Состояние сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после лучевой и химиотерапии
На правах рукописи
Ванжула Ольга Ростиславовна
СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
У БОЛЬНЫХ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ В РАЗЛИЧНЫЕ СРОКИ
ПОСЛЕ ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОТЕРАПИИ
14.00.06 – кардиология
14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2008
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»
Научные руководители:
доктор медицинских наук Симонова Ольга Николаевна,
доктор медицинских наук профессор Минько Борис Александрович.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Новиков Владимир Игоревич,
доктор медицинских наук профессор Карлова Наталия Александровна.
Ведущая организация - ФГУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.Алмазова Росмедтехнологий.
Защита диссертации состоится «___»______ 2008 года, в____ час. на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).
Автореферат разослан «_____ »__________2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор А.М.Лила
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Успехи последних десятилетий в области химиолучевого лечения злокачественных лимфом (ЗЛ), позволили увеличить продолжительность жизни больных. В связи с этим, актуальной становиться оценка состояния жизненно важных органов на различных этапах лечения ввиду агрессивного воздействия на них цитостатических агентов, ухудшающего общий прогноз, показатели качества и продолжительности жизни пациентов. Одной из наиболее актуальных является проблема ятрогенных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [Hudson M.M. и соавт., 1998; Henry-Amar M. и соавт., 1998; Travis L.B., 2007]. По данным работ Стэнфордского университета (США), при высоких показателях выживаемости в отдаленные сроки до четверти больных лимфомой Ходжкина (ЛХ), не умерших от основного заболевания, умирают от приобретенной сердечно-сосудистой патологии [Aisenberg A.C., 1999]. Однако до настоящего времени отсутствует единое мнение о частоте и характере постцитостатических повреждений сердца в ближайший и отдаленный периоды после лечения, возможностях их предупреждения и коррекции в условиях современной онкологической практики [Балашов А.Т. и соавт., 1996; Donaldson S.S. и соавт., 1999].
Изучение сердечно-сосудистых повреждений у больных ЗЛ, особенно ЛХ, представляет большой научно-практический интерес, так как данная популяция больных в большой части представлена лицами молодого, трудоспособного возраста, не отягощенными «возрастной» сердечно-сосудистой патологией, и является перспективной среди других групп онкологических больных по показателям выживаемости и продолжительности жизни. Учитывая, что основными компонентами специфического лечения больных ЗЛ с поражением лимфатических узлов средостения являются полихимиотерапия (ПХТ) и лучевая терапия (ЛТ), высокие уровни кардиологической заболеваемости и смертности в данной группе больных многими авторами связываются с данными методами лечения [Brusamolino E., 2006, Travis L.B., 2007].
Цель исследования. Изучение структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами, оценка характера и частоты кардиоваскулярных осложнений специфического химиолучевого лечения в ранние и отдаленные сроки после его проведения.
Задачи исследования
- Изучить структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у больных ЗЛ после изолированной ПХТ.
- Изучить структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у больных ЗЛ в ранние сроки после комбинированного химиолучевого лечения, включавшего ЛТ на область средостения.
- Изучить структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы у больных ЗЛ в отдаленные сроки после комбинированного химиолучевого лечения, включавшего ЛТ на область средостения.
- Провести сравнительный анализ результатов кардиологического обследования больных ЗЛ в ранние и отдаленные сроки после специфического лечения.
Основные положения, выносимые на защиту
- Наибольшее число клинически значимых кардиоваскулярных осложнений, включающих систолодиастолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ), проявления коронарной недостаточности, клапанные нарушения, у больных злокачественными лимфомами наблюдается в отдаленные сроки после первичного комбинированного химиолучевого лечения, включавшего ЛТ на область средостения.
- Установлено, что частота встречаемости и тяжесть кардиоваскулярных осложнений цитостатической терапии у больных ЗЛ не зависят от величин применяемых доз антрациклинов и суммарных очаговых доз, полученных при ЛТ на средостение.
- Комбинированное химиолучевое лечение больных ЗЛ является более кардиотоксичным по сравнению с ПХТ.
Научная новизна. Получены новые данные о состоянии сердечно-сосудистой системы у больных ЗЛ в ранние и отдаленные сроки после специфического лечения. Впервые произведена сравнительная оценка структурно-функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы при помощи функциональных и лучевых методов диагностики у больных ЗЛ до лечения, в ранние сроки после ПХТ, в ранние и отдаленные сроки после первичного комбинированного химиолучевого лечения. Впервые изучена диастолическая функция ЛЖ у больных ЗЛ в ранние и отдаленные сроки после специфической химиолучевой терапии с использованием интегрального показателя растяжимости. Впервые выявлен митральный стеноз вследствие специфического лечения в отдаленные сроки после его проведения у больных ЗЛ.
Практическая значимость. Комплекс функциональных и лучевых методов диагностики, включающий оценку диастолической функции ЛЖ с применением показателя растяжимости, позволяет точно и в срок выявлять кардиоваскулярные осложнения химиолучевого лечения у больных ЗЛ. Сроки до трех месяцев и более 3-х лет после окончания ЛТ на средостение, проводимой при первичном лечении ЗЛ, являются оптимальными для выявления ранних и поздних кардиоваскулярных осложнений соответственно.
Вклад автора в проведенное исследование. Соискатель является непосредственным участником определения основной идеи исследования, исполнителем методической, диагностической и статистической частей работы, анализа полученных результатов.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании Науч. практ. конф. «Современные методы лучевой диагностики заболеваний ССС», Томск 17-18 сент., 2002; Науч. конф. «Современные технологии в клинической медицине», Санкт-Петербург, ЦНИРРИ, окт., 2003; заседании Эхо Клуба Санкт-Петербурга 16.06.2004. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.
Внедрение результатов исследования. Методы комплексного кардиологического обследования больных ЗЛ внедрены в практику отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГУ "РНЦРХТ Росмедтехнологий", в учебный план кафедры онкологии с курсом клинической радиологии и кафедры лучевой диагностики ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста, включая 27 таблиц и 4 рисунка. Список литературы состоит из 253 наименований, в том числе 45 отечественных и 208 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. Обследовано 120 больных в возрасте от 16 до 59 лет (средний 31,3±10,2), получавшим специфическое лечение по поводу ЗЛ на отделении лучевой терапии системных заболеваний ФГУ ЦНИРРИ (руководитель д.м.н. профессор Н.В. Ильин). 18 пациентов обследованы до специфического лечения (группа 0). Группу I составили 35 больных, получившие в процессе специфического лечения не менее одного цикла ПХТ. 31 больной группы II помимо ПХТ получали курс ЛТ на поле сложной конфигурации выше диафрагмы. Кардиологическое обследование больным I и II групп проводилось в пределах 3 месяцев после окончания специфического лечения. Группу III составили 36 пациентов, получившие комбинированную химиолучевую терапию, обследованные не ранее трех лет после ЛТ на средостение, проводившейся при первичном лечении опухоли (табл.1). Группу 0 составили 8 мужчин и 10 женщин в возрасте от 17 до 58 лет (средний 28,8±10,0). Группу I составили 8 мужчин и 27 женщин в возрасте от 17 до 58 лет (средний 30,3 ±11,2). Группу II составили 13 мужчин и 18 женщин в возрасте от 16 до 59 лет (средний 30,2±10,4).
Таблица 1
Распределение обследованных пациентов по группам в зависимости от видов и сроков специфического лечения
| Группа 0 (контроль) | Группа I | Группа II | Группа III | |
| Отношение к специфическому лечению | До лечения | ПХТ | ПХТ+ЛТ | ПХТ+ЛТ |
| Сроки после окончания лечения | До лечения | 3 мес. | 3 мес. | 3 года |
| Количество пациентов | 18 | 35 | 31 | 36 |
Группу III составили 15 мужчин и 21 женщина в возрасте от 22 до 54 лет (средний 34,3±8,8). Соотношения по возрасту и полу во всех четырех группах было статистически однородным (p>0,05).
105 из всех обследованных пациентов страдали ЛХ (87,6%), 15 больных - неходжкинской лимфомой (НХЛ) (12,4%). Распределение больных в группах по соотношению основных диагнозов статистически не различалось. Так в группе 0 число больных, страдавших ЛХ, составило 15 человек (83,3%), 3 больных имели диагноз НХЛ (16,7%). В группе I число больных ЛХ составило 28 человек (80,0%), НХЛ – 7 больных (20,0%). В группе II число больных ЛХ, составило 29 человек (93,5%), НХЛ – 2 больных (6,5%). В группе III число больных ЛХ составило 33 человека (91,7%), НХЛ – 3 больных (8,3 %). Распределение больных в группах по стадии основного заболевания так же было статистически однородным (p>0,05).
Таким образом, обследованные группы пациентов различались только по факту лечения, видам и срокам проводимой специфической терапии.
Проведенная цитостатическая терапия
Химиотерапия. В процессе первичного лечения пациенты получили один и более циклов ПХТ – в том числе, c применением препаратов из группы антрациклиновых антибиотиков (доксорубицин, вероэпирубицин, адриамицин), обладающих кардиотоксическим действием. Суммарные дозы полученных антрациклиновых антибиотиков, в пересчете на доксорубицин, представлены в табл. 2. У большинства пациентов общая кумулятивная доза (ОКД) антрациклинов на момент обследования не достигла кардиотоксичной величины 300 мг/м2 площади поверхности тела.
Таблица 2
Сравнение использованных доз антрациклинов в группах
| Гр. I (n=35) | Гр. II (n=31) | Гр. III (n=36) | ||
| Количество больных, получивших ОКД 300 мг/м2 | абс. | 32 | 29 | 32 |
| % | 91,4 | 93,5 | 88,9 | |
| Количество больных, получивших ОКД 300 мг/м2 | абс. | 3 | 2 | 4 |
| % | 8,6 | 6,5 | 11,1 | |
| Средняя величина ОКД | мг/м2 | 207,1±111,7 | 161,5±128,7 | 127,6±129,0 |
У 9 больных ОКД могла считаться кардиотоксичной и составила 350-525 мг/м2. По данному признаку достоверных различий между группами не выявлено (p>0,05). Средняя величина ОКД была наибольшей у пациентов группы I. В этой группе все пациенты получали антрациклины, в то время как в группе II трое, а в группе III 13 больных их не получали. С целью кардиопротекции применялся кардиоксан. Циклы ПХТ включали также циклофосфан, винкристин или винбластин.
Лучевая терапия. При первичном лечении больные групп II и III получили стандартный курс крупнопольной ЛТ на лимфатические коллекторы выше диафрагмы на линейном ускорителе электронов Sl-75-5 с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ. Расчет очаговой дозы осуществлялся на бифуркацию трахеи. Разовая очаговая доза (РОД) составляла 2Гр при облучении один раз в день в режиме обычного фракционирования и 1,2 - 1,35Гр при облучении дважды в день с интервалом 4 часа – в случае использования методик мультифракционирования (МФ). Дозы, применявшиеся при лучевом лечении в группах, представлены в таблице 3.
Таблица 3
Сравнение СОД на средостение, использованных при ЛТ в группах
| Гр. II (n=31) | Гр. III (n=36) | |
| СОД на средостение, максимальное значение, Гр | 27,0 | 31,2 |
| СОД на средостение, минимальное значение, Гр | 49,3 | 50,0 |
| СОД на средостение, среднее значение, Гр | 37,9 | 39,8 |
Различия статистически недостоверны (p>0,05)
Доза на центр сердца при первичном облучении составила в группе II в среднем 34,0Гр ± 5,5Гр, а в группе III 35,6Гр ± 3,6Гр. Верхушка сердца находилась под защитным экраном, доза под которым составляла 15% от дозы в центре поля. Достоверных различий по указанным дозам в группах не получено (p>0,05). Методика МФ применялась у 22 пациентов II группы и 18 пациентов III группы. Дополнительно 1 пациент группы II и 2 пациента группы III проходили курс повторной ЛТ. 4 пациента группы II и 2 пациента группы III получали дополнительно курсы субтотального облучения верхней половины тела в дозах от 3 до 6 Гр.
Клинические методы исследования. До ЗЛ никто из пациентов сердечно-сосудистой патологией не страдал. Уровень гемоглобина менее 104 г/л в группах не наблюдался, средние показатели гемоглобина в обследуемых группах, а также соотношение пациентов, имеющих анемию легкой степени – не различались.
Методы кардиологического обследования. Выполнялись: ЭКГ покоя, суточное мониторирование ЭКС (фирма «Инкарт» по стандартной методике) и ЭхоКГ (SJNOLINE OMNIA G60S фирмы «Siemens»). Анализировалась как сегментарная, так и глобальная сократимость левого желудочка с использованием методики Simpson, и косвенных показателей сократимости – митрально-септальной сепарации (EPSS) и индекса КСО. Для оценки диастолической функции левого желудочка использовались скоростные параметры трансмитрального кровотока, а так же интегральный показатель растяжимости левого желудочка, получаемый расчетным путем *
[1]
.
Исследовалась перфузия миокарда методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на аппарате Ecat-Exact-47 (Simens). Эмиссионное сканирование выполнялось с 13N-аммонием в покое и на фоне фармакологической нагрузки (с дипиридамолом).
Статистическая обработка данных производилась с использованием компьютерной программы STASTISTICA: для оценки достоверности различий использовали метод параметрической (t-критерий Стьюдента), для определения причинно-следственной связи между выборками использовались методы множественного регрессионного анализа.
Результаты исследований
Жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы предъявляли преимущественно пациенты группы III (75,7%). В группе III 6 пациентов (16,7%) страдали стенокардией напряжения, возникшей в сроки более 3 лет после окончания первичной специфической терапии. Данные пациенты к моменту нашего обследования перенесли ОИМ. Признаки ХЗСН наблюдались у 3 пациентов группы III, у 1 из них – тяжелой степени (анасарка).
При ЭКГ покоя в группе 0 синусовая тахикардия наблюдалась у 6 пациентов, в группе I - у 6, в группе II – у 6 и 18 больных группы III. Предсердный эктопический ритм регистрировался в единичных случаях во всех группах, у 1 пациента группы III – постоянная форма фибрилляции предсердий. Внутрижелудочковые блокады и относительное удлинение интервала «QТ» встречались во всех группах с приблизительно равной частотой. Признаки коронарной недостаточности и очаговые изменения при ЭКГ покоя были выявлены только в группе III: у 3 и у 6 пациентов, соответственно.
При суточном мониторировании ЭКГ (табл. 4) у одного пациента группы III выявлена постоянная форма фибрилляции предсердий, у остальных – синусовый ритм. Эпизоды миграции водителя ритма по предсердиям наблюдались в I и в III группах: 20,0% и 7,8% соответственно. Увеличение средней ЧСС в дневное время наблюдалось у большого числа пациентов во всех группах: 72,2%, 42,9% и 74,2% в 0, I и II группах, соответственно.
Таблица 4
Встречаемость синусовой тахикардии по результатам суточного
мониторирования ЭКГ у больных в обследуемых группах
| Гр. 0 (n= 18) | Гр. I (n=35) | Гр. II (n=31) | Гр. III (n=36) | |
| Увеличение средней ЧСС в дневное время, % | 72,2 | 42,9 | 74,2 | 88,9 |
| Увеличение средней ЧСС в ночное время, % | 72,2 | 62,9 | 74,2 | 83,3 |
| Эпизоды миграции водителя ритма, % | 0 | 20,0*** | 0 | 7,8 |
| Фибрилляция предсердий, % | 0 | 0 | 0 | 2,8 |
| СВ экстрасистолы в патологическом количестве, % | 0 | 0 | 0 | 38,9 * |
| СВ тахикардии, % | 0 | 20,0*** | 51,6 ** | 36,1 *** |
| Желудочковые экстрасистолы в патологическом количестве, % | 0 | 2,9 | 12,9 | 11,1 |
| СА блокады, % | 0 | 2,9 | 32,3*** | 16,7*** |
| АВ блокады, % | 0 | 8,6 | 0 | 5,6 |
| Неспецифическая депрессия ST, % | 0 | 20,0*** | 38,7 *** | 36,1*** |
| Эпизоды ишемической депрессии ST % | 0 | 0 | 0 | 11,1 |
*Различия достоверны в сравнении с группами 0, I и II (p<0,05)
** Различия достоверны в сравнении с группой 0 и I (p<0,05)
*** Различия достоверны в сравнении с группой 0 (p<0,05)
Чаще увеличение средней ЧСС в дневное время и ночью регистрировалось в группе III – 94,6% и 83,3%, соответственно. При оценке зависимости средних ЧСС в дневное и в ночное время от ОКД антрациклиновых антибиотиков, значимой корреляционной связи получено не было (R<0,1). Суправентрикулярные (СВ) экстрасистолы в патологическом количестве наблюдались только в III группе (38,9%). Желудочковые экстрасистолы в патологическом количестве регистрировались у пациентов, получавших цитостатическую терапию (I, II и III группы), а в группе 0 не регистрировались. Пароксизмы СВ тахикардии в группе 0 не регистрировались. В группе I они наблюдались у 20,0% пациентов, в группе II у 51,6% и в группе III у 36,1% пациентов. Синоаурикулярные (СА) и АВ блокады в группе 0 также не выявлялись. В группе I регистрировались СА блокады I степени у 2,9%, АВ блокады II степени у 8,6%. В группе II СА блокады I степени наблюдались у 32,3%. В группе III СА блокады (I степени) были зарегистрированы у 16,7%, АВ блокады - у 5,6% обследованных пациентов. Эпизоды ишемии наблюдались у 11,1% больных III группы.
При ЭхоКГ у части пациентов во всех группах выявлена дилатация левых камер сердца, чаще этот признак встречался в группе III. Увеличение диаметра левого желудочка (ЛЖ) более 6,0 см наблюдалось только у больных, получавших ЛТ (в группах II и III). При этом положительной корреляции размера ЛЖ и СОД на средостение не получено (R<0,1). Как видно из таблицы 5, наименьшее количество больных имевших сниженные показатели сократимости ЛЖ наблюдались в группе 0. В группах I и II количество таких пациентов было незначительным. У больных группы III систолические нарушения ЛЖ были наиболее тяжелыми и встречались значительно чаще, чем в других обследуемых группах. В группе III снижение фракции выброса (ФВ) в наблюдалось у 13 пациентов (36,1%), увеличение косвенных показателей сократимости митрально-септальной сепарации (МСС) и индекса конечного систолического объема (ИКСО) - у 9 (25,0%) и 8 (22,2%) соответственно. Среднее значение ФВ в группе 0 также было наибольшим (63,94%), по сравнению с другими группами, и достоверно превышало таковое в группе III (p<0,05).
Таблица 5
Встречаемость отклонений от нормы показателей
сократительной функции левого желудочка в обследуемых группах
| Гр. 0 (n=18) | Гр. I (n=35) | Гр. II (n =31) | Гр. III (n =36) | ||
| Снижение фракции выброса ЛЖ55% | абс. | 1 | 5 | 10 | 13 |
| % | 5,6 | 14,3 | 32,3** | 36,1* | |
| МСС >7,0 см | абс. | 1 | 1 | 8 | 9 |
| % | 5,6 | 2,9 | 25,8 | 25,0* | |
| Увеличение ИКСО>23 мл/м2 | абс. | 1 | 2 | 4 | 8 |
| % | 5,6 | 5,7 | 12,9 | 22,2** |
* Различия статистически достоверны по сравнению с группой 0 и I (p<0,05)
** Различия статистически достоверны по сравнению с группой 0 (p<0,05)
Среднее значение МСС в группе 0 (3,57 мм) было достоверно меньше таковых в группах II и III (p<0,05). Среднее значение ИКСО в группе 0 так же было наименьшим (15,00±5,13мл/м2) по сравнению с показателями других групп. Среднее значение ФВ в группе I (62,9±7,6%), превышало средние значения в группах II (59,1±8,9%) и III (57,3±11,9%) (p<0,05). Среднее значение МСС в группе I (4,5 мм) оказалось меньше таковых в группах II и III (p<0,05). Среднее значение ИКСО (16,0 мл/м2) также было меньше, чем в группах II и III. В группе III, максимальное (76%), минимальное (30%) и среднее (57,3%±11,9) значения ФВ были наименьшими, в сравнении с другими группами; достоверно меньше, чем в группе 0 (p<0,05). Максимальное значение МСС (22,7мм) было наибольшим, по сравнению с другими группами, а среднее значение МСС (6,3±4,1мм) было достоверно больше такового в группе 0. Наибольшее среднее значение ИКСО определено в группе III: 18,4±7,5 мл/м2. Таким образом, у больных, получивших только ХТ, выявлена лучшая сократимость ЛЖ по исследованным показателям, по сравнению с больными, получавшими как ХТ, так и ЛТ. В отдаленные сроки у больных наблюдались наихудшие показатели глобальной сократимости ЛЖ.
При попытке определить зависимость показателей ФВ от возраста, полученных ОКД антрациклинов и СОД на центр поля при облучении лимфатических коллекторов выше диафрагмы корреляции не получено (R<0,1). Показатели систолической функции левого желудочка у обследованных больных II и III групп так же не зависели от повторного курса ЛТ, при котором сердца оказывалось в зоне облучения. Так, у пациентов группы II, получавших повторное облучение, ФВ составила 61,0 ± 5,6%, МСС 5,7 ± 0,8мм, ИКСО 19,8 ± 1,7. У больных группы II, не получавших повторное облучение ФВ составила 58,9 ± 9,3)%, МСС 6,0 ± 4,1мм, ИКСО 17,9 ± 7,6. Различия недостоверны (p>0,05).
Сегментарные нарушения при эхокардиографическом исследовании в группах 0 и I не выявлены. Зоны гипокинезии наблюдались у 2 пациентов II группы, сопровождающиеся у 1 из больных эпизодами депрессии «ST» при суточном мониторировании ЭКГ. Локальные нарушения сократимости выявлены у 10 пациентов (27,8%) группы III. Из этих 10 пациентов у 4 наблюдалась гипокинезия 1-10. У 6 больных наблюдались так же зоны акинезии (нижних, нижнезадних, заднебоковых сегментов, передних, перегородочных, верхушечных). У одного из пациентов группы III выявлена зона дискинезии – истинная аневризма верхушки сердца. Сегментарные нарушения в 8 случаях сопровождались соответствующими локальными нарушениями деполяризации и реполяризации на ЭКГ в покое, в 3 случаях – эпизодами ишемической депрессии «ST», выявляемой при суточном мониторировании ЭКГ. Таким образом, в III группе выявлены признаки ишемии миокарда в бассейнах ветвей правой и левой коронарной артерии.
У 6 пациентов, у которых эхокардиографически выявлены зоны акинезии, через 3 – 13 лет (в среднем 7,8±4,9 года, медиана – 6 лет) после окончания ЛТ на область средостения, был диагностирован проникающий ОИМ, подтвержденный как электрокардиографическими, так и биохимическими методами. Возраст больных на момент ОИМ составил от 22 до 49 лет (средний возраст 36,8±12,8 года). Основным клиническим диагнозом у этих 6 пациентов была ЛХ (2-3 стадий). Течение опухолевого процесса у 4 пациентов характеризовалось рецидивированием, прогрессированием, у 2 - рецидивов опухоли не наблюдалось. Каких-либо отличий от других обследованных нами пациентов по характеристикам проводимой им противоопухолевой терапии выявлено не было. Так в составе примененных схем ПХТ антрациклины получили лишь трое из описываемых пациентов. На момент обследования только один больной получил значительную общую кумулятивную дозу препарата – 525 мг/м2, дозы оставшихся двоих составили 250 и 100 мг/м2. При облучения лимфатических коллекторов средостения СОД на центр поля составила 41,7 до 38,4 Гр (сред. 40,3 ± 1,1 Гр). У 3 из них применялась методика обычного фракционирования, 3 облучались с применением мультифракционирования (МФ). Один из пациентов через 19 месяцев после первичного лечения прошел курс повторного облучения(СОД на центр поля 28,8 Гр, СОД на центр сердца 24,9 Гр). Другие 5 пациентов дополнительно не облучались.
Статистически достоверной зависимости наличия сегментарных нарушений сократимости ЛЖ от проведения повторной ЛТ, так же как и от метода фракционирования дозы при первичном облучении средостения, не получено.
При эхокардиографической оценке показателей функции расслабления ЛЖ по показателю отношения максимальных скоростей фаз быстрого и активного наполнения ЛЖ (Ve/Va) достоверных различий между группами 0, I и II не наблюдалось, что представлено в таблице 6. Отклонения от нормы показателя Ve/Va в этих группах, составили 11,1 % (2 пациента), 20,0 % (7 пациентов) и 19,4 % (6 пациентов) соответственно. Однако, учитывая наличие у большинства пациентов тахикардии на момент ЭхоКГ обследования, дополнительно был рассчитан показатель растяжимости ЛЖ. В группе 0 все пациенты имели достаточный показатель растяжимости. У единичных больных групп I и II выявлено снижение этого показателя. При этом гипертрофии ЛЖ у них не наблюдалось.
Таблица 6
Встречаемость признаков диастолической дисфункции по результатам ЭхоКГ в обследуемых группах
| Гр. 0 (n=18) | Гр. I (n=35) | Гр. II (n =31) | Гр. III (n =36) | ||
| Ve/Va (<1 или >2) | абс. | 2 | 7 | 6 | 16 |
| % | 11,1 | 20,0 | 19,4 | 43,2* | |
| Растяжимость10 | абс. | 0 | 1 | 1 | 7 |
| % | 0 | 2,9 | 3,2 | 19,4* |
*Различия статистически достоверны по сравнению с группой 0, I и II (p<0,05)
Достоверно чаще нарушение диастолической функции ЛЖ встречалось в группе III. Отклонение от нормы показателя Ve/Va было выявлено у 16 больных этой группы, снижение растяжимости – у 7, при этом у 2 из них выявлена незначительная гипертрофия ЛЖ (до 1,4см). Анализ распределений значений растяжимости в обследуемых группах показал, что максимальный разброс этого показателя наблюдался в группе II – от 18,0 до 9,2. В группе 0 значения растяжимости меньше нормального значения (10) не наблюдались, и среднее значение (13,0±1,3) оказалось наибольшим, по сравнению с другими группами. Напротив, среднее значение данного показателя диастолической функции ЛЖ в группе III было достоверно ниже такового в других группах (11,6±1,5, p<0,05). При попытке определить зависимость показателей растяжимости от возраста, полученных ОКД антрациклинов и СОД на центр поля при облучении лимфатических коллекторов выше диафрагмы корреляции не получено (R<0,1).
Согласно данным, представленным в таблице 7, ни у одного больного группы 0 каких-либо структурно-функциональных эхокардиографических нарушений со стороны пристеночного эндокарда и клапанов не выявлено. Единичными такие изменения были в группах I и II. В группе III клапанные нарушения встречались значительно чаще, были более выраженными и сочетались с другими нарушениями со стороны сердца. Так у 14 пациентов наблюдались выраженные признаки фиброза и кальциноза клапанов с различными степенями нарушения функции. У 5 пациентов наблюдалась регургитация на трехстворчатом клапане I-III степени.
Таблица 7
Встречаемость эндокардиальных, в том числе клапанных нарушений в обследуемых группах по данным ЭхоКГ
| Гр. 0 (n=18) | Гр. I (n=35) | Гр. II (n =31) | Гр. III (n =36) | ||
| Клапанные нарушения (всего) | абс. | 0 | 3 | 3 | 14** |
| % | 0 | 8,6 | 9,7 | 38,9** | |
| Трикуспидальная регургитация 1-3 ст. | абс. | 0 | 1 | 1 | 5 |
| % | 0 | 2,9 | 3,2 | 13,9* | |
| Митральная регургитация 1-3 ст. | абс. | 0 | 2 | 2 | 7* |
| % | 0 | 5,7 | 6,5 | 19,4 | |
| Стеноз митрального клапана 1-2 ст. | абс. | 0 | 0 | 0 | 3 |
| % | 0 | 0 | 0 | 8,3 | |
| Стеноз аортального клапана 1 ст. | абс. | 0 | 0 | 0 | 4 |
| % | 0 | 0 | 0 | 11,1 | |
| Аортальная регургитация 1-2 ст | абс. | 0 | 1 | 0 | 3 |
| % | 0 | 2,9 | 0 | 8,3 | |
| Фиброз пристеночного эндокарда | абс. | 0 | 0 | 1 | 2 |
| % | 0 | 0 | 3,2 | 5,6 |
* Различия статистически достоверны по сравнению с группой 0 (p<0,05)
** Различия статистически достоверны по сравнению с группой 0,I и II (p<0,05)
У 7 пациентов была выявлена митральная регургитация I-II степени, в том числе у 4 – гемодинамически значимая легкой степени; у 3 больных выявлен стеноз митрального клапана – в 2 случаях гемодинамически значимый, легкой степени. У 3 пациентов наблюдалась регургитация на аортальном клапане I-II степени, у 4 больных выявлен стеноз аортального клапана, гемодинамически незначимый. Необходимо отметить, что согласно архивным и анамнестическим данным, никто из указанных пациентов до нашего обследования ревматизмом и какими-либо системными заболеваниями соединительной ткани не страдал.
При попытке обнаружения зависимости степени клапанных нарушений больных группы III от полученной ОКД антрациклинов и СОД на центр поля при облучении лимфатических коллекторов выше диафрагмы корреляции получено не было (R<0,1). Кроме того, у пациентов III группы, получивших курс повторной лучевой терапии на область средостения, либо курс субтотального облучения верхней половины туловища, при ЭхоКГ обнаруживались интактные клапаны и неизмененный пристеночный эндокард. Однако выявлено, что при использовании методики МФ при облучении органов средостения, гемодинамически значимые клапанные нарушения в группе III выявляются недостоверно реже – у 3 пациента, по сравнению с группой, где использовалась обычная методика – 6 пациентов.
Эхокардиографические признаки утолщения, уплотнения и частичного сращения листков перикарда наблюдались у 4 пациентов группы I (11,4%), у 12 пациентов группы II (38,7%) и у 19 пациентов группы III (52,8 %). Среди пациентов группы III наряду с лоцировавшимися участками сращений, наблюдались признаки констрикции. В группе 0 таких изменений не было. Выпот в перикардиальное пространство в этой группе также не наблюдался, в то время как в остальных трех группах (I, II, III) у незначительного числа пациентов визуализировалось несущественное увеличение количества перикардиальной жидкости, в том числе ограниченные. Диастолическая сепарация листков перикарда в М-режиме не превышала 10 мм.
При исследовании перфузии миокарда методом ПЭТ у пациентов группы III были выявлены: постинфарктный кардиосклероз у 1 пациента, диффузное нарушение перфузии в покое, проходящее на фоне фармакологической нагрузки дипиридамолом – у 1 пациента и признаки локального кардиосклероза без нарушения перфузии – у 1 пациента.
Выводы
- Наименьшее число кардиоваскулярных осложнений у больных, получавших лечение по поводу злокачественных лимфом, наблюдается в ранние сроки после полихимиотерапии и проявляется преимущественно нарушениями сердечного ритма (до 20% больных) и сократимости левого желудочка (до 14% больных).
- В ранние сроки после химиолучевого лечения злокачественных лимфом, включающего лучевую терапию на средостение, выявляются более выраженные кардиоваскулярные изменения, чем после изолированной химиотерапии: более чем у 30% больных наблюдаются нарушения сердечного ритма, проводимости, снижение сократительной способности левого желудочка, перикардиты.
- В отдаленные сроки – более 3 лет после первичного химиолучевого лечения, у больных злокачественными лимфомами выявляются новые, по сравнению с ранними сроками, осложнения: стойкая тахикардия (88,9%), диастолическая дисфункция левого желудочка (43%), проявления коронарной недостаточности, в том числе острые инфаркты миокарда с зубцом «Q» (у 17% пациентов в возрасте от 22 до 49 лет), поражения клапанов сердца (39%) и перикардиты (53%).
- Комбинированная химиолучевая терапия является более кардиотоксичным методом, в сравнении с изолированной полихимиотерапией, применяемой у больных злокачественными лимфомами.
Практические рекомендации
- В целях своевременной диагностики кардиальных осложнений больным ЗЛ следует проводить кардиологическое обследование, включающее функциональные и лучевые методы диагностики, в ранние сроки – до 3 месяцев, в отдаленные сроки – более 3 лет после первичного химиолучевого лечения.
- Учитывая большую кардиотоксичность ЛТ по сравнению с ПХТ, в целях уменьшения постлучевых осложнений со стороны сердца рекомендуется использование ПХТ в качестве приоритетного метода лечения ЗЛ.
- При необходимости проведения ЛТ больным ЗЛ в целях уменьшения кардиальных повреждений рекомендуется использование современных методик предлучевой подготовки с применением трехмерного планирования и конформного облучения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Фадеев Н. П. Радионуклидная диагностика в кардиологии. (Пособие для врачей.)/ Н. П. Фадеев, В. Ю. Сухов, О. Р. Киселева, Т. С. Дубровина // СПб - 2002. - 19 с.
- Минько Б.А. Комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у онкологических больных. / Б.А.Минько, О.Р.Ванжула // Тезисы докладов научно-практической конференции. «Современные методы лучевой диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы» – Томск. - 2002. - С. 13.
- Минько Б.А. Нарушения сердечного ритма и проводимости у онкологических больных в отдаленном периоде после лучевой и полихимиотерапии. / Б.А.Минько, Л.А.Кофаль, О.Р.Ванжула, О.Н.Симонова, В.Ф.Шуст // Материалы IV Российского научного форума. «Радиология 2003». Тезисы докладов. - М. - 2003. - С. 143.
- Минько Б.А. Уточнение показателей для коронароангиографии по данным кардиоселективного ишемического стресс-теста с чрезпищеводной электрокардиостимуляцией у больных с атеросклеротическим поражением брахиоцефальных артерий. / Б.А.Минько, Л.А.Кофаль, О.Р.Ванжула, Г.Е.Локтев, Д.В.Рыжкова, В.Ф.Шуст // Материалы IV Российского научного форума. «Радиология 2003» Тезисы докладов. - М. - 2003. - С. 143.
- Минько Б.А. Аритмические факторы внезапной смерти больных со злокачественной лимфомой в отдаленном периоде после лучевой и полихимиотерапии. / Б.А.Минько, Л.А.Кофаль, О.Р.Ванжула, В.Ф.Шуст, О.Н.Симонова // Тезисы докладов научной конференции «Современные технологии в клинической медицине». – СПб - 2003. - С. 210.
- Минько Б.А. Отдаленные последствия лучевой и полихимиотерапии в виде нарушений сердечного ритма и проводимости у больных со злокачественной лимфомой. / Б.А.Минько, Л.А.Кофаль, О.Р.Ванжула, В.Ф.Шуст, О.Н.Симонова // Тезисы докладов научной конференции «Современные технологии в клинической медицине». – СПб - 2003. - С. 210.
- Минько Б.А. Кардиоваскулярные нарушения у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после специфического лечения. / Б.А.Минько, О.Р.Ванжула, О.Н.Симонова, В.Ф.Шуст, Б.М.Изотов, Н.В.Ильин // Вопросы онкологии. – 2006. – Т.52, №3. - С. 357-360.
- Ранние и поздние кардиоваскулярные осложнения специфической терапии у больных со злокачественными лимфомами (В соавт. с Б.А.Минько, О.Н.Симоновой, Н.В.Ильиным) / Тезисы докладов XI Съезда онкологов Украины. - Судак, АР Крым. - 2006. - С. 223.
- Симонова О.Н. Кардиоваскулярная патология у больных ходжкинскими и неходжкинскимим злокачественными лимфомами в различные сроки после специфической терапии. / О.Н.Симонова, Б.А.Минько, О.Р.Ванжула, В.Ф.Шуст, Н.В.Ильин // Материалы научной конференции с международным участием. «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях». - Архангельск. – 2006. - С. 206.
* Растяжимость = 40,2 – 1,15*ИЛП + 0,7*ИЛЖ – 6,44*Ln(Ve), где ИЛП – индекс ЛП, ИЛЖ – индекс ЛЖ, Ln (Ve) – линейный логарифм, взятый от показателя Ve [В.И. Новиков, Шлойдо Е.А, 2001].)
