Прогнозирование исходов хирургического лечения гнойно-некротических процессов у пациентов с синдромом диабетической стопы

На правах рукописи

Широбокова

Марина Владимировна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

14.01.17 – хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Челябинск – 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования ‹‹Челябинская государственная медицинская академия›› Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на кафедре факультетской хирургии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Плоткин Леонард Львович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Павлов Юрий Икарович

доктор медицинских наук, профессор Крочек Игорь Викторович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития Российской Федерации, г. Екатеринбург

Защита состоится «___» _______ 2011 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования ‹‹Челябинская государственная медицинская академия›› Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования ‹‹Челябинская государственная медицинская академия›› Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан « __ » сентября 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Казачкова Элла Алексеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сахарным диабетом (СД) болеет более 5% населения Земли. Третьим, в структуре причин смерти заболеванием является СД [Зайчик А.Ш., Чурилов А.П., 2000]. В настоящее время в России насчитывается более 8 миллионов больных СД. Гнойно-некротические поражения стопы возникают у каждого второго пациента СД, а число ампутаций нижних конечностей у пациентов СД в 20-30 раз превышает число ампутаций у больных без диабета. Летальность в случае высокой ампутации, составляет 30-40 % [Петрищев Н.Н., 2003]. Синдром диабетической стопы (СДС) диагностируется у 4-10 % больных диабетом [Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р., 2005]. Кроме того, у 20-25 %, пациентов с СДС возникают различные инфекционные проявления (гнойно-некротические поражения) [Гольбрайх В.А., Старков С.В., 2003].

По данным Ю.И. Павлова (2005), число пациентов с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы за 10 лет выросла с 26,0 до 50,5 на 100000 взрослого населения (p < 0,001). Средний ежегодный прирост заболеваемости гнойно-некротическими формами СДС составил 12 % (p = 0,0001), что в 21,4 раза превышает средний ежегодный прирост заболеваемости сахарным диабетом 2 типа.

Гнойно-некротические проявления СДС – это наиболее частая причина ампутаций и смертности больных в этой субпопуляции [Грекова Н.М., Бордуновский В.Н., 2008]. Частота высоких ампутаций составляет 6-8 на 1000 пациентов с СДС, а показатель летальности 40-68 % в течение 5 лет. В первый год после высокой ампутации умирает 13-40 % больных [Белов В.В., 2007]. Более того, до 30 % больных СДС после первой ампутации подвергаются ампутации второй конечности в течение 1-3 лет, а через 5 лет их число достигает 54 % [Светухин А.И., Земляной А.Б., 2003]. По данным Е.П. Бурлевой (2003) число ампутаций с начала 21 века не имеет тенденции к снижению.

Таким образом, в настоящее время проблема лечения гнойно-некротических форм СДС не только не утратила своей актуальности (несмотря на многочисленные исследования), но и приобретает все большее значение, учитывая особенности течения раневого процесса у больных СДС: нарушение процессов хемотаксиса фагоцитов, уменьшение скорости заживления ран, нарушение процессов синтеза коллагена, злокачественное течение инфекции, наклонность к генерализации воспалительного процесса.

Риск развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) у больных СДС достаточно высок [Земляной А.Б., 2009]. По данным В.Д. Федорова, А.М. Светухина (2004) у 7,8 % больных СДС развивается сепсис, а у 26 % выявляются немые пиемические очаги. В настоящее время СД проявляется не только как заболевание с полиорганными нарушениями (ретинопатия, нефропатия и т.д.), но и в случае присоединения гнойно-некротического процесса с системной воспалительной реакцией.

В исследованиях Н.А. Бархатовой (2009) показано, что ССВР развивается у 62,5 – 77,6 % больных с инфекцией кожи и мягких тканей, а у 41,7 % развивается сепсис. Наиболее частыми причинами смерти больных с СДС, особенно после ампутации нижних конечностей, являются сердечная недостаточность и сепсис [Курдыбайло С.Ф., 1992; Мясников Г.В., 2008; Izum Y., Safferfield K., 2009]. Оценивая причину летальных исходов у 277 пациентов с СДС после высоких ампутаций в течение 10 лет, Izum Y., Safferfield K. (2009) не получили доказательств достоверного преимущества сердечной недостаточности над сепсисом. Однако аналогичная оценка в ближайшие после ампутации 10 месяцев показала доминирование сепсиса, как причины летального исхода. ССВР и сепсис входят в современную классификацию инфекции СДС IDSA [Lipsky B.A. et al., 2004]. Известно, что активация системного воспаления – генетически детерминированный процесс [Pinski M.B., 2002], а значит, существует высокая вероятность его активации у больных с гнойно-некротическим процессом СДС, а значит и возможность прогнозировать течение этого процесса с помощью маркеров ССВР. Результат изучения показателей системного воспаления представлен в ограниченном числе исследований. Попытки с помощью маркеров ССВР прогнозировать исход хирургического лечения гнойно-некротического процесса СДС, в доступной литературе мы не обнаружили, что и послужило поводом для исследования. Цель исследования: выявить наиболее информативные факторы (независимые предикторы) прогноза результатов хирургического лечения гнойно-некротического процесса при синдроме диабетической стопы.

Задачи исследования:

1. Определить факторы, влияющие на результат хирургического лечения синдрома диабетической стопы. Уточнить частоту, структуру заболеваемости, процент развития нозокомиальных инфекций.
2. Изучить особенности течения синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с гнойно-некротическим процессом синдрома диабетической стопы.
3. Найти независимые предикторы результатов хирургического лечения гнойно-некротического процесса синдрома диабетической стопы.

Научная новизна. Изучены особенности течения синдрома системной воспалительной реакции у больных с синдромом диабетической стопы. Доказано существование фазовой активности синдрома системной воспалительной реакции у этих пациентов. Установлено, что для гнойно-некротического процесса при синдроме диабетической стопы характерна фаза высокой активности системного воспаления с риском осложнений.

Впервые показано, что риск повторных операций (вскрытие затеков, некроэктомий, реампутаций) увеличивается в случае отсутствия регресса системной воспалительной реакции после первого оперативного вмешательства.

Установлены независимые предикторы результатов хирургического лечения гнойно-некротических процессов при синдроме диабетической стопы. Доказано, что увеличение уровня прокальцитонина и величины коэффициента реактивности прямо коррелирует с вероятностью прогрессирования инфекционного процесса у больных с синдромом диабетической стопы.

Практическая значимость исследования. Изучение динамики маркеров синдрома системной воспалительной реакции (прокальцитонина, коэффициента реактивности цитокинового ответа) позволяет прогнозировать результат хирургического лечения гнойно-некротического процесса при синдроме диабетической стопы и способствует принятию решения о применении превентивных мер, направленных на предупреждение прогрессирования гнойно-некротического процесса у пациентов с синдромом диабетической стопы.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Синдром системной воспалительной реакции у больных с гнойно-некротическим процессом при синдроме диабетической стопы проявляется фазой высокой активности с риском осложнений.
2. Независимыми предикторами результатов хирургического лечения гнойно-некротического процесса при синдроме диабетической стопы являются прокальцитонин и коэффициент реактивности цитокинового ответа, динамика которых указывает на определенную вероятность прогрессирования (регрессирования) названного процесса у этих пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу отделений хирургических инфекций НУЗ «Дорожной клинической больницы на станции Челябинск ОАО РЖД», МУЗ «Городской клинической больницы № 10» г. Челябинск, используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской хирургии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования ‹‹Челябинская государственная медицинская академия›› Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на: I международной (VIII итоговой) научно-практической конференции молодых ученых, Челябинск (2010), конференция хирургов Южного Урала с международным участием «Актуальные вопросы хирургии», (Челябинск, 2010), Республиканской научно-практической конференции «Гнойно-некротические поражения стопы при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей», (Республика Беларусь, г. Гродно 2010), международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова «Светя другим, сгораю сам», Челябинск (2011), межрегиональная конференция хирургов «Биопленка в хирургии», Екатеринбург (2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы “Материалы и методы исследования”, двух глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 12 таблиц, 10 рисунков, список литературы включает 97 отечественных источников и 121 зарубежный источник.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проведено двухэтапное исследование, на первом этапе которого изучены клинико-эпидемиологические особенности течения синдрома диабетической стопы у пациентов с гнойно-некротическим процессом. В нем участвовали 281 больной.

Во второй этап исследования было включено 124 пациента, среди которых 90 (73%) больных сахарным диабетом и 34 (27%) пациента с атеросклеротической гангреной нижних конечности без диабета. Исследование второго этапа проводилось по типу контроль – опыт. Было сформировано три группы больных: первая (n=60) - пациенты с гнойно-некротическим процессом с нейроишемической формой СДС; вторая - больные сахарным диабетом без СДС (n=30) и третья – пациенты с атеросклеротической гангреной нижних конечностей (n=34).

Средний возраст всей изучаемой популяции больных был 58 ± 12 (46-70) лет. Все пациенты были сопоставимы по сопутствующим заболеваниям.

Критерии включения в I этап исследования: больные с нейроишемической формой синдрома диабетической стопы и клиническими проявлениями гнойно-некротического процесса.

Критерии включения во II этап исследования (основная группа n=60): 1. Наличие клиники гнойно-некротического процесса СДС, соответствующей третьей или четвертой степени по классификации IDSA, (2004);

2. Два и более признака ССВР [Bone R. et al., 1992].

Для включения в основную группу было необходимо наличие всех критериев.

Критерии исключения из I этапа исследования: отсутствие у больного клинических проявлений синдрома диабетической стопы.

Критерии исключения из II этапа (из основной группы):

1. Клиника СДС, соответствующая первой и второй степени по классификации IDSA, (2004);
2. Отсутствие или наличие менее двух критериев ССВР.

Во вторую (контрольную) группу (n=30) были включены пациенты СД, без клинических проявлений СДС. Третья (контрольная) группа (n=34) образована из больных без диабета, оперированных по поводу атеросклеротической гангрены нижней конечности.

Уровень прокальцитонина (ПКТ) определялся количественным иммунолюминометрическим методом в иммунологической лаборатории ГКБ№8. Содержание интерлейкинов 6,10 (IL-6,10) в плазме определяли методом ИФА (реагенты фирмы Biosource) в иммунологической лаборатории Гкб№8. Концентрация кортизола в сыворотке крови пациентов определялась методом ИФА в иммунологической лаборатории ДКБ, реагентами ‹‹Стероид ИФА-кортизол›› фирма ‹‹Алкор Био›› Санкт-Петербург. Концентрация С-реактивного белка (СРБ) определялась полуколичественным методом латекс-агглютинации (реактивы фирмы Ольвикс Диагностикум) в иммунологической лаборатории ДКБ.

Статистический анализ проводился с использованием пакетов программ ‹‹Statistica 6,0›› и MS Excel 2000. Достоверное отличие во всех нижеприведенных методах учитывали при р‹0,05. Статистический материал обрабатывался, прежде всего, общепринятыми методами вариационной статистики. Доверительный интервал (ДИ) определяли по формулам

ДИ= М ± t x,где М – величина выборочного среднего; t – коэффициент Стьюдента; x – среднее квадратичное отклонение (x = n; n – объем выборки) [Сергиенко В.И., Бондаренко И.Б., 2000]. Анализ множественных межгрупповых различий проводили с помощью критерия Дункана, оптимального для сравнения данных с ненормальным распределением Гауса. Сравнение трех и более независимых групп по одному признаку проводили с помощью критерия (Колмогорова). Корреляционный анализ осуществлялся с помощью вычисления коэффициента корреляции Спирмана (r). Сильная корреляция считалась при значениях показателя r› 0,8 и r‹ 1,0 [Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 1998]. Для оценки диагностической эффективности (соотношение чувствительность, специфичность) и прогностической ценности исследуемых показателей с помощью программы Medcalk были построены характеристические кривые (ROC-curve).

Результаты исследований и их обсуждение

За период 2008 – 2010 годов в четырех отделениях хирургической инфекции (НУЗ ДКБ, МУЗ ГКБ №3, №8, №10) было госпитализировано 341 пациентов с гнойно-некротическим процессом нейроишемической формы СДС, 281 случай из которых был оценен ретроспективно (на первом этапе исследования) и 60 случаев изучались проспективно (второй этап исследования). Средний возраст больных составил 58±12 лет, среди них 62 % были женщины. Сахарный диабет I типа был у 8 (0,74 %), в остальных 99,26 % случаев доминировал сахарный диабет II типа. Общий стаж заболевания СД среди изучаемой популяции составил 12±3,5 года (8-15 лет). Средняя длительность существования СДС у данной категории пациентов была 5,3±2,1 года (3-7лет).

Таблица 1

Клинические проявления гнойно-некротических процесса синдрома диабетической стопы у изучаемой группы пациентов (n=341)

Клинические формы инфекции СДС	абс	%
Язва	102	54,2
Остеомиелит	44	12
Флегмона	48	13,6
Гангрена	77	20,2

Среди больных с гнойно-некротическим процессом СДС преобладают пациенты с язвой и гангреной. Основная локализация язвы была на пальцах и пяточной области стопы. У больных с инфекцией СДС остеомиелит преимущественно диагностирован на плюсневых костях, а флегмона на тыле стопы, гангрена распространялась на пальцы либо носила тотальный характер и распространялась на голень.

Все 341 пациент были разделены по тяжести инфекционного процесса, согласно классификации IDSA (2004). Тяжелая степень инфекционного процесса у пациентов с гнойно-некротическим процессом нейроишемической формы СДС встречается в 88 % случаев, из них у 18 % были проявления системной воспалительной реакции (данная когорта больных была принята за основную группу на втором этапе исследования).

В ходе исследования была получена зависимость между микробным пейзажем и числом госпитализаций конкретного больного в год. У пациентов с СДС, госпитализированных впервые (n=210), в посевах из раны доминируют грампозитивные аэробы (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.). Среди стафилококков MRSA встречались в 12 % случаев. У повторно госпитализированных (n=131) больных высеваются штаммы проблемных возбудителей (P.aeroginosa – 23%, A.baumani – 11%, MRSA – 26%), которых отличает выраженная резистентность ко многим антибиотикам. Посев крови проводился у 301 больного с клиникой ССВР. Положительной гемокультура была у 99 (33 %) пациентов.

Таблица 2

Показатели хирургического лечения пациентов с гнойно-некротическим процессом синдрома диабетической стопы (n=341)

Показатели	абс	%
Высокие ампутации	116	34
Локальные операции	140	41
Повторные операции	85	25
Показатель послеоперационной летальности	10	2,8

В структуре послеоперационной летальности, как причина непосредственно смерти, доминировала сердечная недостаточность (41,2%) и сепсис (46,8%).

Особенности течения синдрома системной воспалительной реакции у пациентов с гнойно-некротическим процессом синдрома диабетической стопы

Таблица 3

Клиническая характеристика больных первой группы (n=60)

Показатели	абс.	%	p
Клинические проявления:
Остеомиелит	2	0,3
Флегмона	30	50	0,03
Гангрена	28	49,7	0,2
ССВР3	38	63,3
ССВР4	22	37,7	0,03

Примечание: p – значение отличий между предыдущей и последующей группой. ССВР34 – количество симптомов системной воспалительной реакции.

За маркеры синдрома системной воспалительной реакции были взяты С-реактивный белок, прокальцитониновый тест, уровень интерлейкинов 6 и 10 [Плоткин Л.Л., 2007].

Была изучена динамика маркеров воспаление на протяжении 10 дней госпитализации (послеоперационный период). Контроль изучаемых показателей осуществлялся на 1, 3, 5, 7, 10 сутки от момента госпитализации. Средний срок начала оперативного вмешательства 3±1,3 дня.

На рисунке 1 представлена динамика СРБ на протяжении указанного выше периода. Высокая концентрация СРБ у пациентов 1 и 3 групп определялось на момент госпитализации, и была достоверно выше, чем у больных СД без СДС, соответственно 30±6,2 мг/л и 6±3,5 мг/л (p<0,05). В динамике у пациентов 1 группы после оперативного вмешательства происходит снижение изучаемого показателя и достижение им нормальных значений к 7±0,5 дню от момента госпитализации или к 4±0,3 суткам от момента операции. Аналогичный показатель у больных 3 группы нормализовался на 4±1,2 день от момента госпитализации или на 2±0,5 сутки от момента операции. При изучении динамики СРБ у 22 (37%) пациентов с высокими реампутациями достоверных различий с аналогичным показателем у больных с одной операцией получено не было.

Рис. 1. Динамика уровня С-реактивного белка в группах сравнения (стрелка указывает на день операции)

В ходе исследования была изучена динамика уровня ПКТ у пациентов, участвовавших в исследовании (табл.4).

Таблица 4

Динамика уровня прокальцитонина (нг/мл) у пациентов изучаемых групп

Дни госпитализации	1 группа (n=60)	3 группа (n=34)
1	324±28	331±19
3	346±21	332±16
5	126±12*	108±11*
7	120±8,0	30±0,8*0
10	118±9,6	14±0,3*0

Примечание:

* p<0,05 между предыдущими и последующими показателями внутри группы

0 p<0,05 между показателями 1 и 3 групп

Таким образом, до операции уровень ПКТ у пациентов 1 и 3 групп был высокий и достоверно не отличался. В период после операции отмечено достоверное снижение ПКТ в обеих названных группах. Однако в 1 группе концентрация ПКТ оставалась высокой в сравнении с аналогичным показателем у больных 3 группы. Учитывая этот факт, в дальнейшем было изучена динамика ПКТ у пациентов 1 группы, которые были ранжированы в зависимости от динамики течения послеоперационного периода. У пациентов с осложненным течением послеоперационного периода (распространение гнойно-некротического процесса, вторичный некроз, реампутации, развитие сепсиса) уровень ПКТ представлен в период до второй операции (рис. 2).

Концентрация ПКТ у пациентов, с осложненным течением, подвергшихся повторным операциям (реампутации, вскрытие затеков, некрэктомии) (n=22), оставалось высокой на протяжении отсроченного послеоперационного периода после первой операции, и была достоверно выше, чем у больных (n=38), оперированных однократно.

Рис. 2. Динамика концентрации прокальцитонина у пациентов с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы в зависимости от количества операций

Динамика IL-6 и IL-10 у пациентов изучаемой популяции характеризовалась хаотичностью изменений абсолютных значений. Для унификации значений этих показателей был рассчитан уровень реактивности (УР) по методу, описанному Н.В. Зотовой (2008). С этой целью определялось пять сопоставимых по диагностической значимости диапазонов концентрации IL-6 и IL-10 в плазме крови изучаемых групп пациентов. За точку отсчета была взята верхняя граница нормальных значений обоих цитокинов (5 пг/мл) и определялось кратность ее превышения конкретно у каждого больного. Каждому диапазону концентрации IL-6 и IL-10 соответствовало определенное значение индекса реактивности (ИР) (от 0 до 5). Наибольшие три значения ИР суммировали, определяя коэффициент реактивности (КР), который выражали в баллах от 0 до 16 (табл. 5).

Согласно полученным данным индекс реактивности, связанный с IL-6 был выше у пациентов 1 и 3 групп, соответственно абсолютная величина IL- 6 была достоверно выше, чем величина аналогичного показателя у пациентов 2 группы. Однако индекс реактивности по IL-10 был выше у больных сахарным диабетом без СДС, а его абсолютное значение достоверно преобладало над величинами аналогичного показателя у пациентов 1 и 3 групп.

Таблица 5

Значение индекса реактивности у изучаемой группы больных (n=60)

Показатели	Норма	Группы исследования
IL-6	<5 пг/мл	1	2	3
Кратность превышения нормы	ИР =0	5 (>200)	1 (2-40)	5 (> 200)
Диапазон абсолютных значений, пг/мл		1000±110	120±3,6*	978±104*
IL-10	<5 пг/мл	1	2	3
Кратность превышения нормы	ИР =0	1 (2-40)	5 (›200)	1 (2-40)
Диапазон абсолютных значений, пг/мл		110±35	940±62,5*	115±79*

* p,0,05 – изменение показателей достоверно между предыдущей и последующей группами

Коэффициент реактивности у пациентов 1 и 3 групп был 11±1,0 баллов, его значение было характерно для развития ССВР с высоким риском осложнений, согласно критерием оценки ССВР по Н.В. Зотовой (2008). У пациентов 2 группы КР был в пределах 8±1,0 баллов, что согласно выше указанным критериям, соответствует гиперреактивному варианту классического воспаления или депрессивной фазе ССВР.

Однако для характеристики ССВР наряду с гуморальными показателями (уровень цитокинов), определяют и гормональные показатели (содержание кортизола в плазме крови пациентов). В ходе исследования была получена определенная корреляция между значением коэффициента реактивности и уровнем кортизола у больных изучаемых субпопуляций (табл. 6).

Таблица 6

Значение коэффициента реактивности и уровня кортизола у пациентов изучаемых групп

Группы	КР, баллы	Кортизол, нмоль/л	r
1 (n=60)	11±1,0	238±66	- 0,81± 0,15
2 (n=30)	8±0,5	680±21,6*	0,67±0,08
3 (n=34)	11±1,0	410±10,2*0	0,36±0,015*0

*p<0,05 изменение показателей достоверно между предыдущей и последующей группами

0 p<0,05 между показателями 1 и 3 групп

Таким образом, для пациентов первой группы с гнойно-некротическим процессом синдрома диабетической стопы (3-4 степень тяжести по классификации IDSA) характерен выраженный ССВР с высоким риском осложнений и относительная надпочечниковая недостаточность. Коэффициент реактивности у этой группы больных имел высокую отрицательную корреляционную связь с концентрацией кортизола плазмы крови у пациентов этой группы.

У пациентов СД без СДС, находящихся в депрессивной фазе ССВР, получена средней степени корреляция между КР и уровнем кортизола. Однако концентрация кортизола у больных 2 группы была достоверно выше, чем у пациентов 1 группы и выше нормальных показателей у здоровой популяции людей (150-660 нмоль/л).

Для больных 3 группы, с выраженным ССВР и высоким риском осложнений, было характерна слабая корреляционная связь между величиной КР и уровнем кортизола. Кроме того, абсолютная величина кортизола была достоверно меньше значения аналогичного показателя, чем у пациентов 2 группы и достоверно больше, чем у больных 1 группы.

В ходе исследования была установлена особенность динамики значений КР и уровня кортизола у пациентов с осложненным течением послеоперационного периода (распространением гнойно-некротического процесса, реампутациями) (рис. 3). Данные взяты у пациентов первой и третьей групп в период после первой операции, так как был важен прогноз хирургического лечения.

У пациентов после одной операцией на стопе величина КР начиная с третьих суток после операции, достоверно снижается в сравнении с его значением до операции. Для больных, которым выполнялись повторные операции, величина КР достоверно не изменялась в сравнении со значением этого показателя в период до операции и не имела тенденции к снижению в течение 10 дней после операции.

Исходный уровень кортизола в этой субпопуляции больных был ниже физиологических значений. Однако динамика концентрация кортизола в зависимости от количества операций была различной. Для пациентов, которых оперировали однократно, уровень кортизола увеличивался вплоть до пятых суток после операции, а затем, еще в течение пяти суток отмечалось определенное плато концентрации этого гормона. Для больных с неблагоприятным течением гнойно-некротического процесса было характерно повышение уровня кортизола в ответ на операционную травму в первые сутки после операции и дальнейшее снижение этого показателя ниже физиологических значений к третьим суткам послеоперационного периода. Начиная с третьих суток после операции, отмечено плато концентрации кортизола у пациентов с повторными операциями (реампутации).

Рис. 3. Сравнительная динамика значений коэффициента реактивности и уровня кортизола в крови пациентов с инфекцией синдрома диабетической стопы в зависимости от количества операций в течение одной госпитализации

Для решения вопроса о наиболее чувствительном и специфичном параметре для оценки течения ССВР у пациентов синдромом диабетической стопы был проведен ROC – анализ соотношения чувствительность и специфичность коэффициента реактивности, прокальцитонина и С-реактивного белка (рис. 4).

При построении кривых соотношения чувствительности и специфичности, изучаемых показателей, точкой разделения были взяты показатели пятых суток послеоперационного периода (окончание раннего послеоперационного периода). Площадь под кривой СРБ была 0,57, ПКТ – 0,78, КР – 0,85. Учитывая этот факт, можно с определенной долей вероятности утверждать, что наиболее чувствительными и специфичными показателями оценки течения ССВР у пациентов синдромом диабетической стопы являются прокальцитонин и коэффициент реактивности.

Рис. 4. Анализ соотношения чувствительность и специфичность

Таким образом, течение синдрома системной воспалительной реакции у больных с инфекцией синдрома диабетической стопы имеет определенный фазовый характер. У больных сахарным диабетом без СДС имеется депрессивная фаза ССВР с высокой концентрацией кортизола в крови. В случае развития СДС развивается фаза классического воспаления. Более того, когда прогрессирует инфекционный процесс (гнойно-некротические изменения), то ССВР переходит в фазу выраженных изменений с высоким риском осложнений. Кроме того, если после хирургической санации очага инфекции эти изменения не регрессируют, то повышается риск повторных операций (RR=1,03; ДИ 95%; 0,93 – 1,13).

Таблица 7

Предикторы течения инфекции синдрома диабетической стопы в парных нескорректированных логических моделях (n=60)

Показатели	В	SE	Wald	p	RR	CI 95%
Возраст	0,045	0,09	24,7	0,000	1,046	1,028-1,065
Частота госпитализаций в год	0,065	0,026	6,2	0,013	1,068	1,014-1,124
ССВР	0,035	0,011	10,8	0,001	1,036	1,014-1,057
ПКТ	0,95	0,28	11,2	0,001	2,6	1,479-4,476
КР	5,44	1,29	17,7	0,000	23,1	18,34-29,20
Кортизол	-1,135	0,43	7,14	0,008	0,321	0,140-0,739
Посев из раны	-0,034	0,010	11,9	0,001	0,967	0,948-0,986
Положи тельная гемокультура	0,75	0,341	4,8	0,028	2,112	1,082-4,120

Примечание: В – коэффициент логической регрессии; SE – стандартная ошибка для коэффициента логической регрессии; Wald 2 – отклонение от нулевой гипотезы; p-достигнутый уровень значений 2; RR – отношения шансов; СI – диагностический интервал

Поэтому следующий этап анализа был посвящен совместному рассмотрению всех изучаемых показателей в пошаговой скорректированной логической регрессивной модели. В окончательном варианте модели, независимыми предикторами остались лишь – уровень прокальцитонина и коэффициент реактивности (табл. 8).

Таблица 8

Независимые предикторы течения синдрома диабетической стопы

Показатели	В	SE	Wald	p	RR	CI 95%
ПКТ	0,058	0,015	15,99	0,00	1,06	1.01-1,11
КР	0,054	0,016	11,128	0,001	1,03	0,986-1,24

Примечание: В – коэффициент логической регрессии; SE – стандартная ошибка для коэффициента логической регрессии; Wald 2 – отклонение от нулевой гипотезы; p-достигнутый уровень значений 2; RR – отношения шансов; СI – диагностический интервал

С увеличением концентрации ПКТ у пациентов с синдромом диабетической стопы наблюдается рост вероятности прогрессирования инфекции в 1,06 раза на каждые 10 нг/мл уровня ПКТ (рис. 5).

Несмотря на то, что регрессивная модель указывает на существования линейной связи между риском прогрессирования гнойно-некротического процесса у пациентов СДС и уровнем ПКТ, однако, на самом деле, при разных концентрациях ПКТ эта связь характеризуется не одинаковыми угловыми изменениями (2, 10, 50, 200 нг/мл). Анализ кривой, представленной на рисунке 11, показывает, что максимальная вероятность прогрессирования инфекции у пациентов СДС наблюдается в случае достижения концентрации ПКТ в крови более 100 нг/мл. Интервал максимальной вероятности заключен между значениями ПКТ от 50 до 200 нг/мл.

Рис. 5. Локальная взвешенная линия зависимости уровня прокальцитонина и вероятности прогрессирования инфекции у больных синдромом диабетической стопы

Среднее значение коэффициента реактивности у пациентов СДС был 11±1,0 баллов. С ростом значений коэффициента реактивности на один балл отмечено увеличение вероятности прогрессирования инфекции СДС в 0,9 раз (рис. 6). Имеется линейное увеличение риска вероятности прогрессирования инфекции у больных СДС по мере роста коэффициента реактивности. Этот риск возрастает при условии достижения значений коэффициента реактивности более 8 баллов, а максимальный диапазон находился в пределах от 8 до 11 баллов.

Рис. 6. Локальная взвешенная линия зависимости уровня коэффициента реактивности и вероятности прогрессирования инфекции у больных синдромом диабетической стопы

Таким образом, динамика концентрации прокальцитонина и коэффициента реактивности указывает на определенную вероятность риска прогрессирования (регрессирования) инфекционного процесса у пациентов синдромом диабетической стопы. Более того, эти показатели являются независимыми предикторами течения инфекции у пациентов СДС. Прогнозировать течение инфекционного процесса (вероятность прогрессирования) возможно с помощью локальных взвешенных линий зависимости ПКТ или КР и риска изменения тяжести инфекционного процесса.

В результате исследования были получены предварительные выводы о том, что уровень ПКТ в крови больных с гнойно-некротическим процессом СДС диагностически значим, зависит от тяжести инфекции и может служить критерием эффективности оперативного вмешательства. У пациентов с инфекцией СДС и атеросклеротической гангреной концентрация ПКТ оказалась достоверно выше, чем у больных СД без синдрома диабетической стопы. Однако после ампутации нижних конечностей у пациентов с гангреной этот показатель уменьшился, а у больных с инфекцией СДС оставался высоким. Этот факт получил объяснение в дальнейшем исследовании. Оказалось, что в течение более чем десятидневного периода наблюдения у 22 больных потребовались повторные операции в связи с проксимальным распространением инфекции (некрэктомии, вскрытие затеков, реампутации). Разделив основную группу на две подгруппы: больные с одной операцией и с повторными операциями, мы пришли к выводу, что ПКТ может быть маркером эффективности оперативного вмешательства у пациентов инфекцией СДС. У пациентов после одной эффективной операции концентрация ПКТ к 10 суткам достигала нормальных значений, в отличие от больных, которых пришлось оперировать повторно, потому что в дальнейшем отмечено прогрессирование инфекционного процесса, коррелирующего с высоким уровнем ПКТ, определяемым раньше, чем появились клинические признаки.

Другими изучаемыми маркерами ССВР, были IL-6 и IL-10. Учитывая факт их хаотичных изменений и для приведения их значений к единому знаменателю, был рассчитан коэффициент реактивности (КР) по методу предложенному Н.В. Зотовой (2008). Сопоставление изучаемых показателей с клиникой заболевания (пациенты СД, СД±СДС, атеросклеротическая гангрена нижних конечностей) дало определенный диапазон значений КР. Для больных СД без СДС стопы КР колебался в пределах 8±1,0 балла, что соответствовало депрессивной фазе ССВР. В тоже время у больных с СДС и атеросклеротической гангреной преобладала фаза выраженного ССВР с высоким риском осложнений КР= 11±1,0 балл. Наряду с гуморальной составляющей ССВР была изучена гормональная составляющая этого процесса (уровень кортизола плазмы пациента). В результате, удалось выделить определенные фазы развития ССВР у пациентов СДС: первая фаза (нет клинических проявлений СДС) характеризовалась депрессией ССВР (развитие иммунопаралича с преобладанием IL-10) и высоким уровнем кортизола, во второй фазе (есть клинические проявления инфекции СДС) доминировали процессы воспаления (высокий уровень IL-6) и относительная надпочечниковая недостаточность.

Переход одной фазы ССВР в другую наиболее показательным был при сравнении групп больных с одной эффективной в отношении инфекции операции и группы больных с повторными операциями. В первом случае, после операции, отмечено уменьшение значений КР и увеличение уровня кортизола в крови больных этой группы. У пациентов с повторными операциями первая операция не привела к уменьшению КР и увеличению концентрации кортизола. Таким образом, изучение фазовых изменений ССВР у пациентов с инфекцией СДС имеет определенное прогностическое значение.

Более детальное прогнозирование возможно при условии выделения независимых предикторов. С помощью построения пошаговой скорректированной логической регрессивной модели были найдены независимые предикторы прогноза течения инфекции СДС. Ими оказались: уровень прокальцитонина (RR=1,06; Cl 1,01-1,11; р=0,000) и коэффициент реактивности (RR=1,03; Cl 0,986-1,22; р=0,001). Построение локальной взвешанной линии зависимости уровня ПКТ и вероятности прогрессирования инфекции СДС показало, что максимальная вероятность прогрессирования инфекции, у изучаемой субпопуляции больных наблюдается в случае достижения концентрации ПКТ в плазме крови более 100 нг/мл (интервал 50-200 нг/мл). В случае оценки КР было отмечено, что с ростом этого показателя на 1 балл, вероятность прогрессирования инфекции СДС увеличивается в 0,9 раза (диапазон 8-11 баллов).

Таким образом, была достигнута цель исследования, и были найдены независимые предикторы прогноза инфекции СДС, а также проведен клинико-эпидемиологический анализ, выявлено современное состояние проблемы инфекции СДС, описаны особенности течения инфекционного процесса у больных сахарным диабетом с позиции системной воспалительной реакции.

ВЫВОДЫ

1. . К факторам, влияющим на исход хирургического лечения пациентов с гнойно-некротическим процессом синдрома диабетической стопы, относится: неоднократные госпитализации в отделение хирургической инфекции, развитие у них нозокомиальной (в 26 % случаев MRSA, в 23 % Ps. aeruginosa), антибиотикорезистентной инфекции. У пациентов с осложненным течением послеоперационного периода в 87% случаев диагностируется III и IV степень инфекции синдрома диабетической стопы, а в 18% случаев проявления системного воспаления.
2. . Синдром системной воспалительной реакции у больных гнойно-некротическим процессом синдрома диабетической стопы проявляется высоким уровнем прокальцитонина (324±28 нг/мл), и высокой величиной коэффициента реактивности цитокинового ответа (11±1,0 баллов). Уровень последнего показателя характерен для фазы выраженного системного воспаления с высоким риском осложнений.
3. . Независимыми предикторами исходов хирургического лечения гнойно-некротического процесса синдрома диабетической стопы являются уровень прокальцитонина и величина коэффициента реактивности. Вероятность прогрессирования этого процесса до выявления клинических проявлений возможна в случае увеличения концентрации прокальцитонина в пределах 50-100 нг/мл, а коэффициента реактивности в диапазоне 8-11 баллов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение в практике отделений хирургических инфекций маркеров системного воспаления позволит оценить тяжесть гнойно-некротического процесса и прогнозировать вероятность осложнений послеоперационного периода.
2. Контроль за развитием гнойно-некротического процесса синдрома диабетической стопы необходимо проводить с помощью изучения динамики прокальцитонина и/или динамики IL-6, IL-10 с подсчетом коэффициента реактивности. Вероятность прогрессирования инфекции синдрома диабетической стопы до выявления клинических проявлений возможна в случае увеличения концентрации прокальцитонина в пределах 50-100 нг/мл, а коэффициента реактивности в диапазоне 8-11 баллов.
3. Особенно актуальным является изучение этих показателей в период после первой санирующей операции. С помощью независимых предикторов оценивается эффективность оперативного лечения. Регресс этих показателей свидетельствует о положительном эффекте лечения и, соответственно эффект «плато» о продолжающемся инфекционном процессе.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Плоткин Л.Л., Объективизация фазности течения сепсиса / Л.Л. Плоткин, В.Н. Бордуновский, А.А. Сачко, Д.М. Смирнов, М.В. Широбокова // Актуальные вопросы хирургии: сб. науч.-практ. работ. - Челябинск, 2008.- С. 157-161.
2. Плоткин Л.Л., Роль бактериальной пленки в течении гнойно-некротического процесса у пациентов с синдромом диабетической стопы / Л.Л. Плоткин, В.Н. Бордуновский, В.В. Белов, П.И. Христенко, Ю.О. Колесникова, М.В. Широбокова // Инфекции в хирургии. – 2010. – Т.8, №2. – С.75-77.
3. Широбокова М.В. Микробный спектр и антибиотикорезистентность при инфекциях нижних конечностей у больных сахарным диабетом / М.В. Широбокова // Материалы I Международной научно-практической конференции молодых ученых. – Челябинск, 2010. – С. 280-281.
4. Широбокова М.В. Микробный спектр и выбор корректной антибактериальной терапии при гнойно-некротических поражениях стоп у лиц с сахарным диабетом / М.В. Широбокова, Л.Л. Плоткин // Гнойно-некротические поражения стопы при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей: сборник научных трудов. – Гродно: ГрГМУ, 2010. – С. 94-97.
5. Широбокова М.В. Спектр возбудителей и их антибиотикорезистентность у больных с синдромом диабетической стопы / М.В. Широбокова // Актуальные вопросы хирургии: сб. науч.-практ. работ. - Челябинск, 2010.- С. 168-170.
6. Плоткин Л.Л., Инфекция синдрома диабетической стопы (часть 1) / Л.Л. Плоткин, В.В. Белов, М.В. Широбокова // Уральский медицинский журнал. – 2011.- №06.- С.124-128.
7. Плоткин Л.Л., Инфекция синдрома диабетической стопы (часть 2) / Л.Л. Плоткин, В.В. Белов, М.В. Широбокова // Уральский медицинский журнал. – 2011.- №06.- С.129-134.

На правах рукописи

Широбокова

Марина Владимировна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

14.01.17 – хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Челябинск – 2011

Отпечатано в издательстве ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ. Лицензия № 01906. Подписано в печать 12.01.09 г. Объем 1 п.л. Формат 64х84. Гарнитура “ Times New Roman Cyr”. Бумага для офисной техники, 80 мг/м 2. Тираж 100 экз.