Клиническое значение адипонектина и лептина у больных ишемической болезнью сердца
На правах рукописи
ШИН ЕЛЕНА ВАЛЕРЬЕВНА
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АДИПОНЕКТИНА И ЛЕПТИНА
У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
14.01.05. - Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования
«Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Шевченко Алексей Олегович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Чукаева Ирина Ивановна
доктор медицинских наук,
профессор Задионченко Владимир Семенович
Ведущая организация: ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития РФ
Защита диссертации состоится «26» декабря 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г.Москва, ул.Островитянова, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул.Островитянова, д.1.
Автореферат разослан «24» ноября 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Атеросклероз является сложным и многофакторным хроническим воспалительным процессом, самым опасным проявлением которого является острый атеротромбоз. Основные клинические проявления атеротромбоза – инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ) – являются ведущими причинами смерти и потери трудоспособности среди населения большинства стран мира [Карпов Ю.А. и соавт., 2004; Аронов Д.М. и соавт., 2009; Чазов Е.И., 2009]. В процессе атеросклеротического изменения сосудов происходят функциональные и морфологические изменения, включающие снижение эластичности и увеличение толщины артериальной стенки, формирование атеросклеротических бляшек (АСБ), суживающих просвет сосуда. Чаще всего причиной острых атеротромботических событий являются гемодинамически незначимые и клинически бессимптомные АСБ [Naghavi M. еt al., 2003; Шевченко О.П. и соавт., 2005]. Исследования, посвященные поиску и изучению лабораторных маркеров, связанных с повышенным риском острых атеротромботических событий, являются важными и актуальными.
Адипонектин и лептин – биологически активные соединения, вырабатываемые жировой тканью, которые не только играют важную роль в регулировании обмена липидов и углеводов, но и, как предполагается, оказывают влияние на состояние сосудистой стенки, процессы воспаления и тромбообразования, участвуя в патогенезе атеросклероза и его осложнений. Адипонектин оказывает благоприятное действие на метаболизм углеводов и липидов [Karbowska J. еt al., 2006], а также обладает противовоспалительным и инсулинсенсибилизирующим свойствами [Kadowaki T. еt al., 2006; Ouchi N. et al., 2008]. Однако, данные исследований относительно связи уровней адипонектина в крови с риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий (ССС) являются весьма противоречивыми. У лиц молодого и среднего возраста выявление низких уровней адипонектина является независимым предиктором развития нежелательных ССС [Sattar N., 2006; Ройтберг и соавт., 2010], а у лиц старшего возраста, больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) повышенные уровни адипонектина связаны с неблагоприятным прогнозом [Kizer JR еt al., 2008, Maiolino G. еt al., 2008].
Лептин регулирует вес тела, стимулирует чувство насыщения и повышение расхода энергии в организме. Кроме того, лептин способен воздействовать на сосудистую стенку и при повышенной концентрации в крови проявляет свои провоспалительные и протромботические эффекты, может принимать участие в развитии инсулинорезистентности [Singhal A. еt al., 2002, Fantuzzi G. еt al., 2007], а также влиять на эластичность сосудистой стенки и сосудистый тонус [Correia M.I. еt al., 2001, Schafer K. еt al., 2004 ]. Однако исследований, посвящённых изучению лептина у больных ИБС недостаточно.
Цель исследования
Определить диагностическое и прогностическое значение адипонектина и лептина у больных ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования
- Определить содержание адипоцитокинов - адипонектина и лептина в крови у больных ИБС и лиц без ИБС, и выявить их связь с наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также с клиническими проявлениями ИБС.
- Оценить с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) морфометрические и функциональные показатели общей сонной артерии (ОСА), и изучить их связь с уровнями адипонектина и лептина в крови у больных ИБС.
- Оценить с помощью контрастной компьютерной томографии (КТ) морфологические и морфометрические показатели атеросклеротического поражения сонных артерий, и изучить их связь с уровнями адипонектина и лептина в крови у больных ИБС.
- Изучить связь уровней адипонектина и лептина в крови с отдалённым прогнозом выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС.
Научная новизна
Впервые установлена связь содержания адипонектина и лептина в крови с функциональными, морфологическими и морфометрическими показателями атеросклеротического ремоделирования сонных артерий, изученных с помощью контрастной КТ и УЗИ сонных артерий у больных ИБС. Были разработаны и применены формулы для расчета функциональных показателей стенки ОСА и индексов: кальциноза, эксцентричности и рентгеновской плотности АСБ в бассейне сонных артерий.
Новыми являются данные о том, что у больных ИБС с высокими уровнями адипонектина прогноз выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий хуже, чем у больных с низкими уровнями адипонектина. Многофакторный анализ показал, что данный факт может быть обусловлен положительной связью содержания адипонектина в крови с возрастом, тяжестью стенокардии напряжения и выраженностью сердечной недостаточности.
Установлено, что у больных ИБС функциональные показатели артериальной стенки и выраженность атеросклеротического поражения сонных артерий отрицательно связаны с содержанием адипонектина и положительно- с содержанием лептина в крови.
Практическая значимость
Разработанные методы оценки функциональных (растяжимость, податливость, эластичность артериальной стенки, индекс нарастания скорости пульсовой волны), морфологических и морфометрических показателей (общий объем атеросклеротического поражения, индексы: кальциноза, эксцентричности и рентгеновской плотности АСБ) могут быть использованы для оценки выраженности атеросклеротического ремоделирования сонных артерий и их ветвей.
Положения, выносимые на защиту
- У больных ИБС уровни лептина прямо, а уровни адипонектина обратно связаны с выраженностью факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
- Уровни адипонектина и лептина связаны с выраженностью атеросклероза сонных артерий у больных ИБС. У больных ИБС с низкой концентрацией адипонектина и высокой концентрацией лептина в крови более выражены функциональные, морфологические и морфометрические признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях.
- У больных ИБС выявление высоких уровней адипонектина может свидетельствовать о неблагоприятном сердечно-сосудистом прогнозе, однако эта зависимость обусловлена связью уровней адипонектина в крови с возрастом, тяжестью стенокардии напряжения и выраженностью сердечной недостаточности.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследований внедрены в клиническую практику ФГБУ «Клиническая больница» Управления Делами Президента РФ и ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития РФ г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной конференции сотрудников кафедры кардиологии ФУВ РНИМУ и сотрудников кардиологического отделения №1 ФГБУ «Клиническая больница» Управления Делами Президента РФ 29 июня 2011 года.
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» в Москве (2008 год); на IV Национальном Конгрессе терапевтов в Москве (2009 год); на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония вчера и сегодня» в Москве (2010 год); на Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2011» в Москве (2011 год); на конкурсе научных работ молодых ученых в рамках XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» в Москве (2011 год).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 4 статьи в центральных рецензируемых журналах.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, трёх глав с описанием результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 30 отечественных и 203 зарубежных источника. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 31 рисунком.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая характеристика больных
Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 179 пациентов: 71 женщины и 108 мужчин в возрасте от 19 до 84 лет (средний возраст 55,9±14,1 года), среди которых были 146 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения (ССН) и 33 лица без признаков ИБС, составившие контрольную группу. Клинические характеристики больных ИБС и лиц без ИБС представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1.
Клиническая характеристика больных ИБС
| Показатель | Значение |
| Количество пациентов | 146 |
| Мужчин /Женщины | 89 (61%) / 57 (39%) |
| Возраст, годы, M±s | 61,2±9,9 |
| ССН I ФК / II ФК / III ФК | 14 (10%) / 121 (83%) / 11 (8%) |
| ХСН I ФК / II ФК / III ФК | 28 (19%) / 9 (6%) / 2 (1%) |
| Индекс массы тела (ИМТ), M±s | 29,6±6,0 |
| ИМТ 18-25 / 25-30 / 30 и более, кг/ м2 | 47 (32%) / 54 (37%) / 45 (31%) |
| Курильщики | 27 (18%) |
| Сахарный диабет 2 типа | 17 (12 %) |
| Артериальная гипертония | 103 ( 71 %) |
| Инфаркт миокарда в анамнезе | 21 ( 14 %) |
| Ишемический нсульт в анамнезе | 24 (16%) |
| Общий холестерин, ммоль/л, M±s | 6,4±1,5 |
| Хс ЛПНП, ммоль/л, M±s | 4,3±1,3 |
| Хс ЛПВП, ммоль/л, M±s | 1,4±0,3 |
| Триглицериды, моль/л, M±s | 1,9±0,8 |
Обозначения: ССН - стабильная стенокардия напряжения, ФК -функциональный класс, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, ХсЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности, ХсЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности
Таблица 2.
Клиническая характеристика лиц контрольной группы
| Показатель | Значение |
| Количество пациентов | 33 |
| Мужчин /Женщины | 20 (61%) / 13 (39%) |
| Возраст, годы, M±s | 49,9±13,8 |
| Индекс массы тела (ИМТ), M±s | 24,9±2,8 |
| ИМТ 18-25 / 25-30, кг/м2 | 19 (56%) / 14 (44%) |
| Сахарный диабет 2 типа | 4 (12 %) |
| Артериальная гипертония | 15 ( 71 %) |
| Общий холестерин, ммоль/л, M±s | 4,7±2,7 |
| Хс ЛПНП, ммоль/л, M±s | 2,9±1,8 |
| Хс ЛПВП, ммоль/л, M±s | 1,1±0,7 |
| Триглицериды, моль/л, M±s | 1,5±0,7 |
Обозначения:, Хс ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности, Хс ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности
Лица контрольной группы были сопоставими с больными ИБС по полу, имели отрицательные результаты велоэргометрической нагрузки, не курили и не страдали ожирением.
В исследование не включались: лица моложе 18 лет; больные с наличием острых или обострением хронических инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний в течение менее 8 недель после наступления полной клинической и лабораторной ремиссии; больные с острым коронарным синдромом, декомпенсированным сахарным диабетом (СД), тяжелой сердечной недостаточностью (IV функциональный класс (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца или фракция выброса левого желудочка<25%), тяжёлыми поражениями печени и почек.
Методы исследования
Общее клиническое обследование включало клиническую оценку состояния пациентов (сбор анамнеза, осмотр, консультации специалистов при необходимости), общий и биохимический анализы крови (включая определение уровней глюкозы натощак, креатинина и активности ферментов печени, уровней липидов (общего холестерина (ОХс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс ЛПВП) и триглицеридов (ТГ)), вычисление индекса массы тела (ИМТ), электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях, пробу с физической нагрузкой (велоэргометрия), эхокардиографическое исследование.
Велоэргометрическую пробу проводили по методике ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки, начиная с 25 Вт. Каждые три минуты нагрузку увеличивали на 25 Вт. Регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях и измерение артериального давления проводили до нагрузки, на третьей минуте каждой ступени пробы и в течение 10 минут отдыха. Пробу прекращали при появлении клинических или ЭКГ-признаков ишемии миокарда, либо при достижении субмаксимальной частоты сердечных сокращений. Пробу расценивали как положительную, если в момент нагрузки отмечалось возникновение ангинозного приступа, смещение сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа более, чем на 1 мм на расстоянии 80 мсек от точки J. Толерантность к физической расценивалась как низкая при достижении пороговой мощности нагрузки от 25 до 50 Вт, средняя - от 75 до 100 Вт и высокая - 125 Вт выше.
Ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниальных ветвей брахиоцефальных артерий выполнялось в отделении функциональной диагностики ФГБУ «Клиническая больница» Управления Делами Президента РФ (заведующий отделением - Самарцев Г.А.). Исследование проводилось с использованием ультразвукового аппарата «Accuson-512», применялись линейные датчики с расширенным частотным диапазоном 7,5-10 МГц.
У 113 больных ИБС определяли толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) ОСА. ТИМ ОСА измеряли по задней стенке на расстоянии 1,5 - 2 см проксимальнее области бифуркации ОСА, установив один курсор на границу раздела просвета сосуда и интимы, а другой курсор на границу раздела медии и адвентиции таким образом, чтобы линия, соединяющая оба курсора, была перпендикулярна относительно задней стенки ОСА. В этом же сегменте ОСА регистрировались и записывались показатели скорости кровотока и изменения диаметра артериальной стенки под действием пульсовой волны.
Также на основании ультразвуковой картины (рис.1) у 34 больных ИБС оценивали функциональное состояние стенки ОСА.
а) б)
Рис. 1. Ультразвуковое дуплексное сканирование ОСА: а) продольный срез в В-режиме (обозначения: D1 - диаметр артерии в систолу; D2 – диаметр артерии в диастолу); б) режим цветного допплеровского картирования и спектральная допплерография (обозначения: Vmax - максимальная скорость кровотока; Vmin - минимальная скорость кровотока; aT - время нарастания максимальной скорости кровотока)
На основании данных исследования рассчитывались следующие функциональные показатели:
а) показатель относительного растяжения стенки сонной артерии STRAIN (от англ. “strain” - растягивание), отражающий изменение площади поперечного сечения сонной артерии под действием пульсовой волны и рассчитанный по формуле STRAIN = (D12-D22) / D22, где D1 и D2 - диаметры ОСА в систолу и диастолу;
б) показатель податливости артериальной стенки COMPL (от англ. “compliance” – податливость), рассчитанный по формуле COMPL = ln(Vmax/Vmin) / STRAIN, где Vmax и Vmin - максимальная и минимальная скорости кровотока в ОСА;
в) показатель растяжимости артериальной стенки DIST (от англ. “distensibility” – растяжимость), рассчитанный по формуле DIST = D2 / [(ТИМ ОСА)*COMPL];
г) индекс нарастания скорости пульсовой волны AIvel (от англ. “acceleration index velocity” – индекс увеличения скорости пульсовой волны), рассчитанный по формуле AIvel = (Vmax-Vmin) / aT где Vmax и Vmin - максимальная и минимальная скорости кровотока в ОСА, aT - время нарастания максимальной скорости кровотока;
д) показатель эластичности артериальной стенки EM (от англ. “elasticity modulus” - модуль эластичности), рассчитанный по формуле EM = AIvel / STRAIN.
Мультиспиральная компьютерная томография головы и шеи с контрастированием проводилась 83 больным ИБС в отделении лучевой диагностики ФГБУ «Клиническая больница» Управления Делами Президента РФ (врач - Голутвина М.Н., заведующий отделением - Маслов А.Л.). Исследование выполнялось на аппарате Somatom Emotion-6 («Siemens», Германия), по программе многослойного объёмного сканирования толщиной коллимации 1 мм, толщиной реконструкции 1,25 мм, 3 мм, 5 мм. С целью контрастного усиления внутривенно вводилось 100 мл водорастворимого контрастного вещества йогексол («Omnipaque-300»,GE HealthCare, Ирландия).
При анализе результатов КТ в визуализированных ветвях сонных артерий условно выделялись семь сегментов: ОСА, наружная сонная артерия (НСА), каротидный синус, шейный сегмент внутренней сонной артерии (ВСА), каменистый сегмент ВСА, пещеристый сегмент ВСА и мозговой сегмент ВСА.
При помощи компьютерного анализа полученных изображений (рис.2) оценивалось количество сегментов сонных артерий, в которых были выявлены АСБ, рассчитывался их объем, оценивались кальциноз, эксцентричность расположения и средняя рентгеновская плотность АСБ.
а) б)
Рис. 2. Мультиспиральная компьютерная томография головы и шеи с контрастированием: а) 3D-изображение; б) поперечный срез (стрелкой указано прохождение контрастного вещества по ВСА)
На основании данных исследования рассчитывались: а) показатель общего объема атеросклеротического поражения сонных артерий (Vt) - сумма объемов выявленных АСБ; б) индекс кальциноза АСБ (ICa) - сумма объемов кальцинированных АСБ, приведенная к Vt; в) индекс эксцентричности (IEx) - суммарный объем эксцентричных АСБ, приведенный к Vt; индекс рентгеновской плотности АСБ (IXray) - отношение суммы произведений показателей средней рентгеновской плотности визуализированных АСБ к Vt.
Определение содержания лептина, адипонектина и фибриногена в плазме крови. Образцы крови для лабораторных анализов забирались у пациентов, включенных в исследование, в утренние часы натощак, через 12 часов после последнего приёма пищи. В качестве материала для исследования использовалась плазма, получаемая из венозной гепаринизированной крови. Образцы крови центрифугировали при 1500 об./мин в течение 15 мин при 20*С. Полученную плазму замораживали и хранили при температуре -20*С. Лабораторные исследования проводились в течение последующих нескольких дней.
Концентрацию адипонектина и лептина в плазме крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с помощью диагностических тест-наборов и реагентов производства «BioVendor» (Чехия) и «Diagnostics Biohem. Canada Inc.» (Канада). Концентрацию фибриногена определяли фотометрическим методом с турбидиметрической регистрацией.
Изучение выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий проводилось у больных ИБС на основании наблюдения на протяжении 24 месяцев. Оценка отдаленного прогноза производилась при амбулаторном обследовании, во время повторной госпитализации в Клиническую больницу, при изучении амбулаторных карт пациентов и телефонных интервью. Выживаемость без нежелательных ССС оценивалась на основании выявления конечных точек: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный ИМ, нефатальный ИИ, нестабильная стенокардия, операция реваскуляризации миокарда, хирургическое лечение атеросклероза сонных и периферических артерий.
Статистическая обработка результатов исследования производилась с использованием пакета статистических программ SPSS 18.0 (SPSS Inc., США). Достоверность различий количественных параметров в двух группах для признаков с нормальным распределением определялась по t-критерию Стьюдента, в остальных случаях - по критерию Манна-Уитни. Различия качественных признаков оценивались путем построения таблиц сопряженности и их анализа с помощью метода -квадрат. Для оценки связи количественных и качественных порядковых признаков рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Расчет прогностически значимых пороговых значений лептина и адипонектна производился с использованием метода построения кривых ROC (Receiver Operating Characteristics). Оценка выживаемости без нежелательных ССС производилась при помощи метода Каплана-Мейера, сравнение кривых выживаемости - с использованием логрангового критерия. Для расчета относительного риска развития нежелательных ССС с поправкой на другие прогностически значимые факторы применялся метод Кокса с последовательным вводом данных (метод «Enter»). Во всех использованных методах статистического анализа данных достоверными считали различия при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Уровни адипонектина и лептина у исследуемых лиц
Уровни адипонектина были определены у всех обследуемых лиц. Уровни лептина были определены у 56 пациентов - 43 больных ИБС и 13 лиц контрольной группы. Распределение уровней адипонектина и лептина представлено в таблице 3.
Таблица 3.
Распределение уровней адипонектина и лептина у исследуемых лиц
| Показатель | N | Min | Max | Mean | St.D. | 25% | 50% | 75% |
| Адипонектин, мкг/мл | 179 | 1,5 | 90,0 | 15,4 | 5,8 | 7,0 | 12,0 | 18,0 |
| Лептин, нг/мл | 56 | 3,5 | 53,1 | 23,9 | 7,4 | 10,8 | 20,5 | 32,3 |
Обозначения: N – количество обследованных лиц; Min – минимальное значение; Max – максимальное значение; Mean – среднее значение; St.D. – стандартное отклонение; 25% - значение 25-го процентиля; 50% - значение 50-го процентиля (медианы распределения); 75% - значение 75-го процентиля)
Изучение связи уровней адипонектина и лептина
с факторами сердечно-сосудистого риска
Уровни адипонектина и лептина положительно коррелировали с возрастом, у мужчин были достоверно ниже, чем у женщин, (13,4±5,1 мкг/мл и 24,4±6,7 мкг/мл; р=0,004 и 34,8±12,7 нг/мл и 15,8±4,2 нг/мл; р=0,005 соответственно). Выявлена статистически достоверная положительная корреляция уровней лептина с ИМТ (r=0,6; p=0,046), в то же время уровни адипонектина у лиц с нормальным весом были достоверно выше, чем у пациентов с избыточным весом и ожирением (15,0±12,0 мкг/мл против 25,3±16,1 мкг/мл, соответственно р=0,05). У больных СД 2 типа уровни адипонектина были достоверно ниже, чем у пациентов без СД 2 типа (11,7±5,6 против 16,0±8,5 мкг/мл, соответственно; p=0,03). Уровни лептина положительно коррелировали с уровнями глюкозы натощак (r=0,22; р<0,05) и фибриногена в крови (r=0,32; p=0,04). Выявлена отрицательная статистически достоверная связь между уровнями адипонектина и уровнями ОХс (r= -0,17; р<0,05), Хс ЛПНП в крови (r= -0,18; р<0,05) ТГ (r= -0,38; р<0,05), и слабая положительная - с уровнями Хс ЛПВП в крови (r=0,42; р<0,05). В противоположность адипонектину, уровни лептина положительно коррелировали с уровнями ОХс (r=0,11; р<0,05), Хс ЛПНП (r=0,24; р<0,05) и ТГ (r=0,18; р<0,05).
Выявлена статистически достоверная прямая связь уровней лептина и обратная связь уровней адипонектина в крови с показателем 10-летнего риска развития нежелательных ССС, рассчитанного при помощи формул, полученных при анализе результатов Фремингемского исследования [Anderson KM et al., 1991; Richardson G. et al., 2011] (r=0,25, р=0,042 и r= -0,23; p=0,035, соответственно) (рис. 3)
Рис. 3. Связь уровней лептина и адипонектина с 10-летним риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий
Таким образом, имеется прямая зависимость между уровнями лептина и обратная – между уровнями адипонектина и выраженностью факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
Изучение связи уровней адипонектина и лептина с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца
Средние уровни адипонектина в крови у лиц без ИБС и больных ССН I, II и III ФК составили соответственно 10,4±5,9; 13,9±7,7; 21,3±13,2; 21,6±11,4 мкг/мл. Сравнительный анализ показал, что уровни адипонектина у лиц без ИБС были достоверно ниже, чем у больных ССН I, II и III ФК (рис. 4).
Рис. 4. Уровни адипонектина у лиц без ИБС и больных стабильной стенокардией напряжения (ССН) I,II и III функционального класса (ФК)
У больных с ХСН II-III ФК, 0-I ФК и больных ИБС без ХСН уровни адипонектина составили 24,4±10,3 мкг/мл, 16,6±9,2 мкг/мл и 13,3±7,4 мкг/мл, соответственно. Различия уровней адипонектина у больных с ХСН II-III ФК и больных без сердечной недостаточности были достоверны (рис. 5).
Рис. 5. Уровни адипонектина у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и больных ИБС без сердечной недостаточности
У больных ИБС, перенесших ИМ, средние уровни адипонектина были достоверно выше, чем у больных ИБС, не переносивших ИМ (23,4±9,2 против 16,0±8,5 мкг/мл, соответственно, р<0,001).
Таким образом, в исследовании выявлена связь уровней адипонектина и лептина в крови с клиническими проявлениями и осложнениями ИБС.
Изучение связи уровней адипонектина и лептина с показателями атеросклеротического ремоделирования сонных артерий
Достоверной связи ТИМ ОСА с уровнями адипонектина (r=-0,36; р<0,05) и уровнями лептина (r= -0,13; р<0,05) в крови выявлено не было.
Изучение функциональных показателей артериальной стенки при помощи ультразвукового исследования ОСА
Показатель относительного растяжения артериальной стенки STRAIN был достоверно ниже у больных, перенесших ИМ в анамнезе (0,16±0,07 против 0,26±0,08; р=0,049). В подгруппе больных ИБС с низкими уровнями лептина (меньше 20,5 нг/мл, соответствует медиане распределения) в крови среднее значение показателя STRAIN было достоверно выше, чем в подгруппе больных с высокими уровнями лептина (больше 20,5 нг/мл) в крови (0,28±0,07 против 0,15±0,06 соответственно; р<0,05).
Выявлена статистически достоверная положительная корреляция уровней адипонектина с показателем податливости артериальной стенки COMPL (r=0,23; р=0,04). В подгруппе больных ИБС с величиной соотношения адипонектин/лептин больше 0,4 (медиана распределения) значения показателя COMPL были достоверно выше, чем у больных с величиной соотношения адипонектин/лептин меньше 0,4 (10,3±3,2 против 6,3±2,9, соответственно, р<0,05) (рис. 6).
В подгруппе больных ИБС с низкими уровнями лептина (меньше 20,5 нг/мл) в крови среднее значение показателя растяжимости артериальной стенки DIST было достоверно выше, чем в подгруппе больных с высокими уровнями лептина (больше 20,5 нг/мл) в крови (0,35±0,06 против 0,12±0,06, соответственно, р<0,05) (рис. 7).
Рис. 6. Значения показателя податливости артериальной стенки COMPL у больных ИБС с высокими и низкими значениями величины соотношения адипонектин/лептин в крови
Рис. 7. Уровни лептина и значения показателя растяжимости артериальной стенки DIST
В подгруппе больных ИБС с низкими уровнями адипонектина (меньше 12 мкг/мл, соответствует медиане распределения) в крови среднее значение показателя эластичности артериальной стенки EM было достоверно выше, чем в подгруппе больных с высокими уровнями адипонектина (больше 12 мкг/мл ) в крови (2526,6±311,6 против 2006,4±294,3 соответственно, р<0,05) (рис. 8).
Рис. 8. Уровни адипонектина и значения показателя эластичности артериальной стенки EM
Результаты УЗИ ОСА свидетельствуют о положительной связи между уровнями адипонектина и отрицательной - между уровнями лептина в крови с выраженностью показателей, отражающих функциональное состояние (эластичность) артериальной стенки.
Изучение морфологических и морфометрических показателей атеросклероза сонных артерий, полученных в результате компьютерной томографии с контрастированием
При обследовании было выявлено 148 АСБ, средний объем которых составил 4,13 (0-55,7) мм2. Показатели общего объема выявленных АСБ (Vt) у обследованных больных находились в пределах от 0 до 66,7 мм2 (среднее значение составило 7,9±13,3 мм2). Средняя величина Vt была достоверно выше у лиц, перенесших ИМ и ИИ (11,5±9,7 против 2,6±1,5 мм2; р=0,05). Выявлена слабая положительная корреляция этого показателя с возрастом (r=0,19; р=0,048), ТИМ ОСА (r=0,22; р=0,042) и показателем индекса кальциноза ICa (r=0,34; р=0,04). У больных с очень низкими уровнями адипонектина (меньше 7 мкг/мл) в крови средние значения показателя Vt достоверно выше, чем у лиц с более высокими уровнями адипонектина (больше 7 мкг/мл) в крови (13,3±3,7 и 4,9±3,2 мм2 соответственно; р=0,04) (рис. 9).
Рис. 9. Уровни адипонектина и средний объем атеросклеротических бляшек в бассейне сонных артерий
Выявлена статистически достоверная положительная корреляция показателя индекса кальциноза ICa АСБ сонных артерий с возрастом (r=0,22; p=0,05), значениями показателя общего объёма АСБ Vt (r=0,34; р=0,04) и индексом рентгеновской плотности IXray (r=0,20; p=0,048). У больных с уровнями лептина в крови менее 10,8 нг/мл, от 10,9 до 20,5 нг/мл, от 20,6 до 32,3 нг/мл и выше 32,4 нг/мл значения ICa составили 0,17±0,09; 0,36±0,11; 0,45±0,10 и 0,64±017 соответственно (рис. 10).
Рис. 10. Уровни лептина и индекс кальциноза сонных артерий
Значения IXray коррелировали с возрастом (r=0,21; p=0,05) и были достоверно выше у лиц женского пола по сравнению с мужчинами (0,13±0,04 против 0,06±0,02; p=0,03). Сравнительный анализ показал, что IXray у больных с уровнями лептина в крови меньше 20,5 нг/мл (соответствует медиане распределения) были существенно ниже, чем у лиц с уровням лептина в крови больше 20,5 нг/мл; p=0,042 (рис. 11).
Рис. 11. Уровни лептина и средний индекс рентгеновской плотности атером сонных артерий
Таким образом, у больных с низкими уровнями адипонектина в крови отмечается большая выраженность атеросклероза сонных артерий.
Изучение прогностического значения определения уровней
адипонектина и лептина у больных ишемической болезнью сердца
Выживаемость без нежелательных ССС была оценена у 131 больного ИБС. Средний период наблюдения составил 827,1±33,2 дня (95% ДИ 761,8-892,3). В течение периода наблюдения было выявлено 32 нежелательных ССС: у одного больного развился нефатальный ИМ, у 5 - ИИ, у шестнадцати – нестабильная стенокардия, у 4 - была выполнена операция реваскуляризации миокарда, у 6 - произведена каротидная эндатерэктомия.
На основании анализа кривых ROC получены следующие значения пороговых значений для уровней адипонектина и лептина в крови и соотношения адипонектин и лептин, соответствующие наиболее рациональному соотношению чувствительности и специфичности: концентрация адипонектина – 10,5 мкг/мл (чувствительность 0,56; специфичность 0,72) (рис.12а), концентрация лептина – 20,7 нг/мл (чувствительность 0,68; специфичность 0,44) (рис 12б), величина соотношения адипонектин/лептин – 0,48 (чувствительность 0,54; специфичность 0,63).
Рис. 12. Кривая ROC адипонектина (а) и лептина (б)
Анализ выживаемости без нежелательных ССС показал, что у 19 больных с уровнями лептина менее 20,7 нг/мл (пороговое значение) отмечалось 8 нежелательных событий. Средний период выживаемости составил 700,9±81,7 дней; у 19 больных с уровнями лептина более 20,7 нг/мл также отмечалось 8 нежелательных событий. Средний период выживаемости составил 672,8±83,2 дня. Достоверных различий в выживаемости без нежелательных ССС в изучаемых подгруппах не выявлено.
Связь уровней адипонектина с выживаемостью без нежелательных ССС изучена у 131 больного ИБС, средний период наблюдения составил 827,1±33,2 дня. В подгруппе больных с уровнями адипонектина более 10,5 мкг/мл (пороговое значение) отмечалось 23 нежелательных события, средняя выживаемость составила 0,56; средний период выживаемости - 751,2±45,1 день. У больных с уровнями адипонектина менее 10,5 мкг/мл отмечалось 9 нежелательных событий, средняя выживаемость составила 0,79; средний период выживаемости в этой подгруппе - 891,9±46,5 дня. Сравнение выживаемости без нежелательных ССС показало, что отдаленный прогноз у больных с уровнями адипонектина более 10,5 мкг/мл достоверно хуже, чем у лиц с низкими значениями этого показателя (р=0,013) (рис. 13а).
Для изучения клинического значения адипонектина в качестве предиктора нежелательных ССС у больных ИБС был выполнен анализ выживаемости с поправкой на другие факторы риска. При введении поправки на показатель Фремингемского риска достоверность различий в выживаемости без нежелательных ССС у лиц с высокими (>10,5 мкг/мл) и низкими (<10,5 мкг/мл) уровнями адипонектина в крови сохранялась (рис. 13б). При введении поправок на возраст (рис. 13в), функциональный класс стенокардии напряжения и сердечной недостаточности (рис. 13г) достоверных различий в выживаемости без нежелательных ССС у лиц с высокими и низкими уровнями адипонектина выявлено не было.
Рис. 13. Выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС с высокими и низкими уровнями адипонектина (Обозначения: ОР - относительный риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий у в подгруппе больных с высокими уровнями адипонектина по сравнению с подгруппой больных с низкими уровнями адипонектина в крови)
Результаты настоящего исследования позволили выявить связь между повышенными уровнями адипонектина в крови и риском развития нежелательных ССС у больных ИБС. Анализ, проведённый с учетом других факторов риска, позволяет предположить, что эта зависимость может быть обусловлена положительной корреляцией уровней адипонектина с возрастом, тяжестью стенокардии напряжения, и выраженностью сердечной недостаточности, - факторами, обладающими существенным независимым негативным влиянием на прогноз.
ВЫВОДЫ
- Содержание адипонектина в крови больных ИБС обратно пропорционально индексу массы тела, уровням общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов в крови, показателю 10-летнего риска нежелательных сердечно-сосудистых событий, рассчитанного по Фремингемской шкале; прямо пропорционально уровню холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, а также снижено у больных СД 2-го типа. Уровни адипонектина в крови положительно коррелируют с возрастом и повышены у больных ИБС, сердечной недостаточностью и у больных, перенесших инфаркт миокарда.
- Концентрация лептина в крови больных ИБС положительно коррелирует с возрастом, индексом массы тела, уровнями общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и фибриногена в крови, и повышена у больных СД 2-го типа.
- У больных ИБС с низкими уровнями адипонектина и высокими уровнями лептина отмечается снижение эластических свойств стенки общей сонной артерии.
- Значения морфологических и морфометрических показателей атеросклеротического ремоделирования сонных артерий, - суммарного объема атеросклеротического поражения, индекса кальциноза и индекса рентгеновской плотности атеросклеротических бляшек сонных артерий обратно пропорциональны уровням адипонектина и прямо пропорциональны уровням лептина в крови больных ИБС.
- Выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий на протяжении двух лет у больных ИБС с высоким уровнем адипонектина (>10,5 мкг/мл) в крови достоверно хуже, чем у больных с низким уровнем этого маркера; неблагопритный прогноз обусловлен более старшим возрастом, тяжестью стенокардии напряжения, и выраженностью сердечной недостаточности. Содержание лептина в крови больных ИБС не связано с риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Ультразвуковое исследование и контрастная компьютерная томография позволяют оценить функциональные, морфологические и морфометрические показатели атеросклеротического ремоделирования сонных артерий.
- При интерпретации данных определения уровней адипонектина в крови с целью оценки риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий в отдалённом периоде у больных ИБС следует учитывать имеющуюся положительную зависимость уровней адипонектина в крови с возрастом, функциональным классом стенокардии напряжения, наличием сердечной недостаточности и перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе.
- У лиц молодого возраста, пациентов без ИБС и ХСН уровень адипонектина менее 10,5 мкг/мл является фактором риска неблагоприятного прогноза. С учетом полученных данных целесообразно определять уровни адипонектина для первичной профилактики ИБС.
- Уровни лептина у больных ИБС не влияют на отдаленный прогноз выживаемости без нежелательных сердечнососудистых событий.
- Результаты исследования могут служить основанием для дальнейших экспериментов, посвящённых разработке и изучению препаратов адипонектина для комплексного лечении атеросклероза у больных ИБС.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Шин Е.В., Шевченко А.О. Клиническое значение адипонектина.// Сборник научных работ научно- практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины». - Москва, 2008.- С. 65-66.
- Шин Е.В., Шевченко А.О. Клиническое значение лептина.// Сборник научных работ научно- практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины». - Москва, 2008.- С.64.
- Шевченко О.П., Шин Е.В., Шевченко А.О. Уровни адипонектина в крови и атеросклероз сонных артерий у больных ишемической болезнью сердца.// Материалы IV национального конгресса терапевтов. - Москва, 2009.- С.275.
- Шевченко О.П., Шин Е.В., Шевченко А.О., Слесарева Ю.С., Кунцевич Н.В. Уровни лептина в крови и эластичность артериальной стенки у больных артериальной гипертензией.// Материалы IV национального конгресса терапевтов. - Москва, 2009.- С.276.
- А.О. Шевченко, С.Эль Бустани, Л.М. Гинзбург, Ю.С. Слесарева, Е.В. Шин, О.Ф. Природова, О.П. Шевченко. Плацентарный фактор роста у больных с ишемической болезнью сердца.// Вестник РГМУ. - 2010.- №1.- С.41-47.
- Шин Е.В., Шевченко А.О. Лептин и состояние сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония вчера и сегодня».-Москва, 2010.- С.129.
- Шевченко А.О., Слесарева Ю.С., Шин Е.В., Шевченко О.П. Прогностическое значение РАРР-А при различных формах ишемической болезни сердца. // Российский кардиологический журнал. – 2011. – №3.- С.16-22.
- Шин Е.В., Шевченко А.О., Шевченко О.П., Кунцевич Н.В., Гинзбург Л.М. Адипонектин у больных ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью.// Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2011». - Москва, 2011.- С.104.
- О.П. Шевченко, А.О. Шевченко, Е.В. Шин, М.В. Туликов, Ю.С. Слесарева, Л.М. Гинзбург. Адипонектин и показатели атеросклеротического ремоделирования сонных артерий.// Российский кардиологический журнал. – 2011– №4.-С.38-41.
- Шин Е.В., Шевченко О.П., Шевченко А.О., Туликов М.В., Гинзбург Л.М. Клиническое значение лептина у больных ишемической болезнью сердца. // Естественные и технические науки. - 2011.- №5. – С. 190-193.
