Клинико-диагностическое значение туссографии и спектральной туссофонобарографии у больных бронхиальной астмой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

На правах рукописи

ОВСЯННИКОВ Евгений Сергеевич

Клинико-ДИАГНОСТИческое значение туссографии и спектральной ТУССОФОНОБАРОГРАФИИ у больных БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

14.00.43 - пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Воронеж – 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Семенкова Галина Григорьевна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Васильева Людмила Валентиновна.

кандидат медицинских наук

Бисюк Юрий Виулович.

Ведущая организация: Курский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится “ __ ” _________ 2007 года в __-__ часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Росздрава» по адресу: 394000, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Росздрава»

Автореферат разослан « __ » _________ 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета А.В. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Кашель является одним из самых распространенных симптомов различных заболеваний и одной из частых причин, по поводу которых больные обращаются к врачу. По данным научной литературы хроническим кашлем страдают от 2 до 25 % взрослого на­селения (Wynder Е., 1995; Janson C., 2001).

Во многих исследованиях было показано, что причиной хронического кашля у 95 % пациентов являлись БА, ГЭРБ, СГЗ, хронический бронхит, бронхоэктазы, или прием ингибиторов АПФ. В оставшихся 5 % случаев хронический кашель был вызван другими заболеваниями, такими как бронхогенный рак, саркоидоз и др. (Korpas J., 1996; Doherty M.J., 1997; Irwin R.S., 1999; Чучалин А.Г., 2001).

По данным разных авторов ГЭРБ является причиной кашля в 5 – 40 % случаев (Рое Е., 1989; Irwin R., 1990; Hoffstein G., 1994; O'Connell H., 1994; Smyrnios D., 1995; McGarvery R., 1998; Palombini P., 1999). ГЭРБ может является причиной, а впоследствии триггером воспалительных изменений в дыхательных путях (Hamamoto J., 1999; Daoui S., 2002). У ряда пациентов хроническое стимулирование гастроэзофагеальным рефлюксом бронхов может проявляться не только кашлем, но и бронхоспазмом, одышкой, в основе которых лежит гиперреактивность (Чучалин А.Г., 1998; Медведев А.В., Шмелев Е.И., 2002; Рощина Т.В., 2003, Барламов П.Н. 2003). Известно, что гиперреактивность бронхов является диагностическим критерием бронхиальной астмы. Таким образом, очень важно своевременно диагностировать кашель, вызванный ГЭРБ, для предотвращения развития и прогрессирования воспалительного процесса в бронхах.

Описаны методы субъективной оценки кашля: визуальная аналоговая шкала, подсчет кашлевых толчков медицинским персоналом и др. (Chang A.B., 2002; Phelan P.D., 2003). Разработка методов объективного исследования кашля давно интересует ученых во всем мире (Провоторов В.М. и соавт., 2000; Korpas J., Vrabec M., 1996; Doherty M.J., 1997; Murata A., 1998; Olia P.M., 2000). Отдельное место среди методов исследования кашля занимает оценка чувствительности кашлевых рецепторов (Fujimura M., 1999; Chang A.B., 2003). В доступной литературе встречаются публикации, посвященные оценке кашлевой чувствительности у больных ГЭРБ (Benini L., 2000; Wu D.N., 2002; Ziora D., 2005). Однако данные сведения единичные и противоречивые. Кроме того, мы не встретили данных об изменении кашлевой чувствительности у больных с кашлем, вызванным ГЭРБ, в динамике, в процессе лечения.

Одними из наиболее перспективных методов объективного исследования кашля являются разработанные на кафедре факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко методы туссографии и спектральной туссофонобарографии (Провоторов В.М. и соавт., 2002; Семенкова Г.Г., 2004). Метод туссографии позволяет проводить мониторирование кашля, оценивать его интенсивность. С помощью спектральной туссофонобарографии можно судить о степени бронхиальной обструкции, наличии воспаления в бронхах, а также об эффективности проводимой терапии (Провоторов В.М. и соавт., 2002; Семенкова Г.Г., 2004). Однако вопрос использования данных методов для диагностики кашля, вызванного ГЭРБ, недостаточно разработан.

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования.

Исследовать кашель, вызванный ГЭРБ, с применением методов туссографии и спектральной туссофонобарографии, а также уточнить влияние гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на развитие и течение бронхиальной астмы.

Задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости кашля у больных ГЭРБ.
2. Выявить связь кашля с эпизодами рефлюкса у больных ГЭРБ с применением методов 24-часовой рН-метрии и туссографии.
3. Исследовать параметры звуков кашля, вызванного ГЭРБ, с помощью спектральной туссофонобарографии.
4. Исследовать чувствительность кашлевых рецепторов у больных с кашлем, вызванным ГЭРБ.
5. Оценить клиническую эффективность лечения больных ГЭРБ и БА.
6. Изучить отдаленные результаты наблюдения за больными бронхиальной астмой в сочетании с ГЭРБ.

Научная новизна

Путем одновременного применения методов 24-часовой рН-метрии и туссографии доказана связь кашля с эпизодами рефлюкса у больных ГЭРБ. С помощью метода спектральной туссофонобарографии определены параметры спектра звука кашля, вызванного ГЭРБ. Исследована чувствительность кашлевых рецепторов у больных с кашлем, вызванным ГЭРБ, в динамике, в процессе лечения. Применение антирефлюксных препаратов (омепразол по 20 мг 2 раза в сутки и домперидон по 10 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца) у больных с кашлем, индуцированным ГЭРБ, позволило в 56 % случаев добиться клинического эффекта. У ряда пациентов с кашлем и эозинофильным бронхитом, вызванным ГЭРБ, применение антирефлюксных препаратов и ингаляционного глюкокортикостероида будесонида в комбинации с 2-агонистом длительного действия формотеролом в суточной дозе 320 мкг и 9 мкг соответственно позволило предотвратить прогрессирование воспаления в бронхах и развитие рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы.

Практическая значимость

Оптимизация диагностики кашля, вызванного ГЭРБ, с применением методов туссографии и спектральной туссофонобарографии позволит повысить выявляемость заболевания, обеспечить своевременное назначение адекватного лечения и улучшить медицинский прогноз. Это приведет к уменьшению финансового ущерба, сокращению сроков госпитализации и нетрудоспособности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Одновременное применение методов мониторирования кашля и рефлюкса – туссографии и 24-часовой пищеводной рН-метрии – позволяет выявить связь кашля с эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса.
2. С помощью спектральной туссофонобарографии возможно выявление параметров звуков кашля, свидетельствующих о воспалительных изменениях в бронхах, индуцированных ГЭРБ.
3. Раннее обнаружение воспалительного процесса в бронхах является важным, так как позволяет вовремя назначить противовоспалительные препараты, и таким образом предупредить прогрессирование воспаления и развитие рефлюкс-индуцированной БА.

Внедрение

Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности отделений пульмонологии и общей терапии МУЗ ГКБСМП №1 г. Воронежа, кафедры факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Публикации

Основное содержание диссертации изложено автором в 18 работах, опубликованных в центральных и региональных изданиях, сборниках национальных конгрессов и межрегиональных конференций, в том числе 2 патентах РФ на изобретение.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на научной студенческой конференции «Неделя СНО-2003» (Воронеж, 2003), на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Перспективы развития теоретической и практической медицины» (Воронеж, 2003), на научной конференции студентов и молодых ученых «Инновационные направления в медицине» (Воронеж, 2005), на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Современное состояние и перспективы развития медицины» (Воронеж, 2006), а также в рамках клинических конференций и научных обществ, проводимых на базе ГКБСМП № 1 и ГКБ № 17 г. Воронежа.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 147 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 9 рисунками. Список литературы содержит 146 источника, из них 27 отечественных и 119 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных задач были обследованы 250 больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: 140 женщин (56 %), 110 мужчин (44 %) (средний возраст 45,4 лет), которые обратились в поликлиники № 3 и № 4 г. Воронежа за период с мая 2002 по август 2006 года. У всех участников было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Диагноз ГЭРБ был поставлен в соответствии с рекомендациями по обследованию и лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (Ивашкин В.Т. и соавт., 2002).

Из 250 больных 193 (101 женщина (52,3 %), 92 мужчины (47,7 %)) наряду с изжогой, отрыжкой, ощущением кислого вкуса во рту предъявляли жалобы на преимущественно сухой кашель продолжительностью более 3 недель.

Все больные с кашлем были обследованы с помощью следующих методов: рентгенография органов грудной клетки, спирометрия, фаринго- и ларингоскопия. Субъективная оценка кашля проводилась с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Спирометрию осуществляли с использованием спироанализатора «Диамант» (ООО «Алекс Медика», Россия). Проводили измерение следующих показателей ФВД: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1 / ФЖЕЛ, ПОСвыд, МОС25, МОС50, МОС75; прирост ОФВ1, ПОСвыд после ингаляции 2-агониста короткого действия беротека (Boeringer Inhelheim, Австрия). За должные принимали величины, рекомендованные Клементом Р.Ф. (1993).

Критериями исключения из исследования были: курение; патологические изменения на рентгенограмме органов грудной клетки; прием ингибиторов АПФ; признаки глоточного затека; патологические данные спирометрии; выраженная патология внутренних органов и/или костно-мышечного аппарата. В соответствии с вышеуказанным из исследования были исключены 86 больных.

В дальнейшем исследовании приняли участие 107 пациентов (60 женщин (56 %) и 47 мужчин (44 %)). Им проводилась 24-часовая пищеводная рН-метрия в сочетании с туссографией.

Суточная пищеводная рН-метрия осуществлялась с помощью прибора “Гастроскан-24” (НПО «Исток-Система», г. Фрязино, Россия). Уменьшение рН пищевода ниже 4 расценивалось как эпизод рефлюкса. Одновременно с рН-метрией проводился мониторинг кашля с помощью туссографа ИКТ-1 (Провоторов В.М. и соавт., 1993). После окончания записи и обработки полученных данных производился одновременный анализ рН-граммы и туссограммы. Кашель считался вызванным рефлюксом, если уменьшение рН ниже 4 происходило одновременно или в пределах 5 минут до возникновения кашля. Также подсчитывался симптомный индекс (SI), представляющий собой выраженное в процентах отношение количества кашлевых толчков, ассоциированных с эпизодом рефлюкса, к их общему количеству. SI > 50 % свидетельствовал о достоверной связи кашля с эпизодами рефлюкса.

Из обследованных 107 больных связь кашля с эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса (SI > 50 %) была обнаружена у 87. Этим больным была назначена антирефлюксная терапия омепразолом («Омез», Dr.Reddy’s Laboratories Ltd., Индия) по 20 мг 2 р/сут и домперидоном («Мотилиум», Janssen Pharmaceutica N.V., Бельгия) по 10 мг 3 р/сут в течение 4 недель.

По результатам терапии пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 49 больных (27 женщин и 22 мужчин), у которых имелся положительный эффект от проводимого лечения как по результатам ВАШ, так и по данным туссографии. Во вторую группу вошли 38 больных (21 женщина, 17 мужчин), у которых лечение было неэффективным.

Учитывая данные литературы о возможности развития у больных ГЭРБ эозинофильного воспаления в бронхах, а впоследствии и рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы у лиц с наследственной предрасположенностью (Gibson P.G., 1989; Brightling C.E., 1999), нами была сформирована третья группа, в которую вошли 40 больных типичной бронхиальной астмой средней степени тяжести в стадии обострения без признаков ГЭРБ, по полу и возрасту идентичные первой и второй группам исследования. Больные БА были обследованы с применением тех же методов, что и пациенты первой и второй групп.

Всем больным проводили спектральную туссофонобарографию, оценку чувствительности кашлевых рецепторов, бронхопровокационный тест с 4,5-процентным водным раствором натрия хлорида, анализ индуцированной мокроты.

Спектральную туссофонобарографию проводили для оценки временных и частотных характеристик звука кашля (Семенкова Г.Г. и соавт., 2003). Вычисляли Тобщ (мс) – общую продолжительность звуков кашля; Т1, Т2, Т3 (мс) – продолжительность каждой фазы в отдельности; Fmax (Гц) – частоту максимальной энергии звуков кашля; F50 (Гц) – срединную частоту, разделяющую спектр на 2 части, каждая из которых содержит 50 % энергии звуков кашля; F90 (Гц) – частоту, на которую приходится 90 % энергии звуков кашля; коэффициенты q и q2.

Исследование чувствительности кашлевых рецепторов осуществляли с использованием растворов лимонной кислоты, которые ингалировали в дыхательные пути испытуемого с помощью ультразвукового небулайзера «Муссон-1М». Порогом кашлевой чувствительности считали минимальную концентрацию раствора лимонной кислоты, вызывающую 5 и более кашлевых толчков (С5), в случае если ингаляция раствора с последующей концентрацией также вызывала кашель (Mason N.P., 1999).

Бронхопровокационный тест осуществляли с 4,5-процентным водным раствором натрия хлорида согласно стандартам, предложенным Европейским Респираторным Сообществом (1993). Заключение о наличии ГРБ делали в том случае, если ингаляция 4,5-процентного водного раствора натрия хлорида в количестве менее 6 мл вызывала снижение ОФВ1 более чем на 20%.

Забор индуцированной мокроты для последующего исследования ее клеточного состава производили по методу Hargreave F.E. и соавт. (1999) в ходе бронхопровокационного теста. Об эозинофилии мокроты говорили, если в мазке определяли количество эозинофилов, равное 3 % и более от общего количества клеток (Hargreave F.E., Leigh R., 1999).

Статистический анализ полученных данных осуществляли с использованием непараметрических методов. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Для расчетов и оформления статистического материала использовали персональный компьютер и статистический пакет STATISTICA 5 for Windows.

Результаты собственного исследования и их обсуждение

В результате сравнительного анализа было установлено, что сформировавшиеся по результатам антирефлюксной терапии группы больных с кашлем, вызванным ГЭРБ, были идентичны по полу и возрасту.

По данным эндоскопического исследования пищевода среди пациентов в 1 и 2 группах одинаково часто встречались больные с катаральным рефлюкс-эзофагитом, а также рефлюкс-эзофагитом I и II степени. Статистически недостоверное различие наблюдалось в отношении эндоскопически негативного варианта ГЭРБ: во второй группе процент таких больных был больше. Среди больных БА (третья группа) в соответствии с критериями исключения не было пациентов с эндоскопическими признаками ГЭРБ.

По результатам спирометрии, пикфлоуметрии у всех больных, вошедших в первую и вторую группы исследования, показатели ЖЕЛ, ОФВ1 и др. находились в пределах нормы. Для больных третьей группы были свойственны более низкие значения ОФВ1 и индекса Тиффно.

У больных первой и второй групп по результатам 24-часовой рН-метрии наблюдалось увеличение общего времени с рН<4, общего количества рефлюксов, количества рефлюксов продолжительностью более 5 мин, а также длительности наиболее продолжительного рефлюкса. Указанные параметры позволили подтвердить диагноз ГЭРБ. У всех больных обеих групп SI кашля был более 50 %. Однако достоверных различий указанных выше параметров рН-метрии между 1 и 2 группами не было. У всех больных третьей группы параметры рН-метрии находились в пределах нормы.

На основании вышеизложенного можно предположить, что выраженность эндоскопических проявлений ГЭРБ, соответственно тяжесть рефлюкс-эзофагита, а также параметры 24-часовой рН-метрии и спирометрии не могут служить предикторами эффективности антирефлюксной терапии в плане уменьшения кашля у больных ГЭРБ.

При анализе показателей спектральной туссофонобарографии между 1 и 2 группами не было выявлено достоверных различий по общей продолжительности кашля, по продолжительности каждой из фаз кашля в отдельности. Длительность второй фазы варьировала от 250 до 400 мс как у больных первой группы, так и второй группы исследования. Аналогичные изменения были выявлены по продолжительности кашля (Tобщ). Указанные параметры звуков кашля больных 1 и 2 групп не выходили за пределы нормальных величин соответствующих параметров индуцированных кашлей здоровых лиц (Семенкова Г.Г. и соавт., 2003, 2004). Тогда как в группе больных БА отмечалась достоверно большая общая продолжительность кашля преимущественно за счет увеличения второй фазы. При анализе частотных параметров звуков кашля не было обнаружено достоверных различий показателей F50 и F90 между исследуемыми группами.

Оценка трехмерных спектральных туссофонобарограмм показала, что у больных первой группы Fmax регистрировался в первой или третьей фазе звука кашля, за исключением 2 больных (4 %). Во второй фазе присутствовало «лысое поле» – зона отсутствия или очень незначительных колебаний звуковой энергии в диапазоне от 0 до 1500 Гц. У 65 % больных второй группы энергетический пик приходился на вторую фазу, у 35 % Fmax регистрировался в первой или третьей фазе звука кашля. Важно отметить, что даже если Fmax регистрировался в первой или третьей фазе звука кашля, наблюдалось появление высокоэнергетических пиков звуковой энергии на частоте ниже 600 Гц, преимущественно в начале и в середине второй фазы звука кашля. У больных БА Fmax чаще регистрировался во второй фазе на частоте выше 600 Гц.

Таблица 1. Параметры спектральной туссофонобарографии в группах исследования.

Параметры	1 группа (n=49)	2 группа (n=38)	3 группа (n=40)
Tобщ, мс	535,2 (451,0; 589,2)	552,1 (448,2; 603,6)	730,7 (590,3; 883,4) *#
T1, мс	50,1 (48,9; 52,5)	50,3 (46,5; 53,1)	51,6 (42,3; 54,2)
T2, мс	314,2 (266,2; 350,0)	295,1 (273,0; 375,7)	434,8 (382,1; 495,4) *#
T3, мс	164,3 (131,5; 178,0)	156,2 (132,1; 167,8)	182,1 (113,0; 201,7)
Fmax, Гц	435,1 (351,0; 586,2)	472,1 (348,2; 623,1)	609,2 (445,3; 691,8)
F50, Гц	1250,1 (1148,2; 1352,4)	1350,3 (1166,5; 1453,1)	1264,2 (1145,7; 1563,2)
q	0,45 (0,42; 0,51)	0,43 (0,38; 0,47)	0,29 (0,20; 0,33) *#
q2	0,42 (0,38; 0,57)	0,81 (0,61; 0,89) *	0,23 (0,17; 0,48) #
Fmax во 2-й фазе ниже 600 Гц, n (%)	2 (4 %)	25 (65 %) *	1 (2,5 %) #

Прим.: * – достоверное различие между первой и второй группой при p<0,05;

# – достоверное различие между второй и третьей группой при p<0,05.

Значения коэффициента q, отражающего отношение энергии низких и средних частот к энергии высоких частот применительно к звуку всего кашля, в 1 и 2 группах исследования достоверно не отличались и находились в пределах от 0,4 до 0,6. Однако, статистически значимые различия между группами наблюдались в отношении коэффициента q2, отражающего распределение энергии по диапазонам частот только во второй фазе звука кашля. У больных первой группы значения данного коэффициента находились в пределах 0,2-0,6, что отражало сравнительно равномерное распределение энергии второй фазы по низко-, средне- и высокочастотным диапазонам, а также большую протяженность высокочастотного диапазона по сравнению с низко- и среднечастотным (600-6000 Гц / 60-600 Гц), используемую при вычислении коэффициента. У 86 % больных второй группы коэффициент q2 принимал значения выше 0,6. Это подтверждает описанные ранее результаты визуального анализа трехмерных спектральных туссофонобарограмм, на которых в ряде случаев во второй фазе располагался Fmax энергии всего звука кашля в диапазоне до 600 Гц, либо при его регистрации в других фазах, вторая фаза характеризовалась высокоамплитудными пиками также в низко- и среднечастотном диапазоне. Такие параметры СТФБГ могли быть следствием воспалительного отека, повышенного образования бронхиального секрета на уровне крупных и средних бронхов. Необходимо отметить, что наряду с вышеописанными продуктивными кашлями у больных второй группы имели место и кашлевые толчки, которые по своим спектральным параметрам не отличались от звуков индуцированных кашлей здоровых лиц. Более того, в процессе мониторирования кашля обнаруживалась последовательность чередования звуков сухого и продуктивного кашля, по-видимому, отражающая продвижение воспалительного секрета по трахеобронхиальному дереву. Скопление бронхиального секрета сопровождалось появлением пиков (Fmax) во второй фазе звука кашля на частоте ниже 600 Гц, сухой кашель характеризовался отсутствием пиков во второй фазе.

У больных третьей группы коэффициент q был достоверно ниже соответствующего показателя звуков кашля больных первой и второй групп и принимал значения менее 0,35. Коэффициент q2 был ниже 0,6.

Анализ спектральных туссофонобарограмм позволил определить параметры СТФБГ, которые могут служить предикторами недостаточного эффекта антирефлюксной терапии у больных с кашлем, вызванным ГЭРБ: во второй фазе звука кашля регистрируется Fmax или появляются высокоэнергетические пики звуковой энергии на частоте ниже 600 Гц; q2 > 0,6.

Оценка кашлевой чувствительности также выявила достоверные различия между группами. У больных первой группы до назначения антирефлюксной препаратов в среднем наблюдался более низкий порог кашлевой чувствительности в сравнении с больными второй и третьей групп. Через месяц антирефлюксной терапии наблюдалось незначительное повышение порога кашлевой чувствительности.

У пациентов второй группы порог кашлевой чувствительности исходно был достоверно выше, чем у больных 1 группы и не менялся в процессе лечения. Важно отметить, что своеобразной границей, разделяющим 1 и 2 группы стало значение С5 равное 5 г/л. При этом С5 5 г/л было характерно для больных 1 группы, а С5 > 5 г/л – для пациентов 2 группы. У больных БА порог кашлевой чувствительности оказался самым высоким.

Отсутствие или недостаточный эффект антирефлюксной терапии в плане уменьшения кашля у больных второй группы послужило поводом для дальнейшего обследования этих пациентов. Больным второй группы был проведен бронхопровокационный тест с 4,5 % раствором натрия хлорида и анализ индуцированной мокроты.

По результатам бронхопровокационного теста 2 группа оказалась неоднородной. Наблюдались достоверные внутригрупповые различия ПД20 4,5-процентного раствора натрия хлорида. У 23 (60,5 %) больных гиперреактивности бронхов не обнаруживалась (ГРБ (–)). Из них у 7 пациентов уменьшение ОФВ1 на 20 % и более от исходного наблюдалось при ингаляции более 6 мл 4,5-процентного раствора натрия хлорида, а у 16 человек тест был прекращен ввиду достижения максимального объема раствора – 15 мл. У 15 (39,5 %) больных наблюдалась выраженная реакция на провокационный агент (ПД20 – 2,1–6,0 мл), следовательно, у этих пациентов имела место гиперреактивность бронхов (ГРБ (+)). Ни у одного из обследованных из первой группы не было выявлено гиперреактивности бронхов. У всех больных третьей группы ПД20 не превышала 6 мл, что подтверждало наличие у них ГРБ.

При исследовании образцов индуцированной мокроты у всех пациентов из подгруппы ГРБ (+), а также больных БА наблюдали эозинофилию мокроты. В подгруппе больных без ГРБ эозинофилия мокроты имела место у 19 человек (82,6 %). Достоверных различий частоты встречаемости эозинофилии мокроты между подгруппами ГРБ (+) и ГРБ (–) выявлено не было. При этом величина эозинофилии в указанных подгруппах была сходной и достоверно не различалась. У пациентов первой группы количество эозинофилов в мокроте не превышало нормальной величины.

Результаты цитологического анализа мокроты свидетельствуют о том, что практически у всех больных второй группы, не ответивших на терапию антирефлюксными препаратами, за исключением 4-х (10,5 % от общего количества больных в группе) имело место эозинофильное воспаление бронхов. При этом в подгруппе больных с ГРБ эозинофилия мокроты обнаруживалась в 100 % случаев. Четверо больных, у которых количество эозинофилов в мокроте не превышало нормальных значений, не имели и гиперреактивности бронхов.

Всем пациентам с эозинофилией мокроты было рекомендовано наряду с антирефлюксными препаратами принимать «Симбикорт» (AstraZeneca UK Ltd., Великобритания) – комбинированный препарат, содержащий в одной дозе 160 мкг ингаляционного глюкокортикостероида будесонида и 4,5 мкг 2-агониста длительного действия формотерола – по 1 ингаляции 2 раза в день.

Пять больных из 15 c гиперреактивностью бронхов (ГРБ (+)) и шесть из 19 без гиперреактивности бронхов (ГРБ (–)) отказались от лечения симбикортом (СК (–)), но продолжали прием антирефлюксных препаратов. Десять пациентов с гиперреактивностью бронхов (ГРБ (+)) и 13 пациентов без гиперреактивности бронхов (ГРБ (–)) принимали антирефлюксные препараты и симбикорт (СК (+)).

Спустя 4 недели больные были повторно обследованы с применением вышеуказанных методов. У всех пациентов, принимавших симбикорт, отмечалось значительное уменьшение кашля по результатам ВАШ и туссографии, а также снижение уровня эозинофилии мокроты. Исследование кашлевой чувствительности выявило снижение порога чувствительности кашлевых рецепторов.

По результатам СТФБГ спустя месяц от начала лечения не было выявлено достоверных различий между больными, принимавшими и не принимавшими симбикорт, в продолжительности звука кашля. Частота максимальной энергии звука кашля Fmax, F50, F90, значения коэффициента q также достоверно не менялись. Статистически значимые различия имелись в отношении коэффициента q2 и расположении пика максимальной энергии в фазовой структуре кашля. У больных с ГРБ и у пациентов без ГРБ, принимавших симбикорт, наблюдалось уменьшение коэффициента q2, а Fmax регистрировался в 1-й или 3-й фазе звука кашля. Эти изменения отсутствовали у больных, не принимавших ИГКС. Перемещение Fmax, значительное уменьшение энергии второй фазы может быть объяснено уменьшением воспалительного процесса в бронхах под влиянием симбикорта.

Спустя 2 года мы повторно обследовали больных каждой из подгрупп на предмет изменения их самочувствия. Больных подгрупп ГРБ (+) СК (+) и ГРБ (–) СК (+) кашель не беспокоил, что подтверждалось результатами повторной туссографии. Процентное содержание эозинофилов в мокроте соответствовало норме. У пациентов с гиперреактивностью бронхов, через 2 года она не выявлялась (ПД20 гипертонического раствора натрия хлорида была более 6 мл). Параметры СТФБГ соответствовали параметрам звуков кашля здоровых лиц.

Рис. 1. Результаты самооценки выраженности кашля по ВАШ у больных в подгруппах исследования в 1-й день, через 4 недели, через 2 года.

Рис. 2. Результаты туссографии у больных в подгруппах исследования в 1-й день, через 4 недели, через 2 года.

Четверо больных подгруппы ГРБ (+) СК (–) спустя 2 года от начала исследования предъявляли жалобы на кашель. По результатам повторных анализов и тестов у них сохранялась эозинофилия мокроты и гиперреактивность бронхов. У двух больных появилось периодически возникающее чувство стеснения в грудной клетке, сопровождающееся сухими свистящими хрипами на выдохе. По результатам спирометрии у них было выявлено снижение ОФВ1, и был положительным тест с 2-агонистом короткого действия, отсутствовавшие ранее. Спектральный анализ звуков кашлей этих больных выявил увеличение продолжительности второй фазы кашля, увеличение Fmax – выше 600 Гц, что характерно для бронхиальной обструкции. После тщательного обследования данным пациентам был поставлен диагноз БА и рекомендовано лечение.

Рис. 3. Результаты анализа индуцированной мокроты у больных в подгруппах исследования в 1-й день, через 4 недели, через 2 года.

Рис. 4. Результаты бронхопровокационного теста у больных в подгруппах исследования в 1-й день, через 4 недели, через 2 года.

Пятерых больных подгруппы ГРБ (–) СК (–) спустя 2 года кашель продолжал беспокоить. В повторных анализах имела место эозинофилия мокроты, кроме того, у 3-х пациентов была выявлена гиперреактивность бронхов, отсутствовавшая ранее, при нормальных показателях спирометрии. Данным пациентам был поставлен диагноз КВБА.

В практическом смысле очень важно вовремя диагностировать кашель, вызванный ГЭРБ, и предотвращать развитие и прогрессирование рефлюкс-индуцированного воспаления в бронхах путем своевременного лечения. На основании результатов, полученных в ходе исследования, мы сформулировали алгоритм, позволяющий осуществлять раннюю диагностику кашля, а также воспалительных изменений в бронхах, индуцированных ГЭРБ. Предложенный алгоритм позволит оптимизировать диагностический процесс и своевременно назначить лечение, направленное на предотвращение прогрессирования воспалительного процесса.

Прим.: СГЗ – синдром глоточного затека, КВБА – кашлевой вариант бронхиальной астмы, ОГК – органы грудной клетки, ЭБ – эозинофильный бронхит, SI – симптомный индекс.

Рис. 5. Алгоритм диагностики и лечения патологии бронхолегочной системы, индуцированной ГЭРБ (часть 1).

Прим.: СТФБГ – спектральная туссофонобарография, ГРБ – гиперреактивность бронхов, БА – бронхиальная астма, ЭБ – эозинофильный бронхит; ИГКС – ингаляционные гликокортикостероиды, ОКЧ – оценка кашлевой чувствительности, С5 – порог чувствительности кашлевых рецепторов.

Рис. 6. Алгоритм диагностики и лечения патологии бронхолегочной системы, индуцированной ГЭРБ (часть 2).

Выводы

1. Кашель является проявлением ГЭРБ в 34,8 % случаев.
2. Туссография в сочетании с 24-часовой пищеводной рН-метрией позволяет выявить связь кашля с эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса.
3. С помощью спектральной туссофонобарографии возможна регистрация параметров звука кашля, характеризующих наличие воспалительных изменений в бронхах, вызванных ГЭРБ, которые могут служить предикторами эффективности антирефлюксной терапии в плане уменьшения кашля.
4. У 49 (56 %) из 87 больных с кашлем, вызванным ГЭРБ, кашель исчезал или существенно уменьшался вследствие антирефлюксной терапии омепразолом и домперидоном. У 34 (39 %) пациентов недостаточный эффект антирефлюксной терапии был обусловлен наличием рефлюкс-индуцированного эозинофильного воспаления в бронхах.
5. Ответ кашля на антирефлюксную терапию находился в обратной зависимости от порога чувствительности кашлевых рецепторов.
6. Назначение симбикорта способствовало значительному уменьшению кашля у больных ГЭРБ с эозинофильным воспалением в бронхах. У пациентов, отказавшихся от терапии симбикортом, наблюдалось прогрессирование воспалительного процесса в бронхах и появление симптомов типичной бронхиальной астмы.
7. Раннее обнаружение воспалительного процесса в бронхах является важным, так как позволяет вовремя назначить противовоспалительные препараты, и таким образом предупредить прогрессирование воспаления и развитие рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы.

Практические рекомендации

1. Целесообразно использовать предложенный алгоритм диагностики и лечения бронхолегочной патологии, индуцированной ГЭРБ.
2. У некурящих больных, не принимающих ингибиторы АПФ, имеющих нормальные данные рентгенографии органов грудной клетки и спирометрии, при отсутствии синдрома глоточного затека, с жалобами на изолированный кашель продолжительностью более 3 недель с целью исключения ГЭРБ как причины кашля рекомендуется проводить 24-часовую пищеводную рН-метрию в сочетании с туссографией, а также СТФБГ.
3. Симптомный индекс кашля SI > 50 % свидетельствует о связи кашля с эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса.
4. При анализе спектральных туссофонобарограмм необходимо оценивать положение Fmax в фазовой структуре звука кашля, значение коэффициента q2. Параметрами СТФБГ, характерными для воспалительного процесса в бронхах, индуцированного ГЭРБ, являются: регистрация Fmax или появление высокоэнергетических пиков звуковой энергии на частоте ниже 600 Гц во второй фазе звука кашля, q2 > 0,6.
5. При нормальных параметрах СТФБГ (Fmax < 600 Гц в 1-й или 3-й фазе, «лысое поле» во 2-й фазе, q > 0,4, q2 < 0,6) дополнительных исследований не требуется. Больному назначается антирефлюксная терапия (омепразол 20 мг 2 раза в день, домперидон по 10 мг 3 раза в день) в течение 1 месяца. Если эффект недостаточный, лечение следует продолжить, пересмотрев дозу в сторону увеличения или сменив препараты.
6. Если параметры СТФБГ позволяют предположить наличие воспалительного процесса в бронхах, необходимо провести дополнительное обследование: бронхопровокационный тест, анализ индуцированной мокроты. В случае выявления эозинофилии мокроты и/или ГРБ к указанным выше антирефлюксным препаратам добавляется симбикорт по 1 ингаляции 2 раза в сутки (320/9 мкг) в течение 1 месяца.
7. При неэффективности следует пересмотреть используемые дозы препаратов или исключить другие возможные причины кашля.
8. В случае необходимости рекомендуется повторить указанные курсы терапии.

Список публикаций по теме диссертации

1. К вопросу о временно-частотном анализе звука кашля у больных бронхиальной астмой / Г.Г. Семенкова, В.М. Провоторов, В.В. Сычев, В.И. Болотских, Л.В. Кокорева, Ю.А. Лозинская, Е.С. Овсянников // Прикладные информационные аспекты медицины. – 2002. – Т.5, № 1-2. – С. 46-51.
2. Особенности временно-частотных характеристик звука кашля у курящих студентов / Г.Г. Семенкова, Ю.А. Лозинская, В.В. Сычев, Е.С. Овсянников // XIII Нац. Конгресс по болезням органов дыхания: сб. резюме. – М., 2003. – С. 305.
3. Спектральная туссофонобарография – метод оценки обратимости бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой / Г.Г. Семенкова, В.М. Провоторов, В.В. Сычев, Ю.А. Лозинская, Е.С. Овсянников // Пульмонология. – 2003. – № 6. – С. 32-36.
4. Акустические параметры произвольного и индуцированного кашля у здоровых лиц / Г.Г. Семенкова, В.М. Провоторов, Ю.А. Лозинская, В.В. Сычев, Е.С. Овсянников // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. – 2003.– № 12.– С. 28-31.
5. Овсянников Е.С. Акустические параметры звука кашля в оценке нарушения бронхиальной проходимости / Е.С. Овсянников // Перспективы развития теоретической и практической медицины: сб. науч. тр. – Воронеж, 2003. – С. 116-118.
6. Овсянников Е.С. Оценка обратимости бронхиальной обструкции с помощью метода спектральной туссофонобарографии / Е.С. Овсянников // Студенческая медицинская наука 2003. Материалы межрегиональной студенческой научной конференции, посвященной 85-летию ВГМА им. Н.Н. Бурденко: сб. науч. тр. – Воронеж, 2003. – С. 28-30.
7. Диагностика рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы / В.М. Провоторов, Г.Г. Семенкова, Е.С. Овсянников, И.В. Шатунова // XIV Нац. Конгресс по болезням органов дыхания: сб. резюме. – М., 2004. – С. 328.
8. Овсянников Е.С. К вопросу о рефлюкс-индуцированной бронхиальной астме / Е.С. Овсянников // 5-й Международный Конгресс молодых ученых "Науки о человеке": сб. статей. – Томск, 2004. – С. 23-24.
9. Овсянников Е.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь как причина хронического кашля / Е.С. Овсянников, Г.Г. Семенкова // Consilium Medicum. – 2004. – Т. 6, № 10. – С. 728-730.
10. Овсянников Е.С. Исследование кашля, индуцированного гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, с помощью туссографии и спектральной туссофонобарографии / Е.С. Овсянников // Современные направления теоретической и практической медицины: сб. науч. тр. – Воронеж, 2005. – С. 31-33.
11. Провоторов В.М. Диагностическое значение спектральной туссофонобарографии у больных хроническим кашлем, вызванным гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / В.М. Провоторов, Г.Г. Семенкова, Е.С. Овсянников // XV Нац. Конгресс по болезням органов дыхания: сб. резюме. – М., 2005. – С. 146.
12. Семенкова Г.Г. Исследование хронического кашля, вызванного гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, с применением метода спектральной туссофонобарографии / Г.Г. Семенкова, Е.С. Овсянников // Журнал теоретической и практической медицины. – 2006. – Т. 4, № 2. – С. 152-156.
13. Овсянников Е.С. Туссография и спектральная туссофонобарография в исследовании кашля, вызванного гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Е.С. Овсянников, Г.В. Кутюрин // Современное состояние и перспективы развития медицины: сб. науч. тр. – Воронеж, 2006. – Т. 1. – С. 59-63.
14. Семенкова Г.Г. Исследование кашля, вызванного гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, с применением методов туссографии и спектральной туссофонобарографии / Г.Г. Семенкова, В.М. Провоторов, Е.С. Овсянников // Пульмонология. – 2006. – № 6. – С. 56-61.
15. Семенкова Г.Г. Методологические подходы к диагностике кашля, вызванного гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Г.Г. Семенкова, Е.С. Овсянников // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. – 2006. – № 25. – (http://www.vsma.ac.ru/publ/vestnik/vest/025/0025_2.html#32).
16. Семенкова Г.Г. Оценка чувствительности кашлевых рецепторов у больных с кашлем, индуцированным гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Г.Г. Семенкова, Е.С. Овсянников // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. – 2006. – № 26. – (http://www.vsma.ac.ru/publ/vestnik/vest/026/top.htm).

Патенты:

1. Пат. 2240037 Российская Федерация, МПК А 61 В 5/08. Способ оценки эффективности проводимой терапии и индивидуального подбора лекарств у больных бронхолегочной патологией / Семенкова Г.Г., Провоторов В.М., Сычев В.В., Лозинская Ю.А., Овсянников Е.С.; заявитель и патентообладатель Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко. – № 2003104843 ; заявл. 17.02.2003 ; опубл. 20.11.2004, Бюл. № 32.
2. Пат. 2257142 Российская Федерация, МПК А 61 В 5/08, G 01 N 33/84. Способ диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Провоторов В.М., Овсянников Е.С., Семенкова Г.Г.; заявитель и патентообладатель Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко. – № 2004102132/14 ; заявл. 26.01.2004 ; опубл. 27.07.2005, Бюл. № 21.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПФ – ангитензинпревращающий фермент

БА – бронхиальная астма

ВАШ – визуальная аналоговая шкала

ГРБ – гиперреактивность бронхов

ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ЖЕЛ – жизненная емкость легких

ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды

КВБА – кашлевой вариант бронхиальной астмы

МОС25 – мгновенная объемная скорость после выдоха 25 % форсированной жизненной емкости легких

МОС50 – мгновенная объемная скорость после выдоха 50 % форсированной жизненной емкости легких

МОС75 – мгновенная объемная скорость после выдоха 75 % форсированной жизненной емкости легких

ОККТ – общее количество кашлевых толчков

ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ПД20 – провокационная доза, вызывающая снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду более чем на 20 % от исходного

ПОСвыд – пиковая объемная скорость выдоха

СГЗ – синдром глоточного затека

СТФБГ – спектральная туссофонобарография

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

ФЭГДС – фиброэзофагогастродуоденоскопия

С5 – порог чувствительности кашлевых рецепторов

Тобщ – общая продолжительность звука кашля

Т1 – продолжительность первой фазы кашля

Т2 – продолжительность второй фазы кашля

Т3 – продолжительность третьей фазы кашля

Fmax – частота максимальной энергии звука кашля

F50 – срединная частота, на которую приходится 90 % энергии звука кашля

F90 – частота, на которую приходится 90 % энергии звука кашля

q – коэффициент распределения энергии звука кашля по спектру

q2 – коэффициент распределения энергии второй фазы звука кашля по спектру

SI – симптомный индекс кашля

Подписано в печать 12.03.2007

Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 35.

Отпечатано ООО «Лио типография».