Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности применения дезагрегантной терапии.
Диссертационный совет Д 208.072.09 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» направляет сведения о предстоящей защите диссертации и автореферат диссертации Алигишиевой Зайнаб Абдурахмановны.
Отправитель: Ученый секретарь диссертационного совета
профессор Анна Константиновна Рылова.
АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ
На правах рукописи
Алигишиева
Зайнаб Абдурахмановна
Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности применения дезагрегантной терапии.
14.00.06 - Кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва 2008
Работа выполнена в Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии Департамента здравоохранения горда Москвы.
Научный консультант:
Доктор медицинских наук, профессор Иоселиани Давид Георгиевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор,
член. корр. РАМН Кухарчук Валерий Владимирович
Доктор медицинских наук, профессор Волынский Юрий Донович
Доктор медицинских наук, профессор Кисляк Оксана Андреевна
Ведущая организация:
ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского МЗ РФ
Защита диссертации состоится « ___»____________ 2008 г. в __14__ часов
на заседании Диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском Государственном медицинском университете Росздрава по адресу:
117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
Автореферат разослан «___» _______________ 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного Совета
доктор медицинских наук, профессор Рылова А. К
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы: Эндоваскулярная хирургия по праву считается одним из наиболее эффективных методов лечения ишемической болезни сердца (ИБС). В частности, при стентировании венечных артерий у подавляющей части больных наблюдается хороший непосредственный клинико-ангиографический эффект, заключающийся в устранении сужения просвета сосуда, исчезновении или резком уменьшении приступов стенокардии и их эквивалентном повышении толерантности к физическим нагрузкам и работоспособности пациентов. У значимой части больных этот эффект сохраняется и по прошествии долгого времени, однако у части больных наблюдается возврат стенокардии, снижение толерантности к физическим нагрузкам, что в подавляющем большинстве случаев обусловлено рестенозированием или полной окклюзией стентированных участков или появлении атеросклеротического сужения коронарных сосудов в других местах, т.е. поражение сосудов de novo. Проведенные многолетние исследования показали, что помимо качества самих стентов важное значение в предупреждении рестенозирования и реокклюзии сосудов играет та медикаментозная терапия, которая сопровождает эндоваскулярные процедуры. В особенности это касается дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Так, применение стандартных металлических стентов (СМС) с использованием комбинированной антитромботической терапии (Аспирин + Клопидогрель) позволили расширить показания и увеличить безопасность эндоваскулярных процедур (ЭВП), снизить риск необходимости проведения повторных вмешательств до 10-20%, уменьшить частоту тромбоза целевого сегмента до 5% и рестеноза в стенте (РВС) до 20-25% случаев. Внедрение в клиническую практику стентов, выделяющих лекарства (СВЛ), т.е «покрытых стентов» способствовало дальнейшему улучшению отдаленных результатов стентирования за счет снижения рестенозов стентов. В настоящее время наиболее изучены и широко используются стенты, покрытые сиролимусом (СПС) – Cypher (Johnson & Johnson) и паклипакселем (СПП) – Taxus (Boston Scentific Corporation), которые обладают выраженным ингибирующим действием на пролиферацию гладкомышечных клеток. Эти стенты позволяют сохранить просвет сосуда свободным, уменьшая частоту РВС до 3-5%. Однако, в настоящее время на первый план вышел вопрос отдаленной безопасности «покрытых стентов». В проведенном исследовании BASKET – LATE (2006-2007г) швейцарские ученые выявили более высокую кумулятивную частоту смерти и ИМ через 18 месяцев при использовании СВЛ- 4,9% против 1,3% случаев при использовании СМС и связали полученные результаты с поздним тромбозом стента. Данные ВС УЗИ предполагают, что причиной поздних неудовлетворительных результатов является замедленная эндотелизация стента, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента. Одним из наиболее значимых способствующих моментов РВС/тромбоза может быть преждевременное прекращение использования комбинированной (Аспирин + Клопидогрель) антитромботической терапии. Предположение, что более длительный (до 6 месяцев и более) прием комбинированной антитромботической терапии может улучшить отдаленные ангиографические и клинические результаты у этих пациентов явилось основанием для проведения данного исследования целью которого явилось сравнение средне-отдаленных клинических и ангиографических результатов коронарного стентирования в зависимости от длительности применения дезагрегантной терапии клопидогрелем.
Задачи исследования
1. Изучить ближайшие клинико-ангиографические результаты стентирования венечных артерий у больных с ИБС.
2. Оценить клиническое течение заболевания больных ИБС в средне-отдаленном периоде после стентирования венечных артерий в зависимости от длительности приема клопидогреля
3. Провести оценку состояние коронарного русла, в том числе и стентированных сосудов в средне-отдаленном периоде после стентирования венечных артерий в зависимости от длительности приема клопидогреля.
4. Провести сравнительный анализ результатов стентирования различными видами коронарных стентов в зависимости от длительности приема клопидогреля.
5. Выявить факторы, влияющие на развитие рестеноза и окклюзий стентов в средне-отдаленные сроки стентирования венечных артерий и изучить роль приема дезагрегантов в предупреждении этих осложнений.
Научная новизна. Работа является первым фундаментальным исследованием в России по изучению ближайших и отдаленных результатов стентирования коронарных артерий у больных с ИБС при различной длительности использования дезагреганта (1 мес., 3 мес., и 6 месяцев).
Впервые на большом клиническом материале изучена роль продолжительного использования дезагрегантов в предупреждении рестенозов и реокклюзий стентов в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур.
Впервые подробно изучено влияние различных клинико-анамнестических, ангиографических и операционных факторов на возникновение и частоту in-stent стеноза и их окклюзий в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур при разлияной длительности применения клопидогреля.
Разработан алгоритм длительности приема Клопидогреля в зависимости от исходного ангиографического риска РВС.
Практическая значимость.
Проведенное исследование убедительно доказало, что эффективность стентирования в значительной степени зависит от длительности применения дезагрегантной терапии клопидогрелем. В случае длительного, до 6 месяцев, применения больными клопидогреля достоверно уменьшалась частота рестеноза и реокклюзии коронарных стентов в отдаленные сроки, а также наблюдался существенно более значимый клинический эффект чем у пациентов получавших дезагрегантную терапию более короткие сроки после коронарного стентирования. Результаты исследования позволили сделать вывод о целесообразности длительной терапии клопидогрелем у пациентов после эндоваскулярного лечения.
Положения, выносимые на защиту. Одной из основных проблем стентирования коронарных артерий был и остается рестеноз в области эндоваскулярного вмешательства, что ухудшает клиническое течение и прогноз заболевания, и приводит к необходимости проведения повторных процедур реваскуляризации.
На основании проведенного исследования удалось убедительно доказать, что при других равных условиях, в отдаленные сроки после коронарного стентирования, у пациентов с более длительным применением клопидогреля отмечалось достоверно лучшее клиническое течение заболевания и что особенно важно более предпочтительный ангиографический прогноз стентирования, т.е. меньшая частота in-stent стеноза и окклюзии стентированного сосуда. Этот эффект тем более выражен, чем дольше проводилась терапия клопидогрелем.
Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе Научно-практического Центра Интервенционной кардиоангиологии г.Москвы и отделении кардиологии ГКБ№15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы.
Апробация работы. Основные положения работы были опубликованы в ряде научных журналов и представлены в 2008г 24-26 марта на Третьем российском съезде интервенционных кардиоангиологов в Москве. Апробация диссертации состоялась 04 июня 2008г. на совместном расширенном заседании Ученого Совета Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии Департамента Здравоохранения г. Москвы и сотрудников кафедры Факультетской терапии педиатрического факультета ГОУВПО РГМУ Росздрава.
Публикации. По теме диссертации опубликовано печатных работ
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 180 страницах. Состоит из введения, литературного обзора, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиография содержит 143 работ последних лет, отечественных и зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика больных и методы исследования
В работе представлены данные обследования и лечения 546 больных с разными формами ИБС (за исключение острого инфаркта миокарда), проходивших лечение в НПЦИК за период с 2004 по 2007 год. Диагностика ИБС проводилась на основании клинико-анамнестических данных, динамического изучения ЭКГ и велоэргометрической пробы, суточного мониторирования ЭКГ, результатов ЭХО-КГ,, клинического и биохимического анализа крови (КФК, КФК-МБ, АСТ, ЛДГ, холестерина и липидного спектра крови, коагулограммы с определением количества тромбоцитов, времени агрегации тромбоцитов, процента агрегации и дезагрегации). Всем пациентам проводилась селективная коронарография и левая вентрикулография, что позволяло провести сравнительную оценку состояния коронарных артерий и сократительную способность миокарда левого желудочка. Основными показаниями для проведения эндоваскулярных диагностических и лечебных процедур являлись наличие стенокардии и положительные результаты нагрузочных проб, свидетельствующие о нарушении кровоснабжения сердечной мышцы. ЭВВ проводили при стенозирующих поражениях коронарных артерий, превышающих 70% просвета сосуда.
В исследование вошли пациенты с нестабильной стенокардией и другими хроническими формами ИБС, независимо от количества пораженных коронарных артерий и функции миокарда левого желудочка. Критерием для включения в исследование была выполненная процедура имплантации стентов в коронарные артерии с целью коррекции стенозирующего поражения сосуда. Обязательным условием было контрольное обследование пациентов через 6 месяцев (включая вентрикулографию ЛЖ и коронарографию).
Исследование проспективное и заключалось в рандомизации 546 пациентов в зависимости от длительности приема Клопидогреля (Плавикса) на три группы: первую группу составили 180 пациентов, которые принимали Плавикс 75 мг/сут в течение 1месяца; вторую группу составили 182 пациента с приемом Плавикса 75мг/сут 3 месяца; третью группу составили 184 пациента с приемом Плавикса 75мг/сут 6 месяцев.
Всего 546 пациентам было имплантировано суммарно 680 коронарных стентов: в 1 группе – имплантировано 128 (57,3%) стандартных металлических стента (СМС) BxSonic, 60(26,9%) –стентов, покрытых сиролимусом (CПС) и 35(15,6%) –стентов, покрытых паклитакселем (СПП); во 2 группе – имплантировано 132 (57,8%) СМС BxSonic, 62(27,1%) -стентов покрытых сиролимусом и 34(14,9%)-стентов покрытых паклитакселем; в 3 группе - имплантировано 136 (59,3%) стандартных металических стентов, 56(24,4%) –стентов, покрытых сиролимусом и 37(16,1%) –стентов, покрытых паклитакселем (Таблица 1).
По виду и количеству использованных стентов изучаемые группы достоверно не отличались.
Таблица 1.
Типы использованных стентов
| Типы стентов | I группа n =180 | II группа n=182 | III группа n =184 |
| BxSonic (Cordis, Johnson& Johnson) | 128 (57,3%) | 132 (57,8%) | 136(59,3%) |
| Сypher (Cordis, Johnson& Johnson) | 60 (26,9%) | 62 (27,1%) | 56(24,4%) |
| Taxus (Boston Scentific Corporation) | 35 (15,6%) | 34(14,9%) | 37 (16,1%) |
| ВСЕГО стентов: | 223 | 228 | 229 |
При наличии анатомо-функциональных условий – сохраненного минимального просвета артерии и антеградного кровотока TIMI2-3, а также при наличии морфологического поражения типа А/В1-2 (по классификации АСС/АНА) мы стремились к выполнению «прямого» стентирования, т.е. стентирования без предилатации, таких процедур было 173(77,5%), 168(73,6%) и 175(76,4%) в изучаемых группах, соответственно (P>0,05). В остальных случаях проводилось стентирование после предилатации – 50(22,4%), 60(26,3%) и 54(23,6%) случаев соответственно (P>0,05).
По основным исходным клинико-анамнестическим данным исследуемые группы достоверно не различались (P>0,05), Таблица 2. Возраст пациентов в изученных группах колебался от 27 до 74 лет и в первой группе составил в среднем - 54,5 + 9,7 лет, во второй - 53,3 + 8,1 лет., в третьей - 56,7 + 9,4 лет. Большинство больных было мужского пола (73%). Среди факторов риска во всех группах наиболее часто отмечали артериальную гипертонию (89,4%, 86,2% и 85,8%) и гиперхолестеринемию (72,2%, 60,4% и 69,5%) (P>0,05).
Во всех группах преобладали пациенты с тяжелой нестабильной стенокардией – 45(25%), 38(20,9%) и 43(23,4%) случаев и клинической картиной стенокардии I – IV ф. Кл. – 125 (69,4%), 128 (68,6%) и 134 (72,8%) случаев соответственно.
Таблица 2
Клиническая характеристика больных
| I группа N =180 | II группа N=182 | III группа N =184 | P | |
| Возраст, лет | 54,5±9,7 | 53,3±8,1 | 56,7±9,4 | НД |
| Мужской пол | 137 (76,1%) | 128 (70,3%) | 140 (76%) | |
| ИМ в анамнезе | 58 (32,2%) | 55 (30,2%) | 71 (38,5%) | |
| Стенокардия напряжения 1-4 ФК | 125 (69,4%) | 128 (68,6%) | 134 (72,8%) | |
| Нестабильная стенокардия 1-2кл.ф. Нестабильная стенокардия 3кл.ф. | 30(16,6%) 15(8,3%) | 26(14,2%) 12(6,5%) | 33(17,9%) 10(5,4%) | |
| Q-образующий инфаркт миокарда | 22(12,2%) | 18(9,8%) | 30(16,3%) | |
| Не-Q-инфаркт миокарда | 32(17,7%) | 37(20,3%) | 41(22,2%) | |
| Гипертоническая болезнь | 161 (89,4%) | 157 (86,2%) | 158(85,8%) | |
| Холестерин 5,5ммоль/л | 130(72,2%) | 110(60,4%) | 128(69,5%) | |
| Триглицериды 1,7ммоль/л | 56(31,1%) | 68(37,3%) | 61(33,1%) | |
| Сахарный диабет | 52(28,8%) | 60 (32,9%) | 57 (30,9%) | |
| ФВ40% | 10(5,5%) | 14(7,6%) | 12(6,5%) | |
| Курение | 58 (32,2%) | 50 (27,4%) | 44 (23,9%) |
Изолированное поражение одной, двух и трёх коронарных артерий в первой группе наблюдали у 154(85,5%), 20(11,1%) и 6(3,3%) больных; во второй группе – у 156(85,7%), 20(11,0%) и 6(3,3%) больных и в третьей группе – у 160(86,9%), 18(9,8%) и 6(3,3%) больных, соответственно, (P>0,05). Многососудистый характер поражения коронарного русла составил примерно 15% в каждой группе (P>0,05). Таблица3.
Таблица 3.
Характеристика пораженных артерий
| Пораженные артерии | I группа N =180 | II группа N=182 | III группа N =184 | P | |
| Количество артерий: -одна -две -три и более Симптом - ответственная артерия: ПМЖВ ОВ ПКА ВТК ДВ | 154(85,5%) 20(11,1%) 6(3,3%) 115(51,6%) 41(18,4%) 59(26,5%) 6(2,7%) 2(0,9%) | 156(85,7%) 20(11,0%) 6(3,3%) 115(50,4%) 41(18,0%) 62(27,2%) 8(3,5%) 2(0,9%) | 160(86,9%) 18(9,8%) 6(3,3%) 113(49,3%) 43(18,8%) 67(29,3%) 7(3,0%) 4(1,7%) | НД | |
Чаще других процедуру стентирования проводили на передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ ЛКА) – 51,6%, 50,4% и 49,3% случаев, затем на правой коронарной артерии (ПКА) - 26,5%, 27,2% и 29,3% случаев и огибающей ветви (ОВ ЛКА) в 18,4%, 18,0% и 18,8% случаев, соответственно.
Для оценки рентгеноморфологического типа поражения использовали классификацию (Stenosis morphology>
Как видно из рисунка 1, поражение коронарных артерий типа А/В1, В2 и С в 1Группе больных отмечено в 76(42,2%), 96(43,1%) и 51(22,9%) случаях, во 2Группе - в 69(30,3%), 99(43,4%) и 60(26,3%) случаях и в 3 Группе - в 75(32,7%), 100(43,7%) и 54(23,6%) случаях, соответственно, P>0,05. Из представленных данных видно, что группы по этим показателям существенно не различались между собой.
Рис. 1 Тип поражения по классификации АСС/АНА
(P>0,05)
Согласно критериям классификации ACC/AHA у пациентов во всех группах преобладали стенозы с неблагоприятной морфологией, относящиеся к В2 и С типу (66%, 69,7% и 67,3%).
Таким образом, по исходным ангиографическим данным (количество пораженных артерий, исходные степень и морфологический характер поражения) изучаемые группы достоверно не отличались.
Особенности процедуры стентирования в изученных группах.
Всего 546 пациенту было имплантировано суммарно 680 стентов. По количеству и ассортименту использованных стентов исследуемые группы достоверно не отличались (Р>0,05).
В изученных группах один стент в одну артерию имплантирован в 143(79,4%), 142(78,0%) и 145(78,8%) случаях соответственно; 11(6,1%), 14(7,7%) и 15(8,1%) пациентам в одну артерию было имплантировано 2 стента.
В случае многососудистого поражения в 1 группе 26(14,4%), во 2 группе 26(14,3%) и в 3-ей группе 24(13,1%) пациентам одномоментно проводились эндоваскулярные процедуры на нескольких артериях. Таким образом, полная реваскуляризация проведена 145(80,5%) пациентам 1 группы, 151(82,9%) пациентам 2 группы и 162(88,1%) пациентам 3 группы.
В подавляющем большинстве случаев использовали стенты длиной 18 мм (в среднем 18±7мм) и диаметром 3 мм (в среднем 3,2±0,8мм). Имплантация протеза проводилась поддавлением, равным или превышающим номинальное, согласно таблице комплайнса для достижения необходимого диаметра стента и устранения остаточного стеноза. Максимальное давление имплантации стента составило в среднем 13±2,1Атм, 12±2,2Атм и 14±2,2Атм.
После выписки пациенты получали медикаментозную терапию, включающую обязательный прием Клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 1 месяца у пациентов 1группы, 3х месяцев - у пациентов 2-ой группы и 6месяцев – в 3-ей группе, прием статинов с рекомендованным целевым уровнем холестерина до 4ммоль/л, ЛПНП до 2,6ммоль/л и (в случае гипертонической болезни и постинфарктного ремоделирования) – ингибиторы АПФ; при необходимости (неполная реваскуляризация и подтвержденный вазоспазм) - антиангинальные средства (Ntg), - блокаторы и антагонисты кальция.
В средне-отдаленные сроки (в среднем спустя 6 месяцев) информация о состоянии здоровья получена от всех 546 выписанных из стационара пациентов. Для наиболее полного изучения влияния ЭВП (стентирования различными типами стентов на фоне различных сроков приема комбинированной дезагрегантной терапии, Аспирин 125мг/сут + Клопидогрель 75мг/сут, на состояние коронарного русла и отдаленное течение заболевания все пациенты (кроме одного умершего) были повторно обследованы, включая коронарографию и левую вентрикулографию.
Методы обследования
При первичном и повторном обследовании в стационаре всем пациентам проводилось комплексное обследование, включающее: 1.Изучение анамнеза заболевания и жизни. 2. Электрокардиографию с записью показателей в 12-и общепринятых отведениях. 3.Вэлоэргометию по методике ступенеобразно возрастающих нагрузок. 4.Эхокардиографию с изучением объемов ЛЖ, зон асинергии и ФВ ЛЖ. 5.Биохимическое исследование крови с дополнительным проведением коагулограммы 6.Селективную коронарографию и левую вентрикулография, ТБКА и стентирование коронарных артерий.
Эндоваскулярные методы исследования и лечения
Диагностические процедуры проводили в условиях ренгеноперационной на аппарате Hicor>
Перед началом инвазивных процедур внутривенно болюсно вводили гепарин в дозе 10тыс. ЕД. С целью снижения показателей свертываемости крови в период процедуры под контролем показателя активированного времени свертывания (АСТ) внутривенно капельно проводилась инфузия гепарина. Показатель АСТ поддерживали на уровне 330-350сек. Непосредственно перед стентированием больным назначали Клопидогрель (Плавикс) в дозе 300мг. Для контроля эффективности антиагрегантной терапии всем больным перед стентированием, а также пациентам 1-ой группы через 1 месяц, 2-ой группы – через 3 месяца и 3-ей группы - через 6 месяцев определяли количество тромбоцитов и средний процент агрегации тромбоцитов. Терапевтической эффективностью воздействия Клопидогреля считали уровень торможения агрегации – 40-60%. Процедуру ТБКА и стентирования проводили по стандартной методике, стремясь к максимально полному восстановлению просвета сосуда. При наличии анатомо-функциональных условий (сохранение минимального просвета артерии и антеградного кровотока TIMI 2-3; поражения сосуда типа А/В1-2 использовали «прямое» стентирование, т.е. стентирования без предилатации. В остальных случаях проводилось стентирование после баллонной предилатации. Для оптимального выбора размера протеза проводили компьютерный обсчет степени, протяженности поражения и диаметра прилегающего непораженного участка сосуда с помощью программы обсчета размеров стенозов, представленной фирмой Siemens на компьютере Hicor ангиографической установки Coroscop (Siemens, Германия). Процедура расценивалась успешной при наличии резидуального стеноза, не превышающего 20% от референтного диаметра целевого сегмента, антеградном кровотоке TIMI 3, отсутствии угрожающей диссекции и окклюзии значимой боковой ветви (диаметр более 2-х мм). При контрольной КАГ оценивалось состояние коронарного русла в целом, состояние сегмента в области выполнения эндоваскулярных процедур.
При интерпретации отдаленных ангиографических результатов пользовались понятиями рестеноз внутри стента (РВС). За рестеноз в стенте принимали наличие сужения в теле стента более чем на 50% от должного диаметра сосуда (и / или уменьшение диаметра более чем на 1,2мм) с возможным распространением на прилежащие сегменты (+5мм); за реокклюзию (поздний тромбоз) принимали полное отсутствие антеградного кровотока - TIMI 0 ниже целевого сегмента.
В работе использовалась классификация РВС, предложенная Mehran et al. в 1999г, включающая несколько видов РВС: Класс I Локальный РВС. Поражение<10мм, располагающееся между маргинальными частями двух подряд установленных эндопротезов, по краям или же в центре стента. Возможны комбинации рассмотренных поражений эндопротеза (мультифокальный РВС). Класс II «Диффузный РВС». Поражение>10мм, расположенное в просвете протеза (ов), не выходящее за его пределы. Класс III «Диффузно-пролиферативный РВС». Поражение>10мм, выходящее за пределы стента. КлассIV РВС с «тотальной окклюзией» (поздний тромбоз стента).TIMI0.
Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась при помощи компьютерной программы «Statistica» в созданной на основе программы «Microsoft Axcel» базе данных, куда были включены результаты клинических и объективных методов исследования.
Для статистического анализа материала использовались: оценка ранговой корреляции по Спирмену; критерий Манна-Уитни; критерий Вилкоксона. Связь рестеноза внутри стента с предикторами была оценена логистическими регрессионными методами. Значимые предикторы при однофакторном регрессионном анализе были включены в многофакторную модель. Пошаговое использование переменных использовалось для исключения незначимых предикторов. Результаты одно – и многофакторных моделей представлены в виде отношения шансов (ОШ) и их 95% доверительного интервала (ДИ). Помимо этого, при анализе достоверности различий между показателями использовался Т-тест Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение.
Госпитальный период.
Успех эндоваскулярных процедур. Непосредственный ангиографический успех (остаточный стеноз менее 20% с антеградным кровотоком TIMI 3 при отсутствии сопутствующих сосудистых осложнений – угрожающая или окклюзирующая диссекции С – F, перфорация артерии, окклюзия значимой боковой ветви и дистальная эмболизация) составил 218(97,7%) для первой группы, 223 (97,8%) –для второй группы и 225 (98,2%) для третьей группы.P>0,05. Таблица 4.
В подавляющем большинстве случаев после стентирования по ангиографическим данным края интимы сосуда в месте имплантации были ровными, гладкими, без стенозирующих изменений, диаметр стентированного сегмента практически не отличался от прилегающих интактных сегментов коронарной артерии; только в 2(0,8%) случаях в первой группе, 2(0,8%) –во второй группе и 1(0,4%) случае в третьей группе, на дистальном конце стента развилась осложненная диссекция, которая сопровождалась ангинозным статусом в раннем послеоперационном периоде и явилась основанием для имплантации дополнительного протеза.
Таблица 4.
Осложнения, возникшие на госпитальном этапе. Р>0.05
| Показатели | I группа (223 стента) | II группа (228 стентов) | III группа (229 стентов) |
| Ангиографический успех | 218 (97,7%) | 223 (97,8%) | 225 (98,2%) |
| Окклюзия боковой ветви | 1 (0.4%) | 1 (0,4%) | 1 (0,4%) |
| Диссекция C-F | 2 (0,8%) | 2 (0,8%) | 1 (0,4%) |
| Острый тромбоз (до 24 часов) | 2 (0,8%) | 1 (0,4%) | 1 (0,4%) |
У 3 (10,3%) из 29 пациентов с бифуркационными поражениями целевой коронарной артерии наблюдали окклюзию боковой ветви (ДВ ПМЖВ) (по одному случаю в каждой группе): у 2-их пациентов после имплантации стента BxSonic, ещё в одном случае использовали покрытый паклитакселем стент Taxus. Во всех трех случаях окклюзия боковой ветви сопровождалась болевым синдромом и изменениями на ЭКГ. Всем пациентам проведена реканализация окклюзии устья ДВ ПМЖВ через балки стента, последующая баллонная дилатация с использованием дополнительного стента в одном случае и стойким восстановлением антеградного кровотока TIMI3 у всех троих пациентов.
Помимо этого, из серьезных осложнений у больных после проведенных ЭВП на госпитальном этапе в 4 (0,7%) случаях отмечали острый тромбоз стента в первые 4 - 6 часов после вмешательства: 2(0,8%) случая в первой группе и по одному случаю (0,4%)во второй и третьей группах соответственно. У всех четверых пациентов в экстренном порядке удалось провести механическую реканализацию окклюзированной артерии с последующей серией дилатаций баллоном большего диаметра и восстановлением кровотока TIMI 2-3. В дальнейшем у этих пациентов отмечали гладкое течение заболевания. Тем не менее, несмотря на проводимые мероприятия и короткий срок между началом ангинозного приступа и проведением повторных ЭВП у 3-их из 4-ых пациентов с тромбозом стента, также как у одного из 3-их пациентов с окклюзией боковой ветви при бифуркационном поражении развился нефатальный ОИМ (2-Qобразующих / 2-не-Qобразующих); летальных случаев, связанных как с течением основного заболевания, так и осложнениями после ЭВП не зарегистрировано.
Из осложнений в области артериального доступа (1,3%) следует отметить развитие забрюшинной гематомы, потребовавшей гемотрансфузии в одном случае; ещё в 5 случаях имело место развитие пульсирующей гематомы (хирургическое вмешательство потребовалось в одном случае, в 4-х случаях гематома была устранена путем повторного механического прижатия в области пункции).
Таким образом, основными причинами осложненного течения заболевания после ЭВП явились диссекция на дистальном конце стента, окклюзия боковой ветви при бифуркационном поражении и острый тромбоз стента. Во всех случаях проведение повторных эндоваскулярных вмешательств позволило разрешить ангиографические осложнения и стабилизировать состояние пациентов. Отсутствие достоверных различий по основным ангиографическим показателям определило и сходные клинические госпитальные результаты в изученных группах (табл.5).
Клиническое состояние пациентов на госпитальном этапе
На госпитальном этапе гладкое клиническое течение после эндоваскулярного вмешательства (без «больших» событий: смерть, инфаркт миокарда, возобновление стенокардии с необходимостью повторных ЭВП, ОНМК, гематомы и внутренние кровотечения, потребовавшие гемотрансфузии или оперативного вмешательства) отмечали у 96,1%, 96,7% и 96,6% в изученных гуппах соответственно (P>0,05). У подавляющего большинства больных проведение эндоваскулярных процедур определило стабилизацию состояния и отсутствие приступов стенокардии в 97,2%, 97,8% и 98,4% случаях, соответственно. Частота кардиологических осложнений (ОИМ, стенокардия с необходимостью в повторных ЭВП) в изученных группах составила 5(2,8%), 4(2,2%) и 3(1,6%) случаев соответственно (P>0,05).
Таблица 5.
Госпитальные результаты ЭВП в изучаемых группах (P>0,05)
| Количество пациентов | |||
| ПОКАЗАТЕЛИ | 1группа n=180 | 2группа n=182 | 3группа n=184 |
| Свободные от стенокардии | 175(97,2%) | 178(97,8%) | 181(98,4%) |
| ОИМ (нефатальный): -по причине острого тромбоза -по причине окклюзии боковой ветви | 1(0,5%) 1 - | 2(1,1%) 1 1 | 1(0,5%) 1 - |
| Нестабильная стенокардия: -по причине острого тромбоза -по причине окклюзии боковой ветви -по причине диссекции | 4(2,2%) 1 1 2 | 2(1,0%) - - 2 | 2(1,1%) - 1 1 |
| Повторные ЭВП: - по поводу о.тромбоза стента -по поводу окклюзии боковой ветви - по поводу диссекции | 5(2,8%) 2 1 2 | 4(2,2%) 1 1 2 | 3(1,6%) 1 1 1 |
| Осложненное течение* | 5(2,8%) | 4(2,2%) | 3(1,6%) |
| Сосудистые осложнения | 2(1,1%) | 2(1,1%) | 3(1,6%) |
| Гладкое клиническое течение | 173(96,1%) | 176(96,7%) | 178(96,6%) |
* включает летальность, нефатальный ИМ, стенокардия с проведением ЭВП
Анализ полученных клинико-ангиографических данных показал, что основной причиной клинических осложнений на госпитальном этапе в изучаемых группах были острый тромбоз стента, окклюзия боковой ветви при бифуркационном поражении и диссекция на конце стента. Так, в 3х из 4х случаев острого (до 24часов) тромбоза стента и в одном из 3х случаев окклюзии крупной ДВ при бифуркационном поражении ПМЖВ развился ОИМ – 1(0,5%), 2(1,1%) и 1(0,5%) случаев (P>0,05). В остальных случаях тромбоз стента, бифуркационное поражение и диссекция на конце стента сопровождались клиникой нестабильной стенокардии – 4(2,2%), 2(1,0%) и 2(1,1%) случаев. Во всех случаях были проведены успешные повторные эндоваскулярные вмешательства. На госпитальном этапе не зафиксировано ни одного летального исхода.
Таким образом, проведение эндоваскулярных процедур с использованием как «покрытых», так и «голометалических» стентов явилось одинаково эффективным и безопасным методом лечения, обусловило гладкое клиническое течение заболевания для подавляющего числа больных в изучаемых группах.
Отдаленные результаты стентирования коронарных артерий.
По принятому в НПЦИК протоколу всем пациентам, которым проведены эндоваскулярные вмешательства, спустя 6 месяцев после ЭВП рекомендована повторная госпитализация с проведением контрольного ангиографического исследования. Информация о состоянии здоровья была получена спустя 6месяцев от всех 546 пациентов.
В первый месяц после стентирования 1 пациент 3-ей группы, которому одномоментно имплантировано три стента Cypher в разные коронарные артерии скончался от острой коронарной недостаточности (возможно в результате подострого тромбоза стентов) на фоне самостоятельного отказа от приема Клопидогреля 75 мг/сут (вскрытие пациента не проводилось по требованию родственников).
Контрольная диагностическая КАГ проведена 545 пациентам и изучено состояние 677 стентированных сегментов: в 1-ой группе – 180 пациентам (223 стента - BxSonic –128, Cypher – 60 и Taxus – 35), во 2-ой группе -182 пациентам (228 стентов -BxSonic –132, Cypher – 62 и Taxus – 34) и в 3-ей группе – 183 пациентам (226 стентов -BxSonic –136, Cypher – 53 и Taxus – 37).
В отдаленные сроки была изучена частота важных клинико-ангиографических показателей, характеризующих результаты лечения и течения заболевания (летальность, инфаркт миокарда, приступы стенокардии и необходимость проведения повторных вмешательств ЭВП/АКШ, состояние коронарного русла и стентированнного сегмента сосудов, частота осложнений, связанных с длительностью приема Плавикса). В таблице 6 представлены результаты клинического течения ИБС в изученных группах через 30 дней и спустя 6мес. после коронарного эндопротезирования.
На отдаленном этапе гладкое клиническое течение после вмешательства (без «больших» событий: смерть, нефатальный инфаркт, возобновление стенокардии с необходимостью повторных ЭВП и/или АКШ) отмечали соответственно у 103(57,2%), 126(69,2%) и 140(76,7%) больных.
Важное значение имеет вопрос о безопасности длительного применения клопидогреля. В настоящем исследовании в целом переносимость препарата была хорошей и серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, госпитализации или каких-либо специфических вмешательств, отмечено не было. Основным видом геморрагических осложнений в нашем исследовании были гематомы, которые составили 1,1% в первой группе, 1.6% - во второй группе и 4,8% в группе принимавших клопидогрель 6 месяцев; носовые и гингивальные кровотечения (0.5%; 1% и 3.2% соответственно), которые проходили спонтанно или после приема аскорбиновой кислоты. Желудочно-кишечных кровотечений и кожных реакций у пациентов в нашем исследовании не наблюдалось; клопидогрель не вызывал и каких-либо существенных гематологических нарушений. Таблица 6.
Таблица 6.
ОТДАЛЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ И АНГИОГРАФИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
| ПОКАЗАТЕЛИ | 1 ГРУППА (n= 180) | 2ГРУППА (n= 182) | 3ГРУППА (n= 184) | P |
| ОТСУТСТВИЕ СТЕНОКАРДИИ Нефатальный инфаркт миокарда: - по причине подострого тромбоза - по причине позднего тромбоза -по причине атеросклероза в других коронарных артериях ЛЕТАЛЬНОСТЬ | 137(76,1%) 3(1,7%) 1(0,5%) 1(0,5%) 1(0,5%) - | 148(81,3%) 1(0,5%) - - 1(0,5%) - | 160(86,9%) 4(2,2%) 2(1,1%) 1(0,5%) 1(0,5%) 1(0,5%) | Р3-1< 0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 |
| ПОВТОРНЫЕ ЭВП: - Подострый тромбоз стента -In-stent стеноз -Поздний тромбоз стента ЭВП всвязи с атеросклерозом в других коронарных артериях Необходимость АКШ | 31(17,2%) 2(1,1%) 26(14,4%) 3(1,7%) 16(8,9%) 2(1,1%) | 21(11,5%) 1(0,5%) 19(10,4%) 1(0,55%) 17(9,3%) 1(0,5%) | 16(8,1%) 2(1,1%) 12(6,2%) 1(0,5%) 12(6,5%) - | Р1-3<0,05 >0,05 Р1-3<0,05 >0,05 >0,05 >0,05 |
| Малые осложнения: -гематомы -гингивальные и носовые кровотечения Аллергические реакции | 3(1,6%) 2(1,1%) 1(0,5%) 1(0,5%) | 5(2,7%) 3(1,6%) 2(1,0%) - | 14(7,6%) 9(4,8%) 5(3,2%) - | Р3-1,2< 0,05 >0,05 >0,05 >0,05 |
| Гладкое клиническое течение* | 103(57,2%) | 126(69,2%) | 140(76,7%) | Р3-1<0,05 |
*Отсутствие летальных случаев, ОИМ, стенокардии с необходимостью проведения ЭВП/АКШ
Летальность и инфаркт миокарда.
По частоте развития нефатального ИМ (1.7%, 0,5% и 2,2%) и показателю летальности от кардиологических причин исследуемые группы достоверно не отличались; только 1(0,5%) пациент из 3-ей группы после имплантации 3х стентов Cypher (Cordis, Johnson& Johnson) умер на амбулаторном этапе в первые 30-дней после процедуры на фоне самостоятельного прекращения приема комбинированной дезагрегантной терапии. Инфаркт миокарда, летальный исход преимущественно наблюдали у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом в нативных коронарных артериях и неудовлетворительным результатом ЭВП (рестеноз или тромбоз/окклюзия стента).
Из серьезных осложнений в ближайшие 30 дней после стентирования у 6(1,1%) пациентов отмечали подострый тромбоз стента. По количеству случаев подострого тромбоза стента группы достоверно не отличались – 2(0,9%), 1(0,4%) и 3(1,3%); в 3(1,0%) случаях - при использовании стента BxSonic (Cordis, Jonson & Jonson), в 2(1,3%) случаях после стентирования покрытым стентом Cypher (Cordis, Johnson& Johnson) и ещё в 1(1,1%) случае после имплантации стента Taxus (Boston Scentific Corporation), P>0,05 (Табл.7) в 1 случае (как уже отмечалось выше) клинический подострый тромбоз стента явился причиной летального исхода (в 3 группе), у остальных 3(0,5%) и 2(0,4%) пациентов - нефатального ИМ и нестабильной стенокардии, соответственно. Всем пяти выжившим пациентам проведена успешная процедура механической реканализации и баллонная дилатация с восстановлением антеградного кровотока TIMI 3.
Функциональный класс стенокардии.
В средне-отдаленном периоде достоверно чаще свободными от стенокардии были пациенты в 3группе – 160(86,9%) против 137(76,1%) и 148(81,3%) случаев в 1 и 2 группах, соответственно (p<0.05для гр. 3-1).
Основными причинами стенокардии через 6 мес. были: 1) in-stent стеноз (у 19(73,1%) из 26 пациентов 1 группы, 14(77,7%) из 18 пациентов 2 группы и 9(75%) из 12 пациентов 3 –ей группы), 2) подострый тромбоз – 1(0,5%), 1(0,5%) и 0% случаев, 3)поздний тромбоз/окклюзия – 4(2,2%), 1(0,5%) и 0% случаев, 4)прогрессирующий атеросклероз в других коронарных артериях– 16(8,9%), 17(9,3%) и 12(6,5%) случаев соответственно.
Во всех трёх группах больных изучена динамика функционального класса стенокардии (Таблица7).
Таблица 7
Функциональный класс стенокардии до стентирования и в отдаленном периоде
| 1Группа (n=180) | 2Группа (n=182) | 3Группа (n=184) | ||||
| до | после | до | после | до | после | |
| Свободны от стенокардии | 10(5,5%) | 137(76,1%) | 16(8,8%) | 148(81,3%) | 7(3,8%) | 160(86,9%) |
| Стенокардия: НС СН | 170(94,4%) 45(25%) 125(69,4%) | 40(22,2%) 5(2,8%) 38(19,4%) | 166(91,2%) 38(20,9%) 128(68,6%) | 34(18,1%) 3(1,1%) 31(17,1%) | 177(96%) 43(23,4%) 134(73%) | 24(11,4%) 2(0,5%) 22(10,9%) |
| I | 11(8,8%) | 18(51,4%) | 14(10,9%) | 13(41,9%) | 16(11,9%) | 9(40%) |
| II | 23(18,4%) | 13(28,6%) | 25(19,5%) | 9(29%) | 25(18,6%) | 7(30%) |
| III | 58(46,4%) | 4(11,4%) | 53(41,4%) | 5(16,1%) | 61(45,5%) | 3(13,6%) |
| IV | 33(26,4%) | 3(8,6%) | 36(28,1%) | 4(12,9%) | 32(23,9%) | 3(13,6%) |
У большинства больных до проведения стентирования отмечали стенокардию напряжения III и IV ф.кл. В отдаленном периоде эти пациенты преимущественно были либо свободны от стенокардии, либо имели клинику стенокардии I и II ф.кл. У пациентов с максимально длительным приемом Клопидогреля 75мг/сут в течение 6 мес. отмечено самое меньшее количество больных с клиникой стенокардии -11,4% против 22,24%, 18,1% в 1 и 2 группах.
Результат ВЭМ-пробы и толерантность к физической нагрузке
С целью определения резервных возможностей коронарного кровотока и влияния на него реваскуляризации миокарда, была использована проба с физической нагрузкой.
Перед проведением эндоваскулярного вмешательства результат ВЭМ пробы был положительным у подавляющего большинства пациентов – 71,1%, 69,6% и 76,5%, соответственно. (Рисунок2).
Рис. 2 Исходные результаты нагрузочных проб
У пациентов с приемом Клопидогреля 75мг/сут в течение 6 мес. отмечено достоверно большее количество отрицательных нагрузочных проб – 73,8% против 59%, 63,4% в 1 и 2 группах и самая высокая пороговая мощность нагрузки - 96,6+/-7,4Вт против 91,2+/-7,9Вт и 92,3+/-6,4Вт в 1 и 2 группах соответственно (P<0,01), Рис. 3.
Рис. 3 Проба с физической нагрузкой
Таблица 8.
Динамика показателей толерантности к физической нагрузке на госпитальном и отдаленном этапах (Р0.05)
| Толерантность к нагрузке | 1 группа Вт (М?+ m)? | 2 группа Вт ?(М?+ m)? | 3 группа Вт ?(М?+ m)? |
| До процедуры | 79,1 + 8,6 | 76,4 + 5,9 | 74,3 + 6,2 |
| При контрольном обследовании | 91,2 + 7,9 | 92,3 + 6,4 | 96,6 + 7,4 |
Достоверность различий P<0,01
При проведении нагрузочных тестов была также изучена и толерантность к физическим нагрузкам. Исходная толерантность к физической нагрузке была невысокой во всех группах 1,2 и 3 и составила 79,1 + 8,6Вт, 76,4 + 5,9Вт и 74,3 + 6,2Вт соответственно P>0,05 (Табл.8).
Во всех группах был получен достоверный прирост толерантности к физической нагрузке при контрольном обследовании по сравнению с исходной: в 1-ой Группе с 79,1±8,6 до 91,2±7,9, во 2-ой Группе с 76,4±5,9 до 92,3±6,4 и в 3-ей Группе с 74,3±6,2 до 96,6±7,4 (табл.9).
Таким образом, в группе с приемом клопидогреля в течение 6 месяцев достоверно чаще наблюдали отрицательную ВЭМ пробу. В этой же группе достоверно выше был средний показатель толерантности к физической нагруке.
Сократительная функция миокарда левого желудочка.
На момент контрольного обследования в обеих группах был получен прирост сократимости миокарда, с 61,4 + 4,4% до 63,7 + 4,5% в первой, с 64,3 + 5,2% до 66,2 + 4,8% во второй группе и в третьей группе с 57,1 + 4,8% до 64,7 + 3,8%; однако динамика прироста ФВ была статистически недостоверной (P>0,05).
Лабораторные данные.
Контроль эффективности клопидогреля проводили по оценке АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов. Этот показатель мы определяли до начала лечения у всех пациентов, через месяц после лечения у пациентов в первой группе, через 3 месяца – у пациентов во второй группе и через 6 месяцев – у пациентов в третьей группе.
Таблица 9.
Исходные данные некоторых показателей системы гемостаза.
| ПОКАЗАТЕЛИ | 1 ГРУППА (n= 180) | 2ГРУППА (n= 182) | 3ГРУППА (n= 184) | Нормальные значения |
| Тромбоциты | 287±25 | 311±18 | 302±21 | 180-320х10.9/л |
| АДФ-зависимая агрегация: %агрегации | 52%±8 | 49%±6 | 51%±9 | 47-67% |
На момент включения в исследование у всех больных количество тромбоцитов и их функциональная активность, оцениваемая нами по АДФ-зависимой агрегации, были в норме. (Таблица 9)
При контрольном исследовании количество тромбоцитов оставалось в норме у всех исследованных пациентов и больных с резким снижением этого показателя не было ни в одной группе. Рис.4.
Рис. 4 Динамика количества тромбоцитов. Р±0,05
Во всех случаях отмечалась высокая эффективность клопидогреля. При его применении происходило значимое снижение АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов во всех группах. В первой группе отмечалось снижение агрегации по сравнению с исходным уровнем на 54 %, во второй группе – на 45%, в третьей группе – на 51%. Т.е влияние клопидогреля на процент агрегации тромбоцитов не зависело от времени приема препарата, а было примерно одинаковым во всех трех группах и достигло необходимого ингибирующего эффекта препарата, который по данным литературы составляет 40-60%
Рис. 5 Динамика АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов.
Контрольная селективная коронароангиография
В средне-отдаленные сроки хороший ангиографический результат (без рестеноза, подострого и позднего тромбоза) наблюдали у 92,9% пациентов с приемом Клопидогреля 75мг/сут 6 мес., в то время как у пациентов с приемом Клопидогреля 3 мес. и 1 мес. этот показатель составил 90,3% и 85,2% случаев.
Таблица10.
Состояние различных видов стента по данным ангиографии в зависимости от сроков приема Плавикса.
| Количество стентов | |||||||||
| 1Группа (N=223) | 2 Группа (N=228) | 3 Группа (N=226) | |||||||
| BxSonic n=128 | Cypher n=60 | Taxus n=35 | BxSonic n=132 | Cypher n=62 | Taxus n=34 | BxSonic n=136 | Cypher n=53 | Taxus n=37 | |
| Подострая окклюзия стента | 1(0,8%) | - | 1(2,8%) | - | 1(1,6%) | - | 2(1,5%) | 1(1,9%) | - |
| Всего: | 2(0,9%) | 1(0,4%) | 3(1,3%) | ||||||
| In-stent стеноз | 18 (14,2%) | 5 (8,3%) | 3 (8,6%) | 15 (11,3%) | 2 (3,2%) | 2 (5,8%) | 12 (8,8%) | 0% | 0% |
| Всего: | 26 (11,7%) | 19 (8,3%) | 12(5,3%) | ||||||
| Поздний тромбоз | 3(2,3%) | 1(1,7%) | 1(2,8%) | 2(1,5%) | 0% | 0% | 1(0,7%) | 0% | 0% |
| Всего: | 5(2,2%) | 2(0,9%) | 1(0,4%) | ||||||
*P<0,05
Неудовлетворительный ангиографический отдаленный результат ЭВЛ (наличие in-stent стеноза, подострого тромбоза и окклюзий) составил 33(14,8%), 22(9,6%) и 16(7,1%) случаев в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах, соответственно (Р<0,05для Гр.3-1).Самая низкая частота in-stent стеноза отмечалась у пациентов 3-ей группы с максимально длительным приемом клопидогреля в дозе 75мг/сут – 12(5,3%), в то время как частота in-stent стеноза в 1-ой и 2-ой группах составила 26(11,7%) и 19(8,3%) случаев (Р<0,05 Гр.3-1). Самая низкая частота окклюзий стентов также отмечалась у пациентов 3-ей группы – 1 (0,4%), в то время как частота окклюзий в 1-ой и 2-ой группах составила 5(2,2%) и 2(0,9%) случаев; однако по этому показателю выявлена только тенденция к снижению частоты окклюзий для Групп 3-1 Р=0,06. Изучение частоты подострого тромбоза стента не выявило существенных (достоверных) различий в изученных группах по этому показателю: частота подострого тромбоза составила 2(0,9%), 1(1,6%) и 3(1,3%) в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах, соответственно (P>0,05). Таблица 10.
Таблица 11.
Отдаленные результаты стентирования по группам.
| ПОКАЗАТЕЛИ | 1 ГРУППА (N= 223) | 2ГРУППА (N= 228) | 3ГРУППА (N= 226) | P <0,05 |
| Хороший результат Неудовлетворительный результат: - Подострый тромбоз -In-stent стеноз -Поздний тромбоз ЭВП целевого сегмента: Необходимость АКШ | 190(85,2%) 33(14,8%) 2(0,9%) 26(11,7%) 5(2,2%) 31(13,9%) 2(0,5%) | 206(90,3%) 22(9,6%) 1(1,6%) 19(8,3%) 2(0,9%) 20(8,8%) 1(0,4%) | 210(92,9) 16(7,1%) 3(1,3%) 12(5,3%) 1(0,4%) 15(6,6%) - | для Гр.3-1 для Гр.3-1 >0,05 для Гр.3-1 Гр.3-1=0,06 для Гр.3-1 >0,05 |
Таким образом, менее удовлетворительные средне-отдаленные ангиографические результаты выявлены у пациентов с приемом Клопидогреля в течение 1 месяца. Это определили и достоверно более высокую необходимость проведения повторных ЭВП у этих пациентов – 31(17,2%) против 21(11,5%) и 15(8,1%) во 2-ой и 3-ей группах. При этом у 2(1,1%) пациентов 1 группы и 1(0,5%) пациента 2-ой группы с окклюзией стентов и сопутствующими поражениями других коронарных артерий рекомендовано проведение операции коронарного шунтирования (Табл.11).
Влияние различных факторов на развитие РВС
С целью изучения влияния типа и вида стентов, использованных в работе, на прогноз заболевания и состояние стентированных сосудов в отдаленные сроки больные были разделены на подгруппы по виду использованного эндопротеза: голометаллические стенты - BxSonic (396 стентов), СЛП -Cypher (175стентов) и СЛП - Taxus (106стентов), таблица 5.
После стентирования минимальный диаметр (просвет) сосуда (МДС) был примерно равным для всех видов стента и составил 3,02±0,31мм, 2,92±0,28мм и 3,02±0,29мм, соответственно (P>0,05); остаточный стеноз преимущественно не превышал 20% и составил 11±10%, 10±12% и 12±8% соответственно (P>0,05), таблица 9.
Таблица 9.
Количественные ангиографические результаты при использовании различных видов стентов
| BxSonic (n= 396) | Cypher (n= 175) | Taxus (n= 106) | P<0,05 | |
| Рефер.(базовый) диаметр, (мм) перед процедурой после процедуры отдаленный | 2,97±0,52 3,0±0,47 3,07±0,49 | 2,96±0,56 3,01±0,52 3,12±0,46 | 2,95±0,46 2,99±0,56 3,1±0,49 | P>0,05 P>0,05 P>0,05 |
| Диаметр стеноза, ( %) перед процедурой после процедуры отдаленный | 83±14,7 11±10 35±11 | 85±11 10±12 15±10 | 84±13 12±8 13±9 | P>0,05 P>0,05 P<0,05 |
| МДС, (мм) перед процедурой после процедуры отдаленный НПДС, (мм ) | 0,89±0,32 3,02±0,31 2,12±0,28 2,34±0,15 | 0,84±0,34 2,92±0,28 2,79±0,31 2,28±0,19 | 0,91±0,33 3,02±0,29 2,89±0,31 2,32±0,17 | P>0,05 P>0,05 P<0,05 P>0,05 |
МДС – минимальный диаметр (просвет) сосуда
НПДС – непосредственный прирост диаметра сосуда (МДС после–МДС перед)
Степень стеноза при отдаленном наблюдении составил 35±11%, 15±10% и 13±9% соответственно; МДС - 2,12±0,15мм, 2,79±0,31мм и 2,89±0,31мм, соответственно (P<0,05).
Рестенозирование стентов, т.е. in-stent стеноз (согласно классификации Mehran 1999) при использовании стентов BxSonic, Cypher и Taxus составило 51(12,9%), 8(4,6%) и 6(5,6%) пациентов соответственно. Согласно этой классификации в изучаемых группах в 10(19,6%), 4(50%) и 3(50%) случаях выявлен локальный (до 10 мм) стеноз; в 20(39,2%), 2(25%) и 1(16,6%) случаях - диффузный (более 10 мм), не выходящий за пределы стента; в 15(29,4%), 1(12,5%) и 1(16,6%) случаях - диффузно-пролиферативный, более 10 мм и выходящий за пределы стента; в 6(11,8%), 1(12,5%) и 1(16,6%) случаях выявлена тотальная окклюзия с антеградным кровотоком TIMI 0. (Таблица 10).
Таблица 10 Тип In-stent стеноза по классификации Mehran 1999 через 7,8±2,4мес.
| BxSonic n=51 | Сypher n=8 | Taxus n=6 | P | |
| I Тип - Локальный | 10(19,6%) | 4(50%) | 3(50%) | <0,05 |
| II Тип - Диффузный | 20(39,2%) | 2(25%) | 1(16,6%) | НД |
| III Тип - Диффузно-пролиферативный | 15(29,4%) | 1(12,5%) | 1(16,6%) | НД |
| IV Тип – Окклюзия (поздний тромбоз) | 6(11,8%) | 1(12,5%) | 1(16,6%) | НД |
Анализ типа In-stent стеноза показал, что спустя 6месяцев пациенты с ГМС BxSonic преимущественно имели диффузный и диффузно-пролиферативный тип in-stent стеноза 39,2% и 29,4% против 25% и 12,5% при использовании СПС (Cypher), 16,6% и 16,6% у пациентов с ППС (Taxus) (P>0,05). Пациенты с СПС и ППС чаще имели локальный тип in-stent стеноза 50% и 50% против 19,6% при использовании ГМС BxSonic (P<0,05); при имплантации стентов BX Sonic, Cypher и Taxus частота РВС (in-stent стеноз + окклюзия) составила 51(12,8%), 8(4,5%) и 6(5,6%) случаев, соответственно (P<0,05). Сравнительный анализ трёх стентов (BX Sonic, Cypher и Taxus) выявил достоверные различия по частоте in-stent стеноза и прилежащих сегментах (+5 мм) - 45(11,4%) против 7(3,9%) и 5(4,7%) случаев, соответственно (P<0,05); тотальную окклюзию стента наблюдали в 6(1,5%), 1(0,5%) и 1(0,9%) соответственно (P>0,05).
Таким образом, использование стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем улучшило отдаленное состояние целевого сегмента (в сравнении с ГМС достоверно выше МДС и меньше степень стенозирования). Достоверных различий по степени остаточного сужения целевого сегмента после процедуры при использовании различных видов стентов не отмечалось, поэтому степень остаточного сужения не явилась причиной достоверных различий между ГМС и СВЛ по МДС и степени сужения целевого сегмента на отдаленном этапе.
В исследовании при помощи одно- и многофакторного регрессионного метода проведена работа по изучению влияния клинико-анамнестических и ангиографических факторов на состояние стентированного сегмента в отдаленные сроки. Проведенный анализ показал, что для всех использованных видов стентов возраст пациента старше 60 лет, гипертоническая болезнь, длительность ИБС более 12 месяцев, наличие дислипидемии с уровнем холестерина >6ммоль/л и триглицеридов >2ммоль/л, бесконтрольный прием статинов, достоверно на развитие рестеноза стентированной артерии не влияли. В тоже время, при изучении отдаленного состояния стентированного сегмента в зависимости от степени снижения уровня ЛПНП на фоне приема статинов были получены следующие результаты.
Анализ отдаленных ангиографических результатов показал, что на фоне приема статинов самый минимальный уровень снижения уровня ЛПНП –10-20% сопровождался самой высокой частотой РВС независимо от вида использованного стента – 56%, 75% и 83,3% в случае имплантации стентов BxSonic, Cypher и Taxus, соответственно. В тоже время, отмечается зависимость снижения частоты In-stent стеноза от уровня снижения ЛПНП (в большей стенпени это характерно для «покрытых» стентов).
Рис. 4 Частота РВС в зависимости от степени снижения уровня ЛПНП
Так для ГМС BxSonic частота РВС составила 56%, 33,3%, 7,8% и 1,9% при снижении уровня ЛПНП на –10-20%, -25-35%, -40-45% и –50-60%; для СВЛ Cypher частота РВС составила 76%, 25%, 0% и 0% при снижении уровеня ЛПНП на –10-20%, -25-35%, -40-45% и –50-60% и для СВЛ Taxus частота РВС составила 83,3%, 16,6%, 0% и 0% при снижении уровеня ЛПНП на –10-20%, -25-35%, -40-45% и –50-60% (Рис.4)
Таким образом, длительный прием статинов способствовал снижению риска in-stent стеноза (РВС) для всех видов стентов (в первую очередь это касается стентов с лекарственным покрытием – Cypher и Taxus). Причем, отмечается зависимость частоты in-stent стеноза от дозы статина и степени снижения ХС ЛПНП. Так, при использовании статинов со снижением уровня ХС ЛПНП на 25-35% отмечается только тенденция к снижению риска in-stent стеноза, а снижение уровня ХС ЛПНП на 40-45% и более достоверно снижает частоту in-stent стеноза.
Сахарный диабет является одним из наиболее серьёзных клинических предикторов In-stent стеноза у пациентов после эндопротезирования коронарных артерий с использованием стандартных «непокрытых» металлических стентов. В настоящем исследовании изучение клинических предикторов РВС не определило сахарный диабет как фактор риска in-stent стеноза для пациентов с применением «покрытых» стентов: частота РВС у пациентов с СД при использовании ГМС BxSonic составила 41(32,5%). Применение «покрытых» стентов (Сypher и Taxus) позволило достоверно снизить частоту РВС у пациентов с СД: при использовании СПС (Cypher) РВС наблюдали у 2(7,1%) из 28 пациентов и при использовании СПП (Taxus) - у 1(6,6%) из 15 пациентов.
В целом, проведенный нами монофакторный анализ, направленный на выявление исходных клинико-анамнестических, ангиографических и операционных факторов, влияющих на клиническое течение заболевания и на состояние стента (рестеноз и окклюзию) у пациентов с использованием ГМС BxSonic выявил достоверную связь между неблагоприятным отдаленным результатом стентирования и сахарным диабетом, ранее перенесенный ИМ (ПИКС) с дискинезом и ФВ ЛЖ <40%, МДС после стентирования < 3мм, с протяженным (15-19мм и 20мм и более) целевого сегмента, бифуркационным поражением, с исходной степенью стенозирования 90-99%, с областью имплантации стента в коронарной артерии (а именно - устье и проксимальный сегмент ПМЖВ), с многососудистым поражением, с морфологически сложным характером поражения (В2/С тип), диаметр (2,75мм и менее) и длиной (23 мм и более) имплантированного протеза, а также использование двух и более стентов в одну артерию, стентирование по поводу субоптимальной первичной ТБКА и ургентное стентирование.
Значимые предикторы РВС для ГМС BxSonic при монофакторном регрессивном анализе были включены в многофакторную модель. Использовалось пошаговое исключение переменных для исключения незначимых предикторов в группе ГМС BxSonic (Таблица 11).
Таблица 11.
Предикторы РВС у пациентов с ГМС BxSonic
| Предикторы | Однофакторный анализ | Многофакторный анализ | ||||
| ОШ | 95%ДИ | Р | ОШ | 95%ДИ | Р | |
| Клинические: | ||||||
| Сахарный диабет | 2,85 | 1,19-6,85 | 0,019 | 3,50 | 1,45-8,45 | 0,005 |
| ПИКС | 2,41 | 1,19-4,90 | 0,015 | 1,87 | 0,87-4,00 | 0,1 |
| ФВ<40% | 1,32 | 1,01-1,75 | 0,03 | 1,65 | 0,64-4,24 | 0,3 |
| Связь СОП с дискинезом | 2,39 | 1,2-4,88 | 0,017 | 1,88 | 0,84-3,4 | 0,2 |
| Ангиографические: | ||||||
| Исходная степень сужения 90-99% | 0,61 | 0,40-0,91 | 0,02 | 0,83 | 0,47-1,48 | 0,5 |
| МДС < 3мм после ЭВП | 0,46 | 0,32-0,65 | 0,005 | 0,57 | 0,35-0,90 | 0,02 |
| Тип поражения В2/С | 1,65 | 0,95-3,88 | 0,03 | 2,4 | 0,75-2,98 | 0,001 |
| Длина поражения 15мм и более | 2,16 | 1,52-2,98 | 0,0001 | 2,70 | 1,27-2,27 | 0,0004 |
| Бифуркационное поражение | 8,81 | 1,18-66,0 | 0,03 | 2,65 | 1,02-6,24 | 0,04 |
| Локализация - устье и пр/3 ПМЖВ | 3,73 | 1,43-9,73 | 0,007 | 2,76 | 1,03-7,39 | 0,03 |
| Многососудистое поражение | 2,73 | 1,43-7,73 | 0,007 | 2,76 | 3,03-2,39 | 0,08 |
| Процедурные: | ||||||
| Диаметр стента 2,75 мм и менее | 1,94 | 1,11-5,37 | 0,01 | 1,37 | 1,01-1,82 | 0,04 |
| Длина стента 23 мм и более | 1,62 | 1,01-2,59 | 0,04 | 2,29 | 1,11-4,69 | 0,02 |
| Субоптимальное стентирование | 2,42 | 1,22-4,92 | 0,014 | 1,78 | 0,83-3,2 | 0,22 |
| Ургентное стентирование | 2,74 | 1,81-4,15 | 0,001 | 5,13 | 2,57-10,2 | 0,001 |
| Использование 2х и более стентов в одну артерию | 0,52 | 0,44-0,63 | 0,001 | 0,68 | 0,50-0,91 | 0,004 |
В многофакторном анализе оказалось, что наличие только сахарного диабета, большой длины исходного поражения, бифуркационное поражение, локализация поражения (а именно - устье и проксимальный сегмент ПМЖВ), исходно тяжелый морфологический характер поражения (В2/С тип), диаметр (2,75мм и менее) и длиной (23 мм и более) имплантированного протеза, а также МДС<3мм после процедуры и ургентное стентирование достоверно связаны с РВС при использовании ГМС Bx Sonic.
При проведении монофакторного анализа у пациентов с «покрытыми» стентами наиболее значимыми независимыми предикторами РВС стали протяженность целевого сегмента 20мм и более, бифуркационное поражение, исходно тяжелый тип С, а также прием Клопидогреля в течение одного месяца после проведения стентирования.
Такие ангиографические предикторы РВС для ГМС BxSonic как 1)тип поражения В2, 2) МДС после ЭВП <3мм, 3)длина поражения 15-19мм, 4) многососудистое поражение, 5) устьевое и проксимальное поражение ПМЖВ предикторами для СВЛ (СПС Cypher и СПП Taxus), 6)диаметр (2,75мм и менее) и длиной (23 мм и более) имплантированного протеза, 7)использование двух и более стентов в одну артерию, 8)исходная степень стенозирования 90-99%, 9)стентирование по поводу субоптимального результата первичной ТБКА и ургентное стентирование для СВЛ предикторами РВС не явились; ранее перенесенный ИМ (ПИКС) с дискинезом и ФВ ЛЖ <40% явились фактором риска позднего тромбоза для СВЛ. В целом, использование «покрытых» стентов для пациентов «высокого риска» улучшило результаты эндоваскулярного лечения.
С этой целью по результатам проведенного монофакторного анализа мы разделили пациентов c ГМС на две подгруппы и сравнили с результатами пациентов, пролеченных с использованием «покрытых стентов». В первую подгруппу ГМС («высокого риска») были включены протезы (n=95), имплантированные в устье и проксимальный сегмент ПМЖВ ЛКА, по поводу исходно морфологически тяжелого поражением сосуда типа В2/С, с длиной поражения более 15мм, МДС после стентирования менее 3,0 мм. Вторую подгруппу ГМС составили стенты (n=301), имплантированные в ПКА, ОВ ЛКА и в средний сегмент ПМЖВ ЛКА, а также пациенты с поражением А-В1 типа и МДС которых после стентирования был более 3,0 мм. По всем прочим клинико-анамнестическим характеристикам группы достоверно не различались между собой. В результате исследования оказалось, что частота неблагоприятного средне-отдаленного ангиографического результата (рестеноз или окклюзия) в первой подгруппе (группа «высокого риска») составила 39(41%), тогда как во второй подгруппе этот показатель составил 12(3,9%) (р<0,002). В случае стентов выделяющих лекарство (СВЛ) частота неблагоприятного средне-отдаленного ангиографического результата (рестеноз или окклюзия) в первой подгруппе (группа «высокого риска») составила 11(9,5%), тогда как во второй подгруппе этот показатель составил 3(1,6%) (р<0,002).
Рис. 5
Таким образом, у всех пациентов «высокого риска» при использовании стентов с антипролиферативным покрытием и длительном применением комбинированной дезагрегантной терапии удалось добиться значительного снижения частоты рестенозирования c 41% до 9,5% и необходимости повторных вмешательств, т. е. применение стентов с лекарственным покрытием позволяет добиться улучшения ангиографических результатов без повышения риска рестенозирования в отдаленном периоде.
При оценке в изученных группах состояния различных типов стентов выявлено, что при имплантации «покрытых стентов» (Cypher и Taxus) достоверно более предпочтительные результаты у пациентов только с максимально длительным (6месяцев) приемом Клопидогреля 75мг/сут – случаев РВС не наблюдалось 0% и 0% случаев, в то время как прием Клопидогреля в течение 1-го месяца сопровождался частотой in-stent стеноза 8,3% и 8,6% случаев и 3,2% и 5,8% случаев в течение 3х месяцев, соответственно (P<0,05), Рис. 5.
Рис. 6 Частота In-stent стеноза в зависимости от сроков приема
Клопидогреля
При этом длительность приема Плавикса (1 мес., 3 мес. или 6мес.) также достоверно влияло на частоту in-stent стеноза при использовании голометаллических стентов – 14,2%, 11,3% и 8,8% случаев.
Рис7. Частота окклюзий стентов в зависимости от сроков приема Клопидогреля (P>0,05)
При изучении вопроса об окклюзии стентов также выявлено максимальное количество случаев окклюзий у пациентов с минимальной (1мес.) продолжительностью приема Клопидогреля 75мг/сут - 2,2% против 0,9% и 0,4% случаев во 2 и 3 группах; достоверных различий по данному признаку не получено; с увеличением продолжительности приема Клопидогреля выявлена только тенденция к снижению частоты окклюзий стента (Рис.6).
Таким образом, на отдаленном этапе у большинства больных эндоваскулярное восстановление кровотока в коронарных артериях путем стентирования улучшило клиническое состояние больных и способствовало в большинстве случаев исчезновнию приступов стенокардии или их значительному урежению. В этом отношении у пациентов с максимально длительным приемом Клопидогреля в дозе 75мг/сут достоверно отмечается самое высокое количество пациентов, у которых не наблюдалось стенокардии и самая низкая необходимость проведения повторных эндоваскулярных вмешательств. Так, достоверно чаще свободными от стенокардии были пациенты в 3-ей группе – 86,9% против 76,1% и 81,3% случаев в 1-ой и 2-ой группах, а необходимость проведения повторных ЭВП составила 8,1% против 17,2% и 11,0% случаев в 1-ой и 2-ой группах соответственно. Длительность приема Клопидогреля 75мг/сут на летальность и количество инфарктов миокарда в средне-отдаленные сроки достоверно не влияла. У пациентов при отсутствии серьёзных побочных эффектов от длительного использования дезагрегантной терапии в отдаленном периоде достоверно чаще сохранялся хороший лечебный эффект процедур. Таким образом, при других равных условиях, в отдаленные сроки после коронарного стентирования, у пациентов с более длительным применением клопидогреля отмечалось достоверно лучшее клиническое течение заболевания и более предпочтительный ангиографический прогноз стентирования, т.е. меньшая частота in-stent стеноза и окклюзии стентированного сосуда. Этот эффект тем более выражен, чем дольше проводилась терапия клопидогрелем.
Выводы
1. Стентирование коронарных артерий при использовании клопидогреля в дозе 75 мг/сутки в течение не менее 1 месяца после процедуры, в подавляющем большинстве случаев протекает гладко как на госпитальном этапе, так и в средне отдаленные сроки. Это касается как голометаллических стентов, так и стентов с лекарственным покрытием. По частоте отрых, подострых и отдаленных тромбозов (окклюзий) стентов нет достоверной разницы между голометаллическими стентами и стентами с лекарственным покрытием.
2.Длительное применение клопидогреля после стентирования коронарных артерий благотворно влияет на предупреждение in-stent стенозов и окклюзий стентов, как голометаллических, так и стентов с лекарственным покрытием.
3.При длительном применении клопидогреля после стентирования коронарных артерий наблюдается лучшее клиническое течение заболевания нежели при кратковременном приеме этого препарата. Достоверно реже у этих больных наблюдалась стенокардия, реже - положительная велоэргометрическая проба и выше толерантность к физическим нагрузкам
4. При использовании стентов с лекарственным покрытием у пациентов с использованием Клопидогреля 75мг/сут в течение 6 месяцев не выявлено случаев in-stent стеноза, в то время как прием Клопидогреля 75мг/сут в течение 3х месяцев сопровождался частотой in-stent стеноза 3,2% и 5,8% случаев и 10% и 11,4% случаев в течение 1месяца (P<0,05);
5.Применение стентов с лекарственным покрытием у пациентов «высокого риска» (протезы имплантированные в устье и проксимальный сегмент ПМЖВ ЛКА, по поводу исходно морфологически тяжелого поражением сосуда типа В2/С, с длиной поражения более 15мм, МДС после стентирования менее 3,0 мм) улучшает клинических результатов без повышения риска in-stent стеноза в отдаленном периоде; использование стентов с лекарственным покрытием и длительным (до 6 мес.) применением дезагрегантной терапии снижает частоту рестенозирования c 41% до 9,5%.
Практические рекомендации
1.Учитывая высокую клиническую эффективность и безопасность следует широко применять стентирование венечных артерий.
2. Для предупреждения осложнений на отдаленном этапе и после стентирования СВЛ, для снижения потребности в повторных ЭВП по поводу рестеноза/окклюзий и прогрессирования атеросклеротических изменений необходимо строго соблюдать режим применения дезагрегантной терапии не менее 6 месяцев.
3.У пациентов с сахарным диабетом при выборе метода реваскуляризации миокарда предпочтение следует отдавать СВЛ в сочетании с длительным приемом дезагрегантной терапии (не менее 6 мес.).
4. С целью снижения рестенозирования в случае эндоваскулярного лечения у пациентов с высоким риском развития РВС (протяженные поражения, малый диаметр сосуда, устьевое и проксимальное поражение ПМЖВ, морфологически тяжелый тип поражения В2/С) рекомендуется использовать СВЛ в сочетании с длительным приемом дезагрегантной терапии (не менее 6 мес.).
5.С целью предупреждения возможного развития поздних осложнений (окклюзия стентов) после ЭВП вне зависимости от клинического состояния пациентов, рекомендуется проводить контрольное исследование с обязательной коронарографией не ранее чем через 6-9 месяцев после вмешательства.
