Клинико-нейрофизиологическое обоснование центральных механизмов зуда у больных атопическим дерматитом на основе исследования вызванных потенциалов головного мозга

На правах рукописи

ЮДИНА

Марина Михайловна

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЦЕНТРАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ ЗУДА У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ НА ОСНОВЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЫЗВАННЫХ ПОТЕНЦИАЛОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.01.10 кожные и венерические болезни

14.01.11 – нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Первом Московском Государственном Медицинском Университете имени И.М.Сеченова

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор ЛЬВОВ Андрей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор РОНКИН Михаил Аркадьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор МАСЮКОВА Светлана Андреевна

доктор медицинских наук, профессор ВОРОБЬЕВА Ольга Владимировна

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы Народов

Защита состоится “ “ ________ 2011г. в ________ на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 при Первом Московском Государственном Медицинском Университете имени И.М.Сеченова по адресу: 119881, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М.Сеченова (117498, г. Москва, Нахимовский пр-т, д. 49).

Автореферат разослан “ “ ___________ 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

д.м.н., профессор

ЭРДЕС Светлана Ильинична

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Атопический дерматит (АД) является распространенным и нередко тяжело протекающим дерматозом. Его частота в структуре кожных заболеваний, по данным разных авторов, составляет от 20 до 40% ( Kay J. et al., 1994; Rothe M.J., Grant-Kels J.M., 1996). Рост заболеваемости, хроническое рецидивирующее течение, недостаточная эффективность существующих методов лечения ставят это заболевание в ряд наиболее важных проблем медицины.

Основным и постоянным признаком АД, часто приводящим к социальной дезадаптации больного, является кожный зуд. До сих пор его механизмы остаются неясными. Все исследователи сходятся во мнении, что зуд тесно связан с болью и, по-видимому, передается тонкими волокнами, которые отличаются низкой скоростью проведения и являются также проводниками болевой и температурной чувствительности (Lorette G., Viallant L., 1990; Greaves M.W., Wall P.D., 1996; Kam P.C.A., Tan K.H., 1996; Schmelz M., 1997). Современные достижения в области медицинской техники позволяют тестировать функции тонких волокон путем их избирательной стимуляции тепловыми стимулами с помощью устройства Contact Heat Evoked Potential Stimulator (CHEPS, Medoc Ltd, Ramat Yishai, Israel). Вызванные потенциалы мозга в ответ на такую стимуляцию регистрировали у больных с заболеваниями нервной системы (Kakigi R. et al., 1992; Treede R.D., 2003; Duncan D. et al., 2007; Warbrick T. et al., 2009). Было показано, что при структурном поражении проводников болевой и температурной чувствительности ответы мозга на избирательную стимуляцию тонких волокон исчезают, у больных с мигренью и фибромиалгией, напротив, могут повышаться. Подобных исследований при зуде и АД не проводилось. В то же время при анализе соматосенсорных вызванных потенциалов на электрическую стимуляцию (ССВП) у больных с тяжелым АД были обнаружены признаки повышенной возбудимости центральных структур, участвующих в восприятии болевых стимулов (Львов А.Н., 2001). Поскольку электрические стимулы возбуждают все типы волокон, остается неясным, связаны ли обнаруженные изменения ССВП с восприятием зуда и перевозбуждением тонких волокон, или они отражают избыточную реактивность неспецифических структур мозга на любую сенсорную информацию как особенность больных АД. Избирательная стимуляция тонких волокон с помощью устройства CHEPS дает возможность ответить на этот вопрос.

Работы в этом направлении открывают новые перспективы, поскольку изучение базовых механизмов зуда позволяет обосновать патогенетическую терапию АД. В комплексном лечении пациентов АД в настоящее время активно используются антидепрессанты, транквилизаторы и нейролептики (Львов А.Н., 2001; Tennyson H., Levine N.,  2001; Staender S. et al., 2008). В недавнее время появились сообщения о попытках облегчения упорного зуда с помощью нейротропного препарата габапентин, который уже более 10 лет эффективно используется в терапии хронических болевых синдромов (Данилов А.Б., 2004; Воробьева О.В., 2006; Rosenberg J. et al., 1997; Michael R. et al., 1998; Backonja M-M., 2002; Serpella M.G., 2002; Gilron I. et al., 2005; Marcus D.A. et al, 2009). В последние годы он успешно применялся у больных с уремическим, холестатическим, морфин-индуцированным и невропатическим зудом, а также при зуде, ассоциированным с Т-клеточной лимфомой кожи (Demierre M.F. et al., 2006; Sheen M.J. et al., 2008; Vila T. et al., 2008; Aucella F., Gesuete A., 2009; Manenti L. et al., 2009; Razeghi E. et al., 2009). Учитывая эти факты, а также общие проводящие пути боли и зуда, можно ожидать положительный эффект габапентина у больных АД, страдающих интенсивным зудом.

Таким образом, актуальность данного исследования определяется распространенностью АД и необходимостью дальнейшего изучения патогенеза его основных проявлений с целью разработки более эффективных способов лечения.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования заключалась в изучении центральных механизмов зуда у больных АД для подбора и обоснования их комплексного дифференцированного лечения.

Для достижения этой цели определены следующие задачи:

1. исследовать состояние центральных сенсорных систем у больных АД с хроническим зудом с помощью коротко- и длиннолатентных соматосенсорных вызванных потенциалов;
2. оценить функциональное состояние проводящих путей зуда у больных АД путем исследования длиннолатентных вызванных потенциалов на избирательную стимуляцию тонких нервных волокон и исследования порогов соматической чувствительности на термическую стимуляцию кожи методом количественного сенсорного тестирования;
3. проанализировать корреляции клинических показателей, тяжести течения АД и интенсивности зуда с нейрофизиологическими параметрами;
4. проследить динамику показателей вызванных потенциалов у больных АД в обострении, на фоне лечения и в стойкой ремиссии;
5. провести оценку клинической эффективности ГАМК-эргического препарата габапентин для купирования хронического зуда у больных АД в сравнении с его антиалгическим действием при синдромах невропатической боли и эффективностью терапии АД с помощью других психотропных средств, а также проанализировать динамику показателей вызванных потенциалов у больных АД и пациентов с невропатической болью на фоне лечения габапентином;
6. на основе полученных клинико-нейрофизиологических данных дать обоснование комплексной терапии больных АД с использованием психонейротропных средств и разработать критерии дифференцированного подхода к лечению.

Научная новизна

В настоящей работе впервые в области дерматологии для исследования механизмов зуда использован инновационный нейрофизиологический метод исследования длиннолатентных вызванных потенциалов на избирательную стимуляцию тонких нервных волокон термическими стимулами с помощью устройства Contact Heat Evoked Potential Stimulator (CHEPS) (Medoc Ltd, Israel).

Впервые получены данные о состоянии центральных афферентных систем мозга у больных АД различной степени тяжести, а также в стадии ремиссии. Исследование показало характерную гипервозбудимость центральных афферентных структур, тесно связанных с психоэмоциональным состоянием больных АД, а также наличие у них дисфункции системы тонких сенсорных волокон, являющихся проводниками боли и зуда.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности ГАМК-эргического препарата габапентин в купировании зуда и хронической невропатической боли.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования разработан и внедрен в практическое здравоохранение комплексный метод нейрофизиологического обследования больных АД в целях подбора и коррекции терапии психонейротропными препаратами, проанализирована противозудная эффективность ГАМК-эргического препарата габапентин, даны рекомендации по его применению.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы используются при лечении больных в дерматологических отделениях клиники кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также при проведении семинаров с клиническими ординаторами, интернами и практических занятий со студентами.

Публикации и апробация материалов исследования

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в научных журналах и 5 тезисов.

Материалы диссертации доложены и обсуждены: в рамках конкурса на лучший научный и инновационный проект студентов и молодых ученых российских и зарубежных ВУЗов - Москва, 2007 (работа заняла 2-е место, награждена Медалью РАМН за лучшую научную работу студентов ВУЗов по естественным, техническим и гуманитарным наукам по разделу “Медицинские и Фармацевтические науки”); на международной конференции студентов и молодых врачей "10th European Students Conference of the Charit" - Берлин, октябрь 2007г. (работа заняла 2-е место среди исследовательских работ в области дерматологии); на 10 Международном Конгрессе по Дерматологии, Прага, май 2009г.; на Международном форуме по изучению зуда “International Workshop for the Study of Itch”, Токио, октябрь 2009г.; на научной конференции кафедры кожных и венерических болезней Первого МГМУ имени И.М. Сеченова 18 мая 2010г.

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней и кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова 15 февраля 2011г.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 31 рисунком и 13 фотографиями. Список литературы включает 143 публикации (54 отечественных и 89 иностранных авторов).

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных АД с хроническим зудом состояние центральных сенсорных систем характеризуется гипервозбудимостью церебральных структур, что проявляется повышением амплитуды ответов мозга на соматосенсорную стимуляцию и снижением порогов их вызывания, максимально выраженным в период обострения заболевания.
2. Центральная гипервозбудимость (сенситизация) у больных АД с хроническим зудом развивается на фоне дисфункции тонких нервных волокон, которая характеризуется повышением порогов субъективного восприятия термических стимулов, избирательно возбуждающих тонкие нервные окончания, и задержкой ответов мозга на термическую стимуляцию кожи, наблюдаемой как в период обострения заболевания, так и в ремиссии.
3. В комплексную терапию АД наряду с традиционными способами лечения целесообразно включать препараты и методы, направленные на снижение центральной возбудимости и уменьшение дисбаланса в восприятии импульсов, поступающих в мозг по быстропроводящим и медленнопроводящим (тонким) волокнам, в том числе психонейротропные ГАМК-эргические средства (габапентин).

Материалы и методы исследования

Пациенты

Общее число обследованных – 84.

В основную группу вошли 38 больных АД - 8 мужчин и 30 женщин в возрасте от 18 до 64 лет (средний возраст 23,5±10.0 лет). Дополнительно наблюдался 1 пациент в возрасте 24 лет с болезнью Сульцбергера-Гарбе. Все пациенты обследованы в обострении заболевания, 14 наблюдались в динамике – через 2 месяца лечения, 9 – в стойкой ремиссии.

Группу контроля составили 33 здоровых лиц (24 женщины и 9 мужчин, средний возраст 25±6.5 лет), не имевшие кожных заболеваний, отягощенного аллергологического и семейного анамнеза и не страдавшие сопутствующей соматической патологией.

Для сравнительной оценки эффективности препарата габапентин дополнительно обследована группа больных хронической невропатической болью, в которую вошли 12 пациентов в возрасте от 42 до 68 лет (средний возраст 59±8 лет) со следующими диагнозами: постгерпетическая невралгия с поражением грудных корешков (4 больных) и болевая форма диабетической полиневропатии с признаками поражения нервов рук (9 больных). Критериями отбора являлись: 1) наличие болевого синдрома, обусловленного повреждением афферентных проводящих путей;

2) локализация боли в руках и верхней части туловища (аналогично наиболее характерной локализации кожного процесса у больных АД); 3) интенсивность боли не менее 5 баллов по ВАШ. Обследование проводилось до и спустя 2-3 месяца лечения препаратом габапентин.

Методы исследования

Все пациенты АД проходили стандартное дерматологическое обследование. Формы АД анализировали в соответствии с клинической классификацией К.Н. Суворовой (Суворова К.Н. и сотр., 1989). Для оценки тяжести и распространенности кожного процесса применяли многопараметрический индекс SCORAD (Score of Atopic Dermatitis) (European Task Force on Atopic Dermatitis, 1993). Интенсивность зуда у больных АД, а также интенсивность боли у пациентов с невропатическими болевыми синдромами оценивалась по 10-бальной визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Всего произведено 477 нейрофизиологических исследований, которые проводились на базе межклинического отделения функциональной диагностики по нейрофизиологии и лаборатории клинико-электрофизиологических исследований Первого МГМУ им. И.М.Сеченова по схемам, разработанным их сотрудниками (Зенков Л.Р., Ронкин М.А., 1991; Торопина Г.Г., Зенков Л.Р., 1998; Торопина Г.Г., Ронкин М.А., 2002).

Вызванные потенциалы регистрировали на приборе фирмы Nicolet system® (Nicolet®-Bravo 1998). Коротколатентные ССВП получали на электрическую стимуляцию срединного нерва в области запястья и нижнечелюстной (III) ветви тройничного нерва в области ее выхода путем усреднения 400 ответов при эпохе анализа 100 мс в полосе пропускания усилителя 1-2000 Гц. Активный регистрирующий электрод помещали в зоне проекции руки и лица, референтный – в области Fz. Частота стимуляции срединного нерва составляла 4.9 Гц, тройничного нерва – 2.9 Гц. Интенсивность стимуляции соответствовала порогу моторного ответа большого пальца руки, для стимуляции тройничного нерва ее устанавливали на уровне среднего значения между сенсорным и болевым порогом. Для выделения длиннолатентных ССВП усредняли 20-40 ответов на стимулы, подаваемые с рандомизированной частотой около 1 Гц, в полосе пропускания усилителя 1-1000 Гц при эпохе анализа 500 мс. Регистрацию длиннолатентных ССВП проводили дважды, используя 2 уровня интенсивности стимуляции: на пороге моторного ответа и на пороге болевого ощущения.

Исследование длиннолатентных ВП на термическую стимуляцию кожи проводили с помощью устройства CHEPS (Medoc Ltd, Ramat Yishai, Israel), разогревающего стимулирующий термод со скоростью 70С/сек и охлаждающего его тотчас по достижении пиковой температуры со скоростью 40С/сек. Пиковую температуру устанавливали на уровне 54С, базовую – на 33С. Через контактный термод диаметром 27мм тепловые импульсы подавали на область локтевого сгиба и область щеки симметрично с двух сторон с интервалом времени около 4 сек. После каждого импульса термод передвигали для уменьшения эффекта привыкания, общая площадь стимуляции имела размер около 6 x 6 см. До начала исследования производили несколько пробных стимулов для исключения эффекта неожиданности. Процедура регистрации состояла из 2х отдельных серий, состоящих из 8-12 стимулов для каждой области, перерыв между которыми занимал 3-5мин. Регистрирующие электроды размещали в области vertex и на мочке уха. Усредняли 8-12 ответов на каждую серию стимулов при эпохе анализа 1000 мс (1с) в полосе пропускания усилителя 0.5-100 Гц. Ответы, содержащие артефакты, исключали.

Пороги соматической чувствительности регистрировали с помощью системы количественного сенсорного тестирования (КСТ) (Medoc Ltd, Ramat Yishai, Israel). Термод с базовой температурой 32оC фиксировался ремнем к коже внутренней поверхности запястья и, согласно протоколу исследования, изменял температуру активной поверхности в сторону уменьшения или увеличения. Количественная оценка порогов холодовой, тепловой чувствительности и ощущения боли на холод и тепло в градусах Цельсия осуществлялась автоматически после нажатия пациентом клавиши.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программных пакетов Microsoft Office (Excel), и «STATISTICA 5.5».

Содержание диссертации

Результаты клинического обследования

Значение индекса SCORAD в группе больных АД при первичном обследовании колебалось от 22 до 83 (в среднем 55±15) баллов. Распределение пациентов по степени тяжести АД представлено на диаграмме (рис. 1).

Рисунок 1. Распределение больных АД по степени тяжести заболевания.

Эритематозно-сквамозной формой страдали 2 пациента (5,3%), эритематозно-сквамозной формой с лихенификацией - 14 (36,8%); лихеноидная форма отмечалась у 15 больных (39,5%), пруригоподобная - у 7 (18,4%). Типичные для АД кожные высыпания у всех пациентов были максимально выражены на сгибательных поверхностях предплечий. Область лица была поражена в меньшей степени: у 58% больных отмечались слабо или умеренно выраженные изменения в виде сухости и шелушения кожи щек, слабо выраженная эритема век, проявления атопического хейлита, у 32% высыпания на лице отсутствовали, только у 10% пациентов отмечалось значительной степени поражение кожи щек.

Все пациенты жаловались на интенсивный хронический зуд от 5 до 10 баллов по ВАШ, в среднем 6±1.5 баллов. У 32 больных (84,2%) он сопровождался биопсирующими расчесами. Зуд преобладал в местах наибольших высыпаний и носил симметричный характер.

Продолжительность заболевания АД колебалась от 5 до 44 (в среднем 18.9±8.6) лет, у большинства пациентов (89,5%) составляла 10-30 лет. У 28,9% больных АД протекал без полных ремиссий, у остальных отмечались кратковременные полные ремиссии, чаще в летний период, сроком от 2 месяцев до 2-3 лет.

Результаты нейрофизиологических исследований

При исследовании ССВП у больных АД по сравнению со здоровыми лицами обнаружено снижение моторного и болевого порогов на электрический стимул (табл. 1). Таким образом, регистрация ССВП у больных АД проводилась на стимулы более низкой интенсивности, чем в группе контроля.

Таблица 1. Пороги электрической стимуляции при исследовании ССВП с руки (А) и лица (Б) у больных АД и здоровых лиц группы контроля (M± мА).

Пороги стимуляции		Группа здоровых лиц	Группа пациентов АД	Значение р
Моторный порог	А	9.7 ± 2.4	7.2 ± 3.1	p=0.001*
	Б	7.0 ± 0.8	6.1 ± 1.3	p=0.001*
Порог болевого ощущения	А	23.1 ± 5.0	16.1 ± 8.1	p=0.004*
	Б	13.5 ± 3.1	11.7 ± 4.1	p=0.02*

В этой и в других таблицах с параметрическими данными звездочкой отмечены достоверные различия, стрелкой – направление сдвига по сравнению с группой контроля.

ССВП у больных АД по сравнению со здоровыми имели повышенную амплитуду первичного коркового ответа Р1 (3.8±2.0 против 2.8±1.0, p<0.001). Увеличение интенсивности стимуляции до уровня субъективного болевого ощущения сопровождалось избыточным возрастанием амплитуды также поздних компонентов P2, N3 и N4 (табл.2). Аналогичные результаты были получены при стимуляции тройничного нерва.

Таблица 2. Амплитуда длиннолатентных ССВП на болевую электрическую стимуляцию у больных АД и здоровых лиц группы контроля (M± мкВ).

Компоненты	Группа здоровых лиц	Группа пациентов АД	Значение р
на болевую электрическую стимуляцию срединного нерва руки
P2	6.3 ± 3.8	8.2 ± 5.0	p=0.04*
N2	9.7 ± 5.4	10.6 ± 5.8	p=0.40
N3	13.8 ± 6.9	17.8 ± 6.4	p=0.003*
P4	23.2 ± 8.7	24.4 ± 8.6	p=0.48
N4	20.5 ± 7.8	23.9 ± 7.8	p=0.03*
на болевую электрическую стимуляцию тройничного нерва
P2	2.6 ± 1.7	6.7 ± 7.2	p=0.003*
N2	9.2 ± 6.1	9.7 ± 9.0	p=0.80
N3	18.7 ± 12.3	15.9 ± 10.5	p=0.31
P4	32.0 ± 13.4	33.1 ± 16.5	p=0.76
N4	29.1 ± 9.1	34.1 ± 10.5	p=0.03*

Рисунок 2. Индивидуальные ССВП здорового испытуемого и больного АД. Нечетные кривые – ответы на неболевую стимуляцию (моторный порог), четные – ответы на болевую стимуляцию (болевой порог). Обращает внимание повышенная амплитуда и форма ответа по типу комплекса «пик – волна» у больного АД.

У 12 больных (32%) отмечалась конфигурация ответов, напоминающая комплекс «пик-волна» или «полипик-волна» (рис.2) – феномены, описанные у больных эпилепсией и свидетельствующие о значительном повышении возбудимости корковых нейронов.

При корреляционном анализе выявлена обратная корреляционная связь между порогами стимуляции при регистрации ССВП и значениями индекса SCORAD у больных АД: коэффициент Pearson r = -0.24 (р=0.02).

Длиннолатентные ВП на термическую стимуляцию у здоровых лиц представляли собой комплекс колебаний в области 200-600 мс после стимула с наиболее стабильным вторым позитивным пиком Р2 (рис. 3). Для определения типа стимулируемых волокон у здоровых испытуемых провели расчет скорости проведения афферентного импульса по формуле V=d/t, где V – скорость проведения, d – расстояние между двумя зонами стимуляции, t – разница ЛП компонента Р2 в ответах, полученных от двух зон стимуляции. Средняя скорость проведения импульса составила 8.9±2.6 м/с, что соответствует скорости проведения по тонким волокнам.

Рисунок 3. Длиннолатентные ВП на термическую стимуляцию кожи щеки и кожи внутренней поверхности локтевого сгиба в норме и у больных АД. Каждая кривая представляет собой сумму индивидуальных ответов 38 больных АД и 26 здоровых испытуемых. Стрелкой отмечены различия в ЛП пика Р2.

У больных АД по сравнению со здоровыми испытуемыми термические ВП имели похожую конфигурацию, нормальную амплитуду и удлиненные ЛП компонента Р2: 487±57 мс против 453±44 мс при стимуляции кожи локтевого сгиба и 436±48 мс против 399±38 мс при стимуляции кожи щеки, р<0.01 (рис. 3).

При исследовании порогов термической чувствительности методом количественного сенсорного тестирования у больных АД по сравнению со здоровыми группы контроля обнаружено повышение порогов восприятия тепла и холода, а также порога болевого ощущения на холод при понижении температуры термода (табл. 3).

Таблица 3. Пороги температурной чувствительности у больных АД и здоровых лиц группы контроля (M± °С).

Пороги	Группа здоровых лиц	Группа пациентов АД	Значение р
восприятия тепла	33.65±0.48	34.32±0.98	p=0.006*
восприятия холода	30.81±0.65	29.99±1.32	р=0.003*
возникновения боли на повышение температуры	44.49±2.84	43.33±4.87	р=0.17
возникновения боли на снижение температуры	18.17±6.19	10.31±10.30	р=0.002*

Результаты обследования больных после лечения и в стойкой ремиссии

Динамика нейрофизиологических показателей была прослежена у 14 больных АД. Через 2 месяца лечения, которое включало антигистаминные препараты внутрь, местно глюкокортикостероидные и увлажняющие средства, а также дополнительно у 7 больных препарат габапентин, среднее значение индекса SCORAD снизилось на 60%: с 65.9±13.2 до 26.3±10.0 (p<0.001), интенсивность зуда уменьшилась с 5.9±2.8 баллов до 2.8±1.9 баллов по ВАШ (p<0.05).

Параллельно с улучшением состояния, уменьшением интенсивности зуда и снижением индекса SCОRAD через 2 месяца лечения при исследовании ССВП наблюдалась нормализация порогов восприятия электрических стимулов и амплитуды поздних компонентов, повышенных в стадии обострения (рис.4). Этот эффект сохранялся и в длительной ремиссии (0.5 – 4 года), хотя и в меньшей степени.

Рисунок 4. Динамика амплитуды ССВП и порогов стимуляции у больных АД после лечения и в длительной ремиссии. Звездочкой отмечен достоверный сдвиг.

Рисунок 5. Динамика латентных периодов ВП на термическую стимуляцию после лечения и в длительной ремиссии. Звездочкой отмечен достоверный сдвиг.

Термические ВП демонстрировали тенденцию к еще большему удлинению ЛП, которая в ремиссии не достигала степени достоверного сдвига (рис. 5). Амплитуда ответов не менялась.

Таким образом, проведенное исследование выявило значительные нарушения функций центральных афферентных систем у больных АД. ССВП демонстрировали признаки повышенной центральной возбудимости, максимально выраженные в период обострения заболевания. Сравнение данных настоящего исследования больных с АД средней и тяжелой степени с результатами ранее проведенного исследования ССВП у больных с исключительно тяжелой формой АД (SCORAD 77±5, зуд 9±1 баллов) показало однонаправленность сдвигов, степень выраженности которых зависела от тяжести процесса (рис.6).

Рисунок 6. Амплитуда ССВП на обычную (верхние графики) и болевую стимуляцию (нижние графики) у больных АД в двух выборках с очень тяжелым и менее тяжелым течением заболевания. Крестиком отмечено значимое повышение амплитуды.

При исследовании термических ВП обнаружена задержка ответов мозга на термическую стимуляцию, что указывало на недостаточность функции афферентной системы, имеющей отношение к проведению и анализу ноцицептивной информации. Это подтверждали также результаты КСТ, которое показало повышение у больных АД порогов восприятия тепла и холода, а также порога ощущения боли на холод, то есть термических стимулов, активирующих также, как и зуд, тонкие нервные волокна. Наиболее вероятен периферический уровень выявленного дефекта, поскольку у обследованных больных не было структурного поражения ЦНС и отмечались повышенные ССВП на болевую электрическую стимуляцию, что свидетельствует о сохранности структур мозга, воспринимающих ноцицептивные стимулы. Обнаруженная дисфункция тонких волокон, по-видимому, является исходной особенностью больных АД, так как изменения ВП на термическую стимуляцию прослеживались в любой фазе заболевания и даже несколько усиливались на фоне лечения и в ремиссии. В пользу этого также свидетельствует тот факт, что изменения термических ВП выявлялись в одинаковой степени как от наиболее пораженной области – сгибательной поверхности локтевого сгиба, так и от менее страдающей кожи щек.

На основании полученных данных можно предположить, что дисфункция тонких волокон, приводящая к дефициту сигналов, поступающих в мозг, может способствовать сенситизации центральных структур, возникающей по механизму компенсации дефекта (сенситизация за счет частичной деафферентации). Это приводит к генерации мозгом избыточных ответов на стимуляцию функционально сохранных толстых волокон, о чем свидетельствует повышенная амплитуда ССВП. Перевозбужденное состояние центральных структур, максимально выраженное в период обострения, может также усиливаться и поддерживаться постоянными расчесами, которые, по сути, являются как механической, так и ноцицептивной (поскольку травмируют кожу) стимуляцией, то есть активируют как толстые, так и тонкие сенсорные волокна. Расчесы создают дополнительное возбуждение нервных окончаний и, возможно, в свете полученных данных, оказывают компенсирующий эффект, усиливая афферентацию по тонким волокнам, воспринимающим зуд и ноцицептивные стимулы (рис. 7). Наличие дисфункции тонких волокон в сочетании со склонностью к повышенной возбудимости ЦНС может обусловливать предрасположенность к АД, характерную для этого заболевания тяжесть зуда и тенденцию к его хронификации.

Рисунок 7. Схема выявленной дисфункции афферентных соматосенсорных систем, воспринимающих информацию, поступающую в ЦНС по толстым и тонким волокнам, у больных АД.

С практической точки зрения полученные данные дают обоснование применения психонейротропной терапии при АД. В настоящее время в лечении АД как дополнительные средства используются антидепрессанты, транквилизаторы и нейролептики. Обнаруженная дисфункция афферентных систем у больных АД позволяет предположить возможную эффективность еще одного класса психонейротропных препаратов ГАМК-эргического ряда, используемых для лечения невропатической боли и имеющих противоэпилептическую активность (габапентин). Использование данной группы лекарственных средств при АД может быть обосновано следующими полученными фактами:

1. характер изменений длиннолатентных ВП на термическую стимуляцию, указывающих на нарушения проведения импульса по тонким волокнам у больных АД, близок по сути к невропатической боли, причиной которой является структурный дефект нервной системы, вызывающий дефицит афферентации в ЦНС;
2. габапентин относится к классу противосудорожных средств, а пациенты с АД демонстрировали признаки повышенной нервной возбудимости и центральной сенситизации, у 32% больных были выявлены эпилептиформные изменения вызванных ответов мозга.

С целью изучения данного вопроса был проведен сравнительный анализ противозудной и антиалгической эффективности габапентина.

Сравнительная оценка эффективности препарата габапентин у больных АД с интенсивным зудом и пациентов с невропатической болью

Препарат габапентин был назначен в качестве вспомогательной терапии к основному лечению после консультации психиатра и невролога 12 пациентам АД с интенсивным зудом и признаками повышенной нервной возбудимости. Полный курс лечения габапентином прошли 7 человек, остальные 5 выбыли из исследования: 4 по причине развития нежелательных эффектов: головокружения (4) и повышенной сонливости (3), 1 пациентка отказалась принимать препарат в связи с планированием беременности. Все пациенты (3 женщин и 4 мужчин, средний возраст 26.3±8.8 лет), закончившие исследование, хорошо переносили габапентин, который получали в дозе 900 мг/сут в течение 2х месяцев. В первые 3 дня приема дозу препарата титровали, начиная с 300мг/сут. Результаты сравнивались с результатами лечения 12 больных, страдавших невропатической болью, получавших габапентин в дозе 1800 мг в течение 2-3 месяцев.

После лечения габапентином у больных АД отмечалось снижение индекса SCORAD на 63%: с 66.5±15.6 до 25.0±11.3 баллов, зуда – на 48%: с 7.5±1.8 до 3.9±0.4 балла по ВАШ. У больных группы сравнения средний уровень боли к концу курса лечения габапентином снизился на 49%: с 5.7±2.0 до 2.9±2.6 баллов по ВАШ. Таким образом, эффективность габапентина для облегчения хронического зуда оказалась сопоставимой с его антиалгическим эффектом при синдромах невропатической боли. По сравнению с противозудной эффективностью других психотропных средств этот показатель оказался ниже – по данным А.Н.Львова (2001г.) уменьшение зуда на фоне комплексного лечения АД с помощью анксиолитиков, антидепрессантов и нейролептиков отмечалось на 79% (снижение SCORSD на 59%). Тем не менее, он значительно выше, чем при лечении больных АД только традиционными средствами, позволяющими добиться снижения зуда только на 31%, индекса SCORAD только на 24%.

Несмотря на отчетливый регресс симптоматики, не наблюдалось выраженных сдвигов показателей ВП на фоне лечения габапентином, как у больных АД, так и у пациентов с невропатической болью. В отношении длиннолатентных ВП на термическую стимуляцию отсутствие наблюдаемой в основной группе тенденции к еще большему удлинению их ЛП на фоне лечения габапентином можно оценить как положительный момент, свидетельствующий о том, что препарат не вызывает ухудшения проведения информации, поступающей по тонким волокнам. В отношении рутинных ССВП на электрическую стимуляцию результат оказался неожиданным, поскольку в основной группе снижение SCORAD сопровождалось нормализацией части показателей ССВП. Объяснить этот факт можно тем, что традиционное лечение, направленное в основном на уменьшение периферических кожных проявлений, обеспечивает значительное снижение сенсорного потока импульсов с периферии, вызывая тем самым эффект частичной соматосенсорной деафферентации мозга как в системе быстропроводящих, так и в системе тонких волокон и в итоге снижение уровня избыточной возбудимости. По-видимому, эффект габапентина реализуется по другим механизмам. Не ухудшая сенсорный поток с периферии, препарат уменьшает дисбаланс в восприятии импульсов, поступающих в мозг по быстропроводящим и медленнопроводящим (тонким) волокнам. В целом, учитывая клиническую эффективность и нейрофизиологические показатели, можно рекомендовать габапентин как препарат второй очереди выбора для купирования интенсивного зуда у больных АД.

Выводы

1. Пациенты АД, страдающие хроническим зудом, имеют выраженные изменения состояния центральных сенсорных систем, заключающиеся в общей церебральной гипервозбудимости. Центральная сенситизация при АД проявляется повышением амплитуды ответов мозга на соматосенсорную электрическую стимуляцию (ССВП) и снижением порогов их вызывания, у 32% больных АД выявляются эпилептиформные изменения ССВП.
2. Изменения параметров ССВП коррелируют со степенью тяжести АД, максимально выражены в период обострения заболевания и имеют тенденцию к нормализации по мере улучшения состояния, снижения индекса SCORAD, уменьшения интенсивности зуда и в период ремиссии.
3. Особенностью сенсорной сферы у больных АД является дисфункция в системе тонких волокон, которая обнаруживается в повышении порогов субъективного восприятия термических стимулов, избирательно возбуждающих тонкие нервные волокна, и задержкой ответов мозга на термическую стимуляцию кожи, которая наблюдается как в период обострения заболевания, так и в ремиссии.
4. Дефицит сигналов, поступающих в мозг по тонким волокнам у больных АД, является фактором, способствующим центральной сенситизации, возникающей по механизму компенсации дефекта – “сенситизация за счет частичной деафферентации”.
5. На основании полученных данных включение в комплексную терапию больных АД психонейротропных препаратов и других методов, направленных на снижение центральной нервной возбудимости и уменьшение дисфункции афферентных систем, является патогенетически оправданным.
6. Габапентин рекомендуется для купирования интенсивного хронического зуда у больных АД как дополнительное средство лечения. Его противозудный эффект сопоставим с антиалгическим действием у пациентов с хронической невропатической болью и при оценке субъективного уменьшения выраженности симптома соответствует 48% (в группе невропатической боли – 49%). Эффективность комплексной терапии АД габапентином значительно превышает эффективность традиционного лечения (уменьшение зуда на 48% против 31%, снижение индекса SCORAD на 63% против 24%). По сравнению с использованием в лечении АД других психотропных средств противозудная эффективность габапентина несколько ниже (уменьшение зуда на 48% против 79%), что позволяет использовать его как препарат второй очереди выбора.

Практические рекомендации

1. В план обследования больных АД с тяжелым хроническим зудом целесообразно включать исследование вызванных потенциалов мозга с целью выявления признаков повышенной нервной возбудимости и центральной сенситизации, требующей медикаментозной коррекции.
2. В комплексном лечении АД наряду с такими дополнительными лекарственными препаратами как анксиолитики, антидепрессанты и атипичные нейролептики рекомендуется использовать также ГАМК-эргический препарат габапентин, имеющий доказанную эффективность при хронических болевых синдромах и обладающий противоэпилептической активностью. Терапевтическую дозу габапентина – 900мг/сутки в 3 приема необходимо титровать в течение 3-5 дней.
3. Показаниями для включения габапентина в схему лечения АД является интенсивный хронический зуд у пациентов с клиническими и нейрофизиологическими признаками повышенной нервной возбудимости, особенно в случае выявления эпилептиформных изменений, а также при недостаточной эффективности или плохой переносимости лечения другими психотропными средствами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Юдина М.М., Торопина Г.Г., Львов А.Н., Иванов О.Л. Нейрофизиологические механизмы зуда у больных атопическим дерматитом: исследование длиннолатентных вызванных потенциалов на термическую симуляцию тонких волокон. // Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2008.- №4.- С.18-22.
2. Юдина М.М., Торопина Г.Г., Львов А.Н., Иванов О.Л. Нейроанатомические и нейрофизиологические аспекты зуда. // Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2009.- №3.- С.28-33.
3. Юдина М.М., Торопина Г.Г., Львов А.Н., Иванов О.Л. Инновационные методы нейрофизиологического исследования механизмов зуда у больных атопическим дерматитом: научное обоснование и практические перспективы.// Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2009.- №4.- С. 28-31.
4. Юдина М.М., Торопина Г.Г., Львов А.Н., Иванов О.Л. Нейрофизиологические механизмы зуда у больных атопическим дерматитом: пилотное исследование длиннолатентных вызванных потенциалов на стимуляцию С-волокон. // Тез. докл. конкурса на лучший научный и инновационный проект студентов и молодых ученых российских и зарубежных ВУЗОВ.-М., 2007.- C.44.
5. Toropina G.G., Lvov A.N., Yudina M.M. Central mechanisms of chronic itch in patients with atopic dermatitis// Acta dermatovenereologica.-2005.- №5.-P.476.
6. Yudina M., Toropina G., Lvov A., Ivanov O. Innovation neurophysiological methods of itch research in patients with atopic dermatitis: scientific basis and practical trends. // Тезисы 10 Международного Конгресса по Дерматологии, Прага, 2009, С.602.
7. Yudina M., Lvov N., Toropina G., Romanov D. The new approach to studying neurophysiological mechanisms of itch: evoked potentials to electrical and thermal stimulation in patients with atopic dermatitis. // International Workshop for the Study of Itch, Tokyo, 2009, Р. 51.
8. Yudina M., Toropina G., Lvov A., Ivanov O. "Innovative methods of studying neurophysiological mechanisms of itch: Evoked potentials to electrical and thermal stimulation in patients with atopic dermatitis" 19th EADV Congress, Гетенбург, Швеция 2010, С.20.

Список сокращений, используемых в тексте автореферата:

АД – атопический дерматит

В – вольт

ВАШ – визуально-аналоговая шкала

ВП – вызванные потенциалы

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

КСТ – количественное сенсорное тестирование

ЛП – латентный период

мА – миллиампер

мкВ – микровольт

мс – миллисекунда

ССВП – соматосенсорные вызванные потенциалы

ЦНС – центральная нервная система

CHEPS- (contact heat evoked potentials stimulator), термический стимулятор

SCORAD – индекс SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis)

Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Подписано в печать “ “ __________ 2011г.

Тираж 100 экземпляров.

Отпечатано в типографии