Светлана Васильевна
Ведущее учреждение – Российская медицинская академия последипломного образования
Защита диссертации состоится « »___________ 2011 года в « » часов на заседании диссертационного совета Д.208.114.01 ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская дом 3а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора
Автореферат разослан « » ______________ 2010 года
Учёный секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор А. В. Горелов
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВГА, ВГВ, ВГС, ВГD – вирус гепатита А, В, С, D
АЛТ – аланиновая аминотрансфераза
АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза
ГГТП – гаммаглютамилтранспептидаза
РНК – рибонуклеиновая кислота
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ИФА – иммуноферментный анализ
ПЦР – полимеразная цепная реакция
Анти- HAV IgM- антитела к антигену ВГА
HBsAg – поверхностный антиген ВГВ
Анти-HBc IgM, IgG – антитела к сердцевинному антигену ВГВ
HBeAg, анти-HBe – «е» антиген и антитела к «е» антигену ВГВ
Анти-HCV IgM, IgG – антитела к антигенам ВГС
Анти-HDV IgM, IgG – антитела к антигену ВГD
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ОВГ – острый вирусный гепатит
ХВГ – хронический вирусный гепатит
ОГА, ОГВ, ОГС, ОГD – острый вирусный гепатит А, В, С, D
ХГВ – хронический гепатит В
ХГС – хронический гепатит С
ЦП – цирроз печени
ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома
ФГ – фульминантный гепатит
СПИД – синдром приобретённого иммунодефицита
АРВТ – антиретровирусная терапия
АРВ-препараты – антиретровирусные препараты
ИФН – интерферон
ПЭГ-ИФН – пегилированный интерферон
УВО – устойчивый вирусологический ответ
ПИН – потребители инъекционных наркотиков
ПАВ – психоактивные вещества
ИГА – индекс гистологической активности
ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. ВИЧ-инфекцию и парентеральные вирусные гепатиты относят к социально значимым заболеваниям, которые могут оказывать влияние, в том числе, и на демографическую ситуацию в стране (Покровский В.В., 2007; Онищенко Г.Г., 2009). Кроме общности путей и факторов передачи вирусов, доминирующим фактором, осложняющим эпидемиологическую ситуацию по ВИЧ-инфекции и парентеральным вирусным гепатитам на территории Российской Федерации, является вовлечение в эпидемический процесс подростков и людей молодого возраста. Возрастной фактор обусловлен явлениями текущей эпидемии наркомании. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается около 350-400 миллионов человек носителей ВГВ и более 170 миллионов носителей ВГС. Ещё около 35 миллионов человек инфицированы ВИЧ (Goldstein S.T., 2005; Mauss S. et al., 2010). Единство механизмов заражения ВГВ, ВГС и ВИЧ повышает вероятность сочетания этих инфекций у пациентов (Alberti A. et al. 2005).
Из опубликованных данных ряда исследований известно о взаимном влиянии ВИЧ и ВГС на течение, как ВИЧ-инфекции, так и ХГС (Fultz S.L. et al., 2004; Nunez M. et al.,2005). Частота развития СПИДа и летального исхода, обусловленного СПИД-ассоциированными заболеваниями, существенно выше у лиц с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ и/или ВГС/ВИЧ (Кравченко А.В., 2003). У инфицированных ВИЧ и ВГС болезнь печени, вызванная ВГС, быстрее прогрессирует в цирроз, чем при ВГС-моноинфекции (Greub G. et al., 2000; Pineda J.A. et al., 2005). Внедрение в практику здравоохранения высокоактивной АРВТ позволило повысить качество и продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией (Dorrucci M., 2004), однако, увеличилось количество летальных исходов от болезней печени, в том числе из-за развития гепатотоксичности вследствие проводимой АРВТ (Sulkowski M.S. et al., 2000; Soriano V. et al., 2002; Lumbreras B. et al., 2006).
Основные принципы лечения ХГС у ВИЧ-инфицированных соответствуют таковым у пациентов, не зараженных ВИЧ. Проведенные рандомизированные исследования по терапии ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у ВИЧ-инфицированных пациентов, сообщают о достижении УВО у 40% пациентов (29% у пациентов с 1 генотипом ВГС и 62% - при генотипе 2/3 ВГС). Необходимо отметить, что большинство больных (82-85%) в этих исследованиях получали АРВТ, а 15-40% пациентов имели признаки ЦП (Perronne C. et al., 2002; Chung R. et al., 2004; Torriani F.J. et al., 2004). Результатов применения пегилированных ИФНов для терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе, в отсутствии АРВТ и ЦП в России на момент начала данного исследования не было.
Вирусный гепатит В на территории Российской Федерации не имеет такого широкого распространения, как инфекция ВГС. Несмотря на снижение заболеваемости ОГВ за последние годы, что связывают с осуществлением программы вакцинации населения против ВГВ, общее количество людей, инфицированных ВГВ, в мире находится примерно на одном уровне (Lee W.M., 1997; Lee H., Park W., 2010). Разные регионы мира отличаются различной частотой регистрации инфекции ВГВ в общей популяции (Custer B. et al., 2004). Российская Федерация относится к странам со средней распространённостью ВГВ, однако, данные по частоте выявления маркёров ВГВ у больных ВИЧ-инфекцией отсутствуют. Нет данных о частоте регистрации «скрытой» ВГВ-инфекции. Остаются неизвестными особенности течения инфекционного процесса и его исходы при ко- и суперинфицировании вирусами гепатитов А, С, D у ВИЧ-инфицированных пациентов. Эффективность терапии ХВГ, алгоритм наблюдения за больными, в том числе у пациентов с ВИЧ-инфекцией, определяется степенью фибротических изменений ткани печени (Кравченко А.В. с соавт. 2007; Rockstroh J.K. et al. 2008; Hepatology. A clinical textbook. Еd. by S. Mauss et al. 2010). В последние годы появилась возможность определения стадии фиброза печени неинвазивным методом – эластографией печени, однако, в отечественной литературе отсутствуют результаты использования неинвазивной диагностики стадии фиброза печени и показания для его назначения у больных ВИЧ-инфекцией. Согласно опубликованным результатам ряда исследований, терминальная стадия болезни печени – частая причина госпитализации и смерти больных сочетанной инфекцией ВГВ/ВГС/ВИЧ (Канестри В.Г. и др., 2006; Саламов Г.Г. и др., 2001; Шахгильдян В.И. и др., 2008). При отсутствии национального протокола (порядка) ведения больных сочетанной инфекцией вирусами гепатитов и ВИЧ-инфекцией, остаются дискуссионными схемы терапии. Поэтому, выбор оптимальной тактики ведения и своевременное назначение терапии гепатита у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХВГ является актуальным. Учитывая ряд этих нерешённых проблем сочетанного течения и исходов вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции, были сформулированы цели и задачи данного исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить клиническое течение и исходы вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных пациентов для разработки и оптимизации алгоритма терапии вирусных гепатитов при ВИЧ-инфекции.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Анализ современных проявлений эпидемического процесса ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов В и С.
2. Оценка клинического течения и исходов вирусных гепатитов А, В, С и D у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе смешанной этиологии для совершенствования противовирусной терапии.
3. Определение частоты выявления маркёров вирусных гепатитов В и С у больных ВИЧ-инфекцией в различных регионах Российской Федерации и в городе Москве.
4. Сопоставление результатов пункционной биопсии печени при сочетанной инфекцией ВГС/ВГВ/ВИЧ и моноинфекции ВГС и ВГВ с результатами неинвазивного метода диагностики фиброза печени для выявления показаний к проведению курса противовирусной терапии с оценкой её эффективности.
5. Оценка эффективности и безопасности терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных препаратами альфа-интерферона и рибавирином в сопоставлении с исходами терапии больных моноинфекцией ВГС.
6. Сравнение клинической эффективности противовирусной терапии у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ с учетом результатов неинвазивной диагностики фиброза печени.
7. Проведение анализа отдаленных результатов противовирусной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией.
8. Разработка оптимальных алгоритмов ведения пациентов с сочетанной инфекцией ХВГ/ВИЧ-инфекция.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Проведенный ретроспективный и оперативный клинико-эпидемиологический анализ заболеваемости и исходов вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных показал рост заболеваемости ХВГ на фоне эпидемиологического синергизма, который проявился в увеличении ко-инфицирования (ХГС+ХГВ+ВИЧ-инфекция). Впервые проведённое масштабное серо-эпидемиологическое исследование по распространённости маркёров вирусных гепатитов В,С и D среди ВИЧ-инфицированных показало, что ХГВ регистрируется от 5,5 до 6,8%, в основном, с маркёрами вирусов С и D. Только ХГВ встречается не более чем у 2% больных ВИЧ-инфекцией. Распространённость ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов составила от 24,3 до 91,2% в зависимости от пути инфицирования ВИЧ и от 41,0 до 92.6% - в зависимости от региона исследования. Установлено, что клиническое течение и исходы ОГВ, ОГС при ВИЧ-инфекции не отличались от таковых у пациентов с ОГВ и ОГС без ВИЧ-инфекции. Выявленные особенности в течении ОГА (лихорадочная реакция в желтушном периоде, кожный зуд) были связаны с употреблением пациентами «опасных доз» алкоголя в анамнезе, а не с наличием ВИЧ-инфекции или выявлением анти-HCV. Течение гепатита дельта у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризовалось развитием асцита и лихорадки в желтушном периоде при обеих формах ВГD-инфекции, что не отмечалось у больных без ВИЧ-инфекции. Переход ОГВ с дельта-агентом в хроническую форму у ВИЧ-инфицированных пациентов произошел в 3,6% случаев и не отмечено у пациентов, без сопутствующей ВИЧ-инфекции.
Впервые проведённые расчёты частоты исходов ХГС в ЦП показали, что на субклинической (III) стадии ВИЧ-инфекции эта величина равнялась 0,26, а на IV стадии – 0,49. Относительный риск развития ЦП у ВИЧ-инфицированных с ко-инфекцией вирусами гепатитов В и С составлял 0,53. Вероятность летального исхода при ЦП у ВИЧ-инфицированных на стадии III равнялась 0,18, а на IV стадии – 0,28 при относительном риске 0,64.
Анализ параметров активности АЛТ, величины ИГА и стадии фиброза выявил взаимосвязь их изменений у пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и пациентов с ХГС: у больных с инфекцией ХГС/ВИЧ при ИГА равном 0-4 балла стадия фиброза и АЛТ достоверно ниже по сравнению с больными этой же группы с ИГА равном 5-8 и 9-13 баллов (р<0,001), а у больных ХГС уровень АЛТ и стадия фиброза достоверно выше при выраженной степени активности (ИГА 9-13 балла; для фиброза р=0,019, для АЛТ р=0.012).
Сравнение результатов морфологического исследования, полученных методом пункционной биопсии и транзиентной эластографии печени у 20 пациентов с ХГС и ХГВ без сопутствующей ВИЧ-инфекции, в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами. У больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ, сохранившим УВО спустя 60-72 месяца после проведения курса противовирусной терапии ХГС, уменьшение степени выраженности фиброза печени до 0-1 стадии фиброза эластометрия зафиксировала у 87,9% пациентов. Напротив, у 83,3% больных, не ответивших на терапию или не сохранивших УВО, эластометрия выявила стадии фиброза 2-4, что явилось основанием рекомендовать данный метод для оценки эффективности проводимой противовирусной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных до и после окончания курса терапии, а также для выявления показаний к назначению повторного курса терапии ХГС.
Впервые в Российской Федерации установлена эффективность и безопасность применения ПЭГ-ИФНа альфа-2а и рибавирина по сравнению с терапией ИФНом короткого действия и рибавирином при лечении ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и признаков ЦП. Впервые была обоснована рекомендация назначения терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях болезни в отсутствии приема АРВТ и признаков ЦП. Рибавирин рекомендовано назначать в зависимости от массы тела пациента независимо от генотипа вируса С.
Анализ результатов изучения отдалённых исходов (спустя 60-72 месяца после достижения УВО) терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией показал, что у большинства лечившихся пациентов сохранился достигнутый вирусологический ответ без достоверной разницы между группами пациентов, получавших разные схемы лечения: в 87,5% случаев при схеме терапии с препаратом стандартного ИФНа альфа-2а и у 74,4%, получавших препарат пегилированного ИФНа альфа-2а (р>0,05). Риск развития летального исхода от осложнений терминальной стадии болезни печени у получавших курс терапии ХГС был в 10 раз ниже по сравнению с пациентами ХГС/ВИЧ, не получавших лечения ХГС.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Обосновано назначение терапия ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции в отсутствии АРВТ и признаков ЦП. Показано, что снижение абсолютного числа CD4+-лимфоцитов на фоне терапии не приводит к клинической прогрессии ВИЧ-инфекции. У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитами В и С вероятность развития ЦП и летальных исходов в 1,5 раза выше на IV стадии ВИЧ-инфекции по сравнению с III стадией, что требует пересмотра тактики ведения этой категории пациентов. Обосновано использование и внедрение в клиническую практику метода транзиентной эластографии для оценки стадии фиброза печени, в том числе и для мониторирования эффективности проводимой противовирусной терапии. Разработан алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Апробация диссертации проходила на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава, лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний отдела клинической медицины НИМСИ МГМСУ, сотрудников инфекционной клинической больницы № 2 гор. Москвы и ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора 30 июня 2010 года (протокол № 97).
Материалы диссертации доложены на 2, 3, 13, 15 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва 1995, 1996, 2006, 2008; Фальк-симпозиуме № 92, С.-Петербург 1996; научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)», Москва 2000; 6 Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», С.-Петербург 2000; 1 Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов, Суздаль 2001; Российском научном форуме «Скорая помощь 2002», Москва 2002; 8 Российской гастроэнтерологической неделе, Москва 2002; 2, 4 научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», Москва 2004, 2006; Международной научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции и вирусных парентеральных гепатитов, Суздаль 2004; Всероссийской научно-практической конференции «Гепатит С и ВИЧ-инфекция», Москва 2006; научно-практической конференции «Актуальные вопросы приверженности терапии и оказание медицинской помощи больным ВИЧ/СПИДом», Москва 2006; 7 Российском съезде инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных», Н.-Новгород 2006; научно-практической конференции «Вирусные гепатиты: от диагностики к лечению», Москва 2007; Российских Медицинских Форумах, Москва 2006, 2007; Международном Евро-Азиатском конгрессе по инфекционным болезням, Витебск 2008; Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья», Москва 2008; 1 и 2 Международном конгрессе по инфекционным болезням, Москва 2009, 2010.
Материалы диссертации представлены на международных конференциях и конгрессах: 8 Европейской конференции по клиническим аспектам и лечению ВИЧ-инфекции, Афины, Греция 2001; 14 Международной конференции по СПИДу, Барселона, Испания 2002; 10 Европейской конференции по СПИДу (EACS), Дублин, Ирландия 2005; 16 Международной конференции по СПИДу, Торонто, Канада 2006; 8, 10 Международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции, Глазго, Великобритания 2006, 2010; 3 рабочей встрече по ВИЧ-инфекции и ко-инфекции с вирусами гепатитов, Париж, Франция 2007; 12 Европейской конференции по СПИДу (EACS), Кёльн, Германия 2009;
ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации изложены в 51 печатной работе, опубликованных в период с 1991 по 2010 годы, из них 14 - в центральной печати. Основные положения проведённых исследований вошли в методическое письмо «Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных пациентов»: утверждено МЗ РФ от 20.01.2006 г., № 163-РХ; методические рекомендации для врачей-инфекционистов и психиатров-наркологов «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков». – М.: 2006. – 28 с.; методические рекомендации «Диспансерное наблюдение, лечение и профилактика вирусных гепатитов у подростков и взрослых, больных ВИЧ-инфекцией». М.: 2007. – 86 с. и другие инструктивно-методические документы. Получено положительное решение на медицинскую технологию «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков» от 12.12.2006 года, № ФС-2006/358. Разработаны методические рекомендации к проведению цикла тематического усовершенствования врачей на тему «Вопросы специализированной медицинской помощи пациентам с ВИЧ-инфекцией и гепатитами В и С». – М.: 2010. – 87 с. Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с сочетанной инфекцией вирусами гепатитов В и С/ВИЧ-инфекция в проекте «Протокол диагностики и лечения пациентов с вирусными гепатитами В и С». - М.: 2010. – 56 с. Материалы работы используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ на до- и последипломном периодах образования. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу инфекционных клинических больниц № 1 и № 2 города Москвы и Московского городского центра СПИДа.
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на … страницах текста, включает введение, материалы и методы, обзор литературы, собственные данные течения, лечения и исходов ВГ у ВИЧ-инфицированных, заключение, выводы, практические рекомендации, 34 таблицы, 21 рисунок, 5 выписок из историй болезни наблюдавшихся больных.
Обзор литературы составлен на основании анализа ….. источников, в том числе ….. русскоязычных и ….. иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.
Объём, характер и методы проведённых исследований. Для решения поставленных в настоящей работе задач были использованы следующие методы исследования: эпидемиологический анализ (оперативный, ретроспективный); общеклинические исследования; лабораторные методы; инструментальные методы обследования больных; статистический анализ. Ретроспективный и оперативный эпидемиологический анализ проведен с глубиной поиска в 10 лет. Эпидемиологические особенности проявления эпидемического процесса ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов на территории Российской Федерации изучены за период с 1995 по 2007 годы, с использованием известных и апробированных в эпидемиологических исследованиях математико-статистических методов и приемов. Исходные статистические данные взяты из официальных отчетных материалов, составленных по данным Федерального государственного статистического наблюдения ф.-№2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» и опубликованных в «Информационных сборниках статистических и аналитических материалов. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации» за 1996 – 2009 годы.
Настоящее исследование выполнено на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии (заведующий - академик РАМН, профессор Н.Д. Ющук) ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» на клинической базе кафедры – ГУЗ гор. Москвы «Инфекционная клиническая больница № 2 Департамента здравоохранения гор. Москвы», главный врач – В.А. Мясников. Часть исследований проведена на базе Красноярского краевого центра профилактики и борьбы со СПИДом. Клиническое обследование (оценка жалоб, осмотр больных, с учётом которых формировались основные клинические синдромы и определялась степень их выраженности) проведено у 2422 пациентов, среди которых было 484 больных сопутствующей ВИЧ-инфекцией (таблица 1). Серо-эпидемиологическое исследование по выявлению маркёров вирусных гепатитов проведено у 2800 пациентов с ВИЧ-инфекцией (исключая больных ХГВ из таблицы 1). В ходе изучения клинического течения и исходов ХГВ и ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов было проведено ретроспективное псевдорандомизированное исследование. Критерий отбора историй болезни, включенных в анализ, буква алфавита «К». Глубина поиска - 10 лет. Отобрано 502 истории болезни ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусными гепатитами, поступивших на лечение в ИКБ № 2 гор. Москвы. Анализ причин летальных исходов у больных ВИЧ-инфекцией проводили на основании изучения материалов аутопсии 271 пациента. Среди наблюдавшихся и обследованных пациентов, больные ВИЧ-инфекцией составили 4057 человек (67,7%).
Лабораторные методы исследования. Всем больным проводили биохимические исследования, включавшие фракционное количественное определение билирубина в сыворотке крови методом Иендрашека, активности АЛТ, АСТ методом IFCC на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas Mira Plus (Hoffman-La-Roche, Швейцария). Кроме того, исследовали активность ЩФ, ГГТП, количество холестерина, креатинина, триглицеридов, глюкозы, тиреотропного гормона, активность протромбинового индекса, общего белка и белковых фракций методом электрофореза. Исследование параметров периферической крови с подсчётом форменных элементов проводили многократно всем больным на автоматической гематологической системе ADIVA 60-CT. Многократно исследовали общий анализ мочи. Все пациенты обследованы на наличие в сыворотке крови маркёров ВГВ-, ВГD-, ВГC-, ВГA- и ВИЧ-инфекци, в том числе тестировали кровь на наличие РНК ВИЧ, РНК ВГС, ДНК ВГВ. Выявление серологических маркеров вирусных гепатитов проводили методом ИФА при помощи различных коммерческих диагностических тест-систем: для выявления анти-HAV IgM, IgG, HBsAg, анти-HBcore IgM, IgG, анти-HDV IgM, IgG использовали коммерческие тест-системы Abbot North Chicaqo, (USA) или «Органон, «Диагностические системы» или «Препарат», Нижний Новгород. В ряде случаев, для последующего подтверждения положительных образцов в иммуноблотинге использовали RIBA III Orto Diagnostic System. Определение РНК ВГС проводили методом амплификации и детекции в тесте Cobas Amplicor (версия 2.0) с последующей постановкой линейного теста LINER ARRAY HCV test фирмы Hoffmann-La-Roche.
Таблица 1. Объем клинического исследования
| Нозология | Клини-ческая форма | Число | Терапия | ИФА | ПЦР | ПБП | Фибро-скан | |
| Этиот-ропная | Патогене-тическая | |||||||
| HBV-инфекция | ОГВ | 55 | 1 | 55 | 57 | 1 | - | - |
| ОГВ/ВИЧ | 18 | - | 18 | 21 | - | - | - | |
| ХГВ/ВИЧ | 194 | - | - | 291 | 211 | - | - | |
| ХГВ | 33 | - | - | 33 | 35 | 13 | 13 | |
| HDV-инфекция | ГD | 31 | - | 31 | 186 | - | - | - |
| ГD/ВИЧ | 73 | - | 73 | 438 | - | - | - | |
| HCV-инфекция | ХГС | 62 | - | - | 248 | 62 | 69 | 7 |
| ХГС/ВИЧ | 141 | 71 | - | 493 | 397 | 70 | 43 | |
| ХГС (пегасис) | 49 | 49 | - | 147 | 229 | - | - | |
| ОГС | 17 | - | 17 | 17 | 17 | - | - | |
| ОГС/ВИЧ | 10 | - | 10 | 10 | 10 | - | - | |
| ОВГ | ОГ А, В, С | 1578 | - | 1578 | 6312 | 31 | - | - |
| ОГ А, В, С, D | 113 | - | 113 | 452 | 113 | - | - | |
| ОГА/ВИЧ | 48 | - | 48 | 48 | 20 | |||
| Итого | наблюдались | 2422 | 121 | 1943 | 8753 | 1126 | 152 | 63 |
| обследовались | 2800 | - | - | 485 | - | - | ||
| Архивные данные | 773 | |||||||
Количественное определение РНК ВГС проводили с помощью тест-системы «Amplicor HCV monitor test» фирмы «Hoffmann-La-Roche». Количественное и качественное определение РНК ВИЧ-1 проводили с помощью «Amplicor Roche HIV-1 Monitor». Количественное и качественное определение ДНК ВГВ проводили с помощью тест-системы «Roche Diagnostics» фирмы «Hoffmann-La-Roche», Швейцария. Содержание CD4+ и CD8+ лимфоцитов (процентное и абсолютное) исследовали методом проточной цитофлюорометрии (FacScan, Becton Dickinson) с использованием моноклональных антител фирмы Becton Dickinson. Исследования проводились в лаборатории МГЦ СПИДа ИКБ № 2 гор. Москвы и в Центре молекулярной диагностики ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.
Инструментальные методы исследования. Ультрасонографическое исследование органов брюшной полости и шеи (щитовидной железы) проводилось в динамике на аппарате Esaote Megas.
Морфологический диагноз ХВГ был подтвержден методом пункционной биопсии печени у 227 пациентов, в том числе у 12 она проведена повторно спустя 6 месяцев после окончания терапии ХГС. Оценка структурных изменений ткани печени проводилась полуколичественным методом с использованием индекса Knodell и шкалы METAVIR. Степень выраженности фиброза печени исследована у 63 больных ХГВ и ХГС при помощи транзиентной эластографии печени (аппарат FibroScan). Противовирусную терапию ХГС с использованием препаратов пегилированного и стандартного ИФНа альфа-2а и рибавирина получали 120 пациентов, из них 71 ВИЧ-инфицированный больной.
Статистический анализ. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью программы «Microsoft Excel (версия 7,0 для Windows'98 и 2000) и с помощью компьютерной программы EpiInfo (версия 6) с применением статистической программы BIOSTAT и STATISTICA 5.11. Пакет статистических программ SPSS, версия 17,0.
В обсуждении и выполнении отдельных фрагментов работы принимали участие сотрудники кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО МГМСУ, инфекционной клинической больницы №2 гор. Москвы, Красноярского краевого центра профилактики и борьбы со СПИДом (профессор Знойко О.О., профессор Климова Е.А., профессор Мартынов Ю.В., кандидат медицинских наук Иванова Л.М., кандидат медицинских наук Ганкина Н.Ю., Царенко С.П.), за что их благодарю. Отдельную благодарность выражаю ведущему научному сотруднику ФГНМЦ по профилактике и борьбе со СПИДом ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора профессору А.В. Кравченко.
Приношу глубокую благодарность заслуженному деятелю науки РФ, президенту Московского государственного медико-стоматологического университета Росздрава, заведующему кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, академику РАМН, профессору Николаю Дмитриевичу за постоянную научно-консультативную помощь, оказанную при проведении данной работы.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Анализ структуры многолетней динамики заболеваемости гепатитами В и С позволяет заключить, что проявления эпидемического процесса при гепатите В характеризовались достоверным снижением показателя заболеваемости острой формой (среднегодовая убыль составляла - 24,9%) и отмечено уменьшение количества хронических носителей HBsAg. На этом фоне показатель заболеваемости ХГВ достоверно увеличивался со среднегодовой скоростью прироста + 11,3%.
При гепатите С абсолютное снижение показателя заболеваемости ОГС составило -41,46 на 100 тыс.нас. со среднегодовой скоростью убыли -3,56%. Снижение заболеваемости ОГС сопровождалось заметным ростом заболеваемости ХГС со среднегодовым приростом +24,92%, что было в 2,2 раза более выражено по сравнению с ростом показателя заболеваемости ХГВ. «Носительство» вируса гепатита С имело тенденцию к снижению со скоростью - 4,95% в год.
Сопоставление показателей распространенности инфекции ВГВ, ВГС и ВИЧ, а также числа впервые выявленных ВИЧ-инфицированных среди лиц употребляющих внутривенно ПАВ позволяет констатировать, что имеются одни и те же тенденции в ходе эпидемического процесса при этих нозологических формах (рис.1). Обращено внимание на эпидемиологический синергизм, т.е. рост числа инфицированных ВГС и ВИЧ среди ПИН. Коэффициент корреляции между показателями заболеваемости составляет r= 0,941. Причем, рост числа ВИЧ-инфицированных вирусами гепатитов В и С стали регистрировать с конца 90-х годов прошедшего столетия.
Рис. 1. Взаимосвязь между распространением ВИЧ среди лиц, употребляющих внутривенно ПАВ, и распространенностью вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции
Обозначения: ось абсцисс – годы; по оси ординат – логарифмическая шкала;
Расчет показателя распространенности гепатита В среди ВИЧ-инфицированных за анализируемый период на территории московского региона показал, что его величина составляла 2,5%, а гепатита С – 24,3%, т.е. распространенность гепатита С среди ВИЧ-инфицированных в 9,7 раза была больше по отношению к регистрации инфекции ВГВ/ВИЧ.
В отечественной научной литературе отсутствуют данные о течении и исходах ОГВ у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Наблюдение за 73 больными ОГВ, 18 из которых были ВИЧ-инфицированными, показало, что течение ОГВ у пациентов с ВИЧ-инфекцией было гладким, случаев перехода болезни в хроническую форму в наблюдаемой группе пациентов не было. ВИЧ-инфекция у пациентов была в субклинической стадии этой болезни, её наличие не повлияло на течение и исходы ОГВ. Тем не менее, в научной литературе имеются данные (Hadler S.C. et al. 1991; Bodsworth N. et al. 1991) о большей частоте хронизации гепатита В у ВИЧ-инфицированных (23,0%) по сравнению с пациентами без сопутствующей ВИЧ-инфекции (4,0-7,0%). Для уточнения частоты регистрации маркёров ХГВ у ВИЧ-инфицированных пациентов проведено исследование образцов крови, полученных от больных ВИЧ-инфекцией МГЦ СПИДа и ряда территорий Российской Федерации (один образец - один больной). Одновременно, кровь тестировалась на маркёры вирусов гепатитов С и D в ИФА и в ПЦР.
Анализ частоты выявления маркёров ВГВ и ВГС (HBsAg, анти-НВcor IgG, анти-HCV) среди 340228 больных ВИЧ-инфекцией, состоявших в 2009 году на диспансерном наблюдении в 80 территориальных центрах по профилактике и борьбе со СПИДом показал, что анти-HCV были обнаружены у 49,1% пациентов, HBsAg – у 6,8% (в том числе у 2,0% без маркёров ВГС), а сочетание анти-HCV и анти-HBcor IgG – у 29,1% больных ВИЧ-инфекцией. Таким образом, маркёры вирусных гепатитов В и С были выявлены у 85% больных ВИЧ-инфекцией, состоящих на диспансерном наблюдении, что совпадает с ранее опубликованными данными (Канестри В.Г., 2001; Кравченко А.В., 2008).
Для уточнения частоты обнаружения маркёров ВГВ среди различных категорий больных ВИЧ-инфекцией был проведён анализ данных, полученных от 343 пациентов, обследованных на 7 территориях Российской Федерации (Алтайский край, Волгоградская, Иркутская, Калининградская, Саратовская, Свердловская и Челябинская области). Из 343 больных у 227 (66.2%) инфицирование ВИЧ произошло при внутривенном введении ПАВ, у 113 (32.9%) – вследствие сексуальных контактов с больным ВИЧ-инфекцией, у 3 пациентов путь инфицирования ВИЧ установить не удалось. Анти-HCV были обнаружены у 238 из 343 пациентов (69,4%), а HBsAg – у 19 больных (5,5%). Среди ПИН, больных ВИЧ-инфекцией, анти-HCV были выявлены у 91,2% пациентов, HBsAg – у 7,5%, а среди больных, заразившихся ВИЧ при сексуальных контактах – у 27,4% и 1,8%, соответственно (р<0,01). Следовательно, частота обнаружения маркёров ВГС–инфекции и ВГВ-инфекции выше у ПИН в 3.3 и 4.1 раза соответственно (рис.2). В абсолютном большинстве случаев (92,6%) пациентам был установлен диагноз ХГС, в 5,8% - хронического гепатита смешанной этиологии В + С и только в 1,6% случаев – ХГВ.
В проведённом, одновременно с предыдущим, исследовании 2411 взрослых жителей Красноярского края, больных ВИЧ-инфекцией, HBsAg был обнаружен у 156 (6,5%). У 124 из 156 HBsAg – положительных пациентов одновременно были выявлены анти-HCV (79,5%). Моноинфекция вирусом гепатита В имела место только у 32 из 156 HBsAg – положительных пациентов (0,13% обследованных). 78 из 124 анти-HCV положительных образцов крови были протестированы на РНК ВГС. Положительный результат имел место в 32 случаях, следовательно, у 41.0% больных был установлен диагноз ХГВ+ХГС. Плазма крови 301 больного была обследована на ДНК ВГВ. Положительный результат получен у 45 (15%) пациентов, причём у 20 из них в крови отсутствовал HBsAg, а были выявлены только анти-HBcor IgG. Следовательно, у 44,4% HBsAg –негативных пациентов с анти-HBcor IgG при ВИЧ-инфекции выявлялась ДНК ВГВ, что может свидетельствовать о наличии «скрытой» ВГВ-инфекции у этих пациентов. По-видимому, всех больных ВИЧ-инфекцией, у которых обнаружены анти-HBcor IgG следует тестировать на наличие ДНК ВГВ, хотя тактика ведения таких пациентов остаётся неопределённой. Кроме того, все пациенты, имеющие HBsAg, были обследованы на антитела к ВГD. У 39 из 156 больных (25,0%) были обнаружены анти-HDV. Следовательно, 25,0% HBsAg-позитивных больных ВИЧ-инфекцией на территории Красноярского края страдали ХГВ с дельта-агентом. У 8 из 156 пациентов (5.1%) имел место ХГВ+ХГС+ХГD.
По данным амбулаторных карт наблюдения 16813 ВИЧ-инфицированных МГЦ СПИДа, диагноз только ХГВ выставлен 161 пациенту (0,95%); диагноз ХГС – 8284 больным (49,3%); диагноз ХГВ+ХГС – 690 больным (4,1%); ХГВ с дельта-агентом – в 7 случаях (0,04%) и ХГС+ХГВ с дельта-агентом – 72 пациентам (0,4%). В целом, по данным амбулаторных карт пациентов маркёры ХГВ выявлены у 5,5% состоящих на учёте пациентов с ВИЧ-инфекцией. Детальное обследование 240 пациентов, госпитализированных в клинику МГЦ СПИДа, показало, что 10.4% больных обратились по поводу обострения хронической болезни печени, а остальные 89.6% - для уточнения этиологии вторичного заболевания и стадии ВИЧ-инфекции. 85,0% пациентов были потребителями внутривенных ПАВ. У 83,7% больных обнаружены анти-HCV. Маркёры ВГВ выявлены у 92 из 240 пациентов (38.3%). У 19 из 240 больных (7,9%) обнаружен HBsAg и выставлен диагноз ХГВ. Однако, у всех 19 пациентов одновременно выявлены анти-HCV и РНК ВГС. Таким образом, больных только ВГВ-инфекцией среди обследованных пациентов не оказалось. У 10 из 19 HBsAg –положительных больных ДНК ВГВ не определялась. Эти 10 пациентов получали АРВТ в течение 5-24 месяцев (в среднем 12,6 месяцев), в схеме которой был ламивудин. У 9 остальных HBsAg –положительных пациентов выявлялась ДНК ВГВ в количестве, не требующей назначения терапии ХГВ. Маркёр перенесённой ВГВ-инфекции (анти-HBcor IgG) выявлен у 73 из 240 больных (30.4%), в том числе анти-НВе обнаружены у 34 из 73 пациентов (46,6%). У 3 из 34 HBsAg-отрицательных больных (8,8 %) с анти-HBcor IgG и анти-НВе выявлена ДНК ВГВ (<60 МЕ/мл). У 85.3% больных с анти-НВе выявлены анти-HCV с обнаружением РНК ВГС у 86,2% пациентов. Ни один больной с выявленными маркёрами ВГВ-инфекции не имел клинических признаков перенесённого ОВГ в анамнезе.
Таким образом, частота регистрации ХГВ у обследованных контингентов составила 5,5-6,8% в ряде регионов Российской Федерации и 5,5 – 7,9% - в Москве, что соответствует данным исследований в Европе и США (Alter M.J., 2006). В большинстве случаев, маркёры ХГВ выявлялись у больных в сочетании с маркёрами ХГС или ХГD, что позволило подтвердить диагноз хронического гепатита смешанной этиологии: В+С, В+С+D. Только ХГВ страдали не более 2,0% взрослых больных ВИЧ-инфекцией. Значительная часть HBsAg –положительных больных (до 25.0%) на территории Красноярского края страдала, в том числе, и дельта-гепатитом (1,6% от всех обследованных). Выявление маркёров перенесённой ВГВ-инфекции (без одновременного выявления HBsAg) может указывать на наличие «скрытого» ХГВ. Исследование по распространённости «скрытой» ВГВ-инфекции было проведено только в двух центрах – в МГЦ СПИДа и Красноярском краевом центре СПИДа. Выявлены значительные различия по частоте выявления «скрытой» ВГВ-инфекции - от 8,8% до 44,4%, что может быть связано как с чувствительностью и специфичностью используемых тест-систем, так и различиями в эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции и вирусным гепатитам. Обобщенные данные по частоте выявления маркёров ВГВ и ВГС у больных ВИЧ-инфекцией МГЦ СПИДа и ряда территорий Российской Федерации представлены на рис. 2 (А и Б).
А. Б.
Рис. 2. Серо-эпидемиологическое исследование:
А. Частота выявления маркёров вируса гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией;
Б. Частота выявления маркёров вируса гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией.
Установлено, что гепатит D был выявлен у 25,0% HBsAg – положительных ВИЧ-инфицированных жителей Красноярского края. Однако, официальная статистика по частоте распространённости гепатита D в РФ отсутствует, имеются лишь отдельные публикации (Шахгильдян И.В., 2003). Поскольку в настоящее время в России не существует официальных статистических данных о заболеваемости гепатитом D, истинные масштабы его распространения неизвестны. При обследовании 1682 больных ОВГ маркёры вируса гепатита D выявлены нами у 104 пациентов (6,2%). Диагноз ОГВ с дельта-агентом (ОГВ+ОГD) был установлен 60 больным и ОГD (суперинфекция вирусом D хронического носителя HВsAg) – 44 больным. При обследовании методом ПЦР 113 больных ОВГ РНК HDV выявлена у 13 (11,5%) больных, в то время как анти-НDV IgM/IgG не были обнаружены ни в одном случае. Анти-HDV IgМ и IgG были выявлены при повторном тестировании в ИФА, в том числе при наблюдении в диспансерном кабинете.
У 73 из 104 больных (70,2%) выявлены антитела к ВИЧ. Анализ динамики абсолютного числа больных с маркёрами гепатита D позволяет констатировать, что идёт рост заболеваемости гепатитом D. Число больных ОГD среди ВИЧ-инфицированных увеличилось с 10 случаев в 1999 году до 25 - в 2000 году. Данная тенденция, возможно связана с одной стороны с ростом числа заболевших ВИЧ-инфекцией, а с другой – увеличением числа носителей HВsAg, у которых существует риск суперинфицирования ВГD, что еще в большей степени усугубляет социально-экономический ущерб, наносимый вирусными гепатитами: ВГD обладает свойствами вызывать хронический активный гепатит, который, почти всегда, быстро прогрессирует в цирроз печени (Блохина Н.П., 1989; Hadziyannis S.J., 1983; Gaeta G.B. et аl., 2000). Сравнительный анализ клинического течения гепатита дельта в двух группах больных показал, что асцит был только у больных ВИЧ-инфекцией (у 60,6%), а лихорадка в желтушном периоде болезни регистрировалась чаще у ВИЧ-инфицированных (100%), чем у пациентов без ВИЧ-инфекции (49,5%). Тяжелую степень течения гепатита D у больных ВИЧ-инфекцией регистрировали в 2,4 раза чаще, чем у пациентов без нее. Формирование ХГВ с дельта–агентом после перенесенного ОГВ+ОГD отмечено только в группе больных ВИЧ-инфекцией в 3,6% случаев. После перенесенного ОГD у всех обследованных больных развился хронический гепатит с дельта-агентом, независимо от наличия анти-ВИЧ.
Общность путей передачи вирусов парентеральных гепатитов и ВИЧ способствует инфицированию ВГС значительной части пациентов с ВИЧ-инфекцией, особенно имевших опыт использования ПАВ. По нашим данным, частота выявления анти-HCV у больных ВИЧ-инфекцией варьировала от 49,1% до 83,7% в зависимости от региона исследования, а РНК ВГС выявлялась у 41-92,6% анти-HCV положительных ВИЧ-инфицированных пациентов. Как показали наблюдения за больными ОГС (Знойко О.О., 1989; McHutchison J.G., 2004), в большинстве случаев симптомы гепатита носят неспецифический характер, редко выявляется желтуха, редко выставляют своевременно диагноз, пациенты не получают лечения и болезнь у большинства переходит в хроническую фазу, которая выявляется при случайном обследовании человека. Наблюдение за 27 больными ОГС, 10 из которых были пациентами с ВИЧ-инфекцией в стадии III показало, что большинство больных перенесли гепатит легкой степени тяжести, несмотря на усиление желтухи у 41,2% пациентов к 7-10 дню пребывания в стационаре. РНК ВГС обнаружена у 13 из 17 (76,4%) пациентов с ОГС и у 7 из 10 (70,0%) - с ОГС/ВИЧ. Пациенты получали только симптоматическую и патогенетическую терапию. Спустя 3-6 месяцев от начала болезни РНК ВГС выявлена у 11 из 17 больных ОГС (64,7%): у всех с безжелтушным течением острой фазы болезни и у 5 больных – с желтушной формой. В группе больных ОГС/ВИЧ РНК ВГС выявлена у 3 пациентов с безжелтушным течением болезни и у 4 – с желтушной формой течения (70,0%). Следовательно, спонтанное исчезновение РНК ВГС произошло у 35,3% больных ОГС и у 3 из 10 (30,0%) пациентов с ОГС/ВИЧ. У всех пациентов с безжелтушным вариантом течения ОГС, элиминации РНК ВГС не произошло. Ранее было установлено, что спонтанная элиминация РНК вируса С значительно реже наблюдается у больных ОГС при ВИЧ-инфекции, чем у лиц с нормальным иммунитетом, особенно у лиц с числом CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (Thomas D. et al., 2000; Kim A. et al., 2005). У наблюдаемых пациентов не было выраженного иммунодефицита, ВИЧ-инфекция была в стадии III и спонтанная элиминация РНК ВГС произошла у трети, находившихся под наблюдением, больных ОГС/ВИЧ, что соответствует данным, полученным у больных с половым путем передачи инфекции в Европе (Gilleece Y. et al., 2005; Vogel M. et al., 2006).
Благодаря разработке в последние годы новых методов диагностики вирусных гепатитов удалось выявить и уточнить особенности их клинического течения. Было показано, что ОГА, благоприятно протекающая инфекция, редко вызывающая ФГ и, как правило, заканчивается выздоровлением (Lemon S.M., 1985; Майер К.-П., 1999). Данные об особенностях течения ОГА при одновременном инфицировании другими гепатотропными вирусами и ВИЧ единичны. Было показано, что это приводит к глубокому поражению печеночной ткани и даже к летальным исходам (Wang J.-Y. et al., 1986; Vento S. et al., 1998). В то же время, есть свидетельства того, что течение смешанной инфекции обычное и не отличается особенностями и большей тяжестью течения (Zachoval R. et al., 1983; Davis G.L. et al., 1984; Байгалмаа Е., 1998). Изучение особенностей течения ОГА у больных ВИЧ-инфекцией с сопутствующим поражением печени вирусной (ВГС) и невирусной этиологии (алкогольная болезнь печени) было проведено у 503 пациентов с ОГА. Анти-HCV обнаружены у 85 (16.9%), в том числе у 48 – одновременно с анти-ВИЧ. Анти-HCV были выявлены впервые в отделении у 51.4% больных, а анти-ВИЧ – у 27.1%. У остальных пациентов наличие анти-HCV и ВИЧ-инфекции в стадии III были в анамнезе на момент поступления в стационар.
По результатам обследования пациенты были разделены на три группы: 1 группа – 418 больных ВГА; 2 группа – 48 больных ВГА, у которых обнаружены и анти-HCV и анти-ВИЧ; 3 группа – 37 пациентов ВГА с анти-HCV.
Острое начало болезни по гриппоподобному варианту (70.1%) было характерно для больных ВГА. Достоверно реже (р<0.05) этот синдром в преджелтушном периоде регистрировали у больных ВГА в сочетании с ВИЧ-инфекцией и анти-HCV (52.0% и 54.1% случаев соответственно). Значительная часть пациентов с ВГА (39%) имели контакты с больными гепатитом в анамнезе. Среди анти-HCV-положительных больных только 14.1% были из очага инфекции. Большая часть из них употребляла внутривенно ПАВ: 87.5% пациентов 2-ой группы и 59.5% - 3-ей. Сведения о приеме ПАВ больными 1-ой группы отсутствовали. На регулярный прием «опасных доз» алкогольных напитков указывали 37.8% больных 1-ой группы и 39.6% и 59.5% - во 2-ой и 3-ей группах соответственно. Высокая доля лиц, злоупотреблявших алкоголем в анамнезе, на наш взгляд, отражает общие тенденции употребления спиртных напитков населением России (Кошкина Е.А. и др., 1996, Белякин С.А. и др., 2009). Возможно, у части этих пациентов, но не у всех, имело место сочетание ВГА и алкогольного гепатита, что могло бы объяснить симптомы необычного течения желтушного периода ОВГ - лихорадочную реакцию, кожный зуд.
Лихорадку в желтушном периоде болезни (температура тела 38.0С и выше в течение 5-7 дней) наблюдали одинаково часто во всех группах больных в пределах 25% без статистически значимых различий. При этом, 71.4% пациентов с лихорадочной реакцией в желтушном периоде болезни указывали на регулярный прием «опасных доз» алкоголя в анамнезе. Кожный зуд в желтушном периоде болезни регистрировали примерно с одинаковой частотой в обследованных группах больных (15.8% - в 1-ой; 14.6% - во 2-ой; 8.1% - в 3-ей), но, как и в случае с лихорадочной реакцией, он наблюдался чаще среди пациентов, злоупотреблявших алкоголем в анамнезе – у 76 из 121 больного с кожным зудом (62.8%). Возраст больных ВГА с кожным зудом, лихорадочной реакцией в желтушном периоде болезни и злоупотреблявших алкоголем в анамнезе, был старше (44.5±0.1 лет), чем у пациентов при отсутствии таких симптомов и данных (27.1±1.9 год), (p<0.001). До настоящего времени кожный зуд, наряду с другими клинико-лабораторными параметрами, остается наиболее ярким и информативным клиническим признаком синдрома холестаза. Полагают, что синдром холестаза характерен только для ОГА (Майер К.-П., 1999). Причина кожного зуда до сих пор не установлена. Чаще этот симптом выявляли у лиц с алкогольным анамнезом, что может быть связано с нарушением липидного обмена. Несмотря на наличие кожного зуда у части больных, типичная холестатическая форма течения ОГА была лишь в 4.1% случаев пациентов с кожным зудом.
Анализ биохимических параметров крови больных показал, АЛТ, АСТ достоверно были выше у больных ОГА, чем у анти-ВИЧ, анти-HCV положительных пациентов (р<0.05) Напротив, более яркая желтуха и высокая активность ГГТП были характерны для пациентов со злоупотреблением алкоголя в анамнезе и анти-ВИЧ, анти-HCV (р<0.05, р<0.01, р<0.001). Одним из биохимических маркеров болезней печени, наряду с повышением активности АЛТ и АСТ, является увеличение активности ГГТП (Комаров Ф.И. и др., 1981), при повышении которой, по крайней мере, рекомендуют исключать интоксикацию алкоголем и холестаз (Хазанов А.И., 1988). Однако, такое же закономерное увеличение ее активности отмечено и при ОВГ, при которых она, как полагают, является одним из признаков синдрома интоксикации и отражает степень выраженности её (Макашова В.В. и др., 1996). У обследованных нами больных, активность ГГТП уже через 8-10 дней лечения снизилась, даже у пациентов с холестатическим вариантом течения ОГА, однако, её величина у анти-HCV, анти-ВИЧ-положительных и злоупотреблявших алкоголем больных была всё же достоверно выше, чем у пациентов с ОГА (p<0.01, p<0.001). Злоупотребление алкоголем и инфицирование ВГС, вместе или отдельно, часто приводит к фиброзу печени (Лопаткина Т.Н., 2000). Стойкое увеличение ГГТП указывает на наличие повреждений желчных протоков у больных ХГС (Giannini E. et al., 2001), а у ВИЧ-инфицированных – на разрастание соединительной ткани в печени, как при отрицательных результатах обследования на маркеры вирусных гепатитов (Шахгильдян В.И., 2001), так и у ВИЧ–позитивных больных ХГС (Канестри В.Г., 2001). Поэтому, на наш взгляд, стойкое повышение ГГТП в данных группах больных может быть косвенным признаком наличия той или иной стадии фиброза печени.
Кровь на РНК ВГС у анти-HCV–положительных больных тестировали в 60% случаев. РНК ВГС выявлена во 2-ой группе больных в 4 из 20 определений (20%), а в 3-ей – в 3 из 31 образца крови (9.7%). РНК ВГС и анти-HCV IgM одновременно обнаружены в 71.4% положительных результатов. Частота обнаружения анти-HCV среди наблюдавшихся больных ОГА не отличается от данных других авторов в нашей стране (Байгалмаа Е., 1998), и, вероятно, может быть различной в разных регионах, что связано с уровнем распространения наркомании – основного фактора распространения инфекции ВГС в стране. При тестировании крови на РНК ВГС в группе анти-HCV-положительных больных, она обнаружена нами только у небольшой части их, в отличие, например, от больных ВИЧ-инфекцией с сопутствующим ХГС (Канестри В.Г., 2001). Полагают, что при суперинфицировании вирусом А больных ХГВ и ХГС, в разгар болезни происходит временное угнетение репликации ВГВ и ВГC (Davis G.L. et al., 1984; Tassopoulos N. et al., 1985; Vento S. et al., 1998), вероятно, за счет индукции вирусом A выработки эндогенного альфа-интерферона (Davis G.L., 1984). Однако, в других исследованиях, повышение альфа-интерферона в сыворотке крови больных ОГА не было выявлено (Rakela J. et al., 1984; Tassopoulos N. et al., 1985). После выздоровления от ОГА, маркеры репликации ВГВ и ВГС вновь начинают обнаруживаться в сыворотке крови (Vento S. et al., 1998). Возможно, с возобновившейся репликацией ВГС была связана длительная (до года) повышенная активность АЛТ у анти-HCV–позитивных больных, перенесших ОГА, отмеченная, как особенность его течения (Байгалмаа Е.,1998). Маловероятно, что эта активность относится к ВГА, хотя известны единичные случаи персистирования анти-HAV IgM и одновременное повышение АЛТ, АСТ в течение длительного срока наблюдения (Mc Donald G.S.A. et al., 1989).
Установлено, что особенности течения ОГА у наблюдавшихся больных (лихорадка, кожный зуд в периоде разгара болезни) были связаны, в первую очередь, с употреблением «опасных доз» алкоголя в анамнезе, а не с инфицированием ВГС или ВИЧ. В зависимости от наличия или отсутствия ВИЧ-инфекции, разницы в клинических, биохимических параметрах анти-HCV–положительных больных ОГА не было обнаружено. У больных ОГА без сопутствующей патологии (алкогольная болезнь печени, инфицирование ВГС или ВИЧ) отмечено более значительное повышение АЛТ и АСТ в желтушном периоде болезни. Напротив, желтуха была ярче у пациентов с холестатическим вариантом течения или среди злоупотреблявших алкоголем.
Проведённый анализ структуры заболеваемости вирусными гепатитами с учётом летальных исходов позволяет констатировать, что на фоне снижения показателя заболеваемости ОВГ и заметного роста заболеваемости ХВГ отмечается сокращение летальности от острых форм и имеется тенденция к росту летальности при хронических формах гепатитов. Установлено, что летальность от вирусных гепатитов варьировала от 0,36% при ОГВ и до 11,7% - при ХГС. В целом, за последние 7-10 лет летальность составила 0,5% при ОГВ, 1,96% - при ХГВ и 2,4% - при ХГС, т.е. летальность в 4,8 раза была большей при ХГС по сравнению с летальностью при ОГВ. Данные показатели, вероятно, отражали увеличение хронических форм гепатитов в общей структуре заболеваемости вирусными гепатитами.
В последние годы контингентом риска летального исхода от вирусного гепатита являются молодые люди в социально и экономически активном трудоспособном возрасте (31,0±0,5 год). Существенное увеличение количества случаев ЦП, как причины летального исхода у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, по всей видимости, является отражением сложившейся эпидемиологической ситуации в отношении парентеральных гепатитов и ВИЧ-инфекции. Анализ летальности с учётом аутопсийных материалов показал, что в абсолютном большинстве числе случаев ЦП был обусловлен наличием ВГС-инфекции в сочетании с употреблением «опасных доз» алкоголя на фоне основного заболевания - ВИЧ-инфекции. Это соответствует данным Benhamou Y. et al. 1999, которые выявили быстрое прогрессирование фиброза/цирроза печени у пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ, особенно при низком числе CD4+ лимфоцитов и употреблении «опасных доз» алкоголя в анамнезе. Случаев гибели от осложнений терминальной стадии болезни печени у больных ВИЧ-инфекцией до 2000 года не было. В 2002 году ЦП, как причина смерти при ВИЧ-инфекции, составил 7,1 %, а к 2004 году удельный вес частоты регистрации ЦП, как причины летального исхода, возрос в 4,1 раза и составил 29,2 % (рис.3).
Рис. 3. Частота регистрации цирроза печени, как причины смерти больных
ВИЧ-инфекцией (по данным аутопсии).
Обозначения: по оси абсцисс – годы; по оси ординат – проценты.
Обращает на себя внимание тот факт, что в последующие три года (2005-2007 гг.) появилась иная тенденция: частота регистрации ЦП, как причины смерти больных ВИЧ-инфекцией уменьшилась в 2,8 раза. Выявленная тенденция, возможно, была связана с изменением тактики клинического ведения и лечения пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ХГВ/ВИЧ. По данным МГЦ СПИДа, с 1987 по 2007 год терапия ХГС препаратами ИФНа была назначена 2301 больному ВИЧ-инфекцией, в том числе примерно 1000 пациентам назначали ПЭГ-ИФН альфа-2а. Терапия ХГВ проводилась у единичных больных. В последние два года летальность от терминальной стадии болезни печени вновь увеличилась и стала второй по частоте регистрации причиной смерти ВИЧ-инфицированных в гор. Москве.
Анализ 502 отобранных историй болезни показал, что ВИЧ-инфицированных мужчин с гепатитами В и С было 385 (76,7%), а женщин – 117 (23,3%), т.е. отношение инфицированных ВИЧ мужчин к женщинам составило 3:1, что совпало с числом ВИЧ-инфицированных на первом этапе развития эпидемии ВИЧ-инфекции на территории гор. Москвы. Длительность течения ВИЧ-инфекции от момента выявления анти-ВИЧ и верификации диагноза «ВИЧ-инфекция» составляла от 1 до 9 лет. Несмотря на наличие стадии ВИЧ-инфекции, требующей назначения АРВТ у значительной части больных (62,5%), на момент поступления в стационар АРВТ получали только 7,6% пациентов. Почти половина пациентов (45,8%) знали о диагнозе «ВИЧ-инфекция», но ни разу не посетили приём врача в СПИД-центре, а у 29,9% диагноз ВИЧ-инфекции был выявлен поздно, на стадии IV и пациенты погибли от ВИЧ-ассоциированных инфекций в течение года. Внутривенное употребление ПАВ в анамнезе установлено у 83,3% пациентов. Анализ отобранных историй болезни установил, что ЦП страдали 88 (17,5%) пациентов. Остальным больным был выставлен диагноз ХВГ с активностью АЛТ, превышающей 1,5-2 нормы у 133 (26,5%) и у 281 (56,0%) – с нормальными параметрами АЛТ. Частота выявления признаков ЦП при III стадии ВИЧ-инфекции составила 9,6%, а при IV – 22,3%, т.е. ЦП на ранних стадиях ВИЧ-инфекции регистрировали в 2,3 раза реже.
Расчёт частоты исходов в ЦП показал, что на стадии III ВИЧ -инфекции эта величина равнялась 0,26, а на IV стадии – 0,49. Относительный риск развития ЦП у ВИЧ-инфицированных составлял 0,53. Причем, вероятность летального исхода при ЦП у ВИЧ-инфицированных на стадии III равнялась 0,18, а на четвёртой стадии – 0,28 при относительном риске 0,64. Снижение относительного риска летального исхода с учетом стадии ВИЧ-инфекции – 0,36. Биохимическая ремиссия ХГС у ВИЧ-инфицированных была достоверно чаще отмечена на стадии III ВИЧ-инфекции, чем на стадии IV (в 60,1% случаев против 21,6% соответственно, р <0,05). Вероятность летального исхода при биохимической ремиссии ХГС у ВИЧ-инфицированных на стадии III составила 0,06, а на IV стадии – 0,18.
Анализ 271 истории болезни больных ВИЧ-инфекцией, умерших в ИКБ №2 гор. Москвы за 2005-2006 годы показал, что в основном это были мужчины (73,8%). Средний возраст 31,0± 0,5 лет (от 17 лет до 81 года); 95% умерших - лица трудоспособного возраста (от 21 до 50 лет). Больше чем у половины (57,9%) причинами смерти являлись СПИД-ассоциированные заболевания. Туберкулез был причиной смерти в 45,8% случаев. Второй, по частоте, причиной смерти среди умерших от СПИД-ассоциированных был токсоплазмоз (20,6%) с поражением головного мозга и других органов. Летальность, не связанная с наличием СПИД-ассоциированных заболеваний, установлена у 114 больных (42,1%). 58 из 114 пациентов (50,9%) умерли от осложнений терминальной стадии ЦП смешанной этиологии, в основном, ВГС+алкогольной (21,4% в общей структуре летальности у 271 больного). Таким образом, установлено, что частота регистрации ЦП у ВИЧ-инфицированных различается в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции. У больных с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусными гепатитами на IV стадии ВИЧ-инфекции вероятность развития ЦП и летального исхода была достоверно выше. В связи с этим, необходимо пересмотреть тактику клинического ведения этой категории пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.
Эффективность противовирусной терапии ХВГ, алгоритм наблюдения за больными, в том числе у пациентов с ВИЧ-инфекцией, определяется степенью фибротических изменений ткани печени (Кравченко А.В. с соавт. 2007; Rockstroh J.K. et al. 2008; Hepatology. A clinical textbook. Еd. by S. Mauss et al. 2010). Пункционная биопсия печени была проведена 132 больным (70 пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и 62 пациента с ХГС). Установлено, что активность АЛТ, величина ИГА и стадия фиброза у пациентов как с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ так и пациентов с ХГС взаимосвязаны с друг другом: у больных с инфекцией ХГС/ВИЧ при минимальной степени (ИГА 0-4 балла) и АЛТ и стадия фиброза достоверно ниже по сравнению с больными этой же группы с низкой или умеренной активностью процесса (ИГА 5-8 и 9-13 баллов соответственно, р<0,001). У больных ХГС уровень АЛТ и стадия фиброза были достоверно выше при умеренной степени активности (ИГА 9-12 баллов; для фиброза р=0,019, для АЛТ р=0.012).
Учитывая инвазивный характер пункционной биопсии печени, вероятность развития осложнений при её проведении и нежелание части пациентов проводить её, в последние годы появились сообщения об исследованиях с использованием эластографии печени на аппарате FibroScan, в которых определены значения эластичности ткани печени, соответствующие стадиям фиброза 0-4 по METAVIR (Coco B. et al., 2004; Castera L. et al., 2005; Foucher J. et al., 2006; Ziol M. et al., 2005; Ивашкин В.Т. и др. 2006). Согласно данным Coco B. et al., 2004, результаты эластографии в значительной мере соответствуют стадии фиброза, выявляемой при биопсии печени. В нашем исследовании, сравнение результатов морфологического исследования, полученных методом пункционной биопсии и транзиентной эластографии печени у 20 пациентов с ХГС и ХГВ без сопутствующей ВИЧ-инфекции, в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами. Несоответствие оценки стадии фиброза двумя методами на 1 стадию регистрировали у 12 из 20 (60%) пациентов и в половине случаев было зафиксировано повышение стадии фиброза, а в половине случаев – снижение стадии фиброза при выполнении эластографии печени. Расхождение оценки фибротических изменений на 2 стадии в группах больных ХГВ и ХГС составило 25,0% и во всех случаях зафиксировано завышение показателей стадии фиброза при выполнении эластографии, что отражает недостаточно высокую чувствительность эластографии при оценке фиброза печени на ранних стадиях его формирования (фиброз 0-2 стадии). Мультивариантный анализ результатов эластографии показал, что существует ряд факторов, например, индекс массы тела более 28 кг/м, при которых применение этого метода ограничено (Foucher J. et al., 2006): эластометрия может указывать на значительное повышение плотности ткани печени, но оно не связано с наличием фиброза печени. Несмотря на выявленные различия в оценке стадии фиброза печени при использовании метода пункционной биопсии и эластометрии у разных категорий пациентов, метод эластографии показал хорошие возможности в оценке выраженности фиброза печени у больных ХВГ и позволил использовать его при оценке отдалённых результатов противовирусной терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией.
Анализ отдалённых результатов терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией показал, что у 31 из 43 получивших терапию ХГС с достижением УВО, он сохранился спустя 60-72 месяцев после завершения курса терапии. Транзиентная эластометрия показала, что у большинства пациентов определяется 0-1 стадии фиброза (87,9%): 12 (38,7%) пациентов имели стадию фиброза 0, а 17 (54,8%) - стадию фиброза 1. Стадия фиброза 2 выявлена у 2 из 31 (6,5%) пациентов. 3, 4 стадии фиброза не выявлено. Напротив, у 10 из 12 больных (83,3%), не ответивших на терапию и/или не сохранивших УВО, распределение стадий фиброза по данным эластометрии было следующим: фиброз 1 стадии у 2-х пациентов (16,7%); 2 стадия - у 4 (33,3%, в том числе у 2 не ответивших на лечение); 3 стадия - у 4 (33,3%) и 4 стадия - у 2 (16,7%) пациентов. Таким образом, результаты проведённого исследования зафиксировали значительное уменьшение степени выраженности фиброза печени у большинства больных с сохранившимся УВО. У 83,3% больных с отсутствием ремиссии заболевания через 2-3 года после окончания первого курса противовирусной терапии ХГС выявлены показания к назначению повторного курса лечения в связи с формированием фиброза печени 2-й стадии и более. Улучшение эластических свойств ткани печени и перераспределение больных с различными стадиями фиброза в сторону увеличения количества пациентов с минимальным фиброзом выявлено также Colloredo C. et al., 2003, у пациентов с УВО через 6 месяцев после окончания курса терапии ХГС.
Основным методом предотвращения неблагоприятных исходов ХВГ у больных ВИЧ-инфекцией является своевременное назначение противовирусной терапии ХГС и ХГВ до начала получения АРВТ. Терапию ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и стандартным ИФНом альфа-2а с рибавирином получали 120 больных, среди которых были 71 пациент с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ (субклиническая стадия – 67 больных, стадия вторичных заболеваний в фазе ремиссии без АРВТ - 4 пациента) и 49 больных ХГС. Проведённый анализ полученных результатов лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией показал большую эффективность ПЭГ-ИФНа альфа-2а и рибавирина по сравнению с применением стандартного ИФНа альфа-2а с рибавирином (таблица 2).
Установлено, что несмотря на достоверное снижение абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в процессе терапии, клинических признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции отмечено не было. Переносимость терапии у большинства больных была удовлетворительной. Наиболее частыми нежелательными явлениями в двух группах больных были лихорадка (38,5 и 4,8%), проявления астеновегетативного синдрома (95,7 и 0%), потеря веса (42,0 и 19,0%), выпадение волос (30,0 и 14,3%) и депрессия (30,0 и 0%), более выраженные у получавших ПЭГ-ИФН. При назначении стандартного препарата ИФНа альфа-2а из исследования выбыло 3 человека (14,3%), в том числе из-за наличия нежелательных явлений одна пациентка 4,8%. При назначении препарата ПЭГ-ИФНа альфа-2а из исследования выбыло 10
Таблица 2. Сравнительные данные по достижению УВО при назначении двух схем терапии ХГС у больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ.
| Оцениваемые показатели | Срок обследования | Схема терапии | |
| Роферон А+ Рибавирин | Пегасис+ Рибавирин | ||
| РНК HCV – отр. (%) | 12 недель лечения | 61,9 | 92,0*** |
| РНК HCV – отр. (%) | 24 недели лечения | 55,0 | 92,6* |
| При 1 генотипе (%) | 33,3 | 85,7* | |
| При генотипе 2/3 (%) | 72,7 | 100,0* | |
| РНК HCV – отр. (%) | 24 недели после окончания лечения | 44,4 | 85,0** |
| При 1 генотипе (%) | 42,8 | 70,0* | |
| При генотипе 2/3 (%) | 45,4 | 100,0* | |
| Число пациентов | 18 | 40 | |
* разница достоверна (р<0,05*, р<0,01**, р=0,001***)
пациентов (20,0%), в том числе 6 человек (12%) из-за развития нежелательных явлений. Прекращение терапии из-за возникновения нежелательных явлений чаще было среди пациентов, получавших ПЭГ-ИФН, однако, выявленная тенденция была статистически недостоверна. Изменения содержания РНК ВИЧ-1 в процессе терапии у пациентов сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ не отмечено.
Сравнение эффективности и безопасности терапии ХГС ПЭГ-ИФНом альфа-2а и рибавирином у больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и ХГС достоверной разницы в частоте формирования УВО между двумя изучаемыми группами пациентов не выявило (таблица 3).
Сравнительный анализ полученных результатов с данными международных протоколов показал, что частота УВО у наблюдавшихся пациентов была выше (таблица 4) по сравнению с аналогичными исследованиями по терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных - APRICOT (Torriani F.J. et al. 2004); PRESCO (Nunez M. et al. 2005) и, примерно, соответствовала данным, полученным у больных ХГС без ВИЧ-инфекции (PEG 942 STUDY, Hadziynnis S.J. et al. 2004).
Полученные результаты обусловлены включением в исследование больных ХГС на ранней стадии ВИЧ-инфекции, не имевших признаков ЦП и не получавших АРВТ. Напротив, в протоколах APRICOT и PRESCO, от 15 до 40% больных имели признаки ЦП и большая часть пациентов получала
Таблица 3. Сравнительные данные по достижению УВО при назначении терапии ХГС ПЭГ-ИФН альфа-2а и рибавирином у больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и ХГС.
| Срок наблюдения | 12 недель лечения | Окончание лечения | 24 недели после лечения | |||
| Группы больных Число больных | ХГС/ ВИЧ 50 | ХГС 46 | ХГС/ ВИЧ 41 | ХГС 45 | ХГС/ ВИЧ 40 | ХГС 44 |
| РНК HCV не выявляется, (%) | 46 (92,0) | 38 (82,6) | 38 (92,6) | 43 (95,5) | 34 (85,0) | 37 (84,1) |
| РНК HCV не выявляется в группе с 1 генотипом, (%) | 24 (96,0) | 12 (66,6) | 18 (85,7) | 16 (94,1) | 14 (70,0) | 12 (70,6) |
| РНК HCV не выявляется в группе с 2/3 генотипом, (%) | 22 (88,0) | 26 (92,8) | 20 (100,0) | 27 (96,4) | 20 (100,0)* | 25 (92,6) |
* - разница достоверна при сравнении данных в зависимости от генотипа ВГС для группы ВИЧ/ХГС
АРВТ, что способствовало развитию нежелательных явлений в ходе терапии и привело к её отмене у 40% пациентов.
Более высокие результаты УВО, достигнутые в ходе проведённого исследования, также могут быть обусловлены дозой рибавирина, подобранной в соответствии с массой тела пациента.
Как было отмечено выше, из групп больных ХГС/ВИЧ из исследования выбыло 13 пациентов, а из группы пациентов с ХГС – 5. Следуя международным рекомендациям по проведению подобных исследований, необходимо учитывать всех выбывших из исследования пациентов, как
Таблица 4. Сравнительные данные по УВО в ряде международных исследований у больных ХГС и сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС с данными, полученными в ходе настоящего исследования (ITT-анализ).
| Группы наблюдения | Частота УВО в рандомизированных международных исследованиях (%) | Частота УВО (собственные результаты) | |||
| APRICOT | PRESCO | PEG 942 STUDY | ХГС/ВИЧ | ХГС | |
| Все больные | 40,0 | 49,6 | 63,0 | 85,0 | 84,1 |
| 1 генотип | 29,0 | 33,0 | 52,0 | 70,0 | 70,6 |
| Генотип 2/3 | 62,0 | 72,4 | 80,0 | 100,0 | 92,6 |
заведомо «не ответивших» на терапию. С учётом этих рекомендаций (ОТ- анализ), полученные данные по терапии ХГС у больных сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ соответствовали результатам терапии ХГС у пациентов без ВИЧ-инфекции (таблица 5).
Таблица 5. Сравнительные данные по УВО в ряде международных исследований у больных ХГС и сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС с данными, полученными в ходе настоящего исследования (ОТ- анализ).
| Группы наблюдения | Рандомизированные международные исследования с учетом УВО (%) | Собственные результаты (%) | |||
| APRICOT | PRESCO | PEG 942 STUDY | ВИЧ/ХГС | ХГС | |
| Все больные | 40,0 | 49,6 | 63,0 | 60,0 | 75,5 |
| 1 генотип | 29,0 | 33,0 | 52,0 | 52,0 | 60,0 |
| Генотип 2/3 | 62,0 | 72,4 | 80,0 | 68,0 | 86,2 |
Отдаленные результаты терапии препаратами ИФНа альфа-2а изучены через 60-72 месяца после оценки УВО в обеих наблюдавшихся группах больных: обследованы все 21 пациент, ранее включённые в исследование эффективности и безопасности применения препарата стандартного ИФНа и 44 пациента из 50, получавших ПЭГ-ИФН альфа-2а. Катамнез отдалённых исходов комбинированной терапии сочетанной инфекции ХГС/ВИЧ позволил установить сохранение УВО в 87,5% случаев при схеме терапии препаратом стандартного ИФНа альфа-2а и у 74,4%, получавших препарат ПЭГ-ИФНа альфа-2а (р>0,05).
Таким образом, проведённый клинико-эпидемиологический анализ показал рост заболеваемости ХВГ на фоне увеличения ко-инфицирования (ХГС+ХГВ+ВИЧ-инфекция). Установлено, что частота регистрации ЦП у ВИЧ-инфицированных различается в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции. У больных с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусными гепатитами на IV стадии ВИЧ-инфекции вероятность развития ЦП и летального исхода была достоверно выше. Впервые проведённое исследование по распространённости маркёров вирусных гепатитов В,С и D среди ВИЧ-инфицированных показало, что ХГВ регистрируется от 5,5 до 6,8%, в основном, с маркёрами вирусов С и D. Только ХГВ встречается не более чем у 2% больных ВИЧ-инфекцией. Распространённость ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов составила от 24,3 до 91,2% в зависимости от пути инфицирования ВИЧ и от 41,0 до 92.6% - в зависимости от региона исследования. Сравнение результатов морфологического исследования, полученных методом пункционной биопсии и транзиентной эластографии печени у пациентов с ХГС и ХГВ без сопутствующей ВИЧ-инфекции, в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами. Терапия ХГС у больных ВИЧ-инфекцией, пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, не нуждающихся в получении АРВТ, показала высокую эффективность, сопоставимую с таковой у больных ХГС без ВИЧ-инфекции. Частота достижения УВО у больных ХГС и ВИЧ-инфекцией была достоверно выше при назначении пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина по сравнению с препаратом стандартного интерферона альфа-2а с рибавирином. Анализ отдалённых исходов терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных позволил установить сохранение УВО у большинства больных (в 87,5% случаев при схеме терапии с препаратом стандартного интерферона альфа-2а и у 74,4%, получавших препарат пегилированного интерферона альфа-2а). У 83,3% больных, не ответивших на терапию или не сохранивших УВО, выявлена стадия фиброза 2-4 методом эластографии печени, что может быть использовано для оценки эффективности проводимой противовирусной терапии ХГС у ВИЧ-инфицированных, а также для выявления показаний к назначению повторного курса терапии ХГС.
ВЫВОДЫ.
- На фоне снижения заболеваемости острыми гепатитами В и С отмечен рост заболеваемости хроническими формами этих вирусных гепатитов; установлена взаимосвязь между распространением вируса иммунодефицита человека среди лиц, употребляющих внутривенно психоактивные вещества и распространенностью в этой когорте вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции.
- Распространённость маркёров хронического гепатита В среди ВИЧ-инфицированных пациентов составила от 5,5% до 6,8% в зависимости от региона исследования, в основном, в сочетании с маркёрами вируса гепатита С или D. Маркёры только хронического гепатита В выявлены не более чем у 2% больных ВИЧ-инфекцией.
- Сочетанная инфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека составила от 24,3 до 91,2% в зависимости от пути инфицирования вирусом иммунодефицита и от 41,0 до 92.6% - в зависимости от региона исследования.
- Наличие ВИЧ-инфекции не влияло на клиническое течение и исходы острых гепатитов А, В, С; частота исходов хронического гепатита С в цирроз печени у ВИЧ-инфицированных на стадии III ВИЧ-инфекции составила 0,26, а на стадии IV– 0,49. Относительный риск развития цирроза печени у ВИЧ-инфицированных - 0,53.
- Анализ параметров активности АЛТ, величины индекса гистологической активности и стадии фиброза у пациентов с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ и пациентов с ХГС выявил корреляционные взаимосвязи: у больных с инфекцией ХГС/ВИЧ при минимальной степени (ИГА 0-4 балла) активности процесса АЛТ и стадия фиброза достоверно ниже по сравнению с больными этой же группы с низкой или умеренной активностью процесса (ИГА 5-8 и 9-13 баллов соответственно, р<0,001). У больных ХГС уровень АЛТ и стадия фиброза были достоверно выше при умеренной степени активности (ИГА 9-12 баллов; для фиброза р=0,019, для АЛТ р=0.012).
- Сопоставление результатов исследования ткани печени больных хроническим гепатитом С и хроническим гепатитом В методом пункционной биопсии печени и транзиентной эластометрии в большинстве случаев (75,0%) показало совпадение или минимальное расхождение (на 1 стадию фиброза) результатов оценки выраженности фиброза печени указанными методами.
- Терапия хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, не нуждающихся в получении антиретровирусной терапии, показала высокую эффективность, сопоставимую с таковой у больных хроническим гепатитом С без ВИЧ-инфекции.
- Частота достижения устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией была достоверно выше при назначении пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина по сравнению с препаратом стандартного интерферона альфа-2а с рибавирином.
- Катамнез отдаленных исходов терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных позволил установить сохранение устойчивого вирусологического ответа в 87,5% случаев при схеме терапии с препаратом стандартного интерферона альфа-2а и у 74,4%, получавших препарат пегилированного интерферона альфа-2а (р0,05).
- Нежелательные явления, выявленные в ходе терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией были аналогичны таковым в группе с моноинфекцией вирусом гепатита С.
- Использование метода транзиентной эластографии у больных хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией и ремиссией хронического гепатита С после курса противовирусной терапии показало в 87,9% случаев уменьшение степени выраженности фиброза печени, а в 83,3% случаев, когда отсутствовала ремиссия хронического гепатита С после проведения курса противовирусной терапии, были определены показания к проведению повторного курса лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Противовирусную терапию хронического гепатита С следует начинать всем пациентам с сочетанной инфекцией ХГС/ВИЧ с момента установления диагноза хронического гепатита, пока у пациентов не сформирована 3-4 стадия фиброза печени и они не нуждаются в назначении антиретровирусной терапии.
2. Терапию хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендовано проводить пегилированным интерфероном альфа-2а в сочетании с рибавирином, доза которого должна рассчитываться в зависимости от массы тела больного.
3. Вопрос о проведении пункционной биопсии печени перед началом лечения хронического гепатита С решается индивидуально, с учетом результатов предварительного исследования методом транзиентной эластографии.
4. Для оценки эффективности проводимой противовирусной терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных рекомендован метод транзиентной эластографии до, и после окончания курса терапии, а также для выявления показаний к назначению повторного курса противовирусной терапии хронического гепатита С.
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
1. Габрилович, Д.И. и др. Сравнительная характеристика некоторых показателей функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов у больных с инфекцией ВИЧ и хроническим вирусным гепатитом В/ Д.И. Габрилович, Л.В. Серебровская, В.В. Хабарова, С.Л. Максимов и др. // ЖМЭИ. – 1991. - №6. – С. 55-59.
2. Кокорева, Л.Н. и др. Клинико-морфологическая характеристика и эффективность интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом дельта / Л.Н. Кокорева, А.В. Змызгова, Н.Б. Шалыгина, С.Л. Максимов // ЖМЭИ. – 1994. - №1. – С. 55-59.
3. Змызгова, А.В. и др. Этиологическое и патогенетическое значение маркёров вируса гепатита В / А.В. Змызгова, С.Л. Максимов // Врач. – 1994. - №7. – С. 32-33.
4. Максимов, С.Л. и др. Опыт использования морфометрических параметров интерфазного хроматина ядер гепатоцитов и лимфоцитов в диагностике хронического вирусного гепатита В / С.Л. Максимов, А.В. Змызгова, В.И. Покровский // Тез. докл. Фальк-симпозиума № 92 «Новые направления в гепатологии». С.-Петербург, 21-22 июня, 1996. - С.-Петербург. 1996. - С. 242.
5. Максимов, С.Л. и др. Теоретические и практические вопросы интерферонотерапии больных хроническим вирусным гепатитом В / С.Л. Максимов, А.В. Змызгова // Тез. докл. Фальк-симпозиума № 92«Новые направления в гепатологии». С.-Петербург, 21-22 июня, 1996. - С.-Петербург. 1996. - С. 153.
6. Максимов, С.Л. и др. Клинико-лабораторные показатели больных хроническим гепатитом В и их взаимосвязь с исходами интерферонотерапии / С.Л. Максимов, А.В. Змызгова // Тез. докл. Фальк-симпозиума № 92«Новые направления в гепатологии». С.-Петербург, 21-22 июня. 1996. - С.-Петербург. 1996. - С. 152.
7. Максимов, С.Л. и др. Современные методы лечения больных вирусными гепатитами / С.Л. Максимов, А.В. Змызгова. К.Б. Гукасова // Тез. докл.III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1996. – С.124.
8. Максимов, С.Л. и др. Особенности клиники и лечения вирусных гепатитов / С.Л. Максимов, А.В. Змызгова // Врач. – 1996. - № 9. – С. 2-4.
9. Максимов, С.Л. и др. Инфекционный эндокардит у наркомана / С.Л. Максимов, Ю.Г. Пархоменко, Р.Н. Быкова, О.А. Тишкевич // Эпидемиол. и инфекц. бол. – 1997. – № 4. – С. 25-26.
10. Максимов, С.Л., и др. Диагностическое значение обнаружения анти-HCV IgM в сыворотке крови больных вирусными гепатитами типа «С» и «В» / С.Л. Максимов, И.А. Симонова, А.Я. Ольшанский и др. // Мат. III съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии». С.-Петербург, 3-7 июня 1998. – С.-Петербург. 1998. – С. 57.
11. Симонова, И.А., и др. Диагностическое значение выявления IgM-антител к вирусу гепатита С для верификации диагноза у больных гепатитами неясной этиологии / И.А. Симонова, Е.В. Волчкова, С.Л. Максимов и др. // Тез. докл. V Российского съезда врачей-инфекционистов. Москва, 15-17 декабря 1998. – Москва. 1998. – С. 285-286.
12. Karaulov, A.V. et al. DNA damages in lymphocytes and neutrophils of patients with different forms of virus hepatitis B/ A.V. Karaulov, E.Yu. Moskaleva, S.L. Maximov, O.A. Kizenko // The Immunologist. – 1998. – suppl. 1. – P. 634.
13. Karaulov, A.V. et al. Immunological status and peripheral blood leukocytes DNA structure of patients with virus hepatitis B / A.V Karaulov, E. Yu. Moskaleva, S.L. Maximov et al. // International Journal of Immunorehabilitation. – 1998. - № 9. – P. 14.
14. Simonova, I.A. et al. Relevance of EIA for anti-HCV IgM in defining the etiology of hepatitis / I.A. Simonova, E.V. Volchkova, S.L. Maximov // Infectious pathogens in gastrointestinal and hepatic disorders: molecular biology, pathogenesis and therapeutic implications. – Valle de Nuria (Spain), 15-19 September, 1998. – Valle de Nuria, Spain. – 1998. - abstract pA26.
15. Симонова, И.А. и др. Особенности лабораторной диагностики гепатита D / И.А. Симонова, Е.В. Волчкова, С.Л. Максимов и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. – 1998. – № 6. – С. 31-33.
16. Максимов, С.Л. и др. Эссенциальные фосфолипиды и алкогольный стеатоз печени / С.Л. Максимов, А.В. Змызгова, И.М. Рослый и др. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. и колопроктол. – 1999. - № 6. – С. 89-91.
17. Змызгова, А.В. и др. Структура ДНК лейкоцитов периферической крови и показатели клеточного иммунитета больных вирусным гепатитом В / А.В. Змызгова, Е.Ю. Москалёва, С.Л. Максимов и др. // Вопросы биол. медицинской и фармацевт. химии. – 1999. - № 2. – С. 16-20.
18. Максимов, С.Л. и др. Острый вирусный гепатит С: клиника, диагностика / С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук, Л.В. Ефремова и др. // Тез. докл. научно-практич. конф. «Гепатит С (Российский консенсус)». Москва, 26-27 сентября, 2000. – Москва. 2000. – С. 88-89.
19. Абалакин, В.А. и др. Диагностические возможности вегетативного резонансного теста на примере диагностики острых вирусных гепатитов / В.А. Абалакин, А.В. Змызгова, С.Л. Максимов и др. // Тез. докл. VI Межд. конф. «Теоретические и клинические аспекты применения биорезонансной и мультирезонансной терапии». Москва. 2000. – ч.2. – С. 54.
20. Максимов, С.Л. и др. Опыт применения ламивудина у больных хроническим гепатитом В / С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук, Р.Ф. Максимова, А.Н. Поляков // Мат. VI Российско-Итальянской науч. конф. « Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». С.-Петербург, 14-16 декабря, 2000. – С.-Петербург. 2000. – С. 303.
21. Ющук, Н.Д. и др. Ламивудин в лечении хронического гепатита В: собственный опыт и данные литературы / Н.Д. Ющук, С.Л. Максимов, Р.Ф. Максимова и др. // Клин. фармакол. тер. – 2001. – Т. 10. - № 2. – С. 30-33.
22. Змызгова, А.В. и др. Первый опыт применения липосомального препарата рекомбинантного альфа-2б интерферона «Липинт» у больных острым вирусным гепатитом В / А.В. Змызгова, С.Л. Максимов, С.С. Григорян и др. // Мат. VI Российско-Итальянской науч. конф. « Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». С.-Петербург, 14-16 декабря, 2000. – С.-Петербург. 2000. – С. 96.
23. Ющук, Н.Д. и др. Состояние центральной, печёночной и периферической гемодинамики у больных острыми вирусными гепатитами/ Н.Д. Ющук, П.Г. Филиппов, А.С. Воробьёв, С.Л. Максимов // Мат. VI Российско-Итальянской науч. конф. « Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». С.-Петербург, 14-16 декабря, 2000. – С.-Петербург. 2000. – С. 305.
24. Максимов, С.Л., и др. Частота регистрации маркёров и особенности течения HDV-инфекции у больных ВИЧ-инфекцией / С.Л. Максимов, А.В. Кравченко, Н.Д. Ющук, О.О. Знойко // Тез. докл. 1 Российской научно-практич. конф. по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов. Суздаль, 13-15 ноября, 2001. – Суздаль-Москва. – 2001. – С. 142-144.
25. Maximov S.L. et al. HDV-hepatitis in HIV-infected patients / S.L. Maximov, A.V. Kravchenko, N.M. Kravchenko // 8 European conference on clinical aspects and treatment of HIV-infection. Athens, 28-31 October, Greece, 2001. – Athens. 2001. – abstract P289.
26. Максимов, С.Л. и др. Опыт применения неовира при лечении острого гепатита С / С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук, И.М. Рослый и др. // ЖМЭИ. – 2001. - № 3. – С. 84-87.
27. Максимов, С.Л. и др. Клиническая оценка показателей структуры ДНК лейкоцитов периферической крови больных вирусным гепатитом В / С.Л. Максимов, А.В. Змызгова, Е.Ю. Москалёва, О.А. Кизенко // ЖМЭИ. – 2002. - № 1. – С. 48-52.
28. Maximov S.L. et al. Clinical course of viral hepatitis A in patients with co-infection HIV and HCV / S.L.Maximov, A.V. Kravchenko, G.M. Kozhevnikova, R.F. Maximova // XIV International AIDS Conference. Barcelona, July 7-12, 2002. – Barcelona, Spain. 2002. – abstract B 10537.
29. Cелимова, Л.М. и др. Антиинтерфероновая активность лейкоцитов периферической крови пациентов, инфицированных ВИЧ-1 / Л.М.Cелимова, Л.В. Серебровская, С.Л. Максимов и др. // ЖМЭИ. – 2002. - № 3. – С.34-39.
30. Максимов, С.Л. и др. Клинические особенности дельта-гепатита у ВИЧ-инфицированных / С.Л. Максимов, А.В. Кравченко, О.О. Знойко, Н.Д. Ющук // Эпидемиол. и инфекц. бол. – 2003. - № 2. – С. 26-29.
31. Максимов, С.Л. и др. Особенности течения и исходы гепатита А у инфицированных HCV и ВИЧ / С.Л. Максимов, А.В. Кравченко, Г.М. Кожевникова, Р.Ф. Максимова // Эпидемиол. и инфекц. бол. – 2003. - № 6. – С. 21-24.
32. Климова, Е.А. и др. Хронический гепатит С: рациональная противовирусная терапия / Е.А. Климова, О.О. Знойко, С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук // Фарматека. – 2003. - № 7. – С. 10-16.
33. Иванова, Л.М. и др. Безопасность применения комбинированной терапии хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов препаратами Пегасис и рибавирин / Л.М.Иванова, А.В. Кравченко, С.Л. Максимов и др. // Мат. межд. научно-практич. конф. по вопросам ВИЧ-инфекции и вирусных парентеральных гепатитов. Суздаль, 29 сентября – 1 октября, 2004. Суздаль-Москва. 2004. – С. 164-66.
34. Кравченко, А.В. и др. Пегилированные интерфероны в терапии хронического гепатита С у больных инфекцией ВИЧ / А.В.Кравченко, Л.М. Иванова, С.Л. Максимов и др. // Инфекционные болезни. – 2005. – Т. 3. - № 2. – С. 71-75.
35. Кравченко, А.В. и др. Пегилированные интерфероны в терапии хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией / А.В.Кравченко, Л.М. Иванова, С.Л. Максимов, Е.Л. Голохвастова // Медицинская кафедра. – 2005. – Т.1. - № 13. – С. 80-86.
36. Ivanova L. et al. Assessment of morphological liver's structure in patients with HCV-infection and HCV-HIV co-infection in Russia / L. Ivanova, S. Maximov, A. Kravchenko et al. // 10-th European AIDS Conference/EACS/ Dublin, 17-20 November, 2005. Dublin, Ireland, 2005. – abstract PE 13.2/18.
37. Климова, Е.А. и др. Результаты комбинированной терапии хронического гепатита С отечественными препаратами / Е.А.Климова, О.О. Знойко, С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук // Мат. V Восточно-Сибирской гастроэнтерол. конф. с межд. участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». Красноярск, 2005. – Красноярск. 2005. – С. 194-99.
38. Ivanova L. et al. The comparative analysis of morphological structure of liver in patients with HIV-HCV-coinfection and HCV-monoinfection in Russia / L. Ivanova, S. Maximov, A. Kravchenko et al. // XVI International AIDS Conference. Toronto, 13-18 August, 2006. – Toronto, Canada. 2006. – abstract CDB0013.
39. Максимов, С.Л. и др. Эффективность и безопасность терапии пегилированным или стандартным интерфероном и рибавирином хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией / С.Л. Максимов, Л.М. Иванова, А.В. Кравченко и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. – 2006. - № 6. – С. 39-43.
40. Ivanova L.M. et al. Efficiency and safety of therapy of HCV-HIV co-infected patients with PEG-interferon -2a and ribavirin in comparison with interferon -2a and ribavirin / L.M. Ivanova, A.V. Kravchenko, S.L. Maximov et al. // Eighth International Congress on Drug Therapy in HIV infection. Glasgow, 12-16 November, 2006. – Glasgow, UK. 2006. – abstract P321.
41. Maximov, S.L. et al. Sustained virological responce to therapy with PEG-interferon -2a and ribavirin compared to interferon -2a and ribavirin in HCV/HIV co-infected patients // S.L. Maximov, L.M. Ivanova, A.V. Kravchenko et al. 3-rd International Workshop on HIV and Hepatitis Coinfection. – Paris, 7-9 June, 2007. – Paris, France. 2007. – abstract 9.
42. Максимов, С.Л. и др. Особенности терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном-альфа2а и рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией / С.Л.Максимов, Л.М. Иванова, А.В. Кравченко и др. // Терапевт. архив. – 2007. - № 11. – С. 40-44.
43. Генетическая изменчивость вирусов гепатита человека и её клиническое значение: монография / Н.Д. Ющук [и др.]. – М.: 2007. – 138 с.
40. Кравченко, А.В. и др. Тактика лечения хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией / А.В. Кравченко, Н.Ю. Ганкина, В.Г. Канестри, С.Л. Максимов // Инфекционные болезни. – 2008. – № 2. – С. 88-95.
44. Мясников В.А. и др. Эффективность комбинированной терапии хронического гепатита С на ранней стадии ВИЧ-инфекции / В.А. Мясников, С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук // Мат. межд. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. – Витебск, 5-6 июня, 2008 г. – Витебск, Беларусь. – 2008. – Т.1. – С. 232-33.
45. Maksimov S. et al. HBV markers in HIV-infected patients in the Moscow region of Russia/ S. Maksimov, S. Smirnova, A. Kravchenko et al. // HIV Medicine 2009; 10 (Suppl. 2): 169. Abstracts of the 12th European AIDS Conference/EACS. – Cologne, Germany 11-14 November, 2009. – Cologne, Germany. 2009. – abstract PE13.1/5.
46. Ющук, Н.Д. и др. Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном -2а и рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией и больных моноинфекцией HCV/ Н.Д. Ющук, С.Л. Максимов, Л.М. Иванова и др. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. и колопроктол. – 2009. - № 1. – С. 35-42.
47. Balmasova I.P. et al. NK/NKT ratio as a prognostic marker of chronic hepatitis C/ I.P. Balmasova, N.D. Yuschchuk, S.L. Maximov et al.// In: New horizons in allergy, astma & immunology. – Ed. R. Sepiashvili. – MEDIAMOND International Proceeding. – 2009. – 183-88.
48. Балмасова, И.П. и др. Субпопуляции ЕК/ЕКТ как прогностические маркёры хронического гепатита С / И.П. Балмасова, Н.Д. Ющук, С.Л. Максимов и др.// Аллергология и иммунология. – 2009. – Т.10. - № 3. – С.12-15.
49. Максимов, С.Л. и др. Терапия телбивудином хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией/ С.Л. Максимов, С.П. Смирнова, А.В. Кравченко и др.// Инфекционные болезни. – 2010. – Т.8. – приложение № 1 (Мат. II Ежегодного Всеросс. конгресса по инфекционным болезням, Москва, 29-31 марта 2010 года). – С.185.
50. Максимов, С.Л. и др. Особенности течения и лечения хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией / С.Л. Максимов, С.П. Царенко, А.В. Кравченко, Н.Д. Ющук // Терапевт. архив. – 2010. - № 11. – С.
51. Максимов, С.Л. и др. Маркёры хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией и подходы к терапии / С.Л. Максимов, С.П. Царенко, А.В. Кравченко, Н.Ю. Ганкина, Н.Д. Ющук // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., и колопроктол. – 2010. - №.5 – С.
